本發(fā)明屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含阿塞那平的片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿塞那平（Asenapine）為一種新型非典型抗精神病藥，用于成人急性精神分裂癥和急性躁狂或伴有雙相Ⅰ型障礙（Bipolar Ⅰ disorder）混合發(fā)作的治療。其確切機(jī)制仍未十分清楚，可能與多巴胺D2 和5- 羥色胺2A（5-HT2A）的拮抗作用有關(guān)。阿塞那平與多種多巴胺、5- 羥色胺、去甲腎上腺素受體和組胺受體亞型有高度親和力，對(duì)N- 甲基-D- 天冬氨酸（NMDA）和α- 氨基-3- 羥基-5- 甲基-4- 異噁唑丙酸（NMPA）受體亦有親和力。
阿塞那平舌下含片于2009 年8 月14 日由FDA 批準(zhǔn)上市,2009 年11 月27 日經(jīng)歐盟批準(zhǔn)上市，商品名為Saphris。阿塞那平口服給藥的生物利用度很低，因而通過(guò)舌下給藥，避免首過(guò)效應(yīng)，迅速吸收，在0.5 ～ 1.5h 內(nèi)血藥濃度達(dá)到峰值，Cmax 為4ng·mL-1。
然而舌下含片和舌下粘膜對(duì)于精神病患來(lái)說(shuō)都有服用不便且制造價(jià)格偏高的特點(diǎn)。而片劑具有服用、攜帶方便、成本低、患者易于接受、易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。在降低成本的同時(shí)還可以提高病人的依從度。
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，意外發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用特殊的輔料，特定工藝制備的阿塞那平藥物組合物，質(zhì)量可靠，溶出速度快，不僅成功解決了阿塞那平不易于產(chǎn)業(yè)化問(wèn)題，而且降低生產(chǎn)成本，易于實(shí)施，經(jīng)濟(jì)效益顯著。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明通過(guò)大量試驗(yàn)研究，提供了一種含阿塞那平的片劑及其制備方法。
本發(fā)明涉及的一種含阿塞那平的片劑的技術(shù)方案如下：
一種含阿塞那平的片劑，將阿塞那平溶于有機(jī)溶劑后，噴到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥后與填充劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片而得，其中阿塞那平和交聯(lián)聚維酮重量比為1∶1-100。
優(yōu)選地，阿塞那平和交聯(lián)聚維酮重量比為1∶5-100。
進(jìn)一步優(yōu)選地，阿塞那平和交聯(lián)聚維酮重量比為1∶5-20。
所述的一種含阿塞那平的片劑，其中阿塞那平與交聯(lián)聚維酮混合物、填充劑和潤(rùn)滑劑的重量比如下：
阿塞那平與交聯(lián)聚維酮混合物 1份
填充劑 1-100份
潤(rùn)滑劑 0.01-1份
優(yōu)選地，所述的有機(jī)溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無(wú)水乙醇中的一種或幾種；所述的填充劑選自以下的一種或多種：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的潤(rùn)滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的有機(jī)溶劑為無(wú)水乙醇；所述的填充劑為乳糖；所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
上述含阿塞那平的片劑的制備方法，包括如下步驟：
(1)將阿塞那平溶于有機(jī)溶劑后，噴到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A；
(2)將混合物A和填充劑、潤(rùn)滑劑混勻，壓片。
所述的一種含阿塞那平的片劑的制備方法，其中阿塞那平與交聯(lián)聚維酮混合物、填充劑和潤(rùn)滑劑的比例如下：
阿塞那平與交聯(lián)聚維酮混合物 1份
填充劑 1-100份
潤(rùn)滑劑 0.01-1份
優(yōu)選地，所述的有機(jī)溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無(wú)水乙醇中的一種或幾種；所述的填充劑選自以下的一種或多種：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的潤(rùn)滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的有機(jī)溶劑為無(wú)水乙醇；所述的填充劑為乳糖；所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著進(jìn)步：
(1)本發(fā)明的阿塞那平片劑，將阿塞那平均勻分散在交聯(lián)聚維酮表面，大大提高了阿塞那平的親水性，有利于阿塞那平在胃腸道體液中的快速溶出。
(2)本發(fā)明的阿塞那平片劑，不添加抗氧劑，提高了用藥的安全性。
(3)本發(fā)明的阿塞那平片劑，其制備過(guò)程比較簡(jiǎn)單，操作方便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1
1.1阿塞那平和交聯(lián)聚維酮混合物的制備
阿塞那平 1份
無(wú)水乙醇 10份
交聯(lián)聚維酮 20份
