用作激酶抑制劑的雜環(huán)取代的吡啶基化合物的制作方法
【專利摘要】具有下式(I)的化合物，或其對映體、非對映體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為如下所定義；且X為N或C-R7，用作激酶調(diào)節(jié)劑，包括IRAK-4的調(diào)節(jié)。
【專利說明】用作激酶抑制劑的雜環(huán)取代的吡啶基化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及可用作激酶抑制劑的化合物，包括IRAK-4的調(diào)節(jié)。本文提供了雜環(huán) 取代的吡啶基化合物、包括這些化合物的組合物及其使用方法。本發(fā)明還涉及包含至少一 種本發(fā)明化合物的藥物組合物，其用于治療與激酶調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥和抑制激酶的活性的方 法，包括哺乳動物內(nèi)的IRAK-4。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] Toll/IL-Ι受體家族成員是炎癥和宿主抗性的重要調(diào)節(jié)者。Toll樣受體（TLR) 家族識別衍生自傳染性有機(jī)體的分子特征，包括細(xì)菌、真菌、寄生蟲和病毒等（綜述在 Kawai, T.，等人2010, Nature Immunol. 11:373-384)。配體結(jié)合至受體誘導(dǎo)接合體分子的二 聚并募集至受體中被稱為Toll/IL-Ι受體（TIR)結(jié)構(gòu)域的保守的細(xì)胞質(zhì)基序（motif)。除 TLR3以外，所有TLR募集結(jié)合體分子MyD88。該IL-1受體家族還包含細(xì)胞質(zhì)的TIR基序，且 募集配體結(jié)合的 MyD88 (綜述在 Sims, J. E.，等人 2010, Nature Rev. Immunol. 10:89-102)。
[0004] 絲氨酸/蘇氨酸激酶的IRAK家族的成員通過與MyD88的相互作用被募集至該受 體。該家族由四個成員構(gòu)成。許多證據(jù)表明，IRAK4在通過MyD88依賴的TLRs和IL-1R 家族成員激發(fā)信號過程中起著關(guān)鍵和必要的作用。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)證實，IRAK4直接與MyD88 相互作用，隨后，IRAK4募集IRAKI或IRAK2至受體復(fù)合物以促進(jìn)下游信號（Lin，S.，等 人，2010, Nature 465:885-890)。IRAK4直接磷酸化IRAKI以促進(jìn)下游信號至E3泛素連接 酶TRAF6,導(dǎo)致絲氨酸/蘇氨酸激酶TAK1的活化，隨后活化NF kappaB通路和MAPK級聯(lián)通 路（Flannery, S.等人，· 2010, Biochem. Pharmacol. 80:1981-1991)。一組人類患者經(jīng)鑒定 缺乏IRAK4表達(dá)（Picard, C.等人，2003, Science 299:2076-2079)。這些患者的細(xì)胞對除 了 TLR3之外的所有TLR激動劑和IL-1家族（包括IL-1 β和IL-18)的成員都不能響應(yīng) (Ku, C…等人，2007, J. Exp. MecL 204:2407-2422)。小鼠中 IRAK4 的缺失導(dǎo)致 IL-1、IL-18 和所有除了 TLR3以外的TLR的依賴性響應(yīng)的嚴(yán)重堵塞（Suzuki, N.等人，2002, Nature 416:750-754)。相反地，缺失 IRAKI (Thomas, J. Α·等人 1999, J. Immunol. 163:978-984 ; Swantek, J. L.等人，2000, J. Immunol. 164:4301-4306)或 IRAK2 (Wan, Υ·等人，2009, J. Biol. Chem. 284:10367-10375)導(dǎo)致信號部分缺失。此外，IRAK4是顯示其激酶活性需要 信號激發(fā)的IRAK家族中的唯一成員。激酶無活性突變體（KDKI)對小鼠基因組中的野生 型IRAK4的替代，通過所有MyD88依賴型受體（包括IL-1、IL-18和所有除了 TLR3以外 的 TLR)來削弱信號（Koziczak-Holbro, M.等人，2007, J. Biol. Chem. 282:13552-13560 ; Kawagoe, T 等人，2007, J. Exp. Med. 204:1013-1024 ;和 Fraczek, J.等人，2008，了.81〇1· Chem. 283:31697-31705)。
