專利名稱：法羅培南鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及法羅培南鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
法羅培南鈉是一個新型口服抗菌藥物。它不僅作用于處于繁殖階段的細(xì)菌，而且對已形成的細(xì)菌也有作用。此藥物的顯著的優(yōu)點是對靜止?fàn)顟B(tài)細(xì)菌也有殺菌作用。相對于頭孢霉素和青霉素，它有著較寬的抗菌譜，對除綠膿桿菌外的需氧和厭氧革蘭陽性菌及多數(shù)革蘭陰性菌均顯示出廣譜抗菌作用；尤其對金葡菌、糞腸球菌(E.faecalis)等革蘭氏陽性菌及脆弱類桿菌等厭氧菌的抗菌作用優(yōu)于頭孢替安(cefotiam)、頭孢特侖(cefteram)、頭孢克肟(cefixime)及頭孢克洛(cefaclor)等現(xiàn)有的口服頭孢菌素。對葡萄球菌屬、鏈球菌屬，流感桿菌、淋球菌、卡他布蘭漢氏球菌等許多革蘭氏陽性菌及陰性菌的抗菌活性等同或優(yōu)于頭孢特侖、頭孢克肟、頭孢克洛以及阿莫西林等。此藥物適用于細(xì)菌引起的呼吸道感染，泌尿道感染，皮膚，耳鼻喉感染等。各種毒性試驗顯示其安全性高，主要副作用為消化道癥狀。它是各種中度感染的首選藥物。
作為世界上第一個青霉烯(Penem)型口服抗生素，法羅培南鈉由Suntory與Yamanouchi制藥公司合作開發(fā)，于1997年6月在日本上市。商品名為FaromR。
Suntory制藥公司于1985年就該化合物在日本申請專利(JP 60,47103)，1991年在美國申請了等同專利(US 4997829)。
法羅培南鈉的合成主要有兩條合成路線，差別在于構(gòu)筑五員環(huán)的方法。一條是基于經(jīng)典的Wittig反應(yīng)，而另一條則是近年來發(fā)展起來的雙羰基偶聯(lián)反應(yīng)。
美國專利4997829報道了，基于經(jīng)典的Wittig反應(yīng)的合成路線，見下列反應(yīng)式一 反應(yīng)式一該反應(yīng)路線，方法成熟，重復(fù)性好。但由于形成葉立德內(nèi)鹽的反應(yīng)產(chǎn)率較低，致使總產(chǎn)率比較低，僅達(dá)7.5％左右[以起始原料計]。
Masaji Ishiguro et al J.Antibiotics 1988，41，1685報道了雙羰基偶聯(lián)的合成路線，見下列反應(yīng)式二
反應(yīng)式二該方法避免了形成葉立德的低產(chǎn)率反應(yīng)，改進(jìn)了反應(yīng)中的合環(huán)方法，提高了總產(chǎn)率。但合成中要用到的一些原料，比如三苯基硫酚，硝酸銀等，來源有限，價格昂貴，污染嚴(yán)重，規(guī)模產(chǎn)業(yè)化仍存在問題。
其關(guān)鍵中間體式(II)及其類似物的合成，早在八十年代初就開始陸續(xù)有相關(guān)文獻(xiàn)報道，其中以天然的L-蘇氨酸為手性源進(jìn)行不對稱合成β-內(nèi)酰胺環(huán)的方法(Tetrahedron，1983，39，2399，Tetrahedron，1984，40，1795；J.Am Chem.Soc，1985，107，1438；Synlett，1990，431，Tetrahedron，2000，56，3209)引起我們的關(guān)注。StephenHanessian用碳酸鉀立體選擇關(guān)環(huán)的方法(J.Am.Chem.Soc，1985，107，1438)，從L-蘇氨酸出發(fā)經(jīng)重氮化、溴代反應(yīng)得到溴代蘇氨酸；在堿的作用下成環(huán)氧，然后酸化得到環(huán)氧丁酸；再與已知化合物N-對甲氧基苯基-N-苯甲?；谆吠ㄟ^混合酸酐法縮合得到環(huán)氧丁酰胺；在碳酸鉀作用下關(guān)環(huán)，構(gòu)建β-內(nèi)酰胺化合物；但該反應(yīng)副產(chǎn)物多，產(chǎn)率低。而且其中間體環(huán)氧丁酸和N-對甲氧基苯基-N-苯甲?；谆范紭O不穩(wěn)定，在室溫下保存都易變，在低溫下保存時間也不宜過長，不易產(chǎn)業(yè)化。1990年，世界專利(98/07690和WO 98/07691)又報道了從L-蘇氨酸出發(fā)制備該關(guān)鍵中間體式(II)類似物的合成路線，見下列反應(yīng)式三 反應(yīng)式三該路線以L-蘇氨酸為原料，通過環(huán)氧丁酰胺中間體，成功地實現(xiàn)了立體控制合成反式產(chǎn)物。該路線避免了不穩(wěn)定的環(huán)氧丁酸，合成路線立體專一；但其關(guān)鍵步驟成環(huán)、開環(huán)再成環(huán)要使用2當(dāng)量的昂貴的六甲基二硅基氨基鋰(LiHMDS)；該試劑怕水怕氧，需要嚴(yán)格的無水操作，且在惰性氣體氛圍內(nèi)進(jìn)行，價格昂貴。該方法還使用重金屬鉛鹽作為氧化劑，帶來難以解決的重金屬殘留問題。而且合成的中間體大多數(shù)是粘稠液體，必須用柱層析方法提純，工藝較繁瑣，限制了該方法在工業(yè)上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題在于提供以天然的L-蘇氨酸為原料制備青霉烯類抗菌素法羅培南鈉I的新合成方法。
本發(fā)明另一目的在于提供其重要中間體式II化合物的制備方法及工藝。式II化合物是合成式I化合物及青霉素烯和碳青霉烯類抗生素的重要中間體。
本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案來實現(xiàn)的。
