專利名稱：用于治療心肌再灌注損傷和心肌眩暈的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用一些3-取代的-2-氧代吲哚-1-甲酰胺和其藥用堿鹽治療和預(yù)防包括人類的哺乳動(dòng)物因缺血引起的心肌損傷和胞質(zhì)分裂素(cytokine)造成的人肌損傷，這些不適的例子有心肌眩暈(myocardiolstunning)和心肌再灌注損傷。
Tenidap(5-氯-2，3-二氫-2-氧代-3-(2-噻吩羰基)-吲哚-1-甲酰胺)具有下面通式
Tenidap和其它3-取代的-2-吲哚-1-甲酰胺參見(jiàn)1985，12月3日批準(zhǔn)的美國(guó)專利4，556，672。該專利涉及用這些化合物作為抗炎和止痛劑和作為環(huán)氧酶(CO)和脂氧酶(LO)的抑制劑，該專利在此作為參考。
其它3-取代-2-氧代吲哚衍生物參見(jiàn)美國(guó)專利07/340，113，其于1989，4，18提出，現(xiàn)已放棄，和美國(guó)專利07/712，169，其于1990，5，16提出，1993，8，18批準(zhǔn)。這兩篇申請(qǐng)?jiān)诖俗鳛閰⒖肌?br> 1989，8，29批準(zhǔn)的美國(guó)專利4，861，794涉及用tenidap和其它一些3-取代-2-氧代吲哚-1-甲酰胺來(lái)抑制哺乳動(dòng)物中白細(xì)胞介素-1的生物合成及治療白細(xì)胞介素-1引起的不適和機(jī)能不全。該專利在此作為參考。
1989，8，1批準(zhǔn)的美國(guó)專利4，853，409涉及用tenidap和一些其它3-取代-2-氧代吲哚-1-甲酰胺抑制哺乳動(dòng)物中T-細(xì)胞功能并治療全身或具體器官的T-細(xì)胞引起的自身免疫疾病。該專利在此作為參考。
1992，3，18批準(zhǔn)的歐洲專利277，738涉及tenidap鈉鹽的無(wú)水結(jié)晶。該專利在此作為參考。
1991，4，16批準(zhǔn)的美國(guó)專利5，008，283涉及用tenidap和其藥用堿鹽抑制哺乳動(dòng)物中膠原蛋白酶的釋放并治療彈性蛋白酶引起的疾病和機(jī)能不全。該專利在此作為參考。
1992，6，16批準(zhǔn)的美國(guó)專利涉及用tenidap和其藥用堿鹽降低哺乳動(dòng)物中總血清膽固醇，LDL膽固醇和三甘油酯。該專利在此作為參考。
2-氧代吲哚-1-甲酰胺衍生物涉及包括tenidap的下面式Ⅰ化合物，其也被認(rèn)為可用于治療和預(yù)防缺血導(dǎo)致的心肌損傷和胞質(zhì)分裂素引起的心肌損傷。這些損傷的例子有心肌眩暈和心肌再灌注損傷。
心肌眩暈是這樣的一種短暫狀況，其中當(dāng)血流恢復(fù)后，嚴(yán)重缺血的心肌顯示出延長(zhǎng)的損傷收縮，但這不會(huì)導(dǎo)致大面積心肌壞死。心肌再灌注損傷是指這樣的狀態(tài)，其中心肌缺血區(qū)域的早期灌注導(dǎo)致大范圍心肌損傷;其特征是肌細(xì)胞壞死。這兩種癥狀都是由心肌白細(xì)胞的浸入和活化部分引起的(見(jiàn)Ricevuti等人，Atherosclerosis，91，1-14(1991)和Burke等人，JournalofCardiovascularPharmacology，20(4)，619-629(1992))。但也有證據(jù)表明胞質(zhì)分裂素如白細(xì)胞介素-1，白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子起著一定作用(見(jiàn)Finkel等人，TheAmericanJournalofCardiology，71，1231-32(may 5，1993);Sturk等人，J.Lab.Clin.Med119(5)，574-579(1992)和Ascer等人，AmaloofVascularSurgery，6(1)，69-72(1992))?，F(xiàn)已有報(bào)道心肌梗塞后白細(xì)胞介素-6的血清濃度會(huì)升高，并且白細(xì)胞介素-6升高的濃度可在必需進(jìn)行冠狀動(dòng)脈手術(shù)后的患者肺靜脈血中測(cè)定(見(jiàn)上述Sturk等人和Finkel等人文章)。另外，白細(xì)胞介素-6已表明對(duì)人體梳狀肌和倉(cāng)鼠乳頭狀肌有減弱收縮力影響(見(jiàn)上述Finkel等人文章)。