[0005] 相比于野生型動物，IRAK4KDKI小鼠表現(xiàn)出患病嚴(yán)重程度地急劇降低：在患有 多發(fā)性硬化癥（Staschke, K. A.等人，2009, J. Immunol. 183: 568-577)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎（Koziczak_Holbro，M·等人，2009, Arthritis Rheum. 60:1661-1671)、動脈粥樣硬化 (Kim，T.W.等人，2011，J. Immunol. 186:2871-2880and Rekhter，M.等人，2008，Bioch. Bioph.Res.Comm.367:642-648)和心肌梗塞（Maekawa，Y·，等人，2009Circulation 120:1401-1414)的小鼠模型中都是這樣。如上所述，IRAK4抑制劑會阻斷所有MyD88依賴 性信號。MyD88依賴性TLR是多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、代謝綜合征、敗 血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性葡萄膜炎、哮 喘、過敏癥、I型糖尿病和同種異體移植物排斥的致病機(jī)制（Keogh，B.等人，2011，Trends Pharmacol. Sci. 32:435-442 ；Mann,D. L.2011, Circ. Res. 108:1133-1145 ；Horton,C. G.等人，2010, Med. Inflamm.Pii.498980;Goldstein,D.R·等人，2005, J. Heart Lung Transpl. 24:1721-1729 ;和 Cario, E. , 2010, Inflamm. Bowel Dis. 16:1583-1597)。在彌 漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中的致癌活性MyD88突變被確定為對IRAK4抑制敏感（Ngo, VN等 人，2011，Nature 470:115-121)。整個基因序列也認(rèn)為MyD88中的突變與慢性淋巴性白 血病相關(guān)，這表明IRAK4抑制劑可能用于治療白血病（Puente，X.S.等人，2011，Nature 475:101-105)。
[0006] 除了阻斷TLR信號，IRAK4抑制劑還會通過IL-1家族成員阻斷信號。IL-1的中 和作用已被證明在多種疾病中是有效的，所述疾病包括痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病、自 身炎性疾?。ò–APS、TRAPS、FMF、成人史迪爾氏癥）、系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、 GVHD、郁積型多發(fā)性骨髓瘤、復(fù)發(fā)性心包炎、骨關(guān)節(jié)炎、氣腫（Dinarello, C. A.，2011，Eur. J. Immunol. 41:1203-1217 和 Couillin, I.等人，2009. J. Immunol. 183:8195-8202)。在阿爾 茨海默氏病的小鼠模型中，IL-1受體的阻斷改善了認(rèn)知缺陷、減弱的tau蛋白病理和減少 淀粉樣 β 蛋白的低聚形式（Kitazawa, M.等人，2011，J. Immunol. 187:6539-6549)。IL-1 還 顯示出與繼承免疫性，驅(qū)動TH17效應(yīng)子T細(xì)胞亞群的分化的關(guān)鍵聯(lián)系（Chung，Y.，Chang，S. Η·等人，2009, Immunity 30:576-587)。因此，IRAK4抑制劑預(yù)計在TH17相關(guān)疾病中有效， 所述疾病包括多發(fā)性硬化癥、銀屑病、炎性腸疾病、自身免疫性葡萄膜炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (Wilke, C.M·，等人，2011，Trends Immunol. 32:603-61)。
[0007] 鑒于可通過調(diào)節(jié)蛋白激酶的治療受益的病癥，顯而易見的是，能夠調(diào)節(jié)蛋白激酶 (如IRAK-4)的化合物和使用這些化合物的方法，可向廣泛的患者提供實質(zhì)的治療益處。
[0008] 本發(fā)明涉及一類新的雜環(huán)取代的吡啶化合物，發(fā)現(xiàn)其為蛋白激酶（包括IRAK-4) 的有效抑制劑。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本文提供了可通常被描述為雜環(huán)取代的吡啶基化合物的激酶活性調(diào)節(jié)劑。
[0011] 本發(fā)明涉及作為IRAK-4的抑制劑的式I化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其用于治療增生性疾病、過敏性疾病、自身免疫性疾病 和炎性疾病。
[0012] 本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑合物或前藥的方法和中間體。
[0013] 本發(fā)明也提供了包含藥物上可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物或其立體異 構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑合物或其前藥的藥物組合物。
[0014] 本發(fā)明還提供了抑制IRAK-4的方法，其包括將治療有效量的至少一種本發(fā)明化 合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥給藥至有此治療需 要的宿主。