本發(fā)明以L-蘇氨酸為原料，按已知方法通過重氮化、鹵代、混合酸酐法直接制得酰胺，在無機堿作用下環(huán)化得到穩(wěn)定的環(huán)氧丁酰胺中間體V化合物；再進(jìn)行氮上烷基化，得到式VI化合物，然后在無機堿作用下環(huán)合，立體專一地構(gòu)建了β-內(nèi)酰胺環(huán)，得到式VII化合物，其中，R1代表對甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，R2代表氫或鹵原子，低級烷基或烷氧基(n＝1，2，或3)。然后用叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)式VII化合物的羥基，脫去氮上的保護(hù)基，再用過氧酸氧化將取代苯甲?；D(zhuǎn)化為取代苯甲酰氧基，得到關(guān)鍵中間體式II化合物，見下列反應(yīng)式四 反應(yīng)式四本發(fā)明以光學(xué)純2-(R)-四氫呋喃碳硫酸代替混旋的四氫呋喃碳硫酸為原料，和上述制備的中間體式II化合物反應(yīng)，立體專一地得到式III化合物，然后與乙醛酸烯丙酯在加熱回流條件下，制得式IV化合物。再轉(zhuǎn)化為氯代物，然后再采用經(jīng)典的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)合環(huán)、去保護(hù)、脫烯丙基等步驟，制得光學(xué)純法羅培南鈉I，見反應(yīng)式五
反應(yīng)式五下面對本發(fā)明方法作進(jìn)一步描述由(2S，3R)-2溴-3-羥基丁酸制備(2S，3R)-2-溴-3-羥基丁酰胺。制備酰胺方法常用的有酰鹵法，混合酸酐法以及活性酯法。本發(fā)明首先以天然L-蘇氨酸為手性源，與1～6倍摩爾的溴化鉀、亞硝酸鈉和濃硫酸反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10℃～室溫，制得(2S，3R)-2-溴-3-羥基丁酸。其中采用的混合酸酐法制備酰胺化合物，反應(yīng)條件溫和，副產(chǎn)物較少，收率高，后處理簡單，易純化。用作混合酸酐法的活化試劑包括以下氯甲酸乙酯，氯甲酸異丙酯，氯甲酸異丁酯等。較合適的溶劑包括四氫呋喃，二氧六環(huán)，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，乙腈，二甲基甲酰胺等。用作除去反應(yīng)中生成氯化氫的有機堿包括三乙胺，吡啶，二甲基氨基吡啶，N-甲基嗎啉等，用量為1～5倍摩爾。反應(yīng)溫度控制在-15～50℃。制得的酰胺不經(jīng)提純即可進(jìn)入下一步反應(yīng)。
本發(fā)明方法將(2S，3R)-2-溴-3-羥基丁酰胺在合適的有機溶劑中，在無機堿作用下進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)得到收率和純度都較高的環(huán)氧丁酰胺V。合適的溶劑包括甲醇，乙醇，乙醚，四氫呋喃，二甲基甲酰胺等。無機堿包括堿金屬的氫氧化物，用量為1～10倍摩爾。反應(yīng)溫度在0～60℃。
本發(fā)明將環(huán)氧丁酰胺V在無機堿存在下與化合物VIII發(fā)生氮上烷基化反應(yīng)，生成式VI化合物；然后在無機堿作用下構(gòu)建β-內(nèi)酰胺四環(huán)，得到式VII化合物。這兩步反應(yīng)可在一鍋中進(jìn)行。這樣省去了前一步的后處理步驟，也節(jié)約了溶劑。該兩步反應(yīng)的無機堿包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或氫化物等，用量為1～5倍摩爾。較為合適的溶劑包括苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二氯甲烷，二氧六環(huán)，二乙氧基乙烷等。化合物V與堿反應(yīng)先得到氮負(fù)離子中間體，反應(yīng)溫度以20～100℃為宜。然后在-15～25℃下加入1～4倍摩爾化合物VIII反應(yīng)，即得到式VI化合物。繼續(xù)延長反應(yīng)時間或提高反應(yīng)溫度，就可以得到式VII化合物，呈反式構(gòu)型。經(jīng)核磁共振波譜和比旋度測定證明了該化合物的立體構(gòu)型。
本發(fā)明按常用方法將式VII化合物與1～4倍摩爾的叔丁基二甲基氯硅烷在堿和催化劑存在下反應(yīng)，將其羥基保護(hù)。堿包括三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，碳酸鉀，二甲基氨基吡啶和咪唑等，二甲基氨基吡啶，咪唑，硝酸銨，以及氮磷雜環(huán)等都可作為催化劑。合適的溶劑為乙酸乙酯，二氯甲烷，吡啶，四氫呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺等；反應(yīng)在0～50℃下進(jìn)行。
本發(fā)明按文獻(xiàn)方法用硝酸鈰銨水溶液脫去氮上的保護(hù)基。反應(yīng)溫度控制在-10～0℃，硝酸鈰銨水溶液的濃度為0.1～0.5mol/L。
本發(fā)明按常規(guī)方法用過氧酸氧化，使其取代苯甲?；D(zhuǎn)化為取代苯甲酰氧基，得到重要中間體式II化合物。過氧酸可以采用，如間氯過氧苯甲酸、過氧三氟醋酸等，過氧酸的用量為1～3倍摩爾，反應(yīng)溫度以室溫至回流溫度為宜；合適的溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃等。
