專利名稱：糖肽抗生素衍生物的制作方法
人們不斷地需求新的改進的抗生素、特別是用于治療人類疾病的抗生素。對于改進的抗生素而言，其中一些目標是提高效價、擴大抑菌譜、增強體內(nèi)效力和改進藥物性質。
在尋找新的抗生素時，只要有可能，總是嘗試對已知的抗生素進行結構修飾。由于糖肽抗生素具有很復雜的結構，因此即使進行很小的改變都是困難的，而且難以預測這些改變將在抗微生物特性和生理特性方面產(chǎn)生的效應。因此，修飾已知抗生素的方法和用這樣的方法制備的新的活性衍生物仍是十分重要的。
近來已制得糖肽類萬古霉素A51568A、A51568B、M43A和M43D的N-烷基和N-?；苌?美國專利第4639433、4643987和4698327號)。這些化合物中的一些顯示出微生物學活性，包括對耐萬古霉素分離菌的活性，Nicas等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，33(9)1477-1481(1989)。此外，歐洲專利申請說明書第0435503號(1993年7月3日出版)描述了一些A82846糖肽類、因子A、B和C的N-烷基和N-?；苌?。
本發(fā)明的式I化合物是新的糖肽類抗生素。這些新化合物是已知的糖肽抗生素的衍生物，所述已知的糖肽抗生素包括萬古霉素(美國專利3067099)；A82846A，A82846B和A82846C(美國專利5312738，歐洲專利說明書256071A1)；PA-42867因子A、C和D(美國專利4946941和歐洲專利說明書231111A2)；A83850(美國專利第5187082號)；阿伏霉素(美國專利3338786和美國專利4322343)；類放線菌素(也稱作K288)(J.Antibiotics Series A14141(1961)；helevecardin(Chem.Abstracts 11017188(1989)和日本專利申請86/157397)；galacardin(Chem.Abstracts 11017188(1989)和日本專利申請89/221320)；和M47767(歐洲專利說明書339982)。本文參考引用了以上所列描述這些糖肽的文獻。
腸球菌是重要的人類的病原菌。由腸球菌導致的感染一般難于治療。糖肽類例如萬古霉素和teicoplanin在治療由于腸球菌所致的感染中已成為重要的治療劑。但近來已分離出耐萬古霉素和teicoplanin的腸球菌Enterococcus faecium和E.faecalis的菌株，Leclercq等人，“在Enterococcus faecium中對萬古霉素和Teicoplanin的質粒媒介抗性”，The New England Journal ofMedicine，319(3)157-161(1988)，和Uttley等人，“耐萬古霉素腸球菌”，Lancet，157-58(1988)。還發(fā)現(xiàn)了所述分離菌對其它抗生素是耐藥性的。最近的調查發(fā)現(xiàn)，美國醫(yī)院中7.9％的腸球菌現(xiàn)在是耐萬古霉素的，“耐萬古霉素的醫(yī)院腸球菌”，Morbidity andMortality Weekly Report，42(30)597-598(1993)。除對革蘭氏陽性菌的廣泛活性外，許多本發(fā)明糖肽化合物還顯示出對耐萬古霉素分離菌的增強的抗微生物活性。
本發(fā)明提供式I化合物及其鹽，所述式I化合物如下 式中X和Y各自獨立地為氫或氯；R是氫，4-表-vancosaminyl，actinosaminyl或ristosaminyl；R1是氫或甘露糖；R2是-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2；R3是-CH2CH(CH3)2，[對羥基，間氯]苯基，對-鼠李糖-苯基，或[對-鼠李糖-半乳糖]苯基，[對-半乳糖-半乳糖]苯基，[對-CH3O-鼠李糖]苯基；R4是-CH2(CO)NH2，芐基，對羥基苯基，或(對羥基，間氯)苯基；R5是氫，或甘露糖；R6是4-表-vancosaminyl，L-acosaminyl，L-ristosaminyl，或L-actinosaminyl；R7是C2-16鏈烯基，C2-12炔基，C1-12烷基-R8，鹵代-C1-12烷基，C2-6鏈烯基-R8，C2-6炔基-R8，C1-12烷基-O-R8，并與R6的氨基相連；R8選自下列基團a)未取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的多環(huán)芳基(i)羥基，(ii)鹵素，(iii)硝基，(iv)C1-6烷基，(v)C1-6鏈烯基，(vi)C1-6炔基，(vii)C1-6烷氧基，(viii)鹵代-C1-6烷基，(ix)鹵代-C1-6烷氧基，(x)C1-6烷氧羰基，(xi)芐氧羰基，(xii)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的芐氧羰基，(xiii)式-S(O)n′-R9基團，其中n′是0-2，R9是C1-6烷基，苯基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基，以及(xiv)式-C(O)N(R10)2基團，其中每個R10取代基獨立地為氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基；b)未取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜芳基(i)鹵素，(ii)C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)囟代-C1-6烷基，(v)鹵代-C1-6烷氧基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被鹵素、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基或硝基取代的苯基，(ix)C1-6烷氧羰基，(x)芐氧羰基，(xi)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的芐氧羰基，(xii)如上定義的式-S(O)n’-R9基團，(xiii)如上定義的式-C(O)N(R10)2基團，和(xiv)噻吩基；c)下式基團 式中A1是-OC(A2)2-C(A2)2-O-，-O-C(A2)2-O-，-C(A2)2-O-，或-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，以及每個A2取代基獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C4-10環(huán)烴基；d)下式基團 式中p為1至5，和R11獨立地選自(i)氫，(ii)硝基，(iii)羥基，(iv)鹵素，(v)C1-8烷基，(vi)C1-8烷氧基(vii)C9-12烷基，(viii)C2-9炔基，(ix)C9-12烷氧基，(x)被C1-3烷氧基、羥基、鹵代-C1-3烷氧基或C1-4烷硫基取代的C1-3烷氧基，(xi)C2-5鏈烯氧基，(xii)C1-13炔氧基，(xiii)鹵代-C1-6烷基，(xiv)鹵代-C1-6烷氧基，(xv)C2-6烷硫基，(xvi)C2-10鏈烷酰氧基，(xvii)羧基-C2-4鏈烯基，(xviii)C1-3烷基磺酰氧基，(xix)羧基-C1-3烷基，(xx)N-[二(C1-3)烷基]氨基-C1-3烷氧基，(xxi)氰基-C1-6烷氧基，和(xxii)二苯基-C1-6烷基，但條件是若R11是C1-8烷基、C1-8烷氧基或鹵素，p必須是大于或等于2，或者若R7是C1-3烷基-R8，則R11不是氫、C1-8烷基，C1-8烷氧基或鹵素；e)下式基團 式中q為0至4，R12獨立地選自(i)鹵素，(ii)硝基，(iii)C1-6烷基，(iv)C1-6烷氧基，(v)囟代-C1-6烷基，(vi)囟代-C1-6烷氧基，(vii)羥基，和(viii)C1-6烷硫基；r是1至5，但條件是q和r之和不大于5，Z選自(i)一個單鍵，(ii)未取代的或被羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的二價C1-6烷基，(iii)二價C2-6鏈烯基，(iv)二價C2-6炔基，或(v)式-(C(R14)2)s-R15-或-R15-(C(R14)2)s-基團，式中s是0-6，每個R14取代基獨立地選自氫、C1-6烷基或C4-10環(huán)烴基，和R15選自-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，NH-，-N(C1-C6烷基)-，和-C(O)NH-，-NHC(O)-，N＝N，R13獨立地選自(i)C4-10雜環(huán)基，(ii)雜芳基，(iii)未取代的或被C1-6烷基取代的C4-10環(huán)烴基，或(iv)未取代的或被1至5個獨立地選自下列的取代基取代的苯基囟素、羥基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、囟代-
