取代脲衍生物及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了取代脲類衍生物或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，及其藥物組合物。該類化合物能夠用于調(diào)節(jié)Flt3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD激酶，同時能用于治療flt3介導(dǎo)或flt3-ITD引起的疾病的用途。
【專利說明】取代服衍生物及其在藥物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一類新的取代脈衍生物及其組合物和用于治 療flt3介導(dǎo)或flt3-ITD引起的疾病的用途。此類化合物是一種治療、緩解或預(yù)防與酪氨 酸激酶活性有關(guān)的疾病或病癥，或其一種或多種癥狀的用途的新型取代脈類化合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 蛋白激酶（PKs)是催化蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的輕基基團(tuán)磯酸 化作用的酶。蛋白激酶，尤其是蛋白激酶的受體蛋白酪氨酸激酶（RTK)族，主要作為生長 因子受體，在許多細(xì)胞功能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制方面起著重要作用，例如細(xì)胞周期、細(xì)胞生 長、細(xì)胞分化和細(xì)胞死亡。受體蛋白酪氨酸激酶（RPTK)活性的失調(diào)或過度、不規(guī)律的活性 已經(jīng)在許多疾病狀況下被觀察到，包括良性的和惡性的增殖奈亂、炎癥奈亂、免疫系統(tǒng)奈 吉L其是由免疫系統(tǒng)不適當(dāng)?shù)募せ钜鸬?，會?dǎo)致例如自身免疫疾病。
[0004] 對于血小板生長因子受體（PDGFR)族的受體酪氨酸激酶的不規(guī)律活性，作為其 中一例，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其與各種增殖奈亂有關(guān)聯(lián)。PDGFR的基因擴(kuò)增或上調(diào)在患有神經(jīng)膠質(zhì)瘤 或肉瘤的患者中發(fā)生（參見 Kumabe 等，Oncogene, (1992) 7:627-633 ;0stman 和 Heldin Cancer Res. (2001)80:1-38)。PDGFR族的一個成員，F(xiàn)lt3(也稱為F化-2)，在造血干細(xì)胞 的增殖和變異中起重要作用，該受體的激活突變或超表達(dá)在AML (急性髓性細(xì)胞性白血?。?中被發(fā)現(xiàn)（參見化inrich Mini-Reviews,藥物化學(xué)（2004)4(3) : 255-271 ;Kiyoi 等，Int JHematol (2005) 82:85-92)。許多已知的Flt3抑制劑正開展研究，一些有望獲得抗AML的臨 床效果（參見Levis等，Int J Hematol. (2005)82:100-107)。Flt3受體也在大批樹突狀 細(xì)胞前體中表達(dá)，并且刺激該受體導(dǎo)致該些前體細(xì)胞增殖和分化成為樹突細(xì)胞值C)。由于 樹突細(xì)胞是T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（包括自發(fā)性免疫應(yīng)答）的主要引發(fā)劑，F(xiàn)1 口抑制作用 是下調(diào)DC-介導(dǎo)的炎癥和自身免疫應(yīng)答的機(jī)理。研究顯示F1 口抑制劑CEP-701能有效地降 低自身免疫腦脊髓炎（EA巧實(shí)驗(yàn)，多發(fā)性腦硬化老鼠模型中的髓磯脂損失（參見Whartenby 等，PNAS (2005) 102:16741-16746)。在患有朗氏細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的 患者血清中發(fā)現(xiàn)高水平的Flt3配體，該進(jìn)一步暗示著，F(xiàn)lt3在那些自身免疫疾病的樹突狀 細(xì)胞前體失調(diào)中進(jìn)行信號傳導(dǎo)（參見Rolland等，J Immunol. (2005) 174:3067-3071)。
