作為lpar拮抗劑的n-芳基三唑化合物的制作方法
【專利摘要】本文提供的是式(I)的化合物，及其藥用鹽，其中的取代基如說明書中所公開的那些。這些化合物，以及含有它們的藥物組合物，可用于炎性疾病和病癥，例如肺纖維化的治療。
【專利說明】作為L(zhǎng)PAR拮抗劑的N-芳基三唑化合物
[0001] 本發(fā)明涉及可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的炎性疾病或病癥的有機(jī)化合物， 并且特別是N-芳基三唑化合物，它們的制造，含有它們的藥物組合物和它們作為溶血磷脂 酸（LPA)拮抗劑的用途。
[0002] LPA是生物活性磷酸脂質(zhì)家族，其通過與LPA受體，一種G-蛋白質(zhì)-結(jié)合受體 (GPCR)家族相互作用發(fā)揮如生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)劑的功能。該脂質(zhì)家族具有通過酯鍵連接至甘油 的長(zhǎng)鏈飽和的（如C18 : 0或C16 : 0)或不飽和的（C18 : 1或C20 : 4)碳鏈。在生物 學(xué)系統(tǒng)中，LPA通過膜磷脂質(zhì)的脫酯化由多步酶路徑產(chǎn)生。貢獻(xiàn)于LPA合成的酶包括溶血 磷脂酶D (IysoPLD)、自分泌運(yùn)動(dòng)因子（ATX)、磷脂酶Al (PLAl)、磷脂酶A2(PLA2)和?；视?激酶（AGK) British J. of Pharmacology 2012,165,829-844)。
[0003] 至少有六種LPA受體被識(shí)別（LPAR1-6)。LPA信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)很多不同的細(xì)胞類型施 加寬范圍的生物學(xué)響應(yīng)，其可以導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和細(xì)胞收縮。LPA路徑 的增量調(diào)節(jié)與多種疾病相關(guān)，包括癌癥，過敏性氣管炎，以及腎、肺和肝的纖維化。因此，靶 向LPA受體或LPA代謝酶可以對(duì)醫(yī)學(xué)上重要的疾病的治療提供新的方式，所述醫(yī)學(xué)上重要 的疾病包括神經(jīng)精神病學(xué)疾病、神經(jīng)性疼痛、不育、心血管疾病、炎癥、纖維化和癌癥（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50,157-186 ；J. Biochem. 2011,150, 223-232) 〇
[0004] 纖維化是導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)的過度積累的不受控組織愈合過程的結(jié)果。最近 報(bào)道，LPAl受體在特發(fā)性肺纖維化（IPF)患者中過度表達(dá)。敲除LPAl受體的小鼠被保護(hù) 不受博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化影響（Nature Medicine 2008,14,45-54)。因此，拮抗LPAl 受體可用于治療纖維化，如腎纖維化，肺纖維化，動(dòng)脈纖維化和系統(tǒng)性硬化癥。
[0005] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所提供的是通式（I)的化合物：
[0006]
【權(quán)利要求】
1. 式⑴的化合物： 其中：
R1是低級(jí)烷基或茚滿基，所述低級(jí)烷基是未被取代的或被以下基團(tuán)取代的：環(huán)烷基，未 被取代的苯基或被鹵素或-CF3取代的苯基； R2是氫*或低級(jí)燒基； R3是氫、氟或-OCH3; X是環(huán)燒基乙酸或者 R4是氫或鹵素；
R5是氫、氰基、四唑-環(huán)丙基、甲磺酰氨基羰基-環(huán)丙基或
R6和R7彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)燒基；或者 R6和R7與它們所連接的碳一起形成環(huán)烷基， 或其藥用鹽。
2. 通式（I)、（Ia)、（Ib)或（Ic)的化合物：
其中： R1是低級(jí)烷基或茚滿基，所述低級(jí)烷基是未被取代的或被以下基團(tuán)取代的：環(huán)烷基，未 被取代的苯基或被鹵素或-CF3取代的苯基； R2是氫*或低級(jí)燒基； R3是氫、氟或-OCH3; X是環(huán)烷基乙酸或 R4是氫或鹵素；
R5是氫、氰基、四唑-環(huán)丙基、甲磺酰氨基羰基-環(huán)丙基或
R6和R7彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)燒基；或者 R6和R7與它們所連接的碳一起形成環(huán)烷基， 或其藥用鹽。
3.式（I)、（Ia)、（Ib)或（Ic)的化合物：
其中： R1是低級(jí)烷基或茚滿基，所述低級(jí)烷基是未被取代的或被以下基團(tuán)取代的：環(huán)烷基，未 被取代的苯基或被鹵素或-CF3取代的苯基； R2是氫*或低級(jí)燒基； R3是氫、氟或-OCH3; X是環(huán)燒基乙酸或者 R4是氫或鹵素；
R5是氫、氰基、四唑-環(huán)丙基、甲磺酰氨基羰基-環(huán)丙基或者
R6和R7彼此獨(dú)立地為氫，低級(jí)燒基或低級(jí)烯基；或者 R6和R7與它們所連接的碳一起形成環(huán)烷基， 或其藥用鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是未被取代的低級(jí)烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是二甲基丙基、丁基或異丙 基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是被環(huán)烷基、未被取代的苯 基或被鹵素或-CF 3取代的苯基取代的低級(jí)烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1是-CH(CH3)-苯基、-CH(CH3)-氟苯 基、-CH(CH 3)-三氟甲基苯基、乙基-環(huán)丙基或乙基-環(huán)丁基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是低級(jí)烷基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是甲基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是環(huán)己基乙酸。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R4是氫或氟。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R5是氫、氰基、四唑-環(huán)丙基或甲磺酰氨基羰 基-環(huán)丙基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R5是
16. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R6和R7彼此獨(dú)立地為氫或甲基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R6和R7與它們所連接的碳一起形成環(huán)丙基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是低級(jí)烷基或茚滿基，所述低級(jí)烷基是未被 取代的或被環(huán)烷基或未被取代的苯基取代的；R 2是氫或低級(jí)烷基；R3是氫、氟或-OCH3 ;X是
環(huán)烷基乙酸或 其中R4是氫或鹵素并且R5是氫、氰基、四唑-環(huán)丙基、甲磺酰 ? 氨基羰基-環(huán)丙基盛
其中R6和R7彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基；或R 6和R7與它 們所連接的碳一起形成環(huán)烷基，或其藥用鹽。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低級(jí)烷基；R2是 氫或低級(jí)烷基；R3是氫、氟或-OCH3 ;X是環(huán)烷基乙酸或
其中R4是氫或鹵素 9 并且R5是氫、氰基、四唑-環(huán)丙基、甲磺酰氨基羰基-環(huán)丙基或
其中R6和R7彼 此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基；或R6和R7與它們所連接的碳一起形成環(huán)烷基，或其藥用鹽。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是低級(jí)烷基或茚滿基，所述低級(jí)烷基是未被 取代的或被以下基團(tuán)取代的：環(huán)烷基，未被取代的苯基或被鹵素或-CF 3取代的苯基；R2是乙 基；R3是氫、氟或-OCH3 ;X是環(huán)焼基乙酸或
其中R4是氫或齒素并且R5是氫、
氰基、四唑-環(huán)丙基、甲磺酰氨基羰基-環(huán)丙基或 其中R6和R7彼此獨(dú)立地為氫 9 或低級(jí)烷基；或R6和R7與它們所連接的碳一起形成環(huán)烷基，或其藥用鹽。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是低級(jí)烷基或茚滿基，所述低級(jí)烷基是未被 取代的或被以下基團(tuán)取代的：環(huán)烷基，未被取代的苯基或被鹵素或-CF 3取代的苯基；R2是氫
或低級(jí)烷基；R3是氫、氟或-OCH3 ;X是環(huán)烷基乙酸或 其中R4是氫或鹵素并 9 ：
且R5是 其中R6和R7與它們所連接的碳一起形成環(huán)烷基，或其藥用鹽。 9
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的低級(jí)烷基；R2是
氫或低級(jí)烷基；R3是氫、氟或-OCH3 ;X是環(huán)烷基乙酸或 其中R4是氫或鹵素 9 并且R5是
其中R6和R7與它們所連接的碳一起形成環(huán)烷基，或其藥用鹽。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是低級(jí)烷基或茚滿基，所述低級(jí)烷基是未被 取代的或被以下基團(tuán)取代的：環(huán)烷基，未被取代的苯基或被鹵素或-CF 3取代的苯基；R2是氫
或低級(jí)焼基；R3是氫、氟或-OCH3 ;X是環(huán)焼基乙酸或 其中R4是氫或齒素并 且R5是甲磺酰氨基羰基-環(huán)丙基，或其藥用鹽。
24. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的式（Ia)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的 低級(jí)燒基；R2是低級(jí)燒基；X是
，其中R4是氫并且I是
1?6和1?7是 氫或者R6和R7與它們所連接的碳一起形成環(huán)烷基，或其藥用鹽。
25. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的式（Ib)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的 低級(jí)焼基；R2是低級(jí)焼基；R3是氫；X是
其中R4是氫并且R5渴
其中R6和R7是氫或者R6和R7與它們所連接的碳一起形成環(huán)烷基，或其藥用鹽。
26. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的式（Ic)的化合物，其中R1是被未被取代的苯基取代的 低級(jí)烷基；R3是氫；X是
其中R4是氫并且R5是
其中Rf^PR7與 它們所連接的碳一起形成環(huán)烷基，或其藥用鹽。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： 1-{4' -[4-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； {4' -[4-甲基-5-((R)-I-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-乙酸； 1-{4' -[5-甲基-4-( (R)-I-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2, 3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； {4' -[5-甲基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-乙酸； 1-(4^ -{5_[ (R)-I-(2-氟-苯基）-乙氧基撰基氨基]-4-甲基-[1，2, 3]二 唑-1-基}-聯(lián)苯-4-基）-環(huán)丙烷甲酸； 1-(4' -{4-甲基-5-[(R)-l-(2-三氟甲基-苯基）-乙氧基羰基氨基]-[1，2,3]三 唑-1-基}-聯(lián)苯-4-基）-環(huán)丙烷甲酸； 1-(4' -{4-甲基-5-[(R)-l-(3-三氟甲基-苯基）-乙氧基羰基氨基]-[1，2,3]三 唑-1-基}-聯(lián)苯-4-基）-環(huán)丙烷甲酸； 1_{4' _[5-((R)-茚滿-1-基氧基羰基氨基）-4-甲基-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； 1_{4' -[5-((R)-l，2-二甲基-丙氧基羰基氨基）-4-甲基-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； 1_{4 ' -[5-((R)_仲丁氧基羰基氨基）-4-甲基-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； 1-[4' -(5-異丙氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2, 3]三唑-1-基）-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙 烷甲酸； l-{f -[5-(1-環(huán)丙基-乙氧基羰基氨基）-4-甲基-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； l-{f -[5-(1-環(huán)丁基-乙氧基羰基氨基）-4-甲基-[1，2, 3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； 1-[4' -(5-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-[1，2, 3]三唑-1-基）-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙 烷甲酸； 1_{3-氟-4 ' _[4_甲基-5_((R)-1-苯基-乙氧基撰基氨基）-[1，2,3]二 唑-1-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； 1_{3' -甲氧基-4' -[4-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2,3]三 唑-1-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； 1-{4' -[4-乙基-5-( (R)-I-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2, 3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； {4' -[4-乙基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-乙酸； 1- (4 ' - {4-乙基_5_ [ (R) -1- (3-二氟甲基-苯基）-乙氧基撰基氨基]-[1，2, 3]二 唑-1-基}-聯(lián)苯-4-基）-環(huán)丙烷甲酸； {4 ' _[4_乙基_5_ ((R) -1- (3-二氟甲基-苯基-乙氧基撰基氨基）-[1，2, 3]二 唑-1-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酸； 1_{4' _[5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán) 丙烷甲酸； {4' -[5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙 酸； 2- 甲基-2-{4 ' -[4-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2,3]三 唑-1-基]-聯(lián)苯-4-基}-丙酸； (R)-l-(4' -(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基）羰基氨基）-1Η-1，2,3-三唑-1-基）聯(lián) 苯-3-基）環(huán)丙烷甲酸； 1-{3' -[4-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； {3' -[4-甲基-5-((R)-I-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}-乙酸； (3-聯(lián)苯-4-基-5-甲基-3H-[1，2, 3]三唑-4-基）-氨基甲酸（R)-I-苯基-乙酯； [3-(4'-氰基-聯(lián)苯-4-基）-5-甲基-3H-[1，2, 3]三唑-4-基]-氨基甲酸（R)-I-苯 基-乙酯； (R)-I-苯基-乙基-1-(4'-(1-(1Η-四唑-5-基）環(huán)丙基）聯(lián)苯-4-基）-4-甲基-1H-1， 2, 3-三唑-5-基氨基甲酸酯； {3-[4' -(1-甲磺酰氨基羰基-環(huán)丙基）-聯(lián)苯-4-基]-5-甲基-3H-[1，2,3]三 唑-4-基}-氨基甲酸（R)-I-苯基-乙酯； 1- {4'-[3- ((R) -1-苯基-乙氧基羰基氨基）-[1，2,4]三唑-4-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán) 丙烷甲酸； (R)-l-(4, -(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基）羰基氨基）-1Η-1，2,3-三唑-1-基）聯(lián) 苯-4-基）環(huán)丁烷甲酸； (R)-2-{4' -[4-甲基-5-(-1-苯基乙氧基羰基氨基）-[1，2,3]三唑-1-基]-聯(lián) 苯-4-基}_戊-4-烯酸； (R)-2-(4-(4-(4-甲基-5-((1-苯基乙氧基）羰基氨基）-1Η-1，2, 3-三唑-1-基）苯 基）環(huán)己基）乙酸；或者 {3-[4' -(1-甲磺酰氨基羰基-環(huán)丙基）-聯(lián)苯-4-基]-5-甲基-3H-[1，2,3]三 唑-4-基}-氨基甲酸（R)-l-(3-三氟甲基-苯基）-乙酯。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1至27中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
29. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至27中的任 一項(xiàng)所述的化合物和治療惰性載體。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1至27中的任一項(xiàng)所述的化合物用于肺纖維化的治療或預(yù)防的用 途。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1至27中的任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用 于肺纖維化的治療或預(yù)防。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1至27中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于肺纖維化的治療 或預(yù)防。
33. -種用于治療或預(yù)防肺纖維化的方法，所述方法包括將有效量的如權(quán)利要求1至 27中的任一項(xiàng)所述的化合物向需要其的患者給藥的步驟。
34. 如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號(hào)】A61P37/00GK104395299SQ201380031806
【公開日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2013年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月20日
【發(fā)明者】斯蒂芬·迪姆斯·加布里埃爾, 馬修·邁克爾·漢密爾頓, 錢義民, 阿奇尤特哈拉.西杜瑞 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司