C1-3烷氧基、鹵代-C1-3烷基、C1-3烷氧基苯基、苯基、苯基-C1-3烷基、C，6烷氧基苯基、苯基-C1-3炔基和C1-6烷基苯基；f)未取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的C4-10環(huán)烴基(i)C1-6烷基，(ii)C1-6烷氧基，(iii)C1-6鏈烯基，(iv)C1-6炔基，(v)C4-10環(huán)烴基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被硝基、鹵素、C1-6鏈烷酰氧基或環(huán)烷氧羰基取代的苯基，和(ix)式-Z-R13代表的基團，式中Z和R13的定義同上；和g)下式基團 式中A3和A4各自獨立地選自(i)一個鍵，(ii)-O-(iii)-S(O)t-，其中t為0至2，(iv)-C(R17)2-，式中每個R17取代基獨立地選自氫、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基，或者所帶的兩個R17取代基一同構成0，(v)-N(R18)2，式中每個R18取代基獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C4-10環(huán)烴基、苯基、被硝基、鹵素、Cl-6鏈烷酰氧基取代的苯基，或者所帶的兩個R18取代基一同構成C4-10環(huán)烴基，R16是如上定義的R12或R13，和u是0-4。
本發(fā)明的另一個方面涉及用于治療易感細菌感染的組合物，它包括式I化合物和可接受的藥用載體。用式I的組合物治療易感細菌感染的方法也是本發(fā)明的一部分。
本文所述的烷基取代基指給定長度的取代的或未取代的、直鏈的或支鏈的烴。術語“鏈烯基”指給定長度的取代的或未取代的直鏈或支鏈鏈烯基?！叭不币辉~指給定長度的取代的或未取代的直鏈或支鏈炔基。
本文所述的烷氧基取代基代表通過氧橋相連的烷基。術語“鏈烯氧基”代表給定長度的與氧原子相連的鏈烯基。
術語“多環(huán)芳基”指穩(wěn)定的飽和或不飽和、取代或未取代的9至10元有機稠合雙環(huán)，穩(wěn)定的飽和或不飽和、取代的或未取代的12至14元有機稠合三環(huán)，或穩(wěn)定的飽和或不飽和、取代或未取代的14至16元有機稠合四環(huán)。所述雙環(huán)可以有0至4個取代基，三環(huán)可以有0至6個取代基，四環(huán)可以有0至8個取代基。典型的多環(huán)芳基包括芴基、萘基、蒽基、菲基、亞聯(lián)苯基和芘基。
術語“雜芳基”代表具有選自S、O和N的雜原子的穩(wěn)定的飽和或不飽和、取代或未取代的4至7元有機單環(huán)，具有1至2個選自S、O和N的雜原子的穩(wěn)定的飽和或不飽和、取代或未取代的9至10元有機稠合雙環(huán)，或具有選自S、O和N的雜原子的穩(wěn)定的飽和或不飽和、取代或未取代的12至14元有機稠合三環(huán)。所述這些環(huán)中的氮和硫原子可任選地被氧化，而且氮雜原子可任選地被四級化。所述單環(huán)可以有0至5個取代基，雙環(huán)可以有0至7個取代基，三環(huán)可以有0至9個取代基。典型的雜芳基包括喹啉基，哌啶基，噻吩基，胡椒基，氧雜芴基，吡啶基和苯并噻吩基等。
術語“C4-10環(huán)烴基”包括具有4至10個碳原子的取代基，例如環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，所述取代基可以是未取代的或被取代基例如烷基和苯基取代的。這個術語還包括C5至C10環(huán)烯基，例如環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。術語“C4-10環(huán)烴基”還包括二環(huán)的和三環(huán)的環(huán)烴基，例如二環(huán)戊基，二環(huán)己基，二環(huán)庚基和金剛烷基。
術語“鏈烷酰氧基”代表通過氧橋相連的鏈烷?；?，這些取代基可以是給定長度的取代的或未取代的直鏈或支鏈基團。
術語“氰基-C1-6烷氧基”代表具有1至6個碳原子的連有氰基的取代的或未取代的直鏈或支鏈烷氧基。
術語“二價C1-6烷基”代表具有1至6個碳原子的未取代的或取代的直鏈或支鏈二價烷基。典型的二價C1-6烷基包括亞甲基，1，2-亞乙基，1，2-亞丙基，異亞丙基，亞丁基，異亞丁基，仲亞丁基，叔亞丁基，亞戊基，新亞戊基和亞己基。所述的二價C1-6烷基可以被取代基例如烷基、烷氧基和羥基取代。
術語“二價C2-6鏈烯基”代表具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈二價鏈烯基。典型的二價C2-6鏈烯基包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等。
術語“二價C2-6炔基”代表具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈二價炔基。典型的二價C2-6炔基包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基等。
術語“鹵素”代表氯，氟，溴或碘。
術語“鹵代-C1-6烷基”代表具有1至6個碳原子且每個碳上連有0至3個鹵原子的直鏈或支鏈烷基。典型的鹵代-C1-6烷基包括氯代甲基，2-溴甲基，1-氯異丙基，3-氟丙基，2，3-二溴丁基，3-氯異丁基，碘代叔丁基，三氟甲基等。
術語“囟代-C1-6烷氧基”代表具有1至6個碳原子且每個碳原子連有0至3個鹵原子的直鏈或支鏈烷氧基。典型的鹵代-C1-6烷氧基包括氯代甲氧基，2-溴乙氧基，1-氯異丙氧基，3-氟丙氧基，2，3-二溴丁氧基，3-氯異丁氧基，碘代叔丁氧基，三氟甲氧基等。
術語“雜環(huán)基”包括具有3至10個環(huán)原子并含有選自氧、硫和氮的雜原子的飽和基團，例如哌嗪基，嗎啉代，哌啶基，甲基哌啶基，氮雜環(huán)丁烷基和吖丙啶基。
本發(fā)明包括由式I代表的化合物的鹽。盡管本發(fā)明化合物一般來講是中性的，但可以具有足夠酸性的基團、足夠堿性的基團或具有這兩類功能基團，因此能與任何無機堿以及無機和有機酸反應生成藥學上可接受的鹽。
用在本文中的術語“藥學上可接受的鹽”指對生物基本無毒的上述式I化合物的鹽。典型的藥學上可接受的鹽包括通過將本發(fā)明化合物與藥學上可接受的無機酸或有機酸或無機堿反應制得的那些鹽。這樣的鹽稱作酸加成鹽和堿加成鹽。
通常用于形成酸加成鹽的酸是無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，和有機酸，例如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。這樣的藥學上可接受的鹽的實例有硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，g-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽等。優(yōu)選的藥學上可接受的酸加成鹽是與無機酸例如鹽酸和氫溴酸形成的鹽和與有機酸例如馬來酸、乙酸和甲磺酸形成的鹽。
堿加成鹽包括衍生自無機堿的那些鹽，所述無機堿為例如氨或者堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等。因此可用于制備本發(fā)明的鹽的堿包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銨，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈣，碳酸鈣等。特別優(yōu)選鉀鹽和鈉鹽形式。
應當明白的是，形成任何本發(fā)明的鹽的一部分的特定的抗衡離子并不關健，只要該鹽作為整體是藥學上可接受的而且該抗衡離子不會使所述鹽作為整體產(chǎn)生不需要的品質。
本發(fā)明化合物由式II化合物來制備，式II如下 式II化合物的定義見表1。
表1式II化合物a
a用于式II化合物中的縮寫是actin＝actinosaminyl；acos＝acosaminyl；4-epi＝4-表-vancosaminyl；gal＝半乳糖基；keto＝4-酮-vancosaminyl；man＝甘露糖；rha＝鼠李糖基；rha-gal＝鼠李糖基-半乳糖基；risto＝ristosaminyl；van＝vancosaminyl.