[0015] 本發(fā)明還提供了治療增生性疾病、代謝疾病、過敏性疾病、自身免疫性疾病和炎性 疾病的方法，其包括將治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥給藥至有此治療需要的宿主。
[0016] 優(yōu)選的實施方式是治療炎性和自身免疫性疾病的方法，其中更優(yōu)選治療炎性疾 病。具體地，炎性和自身免疫性疾病包括但不限于克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、移植物抗 宿主疾病、同種異體移植排斥、慢性阻塞性肺??；格雷夫斯病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑 狼瘡、銀屑病；〇4?53狀?541^、成人史迪爾氏癥候群、系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬 化癥、神經(jīng)性病痛、痛風(fēng)和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。
[0017] 替代的優(yōu)選實施方式為治療代謝性疾?。ò?型糖尿病和動脈粥樣硬化）的方 法。
[0018] 本發(fā)明還提供了用于治療的本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
[0019] 本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑合物或前藥在制備治療癌癥的藥物中的用途。
[0020] 本發(fā)明的這些和其他特征將以更詳細(xì)的方式繼續(xù)說明。
[0021] 本發(fā)明實施方式詳述
[0022] 此處提供了選自式（I)化合物的至少一個化學(xué)實體：
[0023]

【權(quán)利要求】
1.式（I)化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽：
X 為 N 或 C-R7 ; R 為氫、R1、鹵素、氰基、硝基、-OR1、-^ = 0)-#、-(：( = 0)0-#、-(：( = Ο)·11-!?1、^ = (^-^、-順11" = Ο)-!?'-.11" = Ο)·11!^-.11" = 0)0-1^-.4( = 0)# 或-NR11-# ; R1為經(jīng)0-4個Rla取代的烷基、鹵代烷基、經(jīng)0-3個Rla取代的C 2_6烯基、經(jīng)0-3 個Rla取代的C2_6炔基、經(jīng)0-3個Rla取代的C 3_1(l環(huán)烷基、經(jīng)0-3個Rla取代的C6_1(l芳基、經(jīng) 0-3個R la取代的包含選自N、0和S的1-4個雜原子的5-10元雜環(huán)，或經(jīng)0-3個Rla取代的 包含選自N、0和S的1-4個雜原子的5-10元雜芳基； Rla 為氫、=〇、F、Cl、、0CF3、CN、N02、- (CH2) r0Rb、- (CH2) rSRb、- (CH2) rC (0) Rb、- (CH2) rC (0) 0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、-(CH 2)rNRnRn、-(CH2) rC(0)NRnRn、_(CH2)rNR bC(0)Rc、_(CH2)rNRbC(0) 0R C、-NRbC(0)NRnRn、-S(0)pNR nRn、-NRbS(0)pRc、-S(0)R c、-S(0)2Rc、經(jīng) 0-2 個 Ra 取代的(ν6 烷基、(V6鹵代烷基、經(jīng)0-3個Ra取代的-(CH2h-3-14元碳環(huán)，或經(jīng)0-3個R a取代的_(CH2) 廣5-7元雜環(huán)或雜芳基，所述雜環(huán)或雜芳基各自包含碳原子和選自N、0和S(0) p的1-4個雜 原子； R2為經(jīng)0-4個R2a取代的C6_1(l芳基、經(jīng)1-4個R 2a取代的包含選自N、0和S的1-4個雜 原子的5-10元雜環(huán)，或經(jīng)0-4個R2a取代的包含選自N、0和S的1-4個雜原子的5-10元雜 芳基； R2a 在各情況下獨立地選自氫、=0、鹵素、〇CF3、CN、N02、- (CH2) r0Rb、- (CH2) rSRb、- (CH2) rC (0) Rb、- (CH2) rC (0) 0Rb、- (CH2) r0C (0) Rb、- (CH2) rNRnRn、- (CH2) rC (0) NRnRn、- (CH2) rNRbC (0) Rc、- (CH2) rNRbC (0) 0RC、-NRbC (0) NRnRn、-S (0) pNRnRn、-NRbS (0) PRC、-S (0) Rc、-S (0) 2RC、經(jīng) 0-2 個Ra取代的(V6烷基、（V6鹵代烷基、經(jīng)0-1個R a取代的-(CH2h-3-14元碳環(huán)或經(jīng)0-2個 Ra取代的-(CH2h-5-7元雜環(huán)或雜芳基，所述雜環(huán)或雜芳基各自包含碳原子和選自N、0和 S(0)p的1-4個雜原子； R3為經(jīng)0-3個R3a取代的(^_6烷基、(^_6鹵代烷基、經(jīng)0-3個R 3a取代的C2_6烯基、經(jīng)0-3 個R3a取代的C2_6炔基、經(jīng)0-3個R3a取代的C 3_1(l環(huán)烷基、經(jīng)0-3個R3a取代的C6_1(l芳基、經(jīng) 0-3個R 