本發(fā)明以光學(xué)純2-(R)-四氫呋喃碳硫酸代替消旋的四氫呋喃碳硫酸為原料，溶于氫氧化鈉水溶液中，與上述制備的中間體式II化合物反應(yīng)，得到III化合物。其中2-(R)-四氫呋喃碳硫酸、氫氧化鈉水溶液和中間體II的摩爾比為1.1～2∶1.1～2∶1。反應(yīng)溫度為0～40℃。較為合適的溶劑是四氫呋喃水溶液或丙酮等本發(fā)明將式III化合物與水合乙醛酸烯丙酯在溶劑中回流至原料基本消失。在回流過程中用氫化鈣除去痕量的水，與文獻(xiàn)報道用分子篩相比，使反應(yīng)時間縮短了一半。芳烴為合適溶劑，包括苯、甲苯等。蒸去溶劑后，再加入2，6-二甲基吡啶和二氯亞砜，攪拌0.5～3小時，經(jīng)常規(guī)處理，得到式IV氯代物。反應(yīng)溫度以-10～40℃為宜。溶劑為醚類，較合適的為四氫呋喃，二氧六環(huán)，二乙氧基乙烷等。然后以2，6-二甲基吡啶為堿，式IV氯代物與三苯基膦在溶劑中加熱反應(yīng)，形成“葉立德”。用非質(zhì)子性溶劑，如四氫呋喃、二甲基甲酰胺等溶劑，特別是以二甲基甲酰胺為溶劑，反應(yīng)時間只需8小時。反應(yīng)溫度以25～100℃為宜?！叭~立德”在甲苯中回流，發(fā)生經(jīng)典的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)，構(gòu)筑雙環(huán)。然后用常規(guī)的方法除去羥基的保護(hù)基。最后除去羧酸酯的保護(hù)基烯丙基，文獻(xiàn)的方法一般都是采用零價鈀催化劑，如四(三苯基膦)鈀(0)；但所選擇的烯丙基受體卻有許多種，N-甲基嗎啉，3，5-二甲基-1，3環(huán)己二酮，2-己基己酸鈉，對苯亞磺酸鈉等均可作為烯丙基受體。脫除了烯丙基，成鈉鹽制得式I化合物-法羅培南鈉。
本發(fā)明制備式II中間體的優(yōu)點是1)從天然易得的L-蘇氨酸出發(fā)，制得溴代蘇氨酸，經(jīng)酰胺化，再環(huán)氧化，制得較穩(wěn)定、易純制的環(huán)氧丁酰胺。避免了不穩(wěn)定的環(huán)氧丁酸的生成。2)在無機堿作用下實現(xiàn)了構(gòu)建β-內(nèi)酰胺環(huán)的關(guān)鍵步驟，具立體專一性；且原料價廉，操作簡便，污染少。3)避開了采用重金屬鉛鹽為氧化劑，解決了重金屬的殘留問題。4)用芳基甲酰基代替酯基，其中間產(chǎn)物大多是固體，穩(wěn)定，易于純制，不需柱層析分離，操作簡便易行。5)每步反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)穩(wěn)定，收率高，產(chǎn)品的光學(xué)純度和化學(xué)純度均大于或等于99％，易于產(chǎn)業(yè)化。
本發(fā)明制備法羅培南鈉的方法有下列優(yōu)點1)以光學(xué)純2-(R)-四氫呋喃碳硫酸代替混旋的四氫呋喃碳硫酸為原料，和上述制備的中間體式II化合物反應(yīng)，這樣就避免了用混旋四氫呋喃碳硫酸而生成立體異構(gòu)體的分離，使操作大大簡化，并減少了價格較高的光學(xué)純式II中間體在分離中造成的損失，使其成本大大降低。2)改進(jìn)了多步合成工藝，使其反應(yīng)時間縮短，簡化了工藝?；衔颕II與水合乙醛酸烯丙酯反應(yīng)，在反應(yīng)過程中用氫化鈣除去痕量的水，相比用分子篩，使反應(yīng)時間縮短了一半。形成葉立德反應(yīng)，以二甲基甲酰胺，六甲基膦酰三胺等為溶劑比以四氫呋喃為溶劑的反應(yīng)時間大大縮短，僅需8小時。而原有專利方法在四氫呋喃中要回流75小時。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，但本發(fā)明不僅限于所述實施例。
具體實施例方式實施例1(2S，3R)-2-溴-3-羥基丁酸在2000mL三口燒瓶中，依次加入L-蘇氨酸(100克，0.84mol)，溴化鉀(300克，2.52mol)，2M硫酸溶液(1200mL)，冷卻至0℃。滴加亞硝酸鈉(90克，1.3mol)溶于水(250mL)中的水溶液，控制內(nèi)溫在0～5℃，滴加完畢。室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯(300mL×5)萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物139克，呈淡黃色粘液。粗品收率90.4％。該產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
實施例2(2S，3R)-2-溴-3-羥基-N-(4’-甲氧基苯基)丁酰胺在1000mL三口燒瓶中，依次加入實施例1得到的(2S，3R)-2-溴-3-羥基丁酸(70克，0.38mol)，四氫呋喃(500mL)，氯甲酸異丙酯(47.5克，0.38mol)。冷卻至-5℃，先滴加三乙胺(38.5克，0.38mol)，再滴加對甲氧基苯胺(47克，0.38mol)溶于四氫呋喃(200mL)中的溶液。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30分鐘。過濾，濃縮。加入乙酸乙酯(500mL)，然后依次用0.5摩爾鹽酸水溶液(50mL×3)，飽和氯化鈉水溶液(100mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得標(biāo)題化合物98g，呈深黃色固體，粗品收率89.5％。該產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