[0005] 據(jù)報(bào)道，有些抑制激酶化T3的小分子能有效誘導(dǎo)細(xì)胞株中化T3激酶突 變的細(xì)胞調(diào)亡，并能延長患有骨髓細(xì)胞化T3突變的小鼠的生存期（參見Levis 等，Blood(2002)99:3885-3891;Kelly 等，Cancer Cell l(2002):421-432;Weisberg 等，Cancer Cell 1(2002) 433-443 ;Yee 等，Blood(2002) 100:2941-2949)。
[0006] FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的ITD被激活（flt3-ITD)，在大約20%的急性髓細(xì)胞性白血 病人中發(fā)現(xiàn)，且與一些不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)。大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)，包括早期化T3抑制 劑的臨床活動的缺乏，證明化T3-ITD扮演著時而使癌癥發(fā)生，時而使癌癥維持的身體病變 的角色。有報(bào)道稱，在某些病人中，特別在治療后有復(fù)發(fā)的趨勢，可能是因?yàn)閒lt3激酶突 變（參見 Heidel, F.等.Blood (2006) 107:293 - 300.)。有研究表明，F(xiàn)LT3-ITD 抑制劑起著 阻礙誘發(fā)惡性腫瘤發(fā)病機(jī)理的角色和在AML病人中有效治療目標(biāo)的作用（參見化therine 等，化Uire (2012) 485:260-263)。
[0007] Flt3的突變經(jīng)常發(fā)生在AML患者和包含膜旁內(nèi)部串聯(lián)的重復(fù)（ITD)的編碼區(qū)域或 點(diǎn)的突變的酪氨酸激酶域（TKD)?；疶3-ITD和化T3-TKD突變由于fl口受體的二聚作用和 活性引起配體獨(dú)立擴(kuò)散。FLT3-ITD的高變異野生型等位基因的比例與成人和小孩的不良預(yù) 后相關(guān)（參見 AS Moore 等，Leukemia (2012) 26:1462-1470)。
[0008] 研究者們對于開發(fā)激酶抑制劑用于癌癥的治療有相當(dāng)大的興趣，其中已經(jīng)有報(bào)道 脈衍生物可W作為選擇性Flt3抑制劑。 發(fā)明摘要
[0009] 本發(fā)明提供了用于藥物治療的取代脈類衍生物及其藥物組合物和用于調(diào)節(jié)Flt3 激酶活性和用于抑制化T3-ITD的一系列取代脈類化合物及用于治療fl口介導(dǎo)或fl口-ITD 引起的疾病的用途。
[0010] 一方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為式（I)的所示的化合物或式（I)所示化合物 的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，醋，藥學(xué) 上可接受的鹽或它的前藥，
[0011]
【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何異 構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前 藥，
其中： Q和W各自獨(dú)立地為CH或N ; G為-〇-，-S ( = 0) t_，-S-，-C ( = 0)-或者五兀亞雜芳基； R為-NR3R2,烷氧基，烷基，烯基，炔基，齒代烷基，烷基-S ( = 0) t-，烷氧基烷基，羥基烷 基，輕基燒氧基，氣基燒氧基，齒代燒氧基，燒氣基齒代燒氧基，燒氣基燒氧基，燒氧基燒氧 基，環(huán)燒基，環(huán)燒基燒基，環(huán)燒基氧基，環(huán)燒基氣基，雜環(huán)基，雜環(huán)基燒基，雜環(huán)基燒氣基，雜 