取代的三嗪衍生物及其作為可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激發(fā)物的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及新型的式(I)的取代的三嗪，其中環(huán)Q代表8或9元雜芳基且R4代表羥基或氨基；其制備方法；其單獨(dú)地或結(jié)合地用于治療和/或預(yù)防疾病的用途；及其用于制備用于治療和/或預(yù)防疾病、尤其是用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品的用途。
【專利說(shuō)明】取代的三嗪衍生物及其作為可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激發(fā)物的 用途
[0001] 本發(fā)明涉及新型取代的三嗪，其制備方法、其單獨(dú)地或結(jié)合地用于治療和/或預(yù) 防疾病的用途，及其用于制備用于治療和/或預(yù)防疾病、尤其是治療和/或預(yù)防心血管疾病 的藥物的用途。
[0002] 哺乳動(dòng)物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳遞系統(tǒng)之一為環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP)。環(huán)鳥(niǎo)苷酸與一氧 化氮（N0) -起形成NO/cGMP系統(tǒng)，一氧化氮由內(nèi)皮釋放并傳遞激素和機(jī)械信號(hào)。鳥(niǎo)苷酸環(huán) 化酶催化由鳥(niǎo)苷三磷酸（GTP)生物合成cGMP。目前已知的此家族的代表可根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)或 根據(jù)配體類型分為兩組：可由利鈉肽激發(fā)的顆粒狀鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，及可由N0激發(fā)的可溶性 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶。所述可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶由兩個(gè)亞基構(gòu)成并且極可能每個(gè)異二聚體包括一 個(gè)血紅素，該血紅素為調(diào)節(jié)中心的一部分。這對(duì)于活化機(jī)制非常重要。N0可與血紅素的鐵 原子結(jié)合并因此顯著增加酶的活性。與之相比，不含血紅素的制劑不能被N0激發(fā)。一氧化 碳（C0)也能夠與血紅素的中心鐵原子結(jié)合，但C0的激發(fā)作用比N0的激發(fā)作用小得多。
[0003] 通過(guò)形成CGMP，并由于產(chǎn)生的對(duì)磷酸二酯酶、離子通道和蛋白激酶的調(diào)節(jié)，鳥(niǎo)苷酸 環(huán)化酶在多種生理過(guò)程中具有重要作用，特別是在平滑肌細(xì)胞的松弛和增殖中、血小板聚 集和血小板粘附中及神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)中、及基于上述過(guò)程的中斷的疾病中。在病理生理學(xué)條 件下，所述NO/cGMP系統(tǒng)可被抑制，這可導(dǎo)致，例如高血壓、血小板活化、增加的細(xì)胞繁殖、 內(nèi)皮功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓、中風(fēng)及性功能障礙。
[0004] 由于預(yù)期的高效率和低水平的副作用，用于這類疾病的可能的N0非依賴性治 療--通過(guò)靶向生物體內(nèi)cGMP信號(hào)通路的影響--是一種有前景的方法。
[0005] 迄今，作用基于N0的化合物如有機(jī)硝酸酯已專門(mén)用于可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的治 療性激發(fā)。N0通過(guò)生物轉(zhuǎn)化形成，并通過(guò)攻擊血紅素的中心鐵原子來(lái)活化可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán) 化酶。除了副作用，耐受性的發(fā)生也是該治療模式的關(guān)鍵缺點(diǎn)。
[0006] 近年來(lái)，已經(jīng)記載了 一些直接激發(fā)可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的物質(zhì)，即不預(yù) 先釋放N0的物質(zhì)，例如，3- (5' -羥甲基-2' -呋喃基）-1-芐基吲唑[YC-1 ;Wu et al., Blood 84 (1994), 4226 ；Miilsch et al. , Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681] > 脂肪酸[Goldberg et al.，J. Biol. Chem. 252 (1977) ,1279]、二苯基六氟磷酸碘鎗鹽 [Pettibone et al.，Eur.J. Pharmacol. 116 (1985)，307]、異甘草素 [Yu et al.，Brit. J. Pharmacol. 114(1995)，1587]及多種取代的吡唑衍生物（W0 98/16223)。