實施例3(2R，3R)-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺在1000mL三口燒瓶中，加入實施例2制得的(2S，3R)-2-溴-3-羥基-N-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(98克，0.34mol)，氫氧化鈉(20克，0.5mol)，四氫呋喃(500mL)。室溫下劇烈攪拌3小時，濃縮。加入乙酸乙酯(500mL)，依次用水(100mL)，飽和氯化鈉水溶液(100mL×3)洗滌。無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，加入100mL異丙醚，冷卻，固化得標(biāo)題化合物62克，呈黃色固體，粗品收率88％。該產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
實施例4(2R，3R)-N-苯甲酰甲基-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺在2000mL三口燒瓶中，依次加入實施例3制得的(2R，3R)-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺(50克，0.24mol)，甲苯(750mL)，氫化鈉(11.5克，0.48mol)。80℃攪拌1小時后，冷卻至-10℃，再加入α-溴代苯乙酮固體(72克，0.36mol)。攪拌30分鐘。加入水淬滅反應(yīng)。依次經(jīng)1摩爾鹽酸水溶液(300mL)洗滌，飽和氯化鈉水溶液(250mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物，呈黑褐色粘稠液，直接用于下一步反應(yīng)。
實施例5(1’R，3S，4S)-4-苯甲酰基-3-(1’-羥乙基)-N-(4’-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮在2000mL燒瓶中，依次加入實施例4制得的(2R，3R)-N-苯甲酰亞甲基-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺黑褐色粘液，四氫呋喃(750mL)，氫氧化鈉(2克，0.05mol)。攪拌至薄層層析檢測其原料基本消失。減壓蒸去溶劑，加入乙酸乙酯(500mL)，用2摩爾鹽酸(2×50mL)和飽和食鹽水(100mL×3)洗滌。無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，加入甲醇，靜置析晶。過濾，用石油醚洗滌，得標(biāo)題化合物48克，呈白色固體。上述兩步反應(yīng)的總收率為61.5％。
D25＝-68.0(c＝1，MeOH)1HNMRδ(ppm)1.38(d，3H，CH3)，1.87(d，1H，OH)，3.22(q，1H，H-C-C-CO-Ph)，3.75(s，3H，OCH3)，4.39(m，1H，HO-C-H)，5.51(d，1H，N-C-H，J＝2.4)，6.8(m，2H，Ar-H)，7.21(m，2H，Ar-H)，7.51(m，2H，Ar-H)，7.65(m，1H，Ar-H)，8.1(m，2H，Ar-H)實施例6(1’R，3S，4S)4-苯甲酰基-3-[(1’-羥乙基)-N-(4’-甲氧基苯基)]-2-氮雜環(huán)丁酮在1000mL三口燒瓶中，加入甲苯(750mL)，氫化鈉(11.5克，0.48mol)，實施例3得到的(2R，3R)-N-(4’-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺(50克，0.24mol)。80℃攪拌半小時后，冷卻至-10℃，再加入α-溴代苯乙酮(72克，0.36mol)，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，得到化合物(2R，3R)-N-苯甲酰甲基-N-(4-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酰胺。然后升溫至室溫，繼續(xù)攪拌3小時。減壓蒸去溶劑，加入500mL乙酸乙酯，先后用2摩爾鹽酸水溶液(2×50mL)，飽和氯化鈉水溶液(100mL×3)洗滌。無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，加入甲醇(100mL)，冷卻靜置，析出固體。過濾，得標(biāo)題化合物50克，呈白色固體，收率64％。
D25＝-68(c＝1，MeOH)NMRδ(ppm)1.38(d，3H，CH3)，1.87(d，1H，OH)，3.22(d，1H，CO-C-H)，3.75(s，3H，OCH3)4.39(m，1H，HO-C-H)，5.51(d，1H，N-C-H)，6.8(m，2H，Ar-H)，7.21(m，2H，Ar-H)，7.51(m，2H，Ar-H)，7.65(m，1H，Ar-H)，8.1(m，2H，Ar-H)實施例7(1’R，3S，4S)4-苯甲?；?3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-N-(4’-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮在500mL的園底燒瓶中加入實施例6制得的(1’R，3S，4S)4-苯甲?；?3-(1’-羥乙基)-N-(4’-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(40克，0.123mol)，叔丁基二甲基氯硅烷(37克，0.246mol)和二甲基氨基吡啶(30克，0.246mol)溶于乙腈(300mL)中。室溫下攪拌24小時。減壓蒸去溶劑，加入乙酸乙酯(500mL)稀釋該濃縮物，依次用1M鹽酸水溶液(100mL*3)，飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)，飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥，。減壓蒸去溶劑，得粘稠液體，冷卻后固化為固體，得標(biāo)題化合物49克，粗品收率90.7％?？梢圆唤?jīng)純化直接用于下面的反應(yīng)。