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，式I化合物由A82846抗生素(A82846A，A82846B和A82846C)和PA-42867-A來制備。在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物由A82846B(“A82846B衍生物”)來制備。A82846B由式中取代基為如下定義的式I化合物來表示R是4-表-vancosaminyl，R1是氫，R2是NHCH3，R3是CH2CH(CH3)2，R4是CH2-(CO)NH2，R5是氫，R6是4-表-vancosaminyl以及X和Y是Cl。在式I的R7位具有取代基的本發(fā)明的A82846B衍生物在本文中以“R7-A82846B”的方式列入表中。例如，化合物“苯基芐基-A82846B”在式I的R7位具有苯基芐基取代基。
優(yōu)選的式I化合物包括R7是-(C1-12烷基)-R8、更優(yōu)選-CH3-R8并且R8是未取代的多環(huán)芳基的那些A82846B衍生物。其中，更優(yōu)選萘基甲基-A82846B，苊基甲基-A82846B和芴基甲基-A82846B。
優(yōu)選的式I化合物還包括R7是-(C1-12烷基)-R8、更優(yōu)選CH3-R8而且R8是未取代的雜芳基或被鹵代苯基取代的雜芳基的那些A82846B衍生物。其中，更優(yōu)選(1-氧雜)芴基甲基-A82846B，氯苯基苯并噁唑甲基-A82846B和苯基噻吩基甲基-A82846B。
優(yōu)選的式I化合物還包括R7是-(C1-12烷基)-R8、更優(yōu)選-CH3-R8而且R8是下式基團的那些A82846B衍生物 式中p是1，R11選自C2-5鏈烯氧基，鹵代-C1-6烷氧基，C2-10鏈烷酰氧基，被C1-4烷硫基取代的C1-3烷氧基和二苯基-C1-6烷基。其中，三氟甲氧基芐基-A82846B、二苯基甲基芐基-A82846B、丙硫基乙氧基芐基-A82846B、乙酰氧基芐基-A82846B、壬酰氧基芐基-A82846B和四氟乙氧基芐基-A82846B是更優(yōu)選的。
優(yōu)選的式I化合物還包括R7是-(C1-12烷基)-R8、更優(yōu)選CH3-R8而且R8是下式基團的那些A82846B衍生物 式中q是1至5；r是1；Z選自一個單鍵，二價-C1-6烷基，二價-C2-6鏈烯基和-R15-(C(R14)2)s，其中R15選自-O-，-S-，-SO2-和-OC(O)-，每個R14取代基是氫，以及s是0或1；以及R13選自C4-10環(huán)烴基，苯基和被硝基、鹵素、C1-10烷基、C1-10烷氧基或鹵代-C1-3烷基取代的苯基。在這組化合物中，更優(yōu)選氯苯基芐基-A82846B，苯基芐基-A82846B，芐基芐基-A82846B，甲基苯基芐基-A82846B，戊基苯基芐基-A82846B，甲氧基苯基芐基-A82846B，戊氧基苯基芐基-A82846B，硝基苯氧基芐基A82846B，氟苯基芐基-A82846B，苯基乙炔基芐基-A82846B，苯氧基芐基-A82846B，芐氧基芐基-A82846B，硝基苯基芐基-A82846B，氯苯氧基芐基-A82846B，氯芐氧基芐基-A82846B，丁基苯氧基芐基-A82846B，三氟甲基苯氧基芐基-A82846B，二氯苯氧基芐基-A82846B，硝基芐氧基芐基-A82846B，苯甲酰氧基芐基-A82846B，環(huán)己氧基芐基-A82846B，環(huán)己酰氧基芐基-A82846B，苯硫基芐基-A82846B，氯苯基磺酰基芐基-A82846B，環(huán)己基芐基-A82846B，環(huán)己基乙氧基芐基-A82846B，氯苯氧基硝基-芐基-A82846B，芐基甲氧基芐基-A82846B，氯苯氧基硝基-芐基-A82846B，苯氧基甲氧基芐基-A82846B，苯甲酰氧基二甲氧基芐基-A82846B，環(huán)己酰氧基二甲基芐基-A82846B，三氟甲基苯基芐基-A82846B，丁基苯硫基芐基-A82846B和溴苯基芐基-A82846B。
優(yōu)選的式I化合物還包括R7是-(C1-12烷基)-R8、更優(yōu)選-CH3-R8而且R8是被C4-10環(huán)烴基取代的C4-10環(huán)烴基的A82846B衍生物。在這組化合物中，更優(yōu)選環(huán)己基環(huán)己基甲基-A82846B和丁基環(huán)己基甲基-A82846B。
由A83850A或A83850B制備的式I化合物可以由這些化合物的還原形式來制備?；衔顰83850A或A83850B的還原形式按照美國專利第5187082號中所述的方法制備，本文參考引用了這篇文獻。
本發(fā)明化合物按下述方法制備使式II化合物與醛反應生成中間產(chǎn)物席夫堿，隨后將其用金屬硼氫化物還原得到期望的N-烷基胺。
在制備本發(fā)明化合物的第一個方法(以下稱方法A)(見實施例1和2中所述)中，生成席夫堿的反應在以下條件下進行在惰性氣氛例如氮氣或氬氣下，在極性溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇(MeOH)、或極性溶劑的混合物如二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中，以及溫度在約25℃至約100℃。反應最好在二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中或在甲醇中于約60-70℃的溫度進行30分鐘至2小時。然后將中間產(chǎn)物席夫堿最好不經(jīng)分離還原成相應的N-烷基衍生物。席夫堿的還原可以用化學還原劑例如金屬硼氫化物如硼氫化鈉或氰基硼氫鈉來完成。還原反應可以在極性有機溶劑例如二甲基甲酰胺、甲醇或極性溶劑的混合物如二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中進行。還原反應可以在約25-100℃的溫度進行1至5小時。還原反應最好用過量的氰基硼氫鈉在二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中或在甲醇中于約60℃至約70℃進行1至2小時。方法A對于苯甲醛類是優(yōu)選的。
在制備本發(fā)明化合物的第二個方法(以下稱方法B)(見實施例3中所述)中，生成席夫堿的反應在以下條件下進行1至5小時在惰性氣氛例如氮氣或氬氣下，在還原劑氰基硼氫鈉存在下，在極性溶劑例如二甲基甲酰胺、甲醇、或極性溶劑的混合物如二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中，以及在約25℃至約100℃溫度下。反應最好在二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中于約60-70℃的溫度進行1至2小時。方法B對于非苯甲醛類是優(yōu)選的。