制備工藝：將阿塞那平溶于無(wú)水乙醇后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A；
1.2阿塞那平片的制備
混合物A 1份
乳糖 50份
硬脂酸鎂 0.05份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例2
2.1阿塞那平和交聯(lián)聚維酮混合物的制備
阿塞那平 1份
無(wú)水乙醇 40份
交聯(lián)聚維酮 50份
制備工藝：將阿塞那平溶于無(wú)水乙醇后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A；
2.2阿塞那平片的制備
混合物A 1份
乳糖 100份
硬脂酸鎂 0.01份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例3
3.1阿塞那平和交聯(lián)聚維酮混合物的制備
阿塞那平 1份
氯仿 80份
交聯(lián)聚維酮 30份
制備工藝：將阿塞那平溶于氯仿后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A；
3.2阿塞那平片的制備
混合物A 1份
甘露醇 1份
滑石粉 0.05份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例4
4.1阿塞那平和交聯(lián)聚維酮混合物的制備
阿塞那平 1份
無(wú)水乙醇 30份
交聯(lián)聚維酮 20份
制備工藝：將阿塞那平溶于無(wú)水乙醇后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A；
4.2阿塞那平片的制備
混合物A 1份
乳糖 5份
硬脂酸鎂 0.2份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例5
5.1阿塞那平和交聯(lián)聚維酮混合物的制備
阿塞那平 1份
無(wú)水乙醇 20份
交聯(lián)聚維酮 5份
制備工藝：將阿塞那平溶于無(wú)水乙醇后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A；
5.2阿塞那平片的制備
混合物A 1份
乳糖 1.5份
硬脂酸鎂 0.05份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
上述實(shí)施例將阿塞那平溶解在無(wú)水乙醇中，將此溶液加入到交聯(lián)聚維酮中，減壓旋蒸，將阿塞那平均勻分布在交聯(lián)聚維酮的表面，增加了接觸面積，大大提高了藥物親水性，同時(shí)避免了生產(chǎn)過(guò)程中藥物的水解，得到了一種快速溶出、穩(wěn)定性好且不含抗氧劑的阿塞那平制劑。
對(duì)比實(shí)施例1
阿塞那平 1份
交聯(lián)聚維酮 30份
乳糖 50份
硬脂酸鎂 0.50份
原輔料均過(guò)100目篩，混合均勻，壓片即得。
對(duì)比實(shí)施例2
2.1阿塞那平和羧甲基淀粉鈉混合物的制備
阿塞那平 1份
無(wú)水乙醇 50份
羧甲基淀粉鈉 40份
制備工藝：將阿塞那平溶于無(wú)水乙醇后，加入到羧甲基淀粉鈉上，減壓干燥，得混合物A；
2.2阿塞那平片的制備
混合物A 1份
乳糖 20份
硬脂酸鎂 0.13份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
驗(yàn)證實(shí)施例
溶出度取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄X C第三法)，以0.4％十二烷基硫酸鈉水溶液100ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取阿塞那平對(duì)照品約12.5mg，置于50ml量瓶中，先加乙腈5ml使其溶解，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml置于100ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。按含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，精密量取上述兩種溶液各100μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以主峰與異構(gòu)體峰面積之和計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。
有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D)測(cè)定。
所得到的結(jié)果如下，
各實(shí)施例制備的片劑的溶出度及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果
加速3個(gè)月后各實(shí)施例制備的片劑的溶出度及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果
加速條件(40℃75％RH)
從結(jié)果看出：
實(shí)施例1-5藥物溶出較快，加速穩(wěn)定性好；
對(duì)比實(shí)施例1未采用將藥物溶解在有機(jī)溶劑后分散在交聯(lián)聚維酮上，藥物溶出改善有限；
對(duì)比實(shí)施例2的崩解劑換用羧甲基淀粉鈉后，藥物溶出差，穩(wěn)定性較差；
從實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例溶出結(jié)果看出，本發(fā)明將藥物溶解在有機(jī)溶劑后分散在交聯(lián)聚維酮上，不但提高了藥物溶出度，且穩(wěn)定性好，得到了較好的技術(shù)效果。