實施例8(1’R，3S，4S)4-苯甲?；?3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮在1000mL的三頸瓶中，加入實施例7制得的(1’R，3S，4S)-4-苯甲酰基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-N-(4’-甲氧基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(20克，0.046mol)于乙腈(300mL)中。冷卻至0℃以下，滴加硝酸鈰銨(50.4克，0.092mol)溶于水(300mL)的水溶液。滴加完畢，繼續(xù)攪拌20分鐘。將反應(yīng)液傾入3L的分液漏斗中，加入乙酸乙酯(500mL)，水(1200mL)，萃取。有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL×2)，10％亞硫酸鈉水溶液(150mL×3)，飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得棕黑色的固體。固體用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得標(biāo)題化合物10.2克，呈類白色晶體，收率66.5％。
m.p＝170～171℃1HNMRδ(ppm)0.14(d，6H，Si(CH3)2)，0.94(s，6H，tBu-H)，1.22(d，3H J＝6.32CH(CH3))，3.24(m，1H，CH)，4.34(m，1H，CH3CHOSi)，5.08(d，1H，J＝2.47，CH-COPh)，6.11(br.s，1H，NH)，7.50(m，2H，Ar-H)，7.61(m，1H，Ar-H)，8.05(m，2H，Ar-H)實施例9(1’R，3R，4R)-4-苯甲酰氧基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮在250mL的圓底燒瓶中將實施例8制得的(1’R，3S，4S)-4-苯甲酰基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(20克，0.06mol)，間氯過氧苯甲酸(21克，0.12mol)，溶解于二氯甲烷(300mL)中，回流攪拌24小時。減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(300mL)于該濃縮物中；依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌有機相。無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得淡黃色固體20克，粗品收率95％。用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得標(biāo)題化合物17克，呈白色粉末狀固體。收率80.7％。
m.p.＝120～121℃，[α]D23＝+70.8(c＝0.8，CHCl3)。
1H NMRδ(ppm)0.07(d，6H，Si(CH3)2)，0.88(s，9H，tBu-H)，1.30(d，3H，J＝6.33，CHCH3)，3.36(m，1H，CH)，4.28(m，1H，CH3CHOSi)，6.1(d，1H，J＝1.2，CHO-COPh)，6.6(br.s，1H，NH)，7.40(m，2H，Ar-H)，7.61(m，1H，Ar-H)，8.03(m，2H，Ar-H)實施例10(1’R，2”R，3S，4R)-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(2”-四氫呋喃羰基硫)-2-氮雜環(huán)丁酮將光學(xué)純2R-四氫呋喃碳硫酸(7.0克，0.051mol)溶于1摩爾氫氧化鈉(51mL)的水溶液，滴加到實施例9制得的(1’R，3R，4R)-4-苯甲酰氧基-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧基)-乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(12.2克，0.035mol)的四氫呋喃/水(200/100mL)溶液中。滴加完畢，繼續(xù)攪拌至薄層層析監(jiān)測未見氮雜環(huán)丁酮時，再繼續(xù)攪拌30分鐘。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)提取，合并提取液，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物13.0克，呈無色粘稠液，粗品收率98.8％。可以不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