在制備本發(fā)明化合物的第三個方法(以下稱方法C)(見實施例4中所述)中，生成席夫堿的反應在以下條件下進行a)在惰性氣氛例如氮氣或氬氣下，b)在還原劑例如金屬硼氫化物存在下，最優(yōu)選氰基硼氫鈉，或者在均相或多相催化氫化劑例如Crabtree催化劑、Wilkinson催化劑、鈀/炭、鉑/炭或銠/炭存在下，c)在極性溶劑例如二甲基甲酰胺、甲醇或極性溶劑的混合物如二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中，以及d)在約25℃至約100℃的溫度下。反應最好在約60℃至約70℃的溫度在甲醇中進行。使反應持續(xù)約20至約28小時，這時將反應混合物調至約pH7.5至約pH10，優(yōu)選約pH9.0。所述pH調節(jié)將反應終止。由于產(chǎn)物在一定程度上可溶于極性溶劑中，因此可將反應的溶劑換成醇例如乙醇、丁醇或異丙醇、優(yōu)選異丙醇，以使產(chǎn)物沉淀。由于用此方法提供的產(chǎn)物產(chǎn)量增加，方法C是本發(fā)明的優(yōu)選的方法。此反應方案的另一個優(yōu)點是優(yōu)選的產(chǎn)物(在式II化合物中的R1所表示的糖的氨基被取代的產(chǎn)物)與其它產(chǎn)物(在式II化合物的R和/或R3所表示的取代基的氨基被取代的產(chǎn)物)的比率增大。通過使反應進行長時間例如20至28小時，將在式II化合物中的R和R3所示位置被單取代的產(chǎn)物轉化成雙取代形式，使該優(yōu)選的單取代的衍生物較易于分離。
得自方法A、B或C的反應產(chǎn)物可以通過制備反相HPLC用WatersC18 Nova-Pak柱純化，用紫外光(UV；235mm或280mm)檢測。通常使用30分鐘的梯度溶劑體系，它包括在時間＝0分鐘時的95％水性緩沖劑/5％CH3CN至在時間＝30分鐘時的20％水性緩沖劑/80％CH3CN，其中的水性緩沖劑或者是TEAP(用磷酸調至pH＝3的0.5％含水三乙胺)或者是TFA(0.1％三氟乙酸總濃度)。
反應混合物和最終純化的產(chǎn)物的HPLC分析可以用Waters C18MicroBonda-Pak柱(通常為3.9×300mm鋼柱)或Waters Nova-pakC18 RCM柱(8×100mm)用UV(235nm或280nm)檢測來完成。通常使用30分鐘的梯度溶劑體系，它包括在時間＝0分鐘時的95％水性緩沖劑/5％CH3CN至在時間＝30分鐘時的20％水性緩沖劑/80％CH3CN，其中的水性緩沖劑或者是TEAP(用磷酸調至pH＝3的0.5％含水三乙胺)或者是TFA(0.1％三氟乙酸總濃度)。
該醛與式II化合物的比率和反應條件決定該反應的產(chǎn)物。單取代的衍生物是式II中的R1位的氨基的氫原子被一個上面所列的用于式I的取代基置換的那些衍生物。當用上述的方法A或B時，在式II化合物中的R1位的氨基糖的氨基被單取代的衍生物的生成反應最好使用稍微過量的醛、較短的反應時間和較低的溫度。如上所述，方法C有助于生成單取代的衍生物。單取代的衍生物是優(yōu)選的。大量過量的醛有助于生成式II化合物的雙取代的和三取代的衍生物。雙取代的衍生物是在式II中的兩個位置的氫原子被還原的醛部分置換的衍生物，所述這兩個位置選自在式II中的R3位的氨基和式II中的R或R1所代表的氨基糖的氨基。三取代的衍生物是在選自式II中的R3位的氨基和R或R1所代表的氨基糖的氨基的三個位置的氫原子被還原的醛部分置換的衍生物。
已制得并作為式I化合物的例證的化合物的實例列于表2A和2B中。表2A列出了通過將醛與糖肽A82846B反應制得的化合物。表2A列出了在A82846B化合物的4-表-vancosaminyl-O-葡萄糖基二糖的4-表-vancosaminyl糖的氨基上的側鏈取代。所列的所有化合物均為單取代的衍生物。
表2B列出了通過將醛與除A82846B外的多種糖肽抗生素反應制備的那些化合物。表2B的化合物在式II中的R1所代表的氨基糖的氨基上被所列的側鏈單取代。所列的所有化合物均為單取代的衍生物。
表2A
表2A
表2A
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表2A
表2A
表2A
表2A<
<p>表2A
表2B
式I化合物具有抗革蘭氏陽性病原菌的體外和體內(nèi)活性。式I化合物抑制某種細菌的最低抑制濃度(MIC)見表3。該MIC用標準的肉湯微稀釋測定法(broth micro-dilution assay)測定。
表3式I化合物的體外活性MIC(mcg/ml)/化合物
<p>表3式I化合物的體外活性MIC(mcg/ml)/化合物
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<p>表3式I化合物的體外活性MIC(mcg/ml)/化合物
表3式I化合物的體外活性MIC(mcg/ml)/化合物
表3式I化合物的體外活性MIC(mcg/ml)/化合物
式I化合物還對實驗誘導的實驗動物的感染顯示出體內(nèi)抗微生物活性。當將兩種劑量的試驗化合物給用試驗微生物實驗誘導的小鼠服用時，所觀測到的活性以ED50值(保護50％的試驗動物的有效劑量(mg/kg)見W.Wick等，J.Bacteriol.81，233-235(1961))來測定。對于舉例的化合物所觀測到的ED50值見表4。
表4
<p>表4
許多式I化合物的抗微生物活性的一個重要的方面是其對耐萬古霉素的腸球菌的活性。該活性在表5中舉例說明，該表概括性地比較了用標準的肉湯微稀釋測定法測定的舉例的化合物對有代表性的耐萬古霉素腸球菌和萬古霉素敏感腸球菌的活性(Enterococcus faecium和Enterococcus faecalis，幾何平均MIC(mcg/ml))。培養(yǎng)24小時后讀出終點。對該二糖部分的氨基糖的修飾能提供對耐萬古霉素菌株超過母體糖肽抗生素的增強的活性。
表5<
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表5
<p>表5
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表5
表5
<p>許多乳酸細菌包括所有的明串珠菌、所有的片球菌和一些乳酸桿菌本身是耐萬古霉素的。隨著萬古霉素的使用增加，已有報道由于這些細菌所致的感染在免疫減弱的病人中逐漸增加(Handwerger等人，Reviews of Infectious Disease 12602-610(1990)；Ruoff等人，Journal of Clinical Microbiology 262064-2068(1988)。式I化合物抗微生物活性的一個重要方面是其對耐萬古霉素的乳酸細菌的活性。本發(fā)明化合物可用于抑制耐萬古霉素的乳酸細菌例如明串珠菌屬、片球菌屬和乳酸桿菌屬細菌的生長，因而能控制由這組細菌所致的條件性感染。該活性在表6中舉例說明，該表概括性地比較了用標準的瓊脂稀釋測定法在腦心浸液瓊脂上測定的舉例化合物對有代表性的耐萬古霉素的乳酸細菌的活性(乳酸片球菌，戊糖片球菌，乳明串珠菌，腸膜明串珠菌，假腸膜明串珠菌，Leuconostoc citreum和Lactobacillus confusus，幾何平均MIC(mcg/ml))。
表6式I化合物的體外活性(mcg/ml)/化合物<
<p>式I化合物的藥用制劑也是本發(fā)明的一部分。因此，可將該化合物、最好是藥學上可接受的鹽的形式配制成用于治療或預防性治療細菌感染的口服或胃腸外用制劑。
例如，可將所述化合物與常規(guī)藥用載體和賦形劑混合并以片劑、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、水劑等形式來使用。含有式I化合物的組合物將含約0.1-90％(重量)的所述活性化合物，更常見的是約10-30％。該組合物可以含有普通的載體和賦形劑例如玉米淀粉或明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、磷酸二鈣、氯化鈉和藻酸。
通常用在本發(fā)明制劑中的崩解劑包括croscarmellose，微晶纖維素，玉米淀粉，淀粉羥基乙酸鈉和藻酸。
