取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類新的吲哚化合物，以及包含該化合物的藥物組合物，用于選擇性抑制5-羥色胺再攝取和/或激動5-HT1A受體。本發(fā)明還涉及制備這類化合物和藥物組合物的方法，以及他們在治療哺乳動物，特別是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙中的用途。
【專利說明】取代的吲哚化合物及其使用方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的化合物、 組合物及其使用方法和用途。特別地，本發(fā)明所述的是可以作為5-羥色胺再攝取抑制劑或 /和5-HT1A受體激動劑的吲哚化合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 5-羥色胺，一種在大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞信號的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁，侵略和沖動情緒中，扮演著重要的角色。拮抗或激動 一定類型的5-羥色胺受體可以有效地調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。迄今為止，至少有14 種5-羥色胺受體被確認。這些受體可分為不同家族，分別記作5-Η?\，5-HT 2, 5-HT3, 5-HT4， S-HT5A-HTf^P 5-HT7,而各族中的不同亞型則用a，b和c等區(qū)分。中樞神經(jīng)的5-羥色胺能 神經(jīng)元位于腦干的中縫核，而5-HT 1A受體，一種G蛋白偶聯(lián)受體，就廣泛分布在能接受到源 于中縫核的5-羥色胺的區(qū)域，包括：額葉皮質(zhì)，外側(cè)隔，杏仁核，海馬，下丘腦。在這些皮質(zhì) 邊緣區(qū)域，5-HT 1A位于突觸后膜。與此同時，5-HT1A受體也是中縫核上的突觸前膜自身受體， 能夠降低神經(jīng)元的放電速率（即每動作電位釋放5-羥色胺的數(shù)量），以及神經(jīng)遞質(zhì)的合成， 繼而降低投射區(qū)中5-羥色胺的活性。激活突觸前膜的5-HT 1A受體可以抑制酪氨酸羥化酶 的合成和谷氨酸通道（產(chǎn)生于內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，指向中縫核）的活性，從而間接降低5-羥 色胺的輸運（Jonathan Savitz, Irwin Lucki1Wayne C. Drevets. 5~HT1A receptor function in major depressive disorder. Prog Neurobiol. 2009,88(I):17-31)〇
[0003] 在所有與5-羥色胺功能障礙相關(guān)的適應(yīng)癥中，抑郁癥是最重要的，因為據(jù)世界衛(wèi) 生組織報道，抑郁癥已成為人類第四大負擔(dān)性疾病。預(yù)計到2020年，抑郁癥的傷殘調(diào)整壽命 年會躍居到所有疾病的第二位。（Bromet E, Andrade LH, Hwang I，et al·，Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med. 2011, 9:90)〇
[0004] 歷史上，情緒障礙的藥物治療始于20世紀50年代，包括三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs) 和單胺氧化酶抑制劑（MOIs)，這些藥物主要靠對神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺，去甲腎上腺素，和 5_羥色胺）的阻斷作用來發(fā)揮療效。然而，對靶標的非選擇性和不期望的副作用限制了 它們的使用。到20世紀80年代，5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑（SSRIs)的出現(xiàn)，改變了 這種情狀。與TCAs相比，這類藥物療效相當，但副作用小，即使過量服用，產(chǎn)生的毒性也較 ?。⊿arko J. Andidepressant, old and new. A review of their adverse effects and toxicity in overdose. Emerg Med Clin North Am, 2000 ;18(4):637-54)。
[0005] 傳統(tǒng)的SSRIs治療通過抑制5-羥色胺的再攝取和調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)運來增加5-羥色胺 的含量。但使用SSRIs后，同樣會激活突觸前膜的5-HT 1A自身受體，導(dǎo)致5-羥色胺的釋放 量減少，使突觸間5-羥色胺的濃度降低。不過，隨著服藥時間的延長，SSRIs會導(dǎo)致5-HT 1A 自身受體脫敏，激活效應(yīng)得到克制，從而發(fā)揮正常的調(diào)節(jié)作用。由此推斷，對5-HT1a自身 受體的激活效應(yīng)是推遲SSRIs發(fā)揮藥效的重要原因 （Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, et al. , The therapeutic role of 5~HT1A and 5-HT2a receptors in depression. J Psychiatry Neurosci，2004, 29(4) :252-65)。因此，克服5-HT1A自身受體拮抗劑的負反饋 作用有增強和加快臨床抗抑郁的前景。