實施例11(1’R，2”R，3S，4R)-1-[(烯丙氧羰基)氯甲基]-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(2”-四氫呋喃羰基硫)-2-氮雜環(huán)丁酮在連接有分水器的500mL三頸反應(yīng)瓶中加入實施例10制得的(1’R，2”R，3S，4R)-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]4-(2”-四氫呋喃羰基硫)-2-氮雜環(huán)丁酮(11.0克，0.031mol)，水合乙醛酸烯丙酯(8.5克，0.075mmol)和甲苯(200mL)。并將氫化鈣(0.2克)置于分水器中脫水。加熱回流至薄層層析監(jiān)測原料基本消失。冷卻，減壓蒸去甲苯，得到棕紅色油狀殘液。加入四氫呋喃(135mL)，攪拌；并冷卻至0℃，再加入2，6-二甲基吡啶(3.9mL)，二氯亞砜(4mL)。繼續(xù)攪拌1～2小時。過濾，用四氫呋喃洗滌，合并濾液，減壓濃縮，將殘余物溶解于三氯甲烷(150mL)中，依次用水(100mL×3)，飽和氯化鈉溶液(100mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得紅色粘稠液體。硅膠柱層析快速分離，以乙酸乙酯-石油醚(1∶2)洗脫，得標(biāo)題化合物13.0克，呈淡黃色油狀液，收率86.7％。
1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)0.07(6H，s，CH3)，0.91(9H，s，C(CH3)3)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz，CH3)，1.88-2.33(4H，m，-CH2CH2-)，3.34-3.3.37(1H，m，CHCO)，3.94-4.04(2H，m，OCH2CH2)，4.26-4.29(1H，m，-CHOTBDMS)，4.52(1H，dd，J＝4.8，8.4Hz，C2”-H)，4.66-4.77(2H，m，-O-CH2-CH＝)，5.29-5.43(2H，m，CH2-CH＝CH2)，5.74(1H，d，J＝3Hz，CONCHS)，5.90-5.99(1H，m，CH2-CH＝CH2)，6.09(1H，s，-CHCl).
IR(neat)，v(cm-1)1785，1765.
MS(m/z，API-ES)456.4[M-Cl]+實施例12(1’R，2”R，3S，4R)-1-{[烯丙氧羰基(三苯基膦葉立烯)甲基]}-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(2”-四氫呋喃羰基硫)-2-氮雜環(huán)丁酮在反應(yīng)瓶中加入實施例11制得的(1’R，2”R，3S，4R)-1[(烯丙氧羰基)氯甲基]-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]4-(2”-四氫呋喃羰基硫)-2-氮雜環(huán)丁酮(13.0克，0.026mol)，三苯基膦(27.0克，0.099mol)，2，6-二甲基吡啶(6.5mL，0.053mol)，四氫呋喃(100mL)，室溫攪拌至薄層層析監(jiān)測其原料基本消失，反應(yīng)終止。
過濾除去沉淀，減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋，依次用0.5摩爾稀鹽酸(100mL×3)，0.5摩爾的碳酸氫鈉水溶液(100mL×3)，飽和氯化鈉水溶液(100mL×3)洗滌。無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得粘稠液體。硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯-石油醚混合液為洗脫液進(jìn)行梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物13.0克，呈白色粉末狀固體。收率為68.8％。
實施例13(1’R，2”R，5R，6S)-6-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-2-(2”-四氫呋喃基)青霉烯-3-羧酸烯丙基酯在2000mL反應(yīng)瓶中加入實施例12制得的(1’R，2”R，3S，4R)-1-[烯丙氧羰基(三苯基膦葉立烯)甲基]-3-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(2”-四氫呋喃羰基硫)-2-氮雜環(huán)丁酮(13.0克，0.018mol)和甲苯(1200mL)，加熱回流攪拌至薄層層析顯示原料基本消失。減壓蒸去溶劑，得粘稠液體。硅膠柱層析快速分離，以乙酸乙酯-石油醚(1∶4)洗脫，得白色固體7.5g，粗品收率為93.8％。
用正己烷(50mL)進(jìn)行重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物6.7g，呈白色粉末狀固體，收率為83.8％，高效液相色譜檢測其含量為98.9％。
m.p.106.1-108.8℃；[α]D23＝+128.4°(c＝0.402，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)0.08(6H，s，(CH3)2)，0.91(9H，s，C(CH3)3)，1.25(3H，d，J＝4.5Hz，CH3)，1.82-2.48(4H，m，-CH2CH2-)，3.67-3.70(1H，m，C6-H)，3.85-4.00(2H，m，OCH2CH2)，4.21-4.23(1H，m，C1’-H)，4.67-4.71(2H，m，-O-CH2-CH＝)，5.23-5.27(2H，m，CH2-CH＝CH2)，5.35-5.44(1H，m，C2”-H)，5.48-5.49(1H，d，J＝2.0Hz，C5-H)，5.89-5.95(1H，m，CH2-CH＝CH2).
