專利名稱：抗癌衍生物，其制備及其治療應(yīng)用的制作方法
抗癌衍生物，其制備及其治療應(yīng)用
本發(fā)明涉及吡咯并[1，4]苯并二氮雜草(PBD) 二聚體的綴合物，涉及包含它們的組合物以及它們的治療應(yīng)用，特別是作為抗癌劑的治療應(yīng)用。本發(fā)明也涉及制備該綴合物的方法，涉及它們作為抗癌劑的應(yīng)用以及該二聚體本身。技術(shù)領(lǐng)域
吡咯并[1，4]苯并二氮雜草二聚體是通過(guò)共價(jià)結(jié)合于細(xì)胞的DNA而起作用的抗癌齊U。這些衍生物已經(jīng)公開(kāi)于申請(qǐng)WO 00/12508和WO 2005/085260中，和公開(kāi)于下列出版物中:Eur.J.Med.Chem.,2005,40,641-654 ；Tetrahedron Letters,1988,29(40),5105-5108。
綴合物化學(xué)已經(jīng)已知很多年并且已經(jīng)應(yīng)用于幾個(gè)家族的細(xì)胞毒性劑，例如，美登木素生物堿(W0 04103272)、紫杉烷(W0 06061258)、細(xì)霉素(W0 07144709)，或 CC-1065 及其類似物(W0 2007102069);關(guān)于綴合物也參見(jiàn) Monneret C.等人，Bulletin du Cancer, 2000,87 (11) ,829-38 ；Ricart A.D.等人，Nature Clinical Practice Oncology, 2007,4, 245-255 ；Singh R.and Rickson H.K., Therapeutic Antibodies:Methods and Protocols, 2009，525，445-467。
背景技術(shù)：
吡咯并[1，4]苯并二氮雜草二聚體綴合物已經(jīng)公開(kāi)于申請(qǐng)WO 07085930或WO2009/016516中。使用的·二聚體具有下式:
權(quán)利要求
1.式⑴化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中U=U，和/或W=W’和/或R1=R/和/或R2=R2’和/ 或Y=V和/或連接于苯基核或吡啶基核的兩個(gè)ALK和ALK’基團(tuán)是相同的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為式(IA)或(IB)化合物:
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，為式(IA)化合物:
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的化合物，其中Y和Y’表示(C1-C4)烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物，其中M表示N。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中如果L1表示單鍵，則L2表示-(CH2CH2O) J-CH2CH2-或-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR,，- (C1-C6) ALK-
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中G表示-0H、-O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH (C1-C6) 烷基或-N(C1-C6)烷基2，或G表示-NRR’，其中R和R’與其連接的氮原子形成(C4-Cltl)雜環(huán)燒基，該(C4-Cltl)雜環(huán)燒基在環(huán)內(nèi)含有另一個(gè)選自N、0和S的雜原子,并任選被至少一個(gè)選自(C1-C4)烷基、鹵素原子和羥基的取代基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中: L1=-D- (C1-C6) ALK-且 L2=-(C1-C6)ALK-;或 L1=- (OCH2CH2)廠且 L2=- (C1-C6) ALK-;或 L1=單鍵且 L2=-(CH2CH2O)rCH2CH2NIT ’ _(C「C6)ALK_ ;或 L1=-D- (C1-C6) ALK-, I=1.L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR，，-(C1-C6)ALK-;或 L1=-D- (C1-C6)ALK-且 L2=-(CH2CH2O)j-CH2CH2^
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中: L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=OR, RCGl=-SZa ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=OR, RCGl=-SZa ； L1=- (OCH2CH2)1-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=OR, RCGl=-SZa ； L1=-(OCH2CH2)1-, L2=-(C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=OR, RCGl=-SZa ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=NRRj，RCGl=-SZa ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=NRR’，RCGl=-SZa ；.L1=單鍵，L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR, ’ -(C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=0R，RCGl=-SZa ； L1=單鍵，L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR, ’ -(C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10，G=OR, RCGl=-SZa ； L1=單鍵，L2=-(CH2CH2O)rCH2CH2NR" -(C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=0_10，G=NRR，， RCGl=-SZa； L1=單鍵，L2=- (CH2CH2O)廠CH2CH2NR, ’ - (C1-C6) ALK-，Q=CO, k=0_10，G=NRR，，RCGl=-SZa ； L1=-D-(C1-C6)ALK-, L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR，，-(C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=0_10， G=NRR，，RCGl=-SZa； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR" -(C1-C6)ALK-, Q=CO, k=0_10, G=NRR，， RCGl=-SZa； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2NR, ’ -(C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=OR,RCGl=-SZa； L1=-D-(C1-C6)ALK-, L2=-(CH2CH2O)j-CH2CH2NR" -(C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l-10, G=OR, RCGl=-SZa； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=OR, RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=OR, RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=NRRj，RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=NRR’，RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=- (OCH2CH2)1-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=OR, RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=- (OCH2CH2)1-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=OR, RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=- (OCH2CH2)1-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=單鍵，k=l_10，G=NRR，，RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=- (OCH2CH2)1-, L2=- (C1-C6)ALK-, Q=CO, k=l_10, G=NRR’，RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=-D- (C1-C6) ALK-, L2=- (CH2CH2O)廠CH2CH2-, Q=單鍵，k=l_10，G=OR, RCGl=-C (=0) ZbRb ； L1=-D-(C1-C6)ALK-, L2=-(CH2CH2O)j-CH2CH2-, Q=CO, k=l_10, G=OR, RCGl=-C(=0) ZbRb ； L1=-D- (C1-C6)ALK-, L2=-(CH2CH2O)廠CH2CH2-, Q=單鍵，k=0_10，G=NRR，，RCGl=-C (=0)ZbRb ； L1=-D- (C1-C6) ALK-, L2=- (CH2CH2O) J-CH2CH2-, Q=CO, k=0_10，G=NRRj，RCGl=-C (=0) ZbRb。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中-COZbRb表示-COOKOO(C1-C6)烷基、
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中-SZa表示-SH或-SS(C1-C6)烷基或-SS-雜芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其選自:
14.制備綴合物的方法，包括以下步驟:(i)使下列物質(zhì)接觸并反應(yīng):-任選緩沖的結(jié)合劑水溶液，該結(jié)合劑任選通過(guò)修飾劑修飾；和 -根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式(I)化合物的溶液；式(I)化合物的化學(xué)基團(tuán)RCGl對(duì)結(jié)合劑上的化學(xué)基團(tuán)RCG2具有反應(yīng)性，特別是對(duì)存在于抗體上的氨基基團(tuán)具有反應(yīng)性，所述化學(xué)基團(tuán)RCG2適合地通過(guò)修飾劑引入；從而通過(guò)形成共價(jià)鍵使式(I)化合物與結(jié)合劑連接；( )然后任選地將步驟(i)中形成的綴合物與式(I)化合物和/或與未反應(yīng)的結(jié)合劑和/或與可能形成的任何聚集體分離。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中:>在含有-SZa型反應(yīng)性化學(xué)基團(tuán)RCGl的式(I)衍生物的存在下，結(jié)合劑含有: 二硫化物化學(xué)基團(tuán)，當(dāng)在RCGl表示-SH的情況下； 硫醇化學(xué)基團(tuán)，當(dāng)在RCGl表示-SZa且Za古H的情況下； 馬來(lái)酰亞氨基或鹵代乙酰氨基化學(xué)基團(tuán)，當(dāng)在RCGl表示-SH的情況下；>在含有-C(=0)-ZbRb型反應(yīng)性化學(xué)基團(tuán)RCGl的式(I)衍生物的存在下，式(I)衍生物與結(jié)合劑的氨基官能團(tuán)反應(yīng)，特別是與抗體的賴氨酸殘基側(cè)鏈攜載的ε -氨基反應(yīng)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中:>當(dāng)反應(yīng)性化學(xué)基團(tuán)RCGl為-SH型，以及結(jié)合劑攜帶有氨基官能團(tuán)，特別是抗體的賴氨酸殘基側(cè)鏈攜載的ε-氨基時(shí)，后者通過(guò)選自下列化合物的修飾劑進(jìn)行修飾:式
17.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)的方法可得到的綴合物。
18.綴合物溶液，其可根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)的方法得到，或含有權(quán)利要求17 的綴合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式(I)衍生物用于制備下式的二聚體中的用途， 所述二聚體在M的對(duì)位共價(jià)連接于結(jié)合劑
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中該結(jié)合劑為抗體。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的用途，其中該二聚體具有下式結(jié)構(gòu):
22.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其用作抗癌劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求17的綴合物，其用作抗癌劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求18的綴合物溶液，其用作抗癌劑。
25.式P2的化合物:
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物用作制備權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物的中間體化合物的用途。
27.結(jié)合劑，在權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物與結(jié)合劑的反應(yīng)之后，所述結(jié)合劑在 M的對(duì)位與下式的二聚體共價(jià)連接:
28.根據(jù)權(quán)利要求27的結(jié)合劑，其對(duì)于位于與腫瘤相關(guān)的癌細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞中的抗原或抗原群具有親和力。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或 28的結(jié)合劑，其為抗體，優(yōu)選為單克隆抗體。
全文摘要
本發(fā)明涉及吡咯并[1,4]苯并二氮雜(PBD)二聚體的綴合物，涉及包含它們的組合物以及它們的治療應(yīng)用，特別是作為抗癌劑的治療應(yīng)用。本發(fā)明還涉及制備該綴合物的方法，涉及它們作為抗癌劑的應(yīng)用以及該二聚體本身。式(I)中表示單鍵或雙鍵。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103140491SQ201180046298
公開(kāi)日2013年6月5日 申請(qǐng)日期2011年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月26日
發(fā)明者A.康默康, L.高齊-拉佐, P.休伯特 申請(qǐng)人:賽諾菲