本發(fā)明涉及一種固體藥物制劑，具體地說，涉及一種法羅培南鈉顆粒。屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
法羅培南鈉(Faropenem Sodium)是青霉烯類的β-內(nèi)酰胺類抗生素，是該類藥物中第一個上市的對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、可口服的廣譜抗生素。同其它β-內(nèi)酰胺類抗生素一樣，法羅培南鈉通過抑制細菌細胞壁的合成而起殺菌作用。該藥具有很強的抗菌活性，特別對金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、糞鏈球菌等革蘭氏陽性菌及脆弱類桿菌等厭氧菌的抗菌活性明顯優(yōu)于現(xiàn)有的頭孢菌素，如頭孢西丁酯、頭孢特侖、頭孢克肟、頭孢克洛等?？垢锾m氏陰性菌活性與口服頭孢菌素相似，抗綠膿桿菌作用較弱。本品對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對耐頭孢菌素的弗氏枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌等亦有較好的抗菌作用。
法羅培南鈉是一個安全性好、抗菌譜廣、抗菌力強的新一代抗生素。法羅培南鈉對溫度和濕度不太穩(wěn)定，容易聚合，產(chǎn)生高分子聚合物，引發(fā)過敏反應(yīng)，因此，控制其高分子聚合物的含量，對控制產(chǎn)品的質(zhì)量非常重要。目前臨床上法羅培南鈉的口服制劑品種較少，均需一天3次服用，嚴重影響了法羅培南的臨床使用和患者服藥適應(yīng)性。
相比較片劑和膠囊劑，顆粒劑的服用更容易被兒童和有吞咽困難的人群接受，然而，現(xiàn)有的法羅培南顆粒劑又普遍存在制劑穩(wěn)定性差，有關(guān)物質(zhì)明顯增加的問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為方便臨床上法羅培南鈉的應(yīng)用，為病患者提供一種安全、有效、服用方便的法羅培南鈉制劑，本發(fā)明設(shè)計并提供了一種法羅培南鈉顆粒，其具有緩釋作用并且具有較好的質(zhì)量穩(wěn)定性。本發(fā)明技術(shù)方案如下：
本發(fā)明提供了一種法羅培南鈉顆粒，其特征在于由如下重量份的組分制成：以法羅培南計算的法羅培南鈉100份，蔗糖300-400份，甘露醇400-575份，羥丙甲纖維素8.0-80份，依地酸鈣鈉0.1-0.2份，矯味劑0-50份，矯色劑0-0.2份。
優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的法羅培南鈉顆粒，其特征在于由如下重量份的組分制成：以法羅培南計算的法羅培南鈉100份，蔗糖300份，甘露醇575份，羥丙甲纖維素0.8份，依地酸鈣鈉0.2份，矯味劑0.2份，矯色劑0.16份。
其中，上述所述的矯味劑、矯色劑，沒有特別的限制，可以是本領(lǐng)域中常用的矯味劑或者矯色劑，例如矯味劑可以選自糖精鈉、阿斯巴甜、甜菊糖苷、三氯蔗糖等；矯色劑可以選自檸檬黃、日落紅、日落黃等。
作為本發(fā)明一具體實施方式之一，提供一種所述的法羅培南鈉顆粒，其特征在于由如下組分制成1000袋：
優(yōu)選地，上述所述的法羅培南鈉顆粒，其特征在于通過如下步驟的方法制成：
(1)、將法羅培南鈉粉碎過篩，蔗糖、甘露醇、糖精鈉、依地酸鈣鈉均過篩；
(2)、將步驟(1)組分混合均勻；
(3)、將羥丙甲纖維素、檸檬黃溶于50％乙醇中配成溶液；
(4)、將步驟(2)所得物料加入步驟(3)所制溶液，混合均勻并制濕顆粒；
(5)、步驟(4)所制濕顆粒35℃～40℃減壓干燥后，經(jīng)整粒后，包裝即得。
本發(fā)明的法羅培南鈉顆粒，通過選用特定的輔料，特別是選用特定填充劑蔗糖和甘露醇混合物，選用特定的穩(wěn)定劑羥丙甲纖維素以及特定的絡(luò)合劑依地酸鈣鈉，經(jīng)過特定的配比，所制得的法羅培南鈉顆粒，不僅顆粒硬度較好，而且水溶性良好，口感、色澤均適中，顆粒水溶液穩(wěn)定性良好，解決了現(xiàn)有顆粒劑穩(wěn)定性差的缺陷。
此外，本發(fā)明的法羅培南鈉顆粒與現(xiàn)有的普通顆粒劑相比，本制劑只需一天給藥1次，平穩(wěn)釋放，作用持久，療效穩(wěn)定，毒副作用小；而與其他劑型的緩釋制劑相比，顆粒緩釋劑型也更有利于兒童和有吞咽困難的患者服用。
具體實施方式
以下通過具體實施例來進一步解釋和說明本發(fā)明內(nèi)容，但其不構(gòu)成對本發(fā)明保護范圍的限制。
實施例1：
處方(規(guī)格：0.1g)：