IR(KBr)，v(cm-1)1773，1690，1574.
MS(m/z，F(xiàn)AB)440.2(M+)，59(100％)實施例14(1’R，2”R，5R，6S)-6-(1’-羥乙基)-2-(2”-四氫呋喃基)青霉烯-3-羧酸烯丙基酯將實施例13制得的(1’R，2”R，5R，6S)-6-[(1’-叔丁基二甲基硅氧)乙基-2-(2”-四氫呋喃基)青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(6.0克，0.014mol)置于反應(yīng)瓶，再加入四氫呋喃(130mL)。在室溫下依次入加醋酸(7.8mL，0.137mol)，1摩爾四丁基氟化胺的四氫呋喃溶液(40.8mL，0.041mol)。滴加完畢，繼續(xù)攪拌至薄層層析顯示原料基本消失。依次用水(120mL×3)，飽和碳酸氫鈉溶液(120mL×2)，飽和氯化鈉水溶液(120mL×1)洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得粘稠殘液。硅膠柱層析分離，以乙酸乙酯-石油醚(2∶3)洗脫，得標(biāo)題化合物4.0克，呈無色油狀物，收率90.0％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.35(3H，d，J＝4.5Hz，CH3)，1.81-2.50(4H，m，-CH2CH2-)，3.71-3.72(1H，m，C6-H)，3.82-4.01(2H，m，OCH2CH2)，4.20-4.24(1H，m，C1’-H)，4.62-4.79(2H，m，-O-CH2-CH＝)，5.25-5.39(2H，m，CH2-CH＝CH2)，5.42-5.44(1H，m，C2”-H)，5.51(1H，d，J＝1.2Hz，C5-H)，5.90-6.00(1H，m，CH2-CH＝CH2)13C NMR(CDCC3，75Hz)，δ(ppm)21.60，26.05，32.59，62.37，65.19，65.28，69.69，70.78，75.13，118.22，118.53，131.49，159.20，163.73，172.95.
IR(neat)，v(cm-1)3518，1778，1685，1571MS(m/z，API-ES)327[M++1]實施例15(1’R，2”R，5R，6S)-6-(1’-羥乙基)-2-(2”-四氫呋喃基)青霉烯-3-羧酸鈉鹽(法羅培南鈉)在反應(yīng)瓶中依次加入實施例14制得的(1’R，2”R，5R，6S)-6-(1’-羥乙基)-2-(2”-四氫呋喃基)青霉烯-3-羧酸烯丙基酯(4.0克，0.012mol)、三苯基膦(0.323克)、四(三苯基膦)鈀(0.279克)四氫呋喃(5mL)溶液，室溫下攪拌。加入2-乙基己酸鈉鹽(2.33g，0.016mol)的THF(38.5mL)與H2O(1.0mL)的混合溶液，繼續(xù)攪拌60分鐘。過濾，用四氫呋喃洗滌，真空干燥，得白色粉末；加入水，攪拌至固體全部溶解，加入適量的異丙醚至固體析出。抽濾，用少量異丙醚洗滌，烘干，得式I化合物-法羅培南鈉精品3.35g，呈白色結(jié)晶粉末，收率為77.4％。
高效液相色譜分析測其含量為99.8％。[α]D20＝+132.8(c＝0.3，H2O)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ(ppm)1.15(3H，d，J＝6Hz，C1’-CH3)，1.65-2.22(4H，m，C3”-H，C4”-H)，3.43-3.68(2H，m，C5”-H)，3.74-3.80(1H，m，C6-H)，3.86-3.90(1H，m，C1’-H)，5.20(1H，br，OH)，5.37(1H，m，C2”-H)，5.59(1H，d，J＝7.2Hz，C5-H)13C NMR(D2O，100MHz)，δ(ppm.)178.56(COONa).，168.83(C＝O)，155.41(C＝C-COONa)，127.66(C＝C-S)，77.48(C2”)，72.27(OCH2)，71.29(C6)，67.47(C1’)，64.81(C5)，35.87(CH2-CH2)，28.38(CH2-CH2)，22.81(CH3).