[0006] 與SSRIs相比，5-HT1A受體激動劑或部分激動劑直接作用于突觸后的5-羥 色胺受體，以增加 SSRI潛伏作用期中的5-羥色胺神經(jīng)傳遞。Fe i ger和Wi I cox證明 丁螺環(huán)酮和吉批隆是臨床上有效的5-HT1A部分激動劑（Feiger，A. Psychopharmacol. Bull. 1996, 32:659-65)。標準SSRI治療中加入丁螺環(huán)酮，在先前對抑郁的標準治療無反應(yīng) 的患者中引起顯著的改善（Dimitriou, E. J. Clin. Psychopharmacol.，1998, 18:465-9)。
[0007] 本發(fā)明提供了一些具有5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑和/或5-HT1A受體激動劑 活性的新化合物，具備較好的臨床應(yīng)用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具 有更好的藥效，藥代性質(zhì)和/或毒理特性。 發(fā)明摘要
[0008] 以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面 有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內(nèi)容 與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內(nèi)容為準。
[0009] 本發(fā)明提供一類新化合物，該化合物對5-羥色胺再攝取有選擇性抑制作用和/或 對5_!11^受體有激動作用，可以用于制備治療人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)功能障礙，比如抑郁 癥、焦慮癥、雙相障礙的藥物。
[0010] 本發(fā)明還提供制備這類化合物的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
[0011] 一方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
其中： 當二ZZ為-時，G為CH或N; 當二-為=時，G為C; Y為CR4或N ; 各 Ri 獨立地為 H、D、F、Cl、Br、I、-N〇2、-CN、-SCN、-〇R5、-NR6R6a、-C( = 0)R5、-C( = 0) 0R5、-C( = 0)NR6R6a、-0C( = 0)R5、-N(R6)C( = 0)R5、焼基、帰基、快基、團代焼基、環(huán)焼基、環(huán) 焼基亞焼基-、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞焼基-、芳基、芳基亞焼基-、雜芳基或雜芳基亞焼基-; 各 R2、R3 和 R4 分別獨立地為 H、D、F、C1、Br、I、-N02、-CN、-OR5、-NRSRSa、-SR5、-C( = 0) R5、-C ( = 0) 0R5、-C ( = 0) NR6R6a、-OC ( = 0) r5、-N (R6) C ( = 0) R5、r5〇-亞焼基-、R6R6aN-亞 焼基-、R5S-亞焼基-、焼基、帰基、快基、團代焼基、環(huán)焼基、環(huán)焼基亞焼基-、雜環(huán)基、雜環(huán)基 亞焼基-、芳基、芳基亞焼基-、雜芳基或雜芳基亞焼基-;或者相鄰碳原子上的R 2、R3,和與 它們分別相連的環(huán)碳原子一起，形成碳環(huán)或者雜環(huán)；或者相鄰碳原子上的R 3、R4,和與它們 分別相連的環(huán)碳原子一起，形成碳環(huán)或者雜環(huán)； 各R5獨立地為H、D、焼基、帰基、快基、團代焼基、環(huán)焼基、環(huán)焼基亞焼基-、雜環(huán)基或雜 環(huán)基亞焼基-; 各R6和Rsa分別獨立地為H、D、焼基、帰基、快基、團代焼基、環(huán)焼基、環(huán)焼基亞焼基-、雜 環(huán)基或雜環(huán)基亞焼基或者R6、RSa，和與它們相連的氮原子一起，形成雜環(huán)； W上所述的各R50-亞焼基-、R6R6aN-亞焼基-、R5S-亞焼基-、焼基、帰基、快基、團代焼 基、碳環(huán)、雜環(huán)、環(huán)焼基、環(huán)焼基亞焼基-、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞焼基-、芳基、芳基亞焼基-、雜芳 基和雜芳基亞焼基-分別任選地被一個或者多個獨立選自D、F、C1、Ns、-CN、-0H、-甜、-畑2、 焼基、團代焼基、焼氧基、焼硫基和焼氨基的取代基所取代； m為2、3、4或5 ;和 n 為 1、2、3 或 4。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Ri獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-N〇2、-CN、-S CN、-0R5、-NR6R6a、-C( = 0)r5、-C( = 0)0R5、-C( = 0)NR6R6a、-〇C( = 0)r5、-N(R6)C( = 0)R5、 Ci-Ce焼基、C2-Ce帰基、C2-Ce快基、Ci-Ce團代焼基、C3-C1。環(huán)焼基、（C3-C1。環(huán)焼基）-(Ci-Ce亞 焼基）-、C2-Ci。雜環(huán)基、（C2-C1。雜環(huán)基）-(Ci-Ce 亞焼基）-、Ce-Ci。芳基、（Ce-Ci。芳基）-(Ci-Ce 亞焼基）-、C1-C9雜芳基或（C1-C9雜芳基）-(Ci-Ce亞焼基;其中所述各Ci-Ce焼基、C2-Ce 帰基、C2-Ce快基、Ci-Ce團代焼基、C3-C1。環(huán)焼基、（C3-C1。環(huán)焼基）-(Ci-Ce亞焼基）-X2-C1。雜 環(huán)基、（C2-C1。雜環(huán)基）-(Ci-Ce 亞焼基）-、Ce-Ci。芳基、（Ce-Ci。芳基）-(Ci-Ce 亞焼基）-Xi-Cg 雜芳基和（Ci-Cg雜芳基）-(Ci-Ce亞焼基）-分別任選地被一個或者多個獨立選自D、F、Cl、 N3、-CN、-OH、-SH、-畑2、Ci-Ce焼基、Ci-Ce團代焼基、Ci-Ce焼氧基、Ci-Ce焼硫基和Ci-Ce焼氨