3a取代的包含選自N、0和S的1-4個雜原子的5-10元雜環(huán)基，或經(jīng)0-3個R3a取代 的包含選自N、0和S的1-4個雜原子的5-10元雜芳基； R3a 為氫、=〇、F、C1、、0CF3、CN、N02、- (CH2) r0Rb、- (CH2) r SRb、- (CH2) rC (0) Rb、- (CH2) rC (0) 0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、-(CH 2)rNRnRn、-(CH2) rC(0)NRnRn、_(CH2)rNR bC(0)Rc、_(CH2)rNRbC(0) 0RC、-NRbC(0)NRnRn、-S(0) pNRnRn、-NRbS(0)pR c、-S(0)Rc、-S(0)2Rc、經(jīng) 0-2 個 Ra 取代的(ν6 烷基、(V6鹵代烷基、經(jīng)0-1個Ra取代的-(CH2) ^3-14元碳環(huán)，或經(jīng)0-1個Ra取代的-(CH2) 廣5-7元雜環(huán)或雜芳基，所述雜環(huán)或雜芳基各自包含碳原子和選自N、0和S(0) p的1-4個雜 原子； R4和R5獨立地選自氫、經(jīng)0-1個Rf取代的(V4烷基、經(jīng)0-3個R d取代的（CH2)-苯基， 和包含碳原子和選自N、0和3(0)1)的1-4個雜原子的-(CH2)-5-7元雜環(huán)； R6 和 R7 在各情況下獨立地選自氫、=0、F、C1、&、OCF3、CN、N02、_(CH 2)rORb、_(CH2) rSRb、_(CH2)rC(0)Rb、_(CH 2)rC(0)0Rb、-(CH2)r0C(0)R b、-(CHJrNRHR11、_(CH2)rC(0) NRuRn、_(CH2)rNRbC(0)R c、-(CH2)rNRbC(0)0Rc、-Ν?Λ^Ο)· 11!?11、-S(0)pNRnRn、-NR bS(0) pRe、-S (0) Re、-S (0) 2Re、經(jīng)0-2個Ra取代的Ch烷基、Ch鹵代烷基、經(jīng)0-3個R a取代的-(CH2) 廣3-14元碳環(huán)，或經(jīng)0-3個Ra取代的-(CH 2h-5-7元雜環(huán)或雜芳基，所述雜環(huán)或雜芳基各自 包含碳原子和選自N、0和S (0)p的1-4個雜原子，前提是R6和R7不都為氫； R11在各情況下獨立地為氫、R6、經(jīng)0-1個Rf取代的Ch烷基、經(jīng)0-3個R d取代的CH2-苯 基，或經(jīng)0-3個Rd取代的包含碳原子和選自N、0和S (0)p的1-4個雜原子的-(CH2)-5-7元 雜環(huán)；或 R11和在相同氮原子上的另一個R11、R1或R2 -起可連接形成任選取代的雜環(huán)； Ra 為氫、F、C1、&、0CF3、CF3、CHF2、CN、N0 2、- (CH2) r0Rb、- (CH2) rSRb、- (CH2) rC (0) Rb、- (CH2) rC(0)0R\ - (CH2) r0C (0) R\ -(0?)^11^1. -(CH^.C^NR11^1, - (CH2) rNRbC (0) R\ -(CH2) rNRbC(0)0R\ -N^C^NR11^1, -S WpNR11^1, -NRbS(0)pR\ -S(0)Rc, -S (0) 〇-l ^ Rf ￠( 代的(V6烷基、(V6鹵代烷基、-(CH2) ^3-14元碳環(huán)，或-(CH2h-5-7元雜環(huán)或雜芳基，所述雜 環(huán)或雜芳基各自包含碳原子和選自N、0和S(0) p的1-4個雜原子；或者相鄰碳原子上的或 在相同碳原子上的兩個Ra形成式-〇_(CH 2)n-〇-或-〇-CF2-〇-的環(huán)狀縮醛，其中η選自1或 2 ； Rb為氫、R%經(jīng)0-2個Rd取代的(V6烷基、(V6鹵代烷基、經(jīng)0-2個R d取代的C3_6環(huán)烷基 或經(jīng)0-3個Rd取代的（CH2)廣苯基； IT為經(jīng)0-1個Rf取代的(^_6烷基、C3_6環(huán)烷基，或經(jīng)0-3個R f取代的（CH2) ^苯基； Rd 為氫、F、Cl、&、0CF3、CF3、CN、N02、-0R e、-(CH2)rC(0)Rc、-NReR e、-NReC(0)0Rc、Ch 烷 基，或經(jīng)0-3個Rf取代的（CH2) ^苯基； R6選自氫、(V6烷基、C3_6環(huán)烷基和經(jīng)0-3個R f取代的（CH2)r苯基； Rf為氫、鹵素、ΝΗ2、0Η或0((^燒基）； p為0、1或2 ; r 為 0、1、2、3 或 4 ;和 m為0、1或2。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中A