IR(KBr)，v(cm-1)3429(OH)，1765(C＝O)，1607(COO).
MS(m/z，ESI)330.1[M+Na]+，637.1[2M+Na]+元素分析(C12H14NNaO5S2.5H2O)C，40.63(40.91)，H，5.43(5.44)，N，3.97(3.98)，Na，6.49(6.53)。
權(quán)利要求
1.一種法羅培南鈉式I的合成方法，其特征在于該方法將中間體式II化合物與光學(xué)純2-(R)-四氫呋喃碳硫酸在堿的作用下反應(yīng)，立體專一地得到式III化合物；III與乙醛酸烯丙酯在加熱回流條件下，制得式IV化合物；再轉(zhuǎn)化為氯代物；然后再采用經(jīng)典的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)合環(huán)，去保護(hù)，得到式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種法羅培南鈉式I的合成方法，其特征在于所述中間體式II化合物與2-(R)四氫呋喃碳硫酸在堿的作用下反應(yīng)其中2-(R)-四氫呋喃碳硫酸、氫氧化鈉水溶液和中間體11的化合物的摩爾比為1.1～2∶1.1～2∶1，反應(yīng)溫度為0～40℃，溶劑是四氫呋喃水溶液或丙酮。
3.、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種法羅培南鈉式I的合成方法，其特征在于所述化合物III制得式IV化合物其中反應(yīng)溫度為-10～40℃、溶劑為醚類四氫呋喃，二氧六環(huán)或二乙氧基乙烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種法羅培南鈉式I的合成方法，其特征在于其中所述式IV化合物制備式I化合物是以2，6-二甲基吡啶為堿，式IV氯代物與三苯基膦在溶劑中加熱反應(yīng)，形成“葉立德”，用非質(zhì)子性溶劑四氫呋喃、二甲基甲酰胺為溶劑，反應(yīng)時間8小時，反應(yīng)溫度25～100℃，“葉立德”在甲苯中回流，發(fā)生經(jīng)典的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)，構(gòu)筑雙環(huán)，然后用常規(guī)的方法除去羥基的保護(hù)基，最后除去羧酸酯的保護(hù)基烯丙基，即N-甲基嗎啉，3，5-二甲基-1，3環(huán)己二酮，2-己基己酸鈉或?qū)Ρ絹喕撬徕c作為烯丙基受體，脫除烯丙基后，再成鈉鹽制得式I化合物-法羅培南鈉。
5.一種權(quán)利要求1所述的中間體II的合成方法，其特征在于該方法以L-蘇氨酸為原料，按常規(guī)方法通過重氮化、鹵代、混合酸酐法制得酰胺，環(huán)化后轉(zhuǎn)化得到環(huán)氧酰胺中間體V，其氮上烷基化得到式VI化合物，環(huán)合反應(yīng)立體專一地得到式VII化合物，再用常規(guī)方法保護(hù)羥基，脫氮上保護(hù)基，過氧酸氧化得到化合物II 式中，R1代表對甲氧基苯基，3，5-二對甲氧基苯基，R2代表氫或鹵素原子、低級烷基或低級烷氧基，其中n＝1，2或3。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中間體II的合成方法，其特征在于其中式VI化合物由式V化合物在強堿的作用下與式VIII化合物縮合而制得，其中R2為上述定義，X為鹵素原子溴，氯；反應(yīng)條件中的無機堿為堿金屬的氫氧化物或氫化物，用量為式V化合物的1～5倍摩爾；反應(yīng)溫度為-20～100℃；溶劑為苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二乙氧基乙烷；
7.權(quán)利要求2所述的中間體II的合成方法，其特征在于其中式VII化合物也可以由式V化合物與化合物VIII“一鍋煮”，經(jīng)式VI中間產(chǎn)物后繼續(xù)反應(yīng)直接得到。反應(yīng)條件的無機堿包括堿金屬的氫氧化物或氫化物，用量為式V化合物的1～5倍摩爾；反應(yīng)溫度為-20～100℃；溶劑為鹵代烴，芳烴和醚類，如二氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，二氧六環(huán)，二乙氧基乙烷等。
全文摘要
本發(fā)明提供了以天然的L－蘇氨酸為原料制備青霉烯類抗菌素法羅培南鈉I的新合成方法并提供了其重要中間體II化合物的制備方法。該發(fā)明的方法收率高，成本低，操作簡便，后處理簡單，適合規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07D499/06GK1884284SQ20051002697
公開日2006年12月27日 申請日期2005年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月21日
發(fā)明者宓愛巧, 程麗, 曾彪, 王元樺, 余斌, 金慶平 申請人:浙江金華康恩貝生物制藥有限公司, 中國科學(xué)院成都有機化學(xué)有限公司