制備工藝：
(1)、將法羅培南鈉粉碎過篩，蔗糖、甘露醇、糖精鈉、依地酸鈣鈉均過篩；
(2)、將步驟(1)組分混合均勻；
(3)、將羥丙甲纖維素、檸檬黃溶于50％乙醇中配成溶液；
(4)、將步驟(2)所得物料加入步驟(3)所制溶液，混合均勻并制濕顆粒；
(5)、步驟(4)所制濕顆粒35℃～40℃減壓干燥后，經(jīng)整粒后，包裝即得。
實施例2：
處方(規(guī)格：0.1g)：
制備工藝：
(1)、將法羅培南鈉粉碎過篩，蔗糖、甘露醇、糖精鈉、依地酸鈣鈉、香橙香精均過篩；
(2)、將步驟(1)組分混合均勻；
(3)、將羥丙甲纖維素、日落黃溶于50％乙醇中配成溶液；
(4)、將步驟(2)所得物料加入步驟(3)所制溶液，混合均勻并制濕顆粒；
(5)、步驟(4)所制濕顆粒35℃～40℃減壓干燥后，經(jīng)整粒后，包裝即得。
實施例3：
處方(規(guī)格：0.1g)：
制備工藝：
(1)、將法羅培南鈉粉碎過篩，蔗糖、甘露醇、阿斯巴甜、依地酸鈣鈉均過篩；
(2)、將步驟(1)組分混合均勻；
(3)、將羥丙甲纖維素、檸檬黃溶于50％乙醇中配成溶液；
(4)、將步驟(2)所得物料加入步驟(3)所制溶液，混合均勻并制濕顆粒；
(5)、步驟(4)所制濕顆粒35℃～40℃減壓干燥后，經(jīng)整粒后，包裝即得。
對比例1：
處方(規(guī)格：0.1g)：
制備工藝：
(1)、將法羅培南鈉粉碎過篩，蔗糖、甘露醇、糖精鈉、依地酸鈣鈉均過篩；
(2)、將步驟(1)組分混合均勻；
(3)、將羥甲纖維素、檸檬黃溶于50％乙醇中配成溶液；
(4)、將步驟(2)所得物料加入步驟(3)所制溶液，混合均勻并制濕顆粒；
(5)、步驟(4)所制濕顆粒35℃～40℃減壓干燥后，經(jīng)整粒后，包裝即得。
對比例2：
處方(規(guī)格：0.1g)：
制備工藝：
(1)、將法羅培南鈉粉碎過篩，蔗糖、甘露醇、糖精鈉均過篩；
(2)、將步驟(1)組分混合均勻；
(3)、將羥丙甲纖維素、檸檬黃溶于50％乙醇中配成溶液；
(4)、將步驟(2)所得物料加入步驟(3)所制溶液，混合均勻并制濕顆粒；
(5)、步驟(4)所制濕顆粒35℃～40℃減壓干燥后，經(jīng)整粒后，包裝即得。
實施例4對于所制得的法羅培南鈉顆粒的釋放度測定
以普通市售法羅培南鈉顆粒作為對比，取實施例1、2、3制得的法羅培南鈉顆粒樣品1、2、3，以及對比例1和2制備的法羅培南鈉顆粒各500mg，用轉(zhuǎn)籃法測定，以900mL純化水為釋放介質(zhì)，溫度為37±0.5℃，轉(zhuǎn)速為100r/min。分別在0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0h取2.0mL溶出液，參照中國藥典2015版第二部中法羅培南鈉含量測定方法，計算法羅培南鈉顆粒在不同時間點的藥物累積釋放率Q，見表1。
表1法羅培南鈉顆粒的體外釋放結(jié)果(Q/％)
釋放度試驗證明，本發(fā)明的法羅培南鈉顆粒與現(xiàn)有的普通顆粒劑相比，本制劑能夠平穩(wěn)釋放，作用持久，可以減少服藥次數(shù)，更有利于兒童和有吞咽困難的患者服用。達到了本發(fā)明突出的技術(shù)效果。而對比例1與樣品1的差別僅僅是將羥丙甲纖維素換成了羥丙纖維素，其釋放效果就完全達不到本發(fā)明的平穩(wěn)和持久的效果；同樣的，對比例2與樣品1的差別僅僅是去除了依地酸鈣鈉，其釋放雖能相對持久，但是在1.5-2小時發(fā)生大量釋放，沒有本發(fā)明平穩(wěn)的釋放效果，安全性較差。
實施例5對于所制得的法羅培南鈉顆粒進行穩(wěn)定性試驗。
參照中國藥典2015版二部附錄XIX C藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，對本發(fā)明提供的樣品1、2、3和普通市售法羅培南鈉顆粒，以及對比例1和2制備的法羅培南鈉顆粒分別進行影響因素試驗，加速試驗和長期試驗，部分試驗結(jié)果如下表所示：
表2法羅培南鈉顆粒(樣品1)影響因素試驗結(jié)果
備注：RH：濕度。
表3本發(fā)明提供的樣品、市售普通顆粒劑和對比例的加速和長期試驗結(jié)果
經(jīng)影響因素試驗、加速6個月試驗，長期36個月的考察，市售普通法羅培南顆粒劑和對比例1-2的雜質(zhì)均明顯增加，穩(wěn)定性顯著下降，而本發(fā)明的三批樣品各項指標與0個月比較，均無明顯變化。其中，實施例1所制得的樣品穩(wěn)定性最優(yōu)。
穩(wěn)定性試驗證明本發(fā)明所制得的法羅培南鈉顆粒，不僅顆粒硬度較好，而且穩(wěn)定性良好，解決了現(xiàn)有顆粒劑穩(wěn)定性差的缺陷。達到了本發(fā)明突出的技術(shù)效果。