3. 權(quán)利要求1-2中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為苯基、吡啶基、嘧 啶基、萘基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、吡唑并吡啶基、苯并異噻唑基、三唑并吡啶基、咪唑并 吡啶基、苯并囉唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪 基、苯并曝二唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、三唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、吡啶并吡嗪 基、-氣雜奈基、喧喔琳基、駄嚷基、喧琳基、噴噪基、苯并卩JI卩坐基、苯并間-氧雜環(huán)戊稀基、 苯并噻吩基、異喹啉基、苯并批喃基、1?丨嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并批喃基、 噌啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、異吲哚基或喹唑啉基，這些基團(tuán)各自被選自1^的 1-4個基團(tuán)取代。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為0。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4和R5 都為氫。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上的鹽，所述化合物具有下 式
其中： R 為氫、R1、鹵素、-C( = 0)-#、-(：( = 0)0#、-(：( = Ο)·11# 或-NR11!?1 ; R1為經(jīng)0-4個Rla取代的(^_6烷基、(^_6鹵代烷基、經(jīng)0-3個R la取代的C2_6烯基、經(jīng)0-3 個Rla取代的C2_6炔基、經(jīng)0-3個Rla取代的C 3_1(l環(huán)烷基、經(jīng)0-3個Rla取代的C6_1(l芳基、經(jīng) 0-3個R la取代的包含選自N、0和S的1-4個雜原子的5-10元雜環(huán)基，或經(jīng)0-3個Rla取代 的包含選自N、0和S的1-4個雜原子的5-10元雜芳基； Rla 為氫、=〇、F、Cl、、OCF3、CN、N02、- (CH2) rORb、- (CH2) rSRb、- (CH2) rC (0) Rb、- (CH2) rC (0) 0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、-(CH 2)rNRnRn、-(CH2) rC(0)NRnRn、_(CH2)rNR bC(0)Rc、_(CH2)rNRbC(0) 0R C、-NRbC(0)NRnRn、-S(0)pNR nRn、-NRbS(0)pRc、-S(0)R c、-S(0)2Rc、經(jīng) 0-2 個 Ra 取代的(ν6 烷基、(V6鹵代烷基、經(jīng)0-1個Ra取代的-(CH2) ^3-14元碳環(huán)，或經(jīng)0-1個Ra取代的包含碳 原子和選自N、0和S(0)p的1-4個雜原子的-(CH丄-5-7元雜環(huán)； R2為苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、吡唑并吡啶基、苯并異噻唑 基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并罐唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡啶并吡嗪 基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并囉二唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、三唑并吡啶基、 咪唑并噠嗪基、吡啶并吡嗪基、二氮雜萘基、喹喔啉基、酞嗪基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑 基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻吩基、異喹啉基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮 基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、異吲哚基或喹唑啉基，這 些基團(tuán)各自被選自R 2a的1-4個基團(tuán)取代； R2a 為氫、=0、F、Cl、Br、0CF3、CN、N02、-(CH2) r0Rb、-(CH2)rSRb、-(CH 2)rC(0)Rb、-(CH2)rC(0) 0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、-(CH 2)rNRnRn、-(CH2) rC(0)NRnRn、_(CH2)rNR bC(0)Rc、_(CH2)rNRbC(0) 0R C、-NRbC(0)NRnRn、-S^hNRHR 11、-NRbSWjT、-S(0)Rc、-S(0)?Rc、經(jīng) 0-2 個 Ra 取代的 Ck 烷基、(V6鹵代烷基、經(jīng)0-1個Ra取代的-(CH2) ^3-14元碳環(huán)，或經(jīng)0-1個Ra取代的包含碳 原子和選自N、0和S(0)p的1-4個雜原子的-(CH丄-5-7元雜環(huán)； R3為經(jīng)0-3個R3a取代的(^6烷基，或C3_ 7環(huán)烷基、苯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基，或環(huán) 氧丙烷環(huán)，各環(huán)被0-3個R3a任選取代； R3a 為氫、=〇、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、N0 