基的取代基所取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R2、R3和R4分別獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、 -N〇2、-CN、-〇R5、-NR6R6a、-SR5、-C( = 0)R5、-C( = 0)0R5、-C( = 0)NR6R6a、-〇C( = 0)r5、-N(R6) C ( = 0) R5、R50- (Ci-Ce 亞焼基）-、R6R6aN- (Ci-Ce 亞焼基）-、R5S- (Ci-Ce 亞焼基）-、Ci-Ce 焼基、 C2-Ce帰基、C2-Ce快基、Ci-Ce團代焼基、C3-C1。環(huán)焼基、咕-Ci。環(huán)焼基）-(Ci-Ce亞焼基）-、 C2-C1。雜環(huán)基、（C2-C1。雜環(huán)基）-(Ci-Ce 亞焼基）-、Ce-Ci。芳基、（Ce-Ci。芳基）-(Ci-Ce 亞焼 基）-Xi-Cg雜芳基或（Ci-Cg雜芳基）-(Ci-Ce亞焼基）-;或者相鄰碳原子上的R2、R 3,和與它 們相連的碳原子一起，形成C3-C1。碳環(huán)或者C2-Cg雜環(huán)；或者相鄰碳原子上的R3、R 4,和與它 們分別相連的環(huán)碳原子一起，形成C3-C1。碳環(huán)或者C2-Cg雜環(huán)； 其中，所述各 R50- (Ci-Ce 亞焼基）-、R6R6aN- (Ci-Ce 亞焼基）-、R5S- (Ci-Ce 亞焼基）-、Ci-Ce 焼基、C2-Ce帰基、C2-Ce快基、Ci-Ce團代焼基、C3-C1。環(huán)焼基、（C3-C1。環(huán)焼基）-(Ci-Ce亞焼 基）-、C2_Ci。雜環(huán)基、（C2-C1。雜環(huán)基）-(Ci-Ce 亞焼基）-、Ce-Ci。芳基、（Ce-Ci。芳基）-(Ci-Ce 亞焼基）-、Ci-Cg雜芳基、（Ci-Cg雜芳基）-(Ci-Ce亞焼基）-、C3-C1。碳環(huán)和C2-Cg雜環(huán)分別任 選地被一個或者多個獨立選自D、F、C1、Ns、-CN、-0H、-甜、-畑2、Ci-Ce焼基、Ci-Ce團代焼基、 Ci-Ce焼氧基、Ci-Ce焼硫基和Ci-Ce焼氨基的取代基所取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R5獨立地為H、D、Ci-Ce焼基、Ci-Ce團代焼基 或C3-C1。環(huán)焼基；其中，所述各Ci-Ce焼基、Ci-Ce團代焼基和C3-C1。環(huán)焼基分別任選地被一 個或者多個獨立選自D、F、C1、Ns、-CN、-0H、-SH、-畑2、Ci-Ce焼基、Ci-Ce團代焼基、Ci-Ce焼 氧基、Ci-Ce焼硫基和Ci-Ce焼氨基的取代基所取代；和 各R6和RSa分別獨立地為H、D、Ci-Ce焼基、Ci-Ce團代焼基或C3-C1。環(huán)焼基；或者R6、R 6a，和 與它們相連的氮原子一起，形成C3-C1。雜環(huán)；其中，所述各Ci-Ce焼基、Ci-Ce團代焼基、C3-C1。 環(huán)焼基和C3-C1。雜環(huán)分別任選地被一個或者多個獨立選自D、F、C1、Ns、-CN、-0H、-甜、-畑2、 Ci-Ce焼基、Ci-Ce團代焼基、Ci-Ce焼氧基、Ci-Ce焼硫基和Ci-Ce焼氨基的取代基所取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y為CH或N。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Ri獨立地為H、D、F、 Cl、-CN、-0R5、-NR6R 6a、-C( = 0)NR6R6a、Ci-C4 焼基或 C1-C4 團代焼基；其中所述各 C1-C4 焼基和 C1-C4團代焼基分別任選地被一個或者多個獨立選自D、F、C1、Ns、-CN、-0H、-SH、-畑2、C1-C4 焼基、團代焼基、焼氧基、焼硫基和焼氨基的取代基所取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R2和R3分別獨立地為H、D、F、 Cl、-CN、-0R5、-NR6R6a、-SR5、-C( = 0)0R5、-C( = 0)NR6R6a、R5〇-(Ci-C4 亞焼基）-、R6R6aN-(Ci-C4 亞焼基）-、R5S- (C1-C4亞焼基）-、C1-C4焼基、C2-C4帰基、C2-C4快基或C1-C4團代焼基；或者 相鄰碳原子上的r2、r 3,和與它們分別相連的環(huán)碳原子一起，形成Cs-Cs碳環(huán)或者C2-C7雜環(huán)； 其中，所述各 R50- (C1-C4 亞焼基）-、R6R6aN- (C1-C4 亞焼基）-、R5S- (C1-C4 亞焼基）-X1-C4 焼基、C2-C4帰基、C2-C4快基、C1-C4團代焼基、Cs-Cs碳環(huán)和C2-C,雜環(huán)分別任選地被一個或 者多個獨立選自D、F、C1、Ns、-CN、-0H、-甜、-畑2、C1-C4焼基、C1-C4團代焼基、C1-C4焼氧基、 焼硫基和焼氨基的取代基所取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R5獨立地為H、D或C1-C4焼基；和 各R6和Rsa分別獨立地為H、D或C1-C4焼基；或者R6、R6a，和與它們相連的氮原子一起， 形成C3-C5雜環(huán)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Ri獨立地為H、D、F、C1、-CN、CH3、-CH(CH3)2 、-CF3、-OH、-OCH3、-畑2 或-C ( = 0)畑2。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有W下其中之一的結(jié)構(gòu)：