環(huán)基燒氧基，雜環(huán)基氧基燒氧基，雜環(huán)基氧基，碳環(huán)基氧基燒氧基，碳環(huán)基燒氧基，碳環(huán)基燒 氨基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，雜芳基烷基，雜芳 基，雜芳基烷氧基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基氧基烷氧基，稠合雙環(huán)基氧基，稠合 雙環(huán)基烷基，稠合雜雙環(huán)基烷基，稠合雜雙環(huán)基氧基，稠合雜雙環(huán)基氨基，稠合雜雙環(huán)基烷 氧基，桐合雜雙環(huán)基燒氣基，桐合雜雙環(huán)基氧基燒氧基，桐合雜雙環(huán)基氧基燒氣基，螺雜雙 環(huán)基燒基，螺雜雙環(huán)基燒氧基，橋雜雙環(huán)基燒基，橋雜雙環(huán)基氧基，橋雜雙環(huán)基燒氧基，橋雜 雙環(huán)基烷氨基，橋雜雙環(huán)基，螺雜雙環(huán)基或稠合雜雙環(huán)基； K為5-6元的雜芳基基團(tuán)；其中所述的雜芳基基團(tuán)中至少有2個雜原子，各雜原子獨(dú)立 地為0, S，NR4或N; 各L獨(dú)立地為氣基，硝基，Cp4燒硫基，Cp6燒基，Cp1(!環(huán)燒基，Cy 1(!雜環(huán)基，Cp4齒代燒 基，CV4烷基氨基，羥基，氟，氯，溴，碘，Cp4烷基-C ( = 0) -NH-，Cp4烷氧基，羥基Cp4烷基或 氰基； E為雙環(huán)雜芳基基團(tuán)； 各R1獨(dú)立地為氫，氟，氯，溴，碘，CV4鹵代烷基，CV4烷基，Cp 6烷基-S ( = 0) t-，CV6烷氧 基Cp6烷基，CV4烷基氨基，羥基，氰基，硝基，CV4烷基-C ( = 0) -NH-，CV4烷氧基，羥基CV4 燒基或Cp4燒硫基； 各R3和R2獨(dú)立地為氫，CV6烷基，C3_ 1(l環(huán)烷基，C2_1(l雜環(huán)基，Cp6烷氧基Cp 6烷基或羥基 (V4烷基； 各R4獨(dú)立地為H，CV4烷基，C3_1(l環(huán)烷基，C 2_1(l雜環(huán)烷基，Cp6烷氧基CV6烷基或羥基CV 4 燒基； 各d獨(dú)立地為1，2,3或4; 各η獨(dú)立地為1,2,3或4 ; 各t獨(dú)立地為0,1或2 ; 各a獨(dú)立地為0，1，2,3或4 ; 其中，所述的芳基，雙環(huán)雜芳基基團(tuán)，雜芳基基團(tuán)，烷氧基，烷基_S( = 0)t_，-G-(CH2) n-R，芳基烷基，雜芳基烷基，雜芳基，雜環(huán)基，橋雜雙環(huán)基，螺雜雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，烷 基，齒代燒基，燒基氣基，輕基燒氧基，氣基燒氧基，齒代燒氧基，稀基，塊基，環(huán)燒基燒基，雜 環(huán)基烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，烷氨基齒代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，芳基 烷氧基，芳基烷氨基，雜芳基烷氧基，雜芳基烷氨基，雜環(huán)基烷氨基，環(huán)烷基氧基，環(huán)烷基氨 基，雜環(huán)基烷氧基，碳環(huán)基烷氧基，碳環(huán)基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，雜芳基氧基，雜芳 基氧基燒氧基，雜環(huán)基氧基燒氧基，碳環(huán)基氧基燒氧基，雜環(huán)基氧基，桐合雙環(huán)基氧基，桐合 雙環(huán)基烷基，稠合雜雙環(huán)基烷基，稠合雜雙環(huán)基氧基，稠合雜雙環(huán)基氨基，稠合雜雙環(huán)基烷 氧基，桐合雜雙環(huán)基燒氣基，桐合雜雙環(huán)基氧基燒氧基，桐合雜雙環(huán)基氧基燒氣基，螺雜雙 環(huán)基燒基，螺雜雙環(huán)基燒氧基，橋雜雙環(huán)基燒基，橋雜雙環(huán)基氧基，橋雜雙環(huán)基燒氧基，橋雜 雙環(huán)基烷氨基，烷基-C ( = 0)-NH-，烷硫基和環(huán)烷基，可以獨(dú)立地被氫，氨基烷基，氨基酰 基，氣，氣，漠，鵬，(V4 1?代燒基，Cp4燒基，Cp4燒基氣基，輕基，氰基，硝基，氣基，甲基-C (= 0)-見1-，氧代（=0)，（：1_4烷基-(：(=0)-，（：2_ 1(|雜環(huán)基，芐基或苯基，單取代或相同或不同 的多取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， E為以下子結(jié)構(gòu)式形成的雜芳某某閉之一：