給予作為環(huán)氧化酶抑制劑和胞質(zhì)分裂素調(diào)節(jié)劑的下面2-氧代吲哚-1-甲酰胺衍生物，預(yù)期會(huì)降低心肌梗塞面積并改善心肌收縮力。
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物因缺血引起的心肌損傷或胞質(zhì)分裂素引起的心肌損傷的方法，其包括將有效量的下式化合物或其藥用鹽，或該化合物或其鹽的溶劑化物(如半水合物或單水合物)給藥于人類 其中X選自氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，C1-4烷基磺?；?，硝基，苯基，C2-4鏈烷酰基，苯甲酰基，噻吩甲?；?，C2-4烷酰氨基，苯甲酰氨基和N，N-二C1-3烷基氨磺?；?
Y選自氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和三氟甲基;
或X和Y一起為4，5-，5，6-或6，7-亞甲二氧基或4，5，5，6-或6，7-亞乙二氧基;
或X和Y與所鄰碳原子一起形成二價(jià)游離基Z，其中Z選自下面基團(tuán);
其中W為氧或硫;
R1選自C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C4-7環(huán)鏈烯基，苯基，取代的苯基，苯基C1-3烷基，(取代的苯基)C1-3烷基，苯氧基C1-3烷基，(取代的苯氧基)C1-3烷基，(噻吩氧基)C1-3烷基，萘基，雙環(huán)[2，2，1]庚-2-基，雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0;且在所述取代的苯基，(取代的苯基)烷基和(取代的苯氧基)烷基上有1或2個(gè)取代基，取代基獨(dú)自選自氟，氯，溴;C1-4烷基，C1-4烷氧基和三氟甲基;
n為0，1或2;
Q為選自衍生于下面化合物的二價(jià)游離基呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，異噻唑，噁唑，異噁唑，1，2，3-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四氫呋喃，四氫噻吩，四氫吡喃，四氫硫代吡喃，吡啶，嘧啶，吡嗪，苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩;
Ro為氫，氯，氟，溴或C1-3烷基，這些化合物在治療或預(yù)防這些癥狀上是有效的。
上述式Ⅰ化合物的“酮”互變異構(gòu)體也可與其相應(yīng)的“醇”互變異構(gòu)體共存。式Ⅰ化合物也可含有手性中心，因此可存在不同的對(duì)映體。本發(fā)明包括使用式Ⅰ化合物的一種或兩種互變異構(gòu)體形式治療或預(yù)防缺血引起的心肌損傷或胞質(zhì)分裂素引起的心肌損傷的方法。其還包括應(yīng)用式Ⅰ化合物的非對(duì)映異構(gòu)體或其任何立體異構(gòu)體形式的方法。
本發(fā)明還涉及到使用式Ⅰ化合物的前藥治療或預(yù)防缺血引起的心肌損傷或胞質(zhì)分裂素引起的心肌損傷的方法。這里使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”意指作為藥物前體的化合物，其在給藥于哺乳動(dòng)物并被哺乳動(dòng)物吸收后可在體內(nèi)通過(guò)代謝過(guò)程釋放出原藥。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案涉及上述治療或預(yù)防缺血引起的心肌損傷或胞質(zhì)分裂素引起的心肌損傷，其中所給藥的化合物是Y為氫，X選自5-氯，6-氯，5-氟，6-氟，5-三氟甲基或6-三氟甲基的化合物或其藥用鹽，或該化合物或鹽的溶劑化物。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案涉及上述治療或預(yù)防缺血引起的心肌損傷或胞質(zhì)分裂素引起的心肌損傷，其中所給藥的化合物是R1選自芐基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-(4-氯)噻吩基，(2-呋喃)甲基和(2-噻吩)甲基的化合物。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案涉及上述治療或預(yù)防缺血引起的心肌損傷或胞質(zhì)分裂素引起的心肌損傷，其中所給藥的化合物是X選自5-氯和5-氟，Y選自6-氯和6-氟的化合物或其藥用鹽，或該化合物或其鹽的溶劑化物。