[0007] 作為可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的激發(fā)劑，W000/06568和W000/06569公開(kāi)了稠合 的吡唑衍生物，并且W003/095451公開(kāi)了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。在 E.M. Becker et al·，BMC Pharmacology 1(13) ,2001 中記載了具有苯酰胺取代基的 3-嘧啶 基吡唑并吡啶。W02004/009590記載了用于治療CNS障礙的具有取代的4-氨基嘧啶的吡唑 并吡啶。W02010/065275公開(kāi)了作為sGC活化劑的取代的吡咯并嘧啶及二氫吡啶并嘧啶。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供新型物質(zhì)，該物質(zhì)作為可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激發(fā)物并與現(xiàn)有 技術(shù)已知的化合物相比具有相同的或改進(jìn)的治療特性，例如關(guān)于其體內(nèi)性質(zhì)如其藥物動(dòng)力 學(xué)及藥效學(xué)表現(xiàn)和/或其代謝特性和/或其劑量-效應(yīng)關(guān)系。
[0009] 本發(fā)明提供具有通式（I)的化合物
【權(quán)利要求】
1. 式⑴的化合物， 其中
環(huán)Q為8元或9元雜芳基， R1為鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、（Q-C；)烷基、羥基、氧代或（C「C4)烷氧基， η為數(shù)字0、1或2, R2為三氟甲基、（CrQ)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基、苯基或5元或6元雜芳基， 其中（Ci-Q)烷基被選自二氟甲基和三氟甲基的取代基取代， 其中（Ci-Q)烷基可被1-3個(gè)氟取代基取代， 其中（C3_C8)環(huán)烷基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、甲基和 甲氧基， 其中苯基被1-3個(gè)氟取代基取代， 其中苯基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自甲基和甲氧基， 且 其中5元和6元雜芳基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟和甲 基， R3為二氟甲基、三氟甲基、（CrQ烷基、（C3-C7)環(huán)烷基、（Q-Q烷基磺?；被?、 (Q-C；)烷氧基羰基氨基、苯基或5或6元雜芳基， 其中（Q-C；)烷基、苯基和5或6元雜芳基可被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú) 立地選自鹵素、三氟甲基、（Q-C；)烷基、（C3-C7)環(huán)烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和沁-(： 6) 燒氧基， R4為羥基或氨基。 及其N-氧化物、鹽、溶劑化物、N-氧化物的鹽、及N-氧化物或鹽的溶劑化物。
2. 權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中 環(huán)Q為下式的基團(tuán)
*為與-CH2-R2的連接位點(diǎn)， * *為與三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)， 所述環(huán)Qi與其所連接的原子一起形成5至7元飽和的或部分不飽和的碳環(huán)或5至7元 飽和的或部分不飽和的雜環(huán)， R1為氟、氯或甲基， η為數(shù)字0、1或2, A1、A2、Α3和Α4各自獨(dú)立地為N、CH或CR 1， 前提是A1、A2、Α3和Α4基團(tuán)中不超過(guò)兩個(gè)基團(tuán)為Ν， R2為二氣甲基、2, 2, 2_二氣乙基、3, 3, 3_二氣丙-1-基、2, 2, 3, 3, 3_五氣丙-1-基、環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、批陡基、啼陡基、批嚷基或啦嚷基， 其中苯基被1-3個(gè)氟取代基取代， 且 其中環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基可被1或2個(gè)氟 取代基取代， R3為二氟甲基、三氟甲基、（Q-C；)烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基磺?；被?、甲氧 基羰基氨基、苯基、吡唑基、噁唑基或吡啶基， 其中（Q-C；)烷基可被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、三氟甲基、環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基， 且 其中苯基、吡唑基、噁唑基和吡啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地 選自氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、三氟甲氧基、甲氧基 和 乙氧基， R4為輕基或氨基， 及其鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物。
3.權(quán)利要求1或2的式（I)化合物，其中 環(huán)Q為下式的基團(tuán)