其中，X，Y，Z，Z1，Z2, Z3和Z4各自獨(dú)立地為N或CH ; T和T1各自獨(dú)立地為-0-，-S-，-NR4-或者-CH2-; 其中，所述E環(huán)上的X，Y，Z，T，T1，Z1，Z2, Z3和Z4至少同時有兩個為雜原子； R為-NR3R2, C2_4烯基，C2_4炔基，C3_ 1(l環(huán)烷基，C3_1(l環(huán)烷基Cp4烷基，C2_ 1(l雜環(huán)基Cp4烷 基，Cp6烷基-S ( = 0) t-，CV6烷氧基CV6烷基，羥基Cp4烷基，羥基Cg烷氧基，氨基Cg烷 氧基，鹵代Cp 4烷氧基，CV4烷氨基鹵代CV4烷氧基，Cp4烷氨基Cp 4烷氧基，CV4烷氧基CV4 烷氧基，C3_1(l環(huán)烷基氧基，C6_1(l芳基CV 4烷氧基，C6_1(l芳基CV4烷氨基，Cp9雜芳基Cp 4烷氧 基，Cp9雜芳基Ch烷氨基，C2,雜環(huán)基Cp4烷氨基，C 3_1(l環(huán)烷基氧基，C3_1(l環(huán)烷基氨基，C 2_1Q 雜環(huán)基Cp4燒氧基，C3_1(!碳環(huán)基Cp4燒氧基，C 3_1(!碳環(huán)基Cp4燒氣基，C6_1(l芳氧基Cp 4燒氧 基，c6_1(l芳氧基，CV9雜芳基氧基，Cp 9雜芳基氧基Cp4烷氧基，C2_1(l雜環(huán)基氧基Cp 4烷氧基， 〇3-ι。碳環(huán)基氧基Cp4燒氧基，C2_1(l雜環(huán)基氧基，Cp 4燒氧基，Cp4燒基，Cp4齒代燒基，Cp1(!芳 基，c 6_1(l芳基Cp6烷基，CV9雜芳基CV6烷基，Cg雜芳基， 或R為以下子結(jié)構(gòu)式：
其中，各X8, X9和Xltl獨(dú)立地為N或CH ; 各 X1，X2, X3, X4, X5, X6 和 X7 獨(dú)立地為-CH2-, -0-，-NR4a-，-S ( = 0) t-或-S-; 各q，m，p，r和s獨(dú)立地為0,1，2, 3或4 ; 各R3和R2獨(dú)立地為Cp6烷基，C3_ 1(l環(huán)烷基，C2_1(l雜環(huán)烷基，Cp6烷氧基Cp 6烷基或羥基 C^4烷基； 各R4a和R4獨(dú)立地為H，Cp4烷基，C3_ 1(l環(huán)烷基，C2_1(l雜環(huán)烷基，Cp6烷氧基Cp 6烷基或羥 基Cp4烷基； 其中，所述的E和各R所代表的各子結(jié)構(gòu)式，均可獨(dú)立地被氫，氨基烷基，氨基?；?， 氣，氣，漠，鵬，Cp4 1?代燒基，Cp4燒基，Cp4燒基氣基，輕基，氛基，硝基，氣基，甲基-C (= 0)-見1-，氧代（=0)，（：1_4烷基-(：(=0)-，（：2_ 1(|雜環(huán)基，芐基或苯基，單取代或相同或不同 的多取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中， E為以下子結(jié)構(gòu)式形成的雜芳基基團(tuán)之一：
R為-NR3R2, C2_4稀基，C2_4塊基，C2_ 1C)雜環(huán)基Cp4焼基，Cp6焼基-S ( = 0) t-，Cp4焼氧基 Ch烷基，羥基CV4烷基，羥基Cp4烷氧基，氨基Cp4烷氧基，齒代Cp 4烷氧基，Ch烷氨基鹵 代Cp4焼氧基，Cp4焼氣基Cp4焼氧基，Cp 4焼氧基Cp4焼氧基，Cp4焼氧基，Cp4焼基，Cp 4齒 代烷基，Cg雜芳基Cg烷基或R為以下子結(jié)構(gòu)式：