2、_(CH2)rORb、_(CH2) rSRb、_(CH2)rC(0) Rb、_(CH2)rC(0)0Rb、_(CH 2)r0C(0)Rb、-(CH2)rNR nRn、-(CH2)rC(0)NRnR u、_(CH2)rNRbC(0) Rc、- (CH2) rNRbC (0) 0RC、-NRbC (0) NRnRn、-S (0) pNRnRn、-NRbS (0) PRC、-S (0) Rc、-S (0) 2RC、經(jīng) 0-2 個Ra取代的(V6烷基、鹵代烷基、經(jīng)0-1個Ra取代的-(CH 2) ^3-14元碳環(huán)，或經(jīng)0-1個 Ra取代的包含碳原子和選自N、0和S(0)p的1-4個雜原子-(CH2h-5-7元雜環(huán)； R7 為 F、Cl、Br、0CF3、CN、N02、-0Re、_(CH2) rC(0)Rb、-NReRe、或-NReC(0)0R c，經(jīng) 0-2 個 Rd 取代的(^_6烷基、(V6鹵代烷基、經(jīng)0-2個Rd取代的C3_ 6環(huán)烷基、或經(jīng)0-3個Rd取代的（CH2) r-苯基； R11在各情況下獨立地為氫、經(jīng)0-1個Rf取代的Q_4烷基、經(jīng)0-3個R d取代的CH2-苯 基，或經(jīng)0-3個Rd取代的包含碳原子和選自N、0和S (0)p的1-4個雜原子的-(CH2)-5-7元 雜環(huán)； Ra 為氫、C1、&、0CF3、CF3、CHF2、CN、N0 2、- (CH2) r0Rb、- (CH2) rSRb、- (CH2) rC (0) Rb、- (CH2) rC(0)0R\ - (CH2) r0C (0) R\ -(0?)^11^1. -(CH^.C^NR11^1, - (CH2) rNRbC (0) R\ -(CH2) rNRbC (0) 0RC、-NRbC (0) NRnRn、-S (0) pNRnRn、-NRbS (0) PRC、-S (0) Rc、-S (0) 2RC、C卜6 烷基、C卜6 鹵 代烷基、-(CH2h-3-14元碳環(huán)或-(CH2h-5-7元雜環(huán)或雜芳基，所述雜環(huán)或雜芳基各自包含 碳原子和選自N、0和S(0) p的1-4個雜原子；或者相鄰碳原子上的或在相同碳原子上的兩 個Ra形成式-〇- (CH2) n-0-或-〇-CF2-〇-的環(huán)狀縮醛，其中η選自1或2 ; Rb為氫、經(jīng)0-2個Rd取代的(^6烷基、（^6鹵代烷基、經(jīng)0-2個R d取代的C3_6環(huán)烷基或 經(jīng)0-3個Rd取代的（CH丄-苯基； f為（V6烷基、C3_6環(huán)烷基或經(jīng)0-3個Rf取代的（CH 2) ^苯基； Rd 為氫、F、Cl、&、0CF3、CF3、CN、N02、-0R e、_(CH2)rC(0)Re、-NReR e、-NReC(0)0Rc、Ch 烷 基或經(jīng)0-3個Rf取代的（CH2) ^苯基； R6為氫、(V6烷基、C3_6環(huán)烷基或經(jīng)0-3個R f取代的（CH2) ^苯基； Rf為氫、鹵素、NH2、0H或0((^燒基）； r 為 0、1、2、3 或 4 ;且 p為0、1或2。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選 白

各基團(tuán)被0-4個R2a取代。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選
9. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選
10. 權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的 鹽，其中R2選自

11. 權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1 選自以下基團(tuán)：

12. 權(quán)利要求1-11中任一項的化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為 CR7 ;且R7為氫或(V6烷基。
13. 權(quán)利要求1-11中任一項的化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為 N〇
14. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-13中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀 釋劑。
15. 權(quán)利要求1-13中任一項的化合物在治療疾病上的用途，其包括給藥至有此治療 需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，其中所述疾病為炎性疾病或自身免疫性疾 病。
【文檔編號】A61K31/4439GK104159896SQ201380013438
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2013年1月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月13日
【發(fā)明者】V.R.佩蒂, S.R.庫馬, A.巴納吉, S.K.奈爾, R.K.西斯特拉, W.J.皮茨, J.海因斯 申請人:百時美施貴寶公司