可被包括的片劑粘合劑是阿拉伯膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)，羥丙基甲基纖維素，蔗糖，淀粉和乙基纖維素。
可使用的潤滑劑包括硬脂酸鎂或其它金屬的硬脂酸鹽，硬脂酸，silicone fluid，滑石粉、蠟類、油類和膠體二氧化硅。
還可以使用矯味劑例如薄荷油、冬青油、櫻桃香料(cherryflavoring)等。
加入著色劑以使所述劑型在外觀上更有吸引力或者有助于鑒別該產(chǎn)品可能是合意的。
為靜脈內(nèi)(IV)使用，可將所述抗生素的水溶形式溶于一種常用的靜脈液體中并通過輸注使用?？梢允褂美缟睇}水，Ringer溶液或5％葡萄糖溶液這樣的液體。
對于肌內(nèi)用制劑，可將所述化合物的適當?shù)目扇茺}形式例如鹽酸鹽的滅菌制劑溶于藥用稀釋劑例如無熱原水(蒸餾過的)、生理鹽水或5％葡萄糖溶液中來使用?？梢灾苽渌龌衔锏倪m宜的不溶形式并將其以在水性基或藥學上可接受的油性基例如長鏈脂肪酸的酯如油酸乙酯中的懸浮液形式來使用。
對于口服使用，尤其可使用所述抗生素的適宜的鹽形式例如鹽酸鹽以稀釋劑例如蒸餾水或去離子水配制成的滅菌制劑。
或者，所述抗生素的單位劑型可以是該抗生素最好是其鹽形式在適宜的稀釋劑中并封裝在滅菌密封的安瓿中的溶液。所述抗生素在單位劑量中的濃度可以例如由約1％變化到約50％，這取決于該抗生素的具體形式和其溶解性以及醫(yī)生所要求的劑量。
另一方面，本發(fā)明還提供治療動物傳染病尤其是由革蘭氏陽性菌所引起的傳染病的方法。本發(fā)明化合物尤其可用于治療由耐甲氧苯青霉素的葡萄球菌引起的感染。所述化合物還可用于治療由腸球菌所致感染。所述疾病的實例是嚴重的葡萄球菌感染，例如葡萄球菌性心內(nèi)膜炎和葡萄球菌敗血癥。所述動物或者是對所述細菌易感的，或者是已被所述細菌感染了的。該方法包括給所述動物使用對于本目的為有效量的式I化合物。一般來講，式I化合物的有效量是在約0.5-100mg/kg之間的劑量。優(yōu)選的劑量為約1-60mg/kg的活性化合物。對于成年人，一般日劑量約為50mg至5g。
在實施該方法時，所述抗生素可以每日一劑或每日多劑的形式來使用。該治療方案可能需要長時間例如幾天或1至6星期給藥。每次給藥量或給藥總量將取決于諸如下列的因素感染的性質和嚴重程度，病人的年令或總的健康狀況，病人對所述抗生素的耐受性以及所述感染所涉及的微生物。
實施該治療方法的合宜的方法為通過靜脈內(nèi)輸注使用所述抗生素。在該程序中，將該抗生素的適宜的可溶的鹽的滅菌制劑摻入到生理液體例如5％葡萄糖溶液中，然后將得到的溶液經(jīng)靜脈緩慢輸注。或者，還可以使用IV輸注的piggy-back法。
為更充分地說明本發(fā)明的操作，提供以下實施例，但不應將這些實施例認作是對本發(fā)明范圍的限制。
實施例1方法A化合物2的制備將A82846B·三乙酸鹽(2.25g，1.27mmol，1.0當量(eq))在1∶1DMF/甲醇(140ml)中的混合物在氬氣氛下用4-聯(lián)苯甲醛(331mg，2.12mmol，1.7eq)處理。將得到的混合物加熱至70℃并在該溫度下保持1.75-2小時。然后將該溶液用氰基硼氫鈉(554mg，8，83mmol，6.9eq)處理。在70℃再加熱1.75-2小時后，將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用水(150ml)稀釋，并冷凍干燥，得到固體。
將所述固體用帶有Walers C18 Nova-pak防護墊(grard insert)的Waters 3×(40×100mm)C18 Nova-Pak柱及TEAP緩沖體系通過制備反相高效液相色譜(HPLC)純化。用于分析的分析方法是0.2％TEA/磷酸(TEAP)，PH＝3，在時間為0時的梯度體系是用0.2％TEAP保持恒定的5％CH3CN/94.8％H2O，在20分鐘時的梯度體系是用0.2％TEAP保持恒定的60％CH3CN/39.8％H2O。所用的UV波長是235nm，流速為2ml/分鐘。分析用帶有Nova-pak C18防護墊的WatersNova-pak C18 RCM柱(8×100mm)來完成。當使用該HPLC方法時，需在反相純化后將產(chǎn)物脫鹽。
脫鹽通過將該純化的產(chǎn)物加至5-10ml水中來完成。在攪拌下滴加1N HCl以使樣品溶解。在該點的pH約為1-3。然后用1N NaOH將溶液的pH升至8.2，一種白色的固體從溶液中沉淀析出。將該混合物冷卻，過濾，并于室溫真空干燥8-15小時，得到目標產(chǎn)物即化合物2(對苯基芐基-A82846B)的兩性離子(或中性化合物)(1.02g，45％)。
實施例2化合物4的制備將A82846B·三乙酸鹽(1.5g，0.848mmol，1.0eq)在甲醇(100ml)中的混合物在氬氣氛下用對苯氧基苯甲醛(298mg，1.51mmol，1.8eq)處理。將得到的混合物加熱至回流并在該溫度下保持2小時。然后用氰基硼氫鈉(326mg，5.18mmol，6.1eq)處理該溶液。再加熱回流2小時，然后將反應混合物冷卻至室溫并真空蒸發(fā)至干。
將產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC用TFA緩沖劑純化。用下述分析方法進行分析使用帶有Nova-pak C18防護墊的Waters Nova-pak C18 RCM柱(8×100mm)，用時間為零時的15％乙腈/0.1％TFA至時間為15分鐘時的80％乙腈/0.1％TFA的2.0ml/分鐘的線性梯度洗脫。含有產(chǎn)物的流份通過在235nm處紫外掃描檢測。將所需流份的有機溶劑除去，并將混合物冷凍干燥成白色固體，得到0.618mg對苯氧基芐基-A82846B化合物·4·三(三氟乙酸鹽)鹽(收率20％)。無需脫鹽或進一步純化。此方法尤其還可用于制備其中苯基苯甲醛是原料之一的化合物2。
實施例3
方法B化合物176的制備將A82846B·三乙酸鹽(280mg，0.157mmol，l.0eq)在1∶1DMF/甲醇(30ml)中的混合物用8-苯基辛醛(59mg，0.29mmol，1.8eq)和氰基硼氫鈉(60mg，0.95mmol，6.1eq)處理。將得到的混合物在氮氣氛下加熱至70℃并在該條件下保持1小時。然后將反應混合物冷卻至室溫并真空干燥，得到殘留物。產(chǎn)物的純化用帶有Waters C18 Nova-pak防護墊的Waters 2×(40×100mm)C18 Nova-Pak柱通過反相制備HPLC來完成。用30分鐘線性梯度(時間＝0分鐘的95％TEAP(用磷酸調至pH-3的0.5％含水三乙胺)/5％CH3CN至t＝30分鐘的20％TEAP/80％CH3CN)洗脫，流速為40ml/分鐘，在280nm處UV檢測。將需要的流份真空濃縮，然后用Waters Sep-Pak柱按下述脫鹽，得到化合物176(60mg)，收率22％。
將得到的化合物按下述脫鹽。將Waters Sep-Pak柱用甲醇(2-3柱體積)預濕，然后用水(2-3柱體積)調節(jié)。將溶于最少量水中的樣品吸附到Sep-Pak柱上，然后用水(2-3柱體積)洗以除去不需要的鹽。然后用適當?shù)娜軇w系洗脫產(chǎn)物，一般使用1∶1CH3CN/H2O，CH3CN，和/或甲醇。真空除去有機溶劑成分，將得到的水溶液冷凍干燥，得到終產(chǎn)物。
實施例4化合物229的制備給一個3升的3頸燒瓶安裝上冷凝器、氮入口管和懸吊的機械攪拌裝置。將粉狀的A82846B乙酸鹽(20.0g，1.21×10-3mol)和甲醇(1000ml)在氮氣氛下裝入該燒瓶中。將4′-氯聯(lián)苯甲醛(2.88g，1.33×10-2mol，1.1eq)加至該攪拌著的混合物中，然后加入甲醇(500ml)。最后依次加入氰基硼氫鈉(0.84g，1.33×10-2mol，1.1eq)和甲醇(500ml)。將得到的混合物加熱至回流(約65℃)。