其中， *為與-CH2-R2的連接位點(diǎn)， * *為與三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)， Rla為氫或甲基， Rlb為氫或氟， Rlt：為氫或氯， A1為N或CH， A3 為 N、CH 或 C-F， R2為3, 3, 3_二氣丙-1-基、2, 2, 3, 3_四氣丙-1-基、2, 2, 3, 3, 3_五氣丙-1-基、苯基 或吡啶基， 其中苯基被1-3個(gè)氟取代基取代， 且 其中吡啶基可被1個(gè)氟取代基取代， R3為二氟甲基、三氟甲基、（Q-C；)烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基磺?；被?、甲氧 基羰基氨基、苯基、吡唑基、噁唑基或吡啶基， 其中（Q-C；)烷基可被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、三氟甲基、環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基和乙氧基， 且 其中苯基、吡唑基、噁唑基和吡啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地 選自氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、三氟甲氧基、甲氧基 和乙氧基， R4為羥基或氨基， 及其鹽、溶劑化物和所述鹽的溶劑化物。
4.制備權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所限定的式（I)化合物的方法，其特征在于 [A] 式（II)的化合物
其中n、Q、R1和R2各自具有權(quán)利要求1-3中指定的含義， 在適當(dāng)?shù)倪^(guò)渡金屬催化劑的存在下在惰性溶劑中與式（III)化合物反應(yīng)
其中 R3AS苯基或5或6元雜芳基， 其中苯基和5或6元雜芳基可被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、 二氟甲基、（CfC4)燒基、（C3_C7)環(huán)燒基、二氟甲氧基、二氟甲氧基和（Ci-C 6)燒氧基， 且 T1為氫或（C「C4)烷基，或兩個(gè)R11基團(tuán)一起形成-C(CH 3)2-C(CH3)2-橋， 以得到式（ι-A)的化合物
其中n、Q、R1、R2和R3A各自具有權(quán)利要求1-3中指定的含義， 或 [B] 式（IV)的化合物
其中n、Q、R1和R2各自具有權(quán)利要求1-3中指定的含義， 在惰性溶劑中與式（V)的化合物反應(yīng)
其中R3B為二氟甲基、三氟甲基、（Q-C；)烷基或（C3-C7)環(huán)烷基， 其中（Q-C；)烷基可被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、 (Ci_C4)燒基、（C3_C7)環(huán)燒基、二氟甲氧基、二氟甲氧基和燒氧基， 且 T2為（c「c4)烷基， 以得到式（I-B)的化合物
其中n、Q、R1、R2和R3B各自具有以上指定的含義， 或 [C]將式（I-B)的化合物用磷酰氯轉(zhuǎn)化為式（VI)的化合物
其中n、Q、R1、R2和R3B各自具有以上指定的含義， 將此化合物與氨直接反應(yīng)得到式（Ι-C)的化合物
其中n、Q、R1、R2和R3B各自具有以上指定的含義， 且所得的式（I-A)、（I-B)和（Ι-C)的化合物，如果合適，用適當(dāng)?shù)模╥)溶劑和/或（ii) 酸或堿轉(zhuǎn)化為其溶劑化物、鹽和/或所述鹽的溶劑化物。
5. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所限定的式（I)化合物，其用于治療和/或預(yù)防疾病。
6. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所限定的式（I)化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防心力衰 竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾 病和動(dòng)脈硬化的藥物的用途。
7. 藥物，其包括權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所限定的式（I)化合物，及惰性的、無(wú)毒的藥學(xué) 上合適的賦形劑。
8. 藥物，其包括權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所限定的式（I)化合物，及選自有機(jī)硝酸酯、NO 供體、cGMP-PDE抑制劑、抗血栓形成劑、降血壓劑和脂代謝調(diào)節(jié)劑的其他活性化合物。
9. 權(quán)利要求7或8的藥物，其用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高 血壓、缺血、血管疾病、腎機(jī)能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動(dòng)脈硬化。
【文檔編號(hào)】A61K31/53GK104159899SQ201380013508
【公開(kāi)日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2013年1月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月11日
【發(fā)明者】M·福爾曼, 約翰尼斯-彼得·施塔施, G·雷德利克, N·格里布諾, F·旺德, D·郎 申請(qǐng)人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司