各R3和R2獨(dú)立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，戊基，異戊基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán) 己基，C2_1C)雜環(huán)焼基，Cp6焼氧基Cp6焼基或輕基Cp 4焼基； 其中，所述的E和各R所代表的各子結(jié)構(gòu)式，均可獨(dú)立地被氫，氨基烷基，氨基?；?， 氯，溴，碘，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，二甲基氨基，甲基氨 基，二乙基氨基，乙基氨基，羥基，氰基，硝基，氧代（=0)，甲基-C ( = 0)-，乙基-C ( = 0)-， 正丙基_C( = 0)_，C2_1(l雜環(huán)基，芐基或苯基，單取代或相同或不同的多取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中， G為-0-或亞呋喃基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，K為如下所示的子結(jié)構(gòu)式形成的雜芳基基團(tuán)之
各L獨(dú)立地為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，C3_6雜環(huán)烷基，氨基，氰基，硝基，氟，氯， 漠，鵬，Cp4 1?代燒基，甲基，乙基，丁基，正丙基，異丙基，叔丁基，Cp4燒基氣基，輕基，氛基， 硝基，Cp 4烷基-C ( = 0) -NH-，Cp4烷氧基，羥基Cp4烷基或者CV4烷硫基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中為式（II)所示的化合物或式（II)所示化合物 的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué) 上可接受的鹽或它的前藥， 其中：
Q和W各自獨(dú)立地為CH或N ; 各R1獨(dú)立地為氫，氟，氯，溴，碘，CV4鹵代烷基，CV4烷基，Cp 6烷基-S ( = 0) t-，CV6烷氧 基Cp6烷基，CV4烷基氨基，羥基，氰基，硝基，CV4烷基-C ( = 0) -NH-，CV4烷氧基，羥基CV4 燒基或者Cp4燒硫基； 各L獨(dú)立地為叔丁基； d為1 ; 各η獨(dú)立地為1,2,3或4 ; 各t獨(dú)立地為0,1或2 ; 各a獨(dú)立地為0，1，2,3或4 ; E為以下子結(jié)構(gòu)式形成的雜芳基基團(tuán)之一：
R為-NR3R2, C2_4稀基，C2_4塊基，C2_ 1C)雜環(huán)基Cp4焼基，Cp6焼基-S ( = 0) t-，Cp4焼氧基 Ch烷基，羥基CV4烷基，羥基Cp4烷氧基，氨基Cp4烷氧基，齒代Cp 4烷氧基，Ch烷氨基鹵 代Cp4焼氧基，Cp4焼氣基Cp4焼氧基，Cp 4焼氧基Cp4焼氧基，Cp4焼氧基，Cp4焼基，Cp 4齒 代烷基，Cg雜芳基Cg烷基或R為以下子結(jié)構(gòu)式：

各R3和R2獨(dú)立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，戊基，異戊基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán) 己基，C2_1(l雜環(huán)燒基，Cp6燒氧基Cp6燒基或輕基Cp 4燒基； 其中，所述的E和各R所代表的各子結(jié)構(gòu)式，均可獨(dú)立地被氫，氨基烷基，氨基?；?，氟， 氯，溴，碘，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，二甲基氨基，甲基氨 基，二乙基氨基，乙基氨基，羥基，氰基，硝基，氧代（=0)，甲基-C ( = 0)-，乙基-C ( = 0)-， 正丙基_C( = 0)_，異丙基_C( = 0)-，C2_1(l雜環(huán)基，芐基或苯基，單取代或相同或不同的多 取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為式（III)所示的化合物或式（III)所示化合物 的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué) 上可接受的鹽或它的前藥，
其中，X，Y，Z，Z1，Z2, Z3和Z4各自獨(dú)立地為N或CH ; 其中，所述的X，Y，Z，Z1，Z2, Z3和Z4至少同時有兩個為雜原子。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結(jié)構(gòu)：
η
.