回流1小時后，反應混合物成為均相?；亓?5小時后，除去熱源，并用pH計測定該清徹的反應混合物(在58.0℃為6.97)。滴加1NNaOH(22.8ml)以將pH調至9.0(在54.7℃)。給燒瓶裝上蒸餾頭，并將混合物在部分真空下濃縮至重量為322.3g。同時維持釜溫在40-45℃之間。
將蒸餾頭用含500ml異丙醇(IPA)的加液漏斗置換。將IPA用1小時滴加至該溫度為室溫的溶液中。在加入約1/3的IPA后，生成顆粒狀沉淀。在開始沉淀后，將剩余的IPA以較快的速度加入，將燒瓶稱重，發(fā)現(xiàn)含有714.4gIPA/甲醇漿液。
給燒瓶再配置一個蒸餾頭，并在部分真空下進行蒸餾以除去剩余的甲醇。將得到的漿液(377.8g)在冰箱中放冷過夜。將粗產(chǎn)物用聚丙烯墊過濾并用25ml冷IPA漂洗兩次。在漏斗上抽吸干燥(pullingdry)5分鐘后，將產(chǎn)物置于真空烘箱中于40℃干燥，得到淡粉色的固體(22.87g，(理論產(chǎn)量＝22.43g))。與標準比較的HPLC分析表明，在該固體粗品中化合物229[4-[4-氯苯基]芐基-A82846B]的重量百分比為68.0％。轉變成校正的粗品產(chǎn)率，為69.3％。
將該反應產(chǎn)物用Zorbax SB-C18柱用紫外光(UV，230nm)檢測進行反相HPLC分析，采用20分鐘梯度溶劑體系在時間＝0時的95％水性緩沖劑/5％CH3CN至時間＝20分鐘時的40％水性緩沖劑/60％CH3CN，其中所述水性緩沖劑為TEAP(5ml CH3CN、3ml磷酸在1000ml水中)。
實施例5
表7概述了所述舉例說明的化合物的制備和一些物理性質。產(chǎn)物的收率是用作為限制試劑的式II化合物的量來計算的。表6中的術語定義如下?！胺椒ā笔侵溉鐚嵤├?和2或3中所述的合成方法。“試劑當量”是指醛和還原劑相對于式II化合物的摩爾當量。“FAB-MS(M＋3H)”指快速原子轟擊質譜。
表7
表7
表7
表7
表7<
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表7
<p>實施例6膠囊劑配制用下列成分制備含250mg化合物2的膠囊劑成份 重量化合物2 HCl鹽 255.4mg玉米淀粉可流動粉末150mg玉米淀粉 144.6mg將化合物2(HCl鹽形式，255.4mg)、玉米淀粉可流動粉末(150mg)和玉米淀粉(144.6mg)在適當?shù)幕旌掀髦谢旌现敝辆鶆?。用該混合物填充硬膠囊至填充物凈重550mg。
實施例7膠囊劑配制用下列成分制備含250mg化合物229的膠囊劑成份 重量化合物229 HCl鹽 255.4mg玉米淀粉可流動粉末150mg玉米淀粉 144.6mg將化合物229(HCl鹽形式，255.4mg)、玉米淀粉可流動粉末(150mg)和玉米淀粉(144.6mg)在適當?shù)幕旌掀髦谢旌现敝辆鶆颉Ｓ迷摶旌衔锾畛溆材z囊至填充物凈重550mg。
實施例8懸浮劑配制將滅菌不溶形式的化合物2磨碎或篩選成適合于懸浮劑的顆粒大小。將此粒狀物料懸浮于下列賦形劑中成份重量卵磷脂 1％檸檬酸鈉2％對羥基苯甲酸丙酯0.015％蒸餾水 適量至需要體積實施例9懸浮劑配制將滅菌不溶形式的化合物229磨碎或篩選成適合于懸浮劑的顆粒大小。將此粒狀物料懸浮于下列賦形劑中成份 重量卵磷脂 1％檸檬酸鈉2％對羥基苯甲酸丙酯0.015％蒸餾水 適量至需要體積實施例10
片劑配制用下列組分制備含250mg化合物2的片劑成份重量卵磷脂 1％檸檬酸鈉2％對羥基苯甲酸丙酯0.015％蒸餾水 適量至需要體積實施例11片劑配制用下列組分制備含250mg化合物229的片劑成份重量卵磷脂 1％檸檬酸鈉2％對羥基苯甲酸丙酯0.015％蒸餾水 適量至需要體積實施例12片劑配制用下列組分制備含250mg化合物2的片劑成分重量化合物2鹽酸鹽 255.4mg微晶纖維素101.1mgCroscarmellose鈉鹽12.0mg聚乙烯吡咯烷酮12.0mg硬脂酸鎂 3.0mg硬脂酸4.0mg凈化水0.16mg實施例13用下列組分制備含250mg化合物229的片劑成分 重量化合物229鹽酸鹽 255.4mg微晶纖維素101.1mgCroscarmellose鈉鹽12.0mg聚乙烯吡咯烷酮12.0mg硬脂酸鎂 3.0mg硬脂酸4.0mg凈化水0.16mg
權利要求
1.下式化合物及其鹽 式中X和Y各自獨立地為氫或氯；R是氫，4-表-vancosaminyl，actinosaminyl或ristosaminyl；R1是氫或甘露糖；R2是-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2；R3是-CH2CH(CH3)2[對羥基，間氯]苯基，對-鼠李糖-苯基，[對-鼠李糖-半乳糖]苯基，[對-半乳糖-半乳糖]苯基，或[對-CH3O-鼠李糖]苯基；R4是-CH2(CO)NH2，芐基，對羥基苯基，或(對羥基，間氯)苯基；R5是氫，或甘露糖；R6是4-表-vancosaminyl，L-acosaminyl，L-ristosaminyl，或L-actinosaminyl；R7是C2-16鏈烯基，C2-12炔基，C1-12烷基-R8，鹵代-C1-12烷基，C2-6鏈烯基-R8，C2-6炔基-R8，C1-12烷基-O-R8，并與R6的氨基相連；R8選自下列基團a)未取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的多環(huán)芳基(i)羥基，(ii)鹵素，(iii)硝基，(iv)C1-6烷基，(v)C1-6鏈烯基，(vi)C1-6炔基，(vii)C1-6烷氧基，(viii)鹵代-C1-6烷基，(ix)鹵代-C1-6烷氧基，(x)C1-6烷氧羰基，(xi)芐氧羰基，(xii)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的芐氧羰基，(xiii)式-S(O)n′-R9基團，其中n′是0-2，R9是C1-6烷基，苯基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基，以及(xiv)式-C(O)N(R10)2基團，其中每個R10取代基獨立地為氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基；b)未取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜芳基；(i)鹵素，(ii)C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)鹵代-C1-6烷基，(v)鹵代-C1-6烷氧基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被鹵素、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基或硝基取代的苯基，(ix)C1-6烷氧羰基，(x)芐氧羰基，(xi)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的芐氧羰基，(xii)如上定義的式-S(O)n’-R9基團，(xiii)如上定義的式-C(O)N(R10)2基團，和(xiv)噻吩基；c)下式基團 