或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它 的前藥。
11. 一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1 - 10任意一項所述的化合物，和藥學(xué)上可接受的 賦形劑、載體、佐劑或它們的任意組合。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中進一步地包含治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障 礙的藥物，所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩(wěn) 定劑的裡鹽類藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癒痛藥物、抗帕金森病藥物、作為5-輕色胺 選擇性再攝取抑制劑和/或5-HTia受體激動劑的藥物、中樞神經(jīng)興奮藥、煙堿枯抗劑或它們 的任意組合。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中，所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥
物為阿米替林（amitript^dine)、地昔帕明（desipramine)、米氮平（mirtazapine)、安非 他麗化upropion)、瑞波西?。╮eboxetine)、氣西?。╢luoxetine)、曲嗤麗（trazodone)、 舍曲林（sertraline)、度洛西汀（duloxetine)、氣伏沙明（fluvoxamine)、米那普侖 (milnacipran)、左方靠米巧P普侖（levomilnacipran)、去甲文拉法辛（desvenlafaxine)、 維拉嗤麗（vilazodone)、文拉法辛（venlafaxine)、達泊西?。╠apoxetine)、奈法 嗤麗（nefazodone)、非莫西?。╢emoxetine)、氯丙咪嗦（clomipramine)、西獻普蘭 (citalopram)、艾司西獻普蘭（escitalopram)、帕羅西汀（paroxetine)、碳酸裡（lithium carbonate)、了螺環(huán)麗化uspirone)、奧氮平（olanzapine)、唾硫平（quetiapine)、利 培麗（risperidone)、齊拉西麗（ziprasidone)、阿立脈嗤（aripiprazole)、脈羅匹隆 (perospirone)、氯氮平（clozapine)、莫達非尼（modafinil)、美卡拉明（mecamylamine)、 卡麥角林（cabergoline)、金即燒（adamantane)、丙咪嗦（imipramine)、普拉克 索（pramipexole)、甲狀腺素（thyroxine)、右美沙芬（dextromethorphan)、奎尼下 (quinidine)、納曲麗（naltrexone)、samidorphan、 了丙諾 非（buprenorphine)、權(quán) 黑激素（melatonin)、阿普嗤侖（alprazolam)、匹泮脈?。╬ipamperone)、維替匹坦 (vestipitant)、利眠寧（chlordiaz邱oxide)、奮乃靜（perphenazine)或它們的任意組合。
14. 權(quán)利要求1-10任意一項所述化合物或權(quán)利要求21-23任意一項所述的藥物組合物 在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕哺乳動物，包括人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng) 功能障礙。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障是指抑郁癥、焦慮 癥、躁狂癥、精神分裂癥、雙相障礙、睡眠障礙、強迫觀念與行為障礙、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激 障礙、運動障礙、性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障礙、認知障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓 氏病、恐怖癥、物質(zhì)濫用或成瘋、藥物成瘋戒斷癥狀或經(jīng)前期緊張綜合癥。
16. 權(quán)利要求1-10任意一項所述的化合物或權(quán)利要求11-13任意一項所述的藥物組合 物在制備藥物中的用途，所述藥物用于選擇性抑制5-層色胺再攝取。
【文檔編號】A61P25/18GK104418842SQ201410455681
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2014年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月7日
【發(fā)明者】金傳飛, 張英俊 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司