或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物， 酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥。
9. 一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀 釋劑，輔劑和媒介物中的至少一種。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中更進(jìn)一步地包含附加治療劑，所述附加治 療劑為化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，抗炎性試劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，用于治療動脈粥樣 硬化的藥物，用于治療肺纖維化的藥物或它們的組合。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述附加治療劑是苯丁酸氮芥，美法 侖，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，鏈脲佐菌素，順鉬，卡鉬，奧沙利 鉬，達(dá)卡巴嗪替莫唑胺，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他濱，巰基嘌呤，氟 達(dá)拉濱，長春堿，長春新堿，長春瑞濱，紫杉醇，多西紫杉醇，拓?fù)涮婵?，伊立替康，依托泊苷?曲貝替定，更生霉素，多柔比星，表柔比星，道諾霉素，米托蒽醌，博來霉素，絲裂霉素 C，伊 沙匹隆，他莫昔芬，氟他胺，戈那瑞林類似物，甲地孕酮，強(qiáng)的松，地塞米松，甲潑尼龍，沙利 度胺，干擾素 α，亞葉酸鈣，西羅莫司，西羅莫司脂化物，依維莫司，阿法替尼，alisertib， amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib，cabozantinib，西地尼 布，crenolanib,克卓替尼，dabrafenib, dacomitinib, danusertib,達(dá)沙替尼，dovitinib, 厄洛替尼，foretinib, ganetespib,吉非替尼，ibrutinib,?？颂婺?，伊馬替尼，iniparib, 拉帕替尼，lenvatinib，linifanib，linsitinib，馬賽替尼，momelotinib，莫替沙尼，來那 替尼，尼羅替尼，niraparib，oprozomib，olaparib，帕 P坐帕尼，pictilisib，ponatinib， quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, ruxolitinib,塞卡替尼，saridegib, 索拉非尼，舒尼替尼，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib， trametinib，凡德他尼，veliparib，威羅菲尼，vismodegib，volasertib，阿侖單抗，貝伐單 抗，brentuximab vedotin，卡妥索單抗，西妥昔單抗，地諾單抗，吉妥珠單抗，伊匹單抗，尼 妥珠單抗，奧法木單抗，帕尼單抗，利妥昔單抗，托西莫單抗，曲妥珠單抗或它們的組合。
13. 權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求9-12任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制 備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、減輕或治療增殖性疾病、自體免疫疾病或炎性 疾病。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述增殖性疾病是急性髓性白血病，慢性髓性 白血病，胃腸基質(zhì)腫瘤，急性髓細(xì)胞性白血病（AML)，突變的慢性髓性白血?。–ML)，急性淋 巴細(xì)胞白血病（ALL)，結(jié)直腸癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲狀腺癌，膀 胱癌，腎癌，腦瘤，CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化，肺 纖維化，白血病，淋巴癌，風(fēng)濕性疾病，冷球蛋白血癥，非淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤，丘疹性黏蛋白 沉積癥，家族性脾性貧血，多發(fā)性骨髓瘤，淀粉樣變，孤立性漿細(xì)胞瘤，重鏈病，輕鏈病，惡性 淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞白血病，原發(fā)性巨球蛋白血癥，半分子病，單核細(xì)胞白血病，原發(fā)性巨 球蛋白血癥紫癜，繼發(fā)性良性單克隆丙種球蛋白病，溶骨性病變，淋巴母細(xì)胞瘤，非霍奇金 淋巴瘤，Sezary綜合征，傳染性單核細(xì)胞增多癥，急性組織細(xì)胞增多癥，霍奇金淋巴瘤，毛細(xì) 胞白血病，結(jié)腸癌，直腸癌，腸道息肉，小細(xì)胞肺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，胰 島細(xì)胞瘤，甲狀腺髓樣癌，黑色素瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，子宮癌，卵巢癌，頭頸部鱗癌，消化道 惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌，宮頸癌，睪丸腫瘤或骨髓瘤。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述自體免疫疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，狼瘡，多發(fā) 性硬化，甲狀腺炎，I型糖尿病，結(jié)節(jié)病，炎性腸病，克羅恩氏疾病或全身性狼瘡。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述炎性疾病是指憩室炎，結(jié)腸炎，胰腺炎，肝 炎，慢性肝炎，肝硬化，膽囊炎或慢性炎癥。
17. 根據(jù)權(quán)利要求13-16任一項(xiàng)所述的用途，其中所述疾病是FLT3介導(dǎo)或FLT3-ITD引 起的疾病。
【文檔編號】A61K31/5377GK104513252SQ201410499464
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月26日
【發(fā)明者】鄭常春, 劉兵, 張英俊, 龍伯華, 章維紅 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司