式中A1是-OC(A2)2-C(A2)2-O-，-O-C(A2)2-O-，-C(A2)2-O-，或-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，以及每個A2取代基獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C4-10環(huán)烴基；d)下式基團 式中p為1至5，和R11獨立地選自(i)氫，(ii)硝基，(iii)羥基，(iv)鹵素，(v)C1-8烷基，(vi)C1-8烷氧基(vii)C9-12烷基，(viii)C2-9炔基，(ix)C9-12烷氧基，(x)被C1-3烷氧基、羥基、鹵代-C1-3烷氧基或C1-4烷硫基取代的C1-3烷氧基，(xi)C2-5鏈烯氧基，(xii)C1-13炔氧基，(xiii)鹵代-C1-6烷基，(xiv)鹵代-C1-6烷氧基，(xv)C2-6烷硫基，(xvi)C2-10鏈烷酰氧基，(xvii)羧基-C2-4鏈烯基，(xviii)C1-3烷基磺酰氧基，(xix)羧基-C1-3烷基，(xx)N-[二(C1-3)烷基]氨基-C1-3烷氧基，(xxi)氰基-C1-6烷氧基，和(xxii)二苯基-C1-6烷基，但條件是若R11是C1-8烷基、C1-8烷氧基或鹵素，p必須是大于或等于2，或者若R7是C1-3烷基-R8，則R11不是氫、C1-8烷基，C1-8烷氧基或鹵素；e)下式基團 式中q為0至4，R12獨立地選自(i)鹵素，(ii)硝基，(iii)C1-6烷基，(iv)C1-6烷氧基，(v)鹵代-C1-6烷基，(vi)鹵代-C1-6烷氧基，(vii)羥基，和(viii)C1-6烷硫基，r是1至5，但條件是q和r之和不大于5，Z選自(i)一個單鍵，(ii)未取代的或被羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的二價C1-6烷基，(iii)二價C2-6鏈烯基；(iv)二價C2-6炔基，或(v)式-(C(R14)2)5-R15-或-R15-(C(R14)2)5-基團，式中s是0-6，每個R14取代基獨立地選自氫、C1-6烷基或C4-10環(huán)烴基，和R15選自-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-NH-，-N(C1-C6烷基)-，和-C(O)NH-，-NHC(O)-，N＝N，R13獨立地選自(i)C4-10雜環(huán)基，(ii)雜芳基，(iii)未取代的或被C1-6烷基取代的C4-10環(huán)烴基，或(iv)未取代的或被1至5個獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、羥基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵代-C1-3烷氧基、鹵代-C1-3烷基、C1-3烷氧基苯基、苯基、苯基-C1-3烷基、C1-6烷氧基苯基、苯基-C1-3炔基和C1-6烷基苯基；f)未取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的C4-10環(huán)烴基(i)C1-6烷基，(ii)C1-6烷氧基，(iii)C1-6鏈烯基，(iv)C1-6炔基，(v)C4-10環(huán)烴基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被硝基、鹵素、C1-6鏈烷酰氧基或環(huán)烷氧羰基取代的苯基，和(ix)式-Z-R13代表的基團，式中Z和R13的定義同上；和g)下式基團 式中A3和A4各自獨立地選自(i)一個鍵，(ii)-O-(iii)-S(O)t-，其中t為0至2，(iv)-C(R17)2-，式中每個R17取代基獨立地選自氫、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基，或者所帶的兩個R17取代基一同構成0，(v)-N(R18)2-，式中每個R18取代基獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C4-10環(huán)烴基、苯基、被硝基、鹵素、C1-6鏈烷酰氧基取代的苯基，或者所帶的兩個R18取代基一同構成C4-10環(huán)烴基，R16是如上定義的R12或R13，和u是0-4。
2.下式化合物及其鹽 式中X和Y各自獨立地為氫或氯；R是氫，4-表-vancosaminyl，actinosaminyl或ristosaminyl；R1是氫或甘露糖；R2是-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2；R3是-CH2CH(CH3)2，苯基，[對羥基，間氯]苯基，對-鼠李糖-苯基，或[對-鼠李糖-半乳糖]苯基；R4是-CH2(CO)NH2，芐基，對羥基苯基，或(對羥基，間氯)苯基；R5是氫，或甘露糖；R6是4-表-vancosaminyl，L-acosaminyl，L-ristosaminyl，或L-actinosaminyl；R7是-(CH2)n-R8，或-C(CH3)CH-R8，并與R6的氨基相連，n是1-10；R8選自下列基團a)未取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的多環(huán)芳基(i)羥基，(ii)鹵素，(iii)硝基，(iv)C1-6烷基，(v)C1-6鏈烯基，(vi)C1-6炔基，(vii)C1-6烷氧基，(viii)鹵代-C1-6烷基，(ix)鹵代-C1-6烷氧基，(x)C1-6烷氧羰基，(xi)芐氧羰基，(xii)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的芐氧羰基，(xiii)式-S(O)n′-R9基團，其中n′是0-2，R9是C1-6烷基，苯基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基，以及(xiv)式-C(O)N(R10)2基團，其中每個R10取代基獨立地為氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基；b)未取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的雜芳基(i)鹵素，(ii)C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)鹵代-C1-6烷基，(v)鹵代-C1-6烷氧基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被鹵素、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基或硝基取代的苯基，(ix)C1-6烷氧羰基，(x)芐氧羰基，(xi)被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代的芐氧羰基，(xii)如上定義的式-S(O)n’-R9基團，和(xiii)如上定義的式-C(O)N(R10)2基團；c)下式基團 式中A1是-OC(A2)2-C(A2)2-O-，-O-C(A2)2-0-，-C(A2)2-O-，或-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，以及每個A2取代基獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C4-10環(huán)烴基；d)下式基團 