專利名稱：基于羊毛硫抗生素肽的凋亡成像劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及凋亡和其它形式的細胞死亡的放射性藥物體內(nèi)成像。本發(fā)明提供經(jīng)由與在凋亡細胞的表面上暴露的氨基磷脂磷脂酰乙醇胺(PE)選擇性結合，靶向凋亡細胞的成像劑。還提供了藥物組合物、試劑盒和體內(nèi)成像的方法。
背景技術：
凋亡或程序性細胞死亡(P⑶)為最普遍的細胞死亡路徑，并且經(jīng)由高度調(diào)節(jié)的、能量守恒的機制進行。在健康狀態(tài)下，凋亡在控制細胞生長、調(diào)節(jié)細胞數(shù)量、促進形態(tài)發(fā)生和除去有害或異常細胞中起關鍵作用。PCD過程的失調(diào)牽涉多種疾病狀態(tài)，包括與抑制凋亡相關的那些，例如癌癥和自身免疫病癥，以及與活動過強凋亡相關的那些，包括神經(jīng)變性疾病、血液疾病、AIDS，局部缺血和同種異體移植排斥。因此，凋亡的顯影和定量可用于診斷這樣的與凋亡相關的病理生理學。對于這些疾病治療性處理目的是通過適當?shù)卮碳せ蛞种芇⑶過程來恢復平衡的凋亡。因此，在細胞和組織中，凋亡的體內(nèi)非侵入性成像對于治療性介入響應的早期評價具有巨大價值，并且對于破壞性病理過程可提供新的深刻了解。特別感興趣的是早期監(jiān)測癌癥治療的功效，以確保在病況變?yōu)橥砥谥翱刂茞盒陨L。因此特別感興趣開發(fā)用于凋亡的成像劑[參見例如Zeng等人，Ant1-cancerAgent Med.Chem.，9(9)，986-995 (2009) ；Zhao, ibid,9(9),1018-1023 (2009)和 M.DeSaint-Hubert等人，Methods,48,178-187 (2009)]。在可用于對細胞死亡成像的探針中，放射性標記的膜聯(lián)蛋白V最受關注。膜聯(lián)蛋白V僅與帶負電荷的磷脂結合，這使其不能區(qū)分凋亡與壞死。含有羊毛硫氨酸的 抗生素肽(“羊毛硫抗生素”)耐久霉素和肉桂霉素為兩種具有緊湊四環(huán)結構的密切相關的19-聚體肽[Zhao，Amino Acids, DOI 10.1007/s00726-009-0386-9, Springer-Verlag (2009)，以及其中引用的參考文獻]。它們經(jīng)由四個共價、分子內(nèi)橋交聯(lián)，并且區(qū)別僅在于在2位的單一氨基酸殘基。耐久霉素和肉桂霉素的結構在以下示意性顯示，其中編號是指在19-聚體序列中連接的氨基酸殘基的位置:
權利要求
1.一種成像劑，所述成像劑包含式I的化合物:
2.權利要求1的成像劑，其中所述螯合劑為具有至少6個供體原子的氨基羧化物配體或具有Ν4供體組的四齒螯合劑。
3.權利要求2的成像劑，其中所述Ν4供體組為二胺二肟螯合劑或四胺螯合劑。
4.權利要求1-3中任一項的成像劑，其中Z1僅與LBP的Cysa連接。
5.權利要求1-4中任一項的成像劑，其中Xaa為Arg。
6.權利要求1-5中任一項的成像劑，其中Z2為OH或0B。。
7.權利要求1-6中任一項的成像劑，其中η為I并且L包含式-(OCH2CH2)χ-的PEG基團，其中X為數(shù)值6-18的整數(shù)。
8.權利要求1-7中任一項的成像劑，其中所述放射性金屬為99mTc。
9.式III的螯合劑綴合物:
10.一種制備權利要求1-8中任一項的成像劑的方法，所述方法包括使權利要求9的螯合劑綴合物與期望的放射性金屬供應在合適的溶劑中反應。
11.一種放射性藥物組合物，所述組合物包含權利要求1-8中任一項的成像劑以及生物相容的載體，所述組合物呈適用于哺乳動物給藥的形式。
12.一種用于制備權利要求11的放射性藥物組合物的試劑盒，所述試劑盒包含無菌、固體形式的權利要求9的螯合劑綴合物，使得當與放射性金屬的無菌供應在生物相容的載體中重構時，發(fā)生溶解，以得到期望的放射性藥物組合物。
13.權利要求12的試劑盒，其中所述無菌、固體形式為凍干的固體。
14.一種對人或動物身體成像的方法，所述方法包括使用PET或SPECT產(chǎn)生已分布權利要求1-8中任一項的成像劑或權利要求11的組合物的所述身體的至少部分的圖像，其中所述成像劑或組合物已預先給予所述身體。
15.權利要求14的方法，其中所述部分身體為其中涉及異常凋亡的疾病狀態(tài)。
16.權利要求14或權利要求15的方法，將所述方法重復進行，以監(jiān)測用藥物治療人或動物身體的作用，在用所述藥物治療之前和之后并且還任選在用所述藥物治療期間，實現(xiàn)所述成像。
17.權利要求1-8中任一項的成像劑、權利要求11的組合物或權利要求12的試劑盒在診斷人或動物身體的方法中的用途。
18.—種診斷人或動物身體的方法，所述方法包括權利要求14或權利要求15的成像方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及凋亡的放射性藥物體內(nèi)成像。本發(fā)明提供經(jīng)由與在凋亡細胞的表面上暴露的氨基磷脂磷脂酰乙醇胺(PE)選擇性結合，靶向凋亡細胞的成像劑。所述放射性藥物包含PE-結合肽的螯合劑綴合物的放射性金屬絡合物。還提供了藥物組合物、試劑盒和體內(nèi)成像的方法。
文檔編號A61K51/08GK103118710SQ201180046257
公開日2013年5月22日 申請日期2011年9月27日 優(yōu)先權日2010年9月27日
發(fā)明者B.因德雷沃爾, D.希斯科克, B.E.阿爾博, R.布哈拉, M.E.格拉澤, G.W.麥克羅比 申請人:通用電氣健康護理有限公司