式中p為1至5，和R11獨立地選自(i)硝基，(ii)羥基，(iii)C9-12烷基，(iv)C9-12烷氧基，(v)C2-5鏈烯氧基，(vi)鹵代-C1-6烷基，(vii)鹵代-C1-6烷氧基，(viii)C2-6烷硫基，(ix)C1-6炔基，(x)C2-10鏈烷酰氧基，(xi)羧基-C2-4鏈烯基，(xii)C1-3烷基磺酰氧基，(xiii)羧基-C1-3烷基，(xiv)被C1-3烷氧基、羥基、鹵代-C1-3烷氧基或C1-4烷硫基取代的C1-3烷氧基，(xv)N-[二(C1-3)烷基]氨基-C1-3烷氧基，(xvi)氰基-C1-6烷氧基，(xvii)C1-12烷基，C1-12烷氧基或鹵素，當p大于或等于2時，(xviii)二苯基-C1-6烷基，和(xix)氫，C1-6烷基或C1-6烷氧基，當n大于或等于4時；e)下式基團 式中q為0至4，R12獨立地選自(i)鹵素，(ii)硝基，(iii)C1-6烷基，(iv)C1-6烷氧基，(v)囟代-C1-6烷基，(vi)鹵代-C1-6烷氧基，(vii)羥基，和(viii)C1-6烷硫基，r是1至5，但條件是q和r之和不大于5，Z選自(i)一個單鍵，(ii)未取代的或被羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的二價C1-6烷基，(iii)二價C2-6鏈烯基，(iv)二價C2-6炔基，或(v)式-(C(R14)2)s-R15-或-R15-(C(R14)2)s-基團，式中s是0-6，每個R14取代基獨立地選自氫、C1-6烷基或C4-10環(huán)烴基，和R15選自-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，NH-，-N(C1-C6烷基)-，和-C(O)NH-，R13獨立地選自(i)C4-10雜環(huán)基，(ii)雜芳基，(iii)未取代的或被C1-6烷基取代的C4-10環(huán)烴基，或(iv)未取代的或被1至5個獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、羥基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵代-C1-3烷氧基、鹵代-C1-3烷基、C1-3烷氧基苯基、苯基、苯基-C1-3烷基、C1-6烷氧基苯基、苯基-C1-3炔基和C1-6烷基苯基；f)未取代的或被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代的C4-10環(huán)烴基(i)C1-6烷基，(ii)C1-6烷氧基，(iii)C1-6鏈烯基，(iv)C1-6炔基，(v)C4-10環(huán)烴基，(vi)苯基，(vii)苯硫基，(viii)被硝基、鹵素、C1-6鏈烷酰氧基或環(huán)烷氧羰基取代的苯基，和(ix)式-Z-R13代表的基團，式中Z和R13的定義同上；和g)下式基團 式中A3和A4各自獨立地選自(i)一個鍵，(ii)-O-(iii)-S(O)t-，其中t為0至2，(iv)-C(R17)2-，式中每個R17取代基獨立地選自氫、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基，或者所帶的兩個R17取代基一同構成0，(v)-N(R18)2-，式中每個R18取代基獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C4-10環(huán)烴基、苯基、被硝基、鹵素、C1-6鏈烷酰氧基取代的苯基，或者所帶的兩個R18取代基一同構成C4-10環(huán)烴基，R16是如上定義的R12或R13，和u是0-4。
3.權利要求1的化合物，其中R是4-表-vancosaminyl，R1是氫，R2是NHCH3，R3是CH2CH(CH3)2，R4是CH2(CO)NH2，R5是氫，R6是4-表-vancosaminyl以及X和Y是Cl。
4.權利要求2的化合物，其中R是4-表-vancosaminyl，R1是氫，R2是NHCH3，R3是CH2CH(CH3)2，R4是CH2(CO)NH2，R5是氫，R6是4-表-vancosaminyl以及X和Y是Cl。
5.化合物4-[4-氯苯基]芐基-A82846B。
6.一種藥用組合物，它包括權利要求1至5的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
7.權利要求6中所述的藥用組合物在治療易感細菌感染方面的用途。
8.制備權利要求1至5之任一權項的化合物的方法，它包括(a)在惰性氣氛下在甲醇中于約25℃至約100℃將i)下式糖肽抗生素與ii)在約25℃至約100℃的相應于權利要求1所述的基團R7的醛反應 式中X和Y各自獨立地為氫或氯；R是氫，4-表-vancosaminyl，actinosaminyl或ristosaminyl；R1是4-表-vancosaminyl，acosaminyl，ristosaminyl，4-酮-vancosaminyl，或vancosaminyl；R2是氫或甘露糖；R3是-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2；R4是-CH2CH(CH3)2，[對羥基，間氯]苯基，對-鼠李糖-苯基，[對-鼠李糖-半乳糖]苯基，[對-半乳糖-半乳糖]苯基，或[對-CH3O-鼠李糖]苯基；R5是-CH2(CO)NH2，芐基，對羥基苯基，或(對羥基，間氯)苯基；R6是氫，或甘露糖；b)繼續(xù)反應直至生成席夫堿；和c)通過將金屬硼氫化物于25℃至約100℃加至該混合物中而將所述席夫堿還原。
9.制備權利要求1至5之任一權項的化合物的方法，它包括在惰性氣氛下在極性溶劑中于約25℃至約100℃將i)下式糖肽抗生素與ii)相應于權利要求1所述的基團R7的醛在iii)選自金屬硼氫化物和均相或多相催化氫化劑的還原劑存在下反應足夠長的時間以制得權利要求1的化合物；所述i)糖肽抗生素如下 式中X和Y各自獨立地為氫或氯；R是氫，4-表-vancosaminyl，actinosaminyl或ristosaminyl；R1是4-表-vancosaminyl，acosaminyl，ristosaminyl，4-酮-vancosaminyl，或vancosaminyl；R2是氫或甘露糖；R3是-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2；R4是-CH2CH(CH3)2，[對羥基，間氯]苯基，對-鼠李糖-苯基，[對-鼠李糖-半乳糖]苯基，[對-半乳糖-半乳糖]苯基，或[對-CH3O-鼠李糖]苯基；R5是-CH2(CO)NH2，芐基，對羥基苯基，或(對羥基，間氯)苯基；R6是氫，或甘露糖。
10.權利要求9的方法，其中，還原劑是氰基硼氫鈉，并且該反應在約60℃至約70℃的溫度進行約20至28小時。
11.權利要求9的方法，其中所述醛是4′-聯(lián)苯甲醛。
全文摘要
本發(fā)明提供糖肽抗生素衍生物。這些衍生物對多種細菌具有抗菌活性，包括對耐萬古霉素分離菌的活性。還提供了制備及使用這些糖肽抗生素衍生物化合物的方法。
文檔編號C07K9/00GK1119649SQ9510004
公開日1996年4月3日 申請日期1995年1月27日 優(yōu)先權日1994年1月28日
發(fā)明者R·D·G·庫帕, T·I·尼卡斯, M·J·羅德里奎斯, N·J·施奈德, R·C·湯普森, M·J·賽費爾, B·E·哈夫, J·T·夸特羅切, M·A·施塔斯扎克, S·C·韋爾基 申請人:伊萊利利公司