本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案涉及前述優(yōu)選實(shí)施方案，其中所給藥的化合物是R1選自芐基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-(4-氯)噻吩基，(2-呋喃)甲基和(2-噻吩)甲基的化合物。
本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案涉及上述治療或預(yù)防缺血引起的心肌損傷或胞質(zhì)分裂素引起的心肌損傷，其中所給藥的化合物選自5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
5-三氟甲基-3-(2-[2-噻吩基]乙?；?-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
6-氟-3-(2-苯乙?；?-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
6-氯-5-氟-3-(2-苯基乙?；?-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
5，6-二氟-3-(2-呋喃甲?；?-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
5，6-二氟-3-(2-噻吩甲?；?-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
6-氯-5-氟-3-[2-(3-氯)噻吩基]-2-吲哚-1-甲酰胺;
5-氯-3-[2-(3-氯)噻吩基]-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;和它們的藥用鹽，及這些化合物和其鹽的溶劑化物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及上述治療或預(yù)防缺血引起的心肌損傷或胞質(zhì)分裂素引起的心肌損傷，其中所給藥的化合物是tenidap，其用鹽，或tenidap或其藥用鹽的溶劑化物。
式Ⅰ化合物和其藥用堿鹽，溶劑化物及前藥的制備見(jiàn)美國(guó)專利4，556，672所述。
式Ⅰ化合物是酸性的，因此可與堿形成鹽。所形成的堿鹽見(jiàn)上述美國(guó)專利4，556，672所述。本發(fā)明范圍內(nèi)的這些鹽包括有機(jī)和無(wú)機(jī)類型，但不限于此下面所舉的例子。形成鹽的堿例子有氨，有機(jī)胺，堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬氫化物，堿金屬烷氧化物，堿土金屬氫氧化物和堿土金屬烷氧化物。形成這些堿鹽的堿的代表性例子包括氨;伯胺如正丙胺，正丁胺，苯胺，環(huán)己胺，芐胺，對(duì)-甲苯胺，乙醇胺和葡糖胺;仲胺如二乙胺，二乙醇胺，N-甲基葡糖胺，N-甲基苯胺，嗎啉，吡咯烷和哌啶;叔胺如三乙胺，三乙醇胺，N，N-二甲基苯胺，N-乙基哌啶和N-甲基嗎啉;氫氧化物如氫氧化鈉;烷氧化物如乙醇鈉和甲醇鉀;氫化物如氫化鈣和氫化鈉;碳酸鹽如碳酸鉀和碳酸鈉。優(yōu)選的鹽是鈉，鉀，氨，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺的鹽。特別優(yōu)選的鹽是鈉鹽。
tenidap鈉鹽的無(wú)水結(jié)晶參見(jiàn)上述歐洲專利277，738。
本發(fā)明方法包括將式Ⅰ化合物和其藥用堿鹽及這些化合物和鹽的溶劑化物(今后統(tǒng)稱為“治療劑”)給藥于哺乳動(dòng)物。這些治療劑可單獨(dú)，或優(yōu)選與根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥領(lǐng)域中使用的藥用載體或稀釋劑混合，給藥于哺乳動(dòng)物。所述給藥可通過(guò)各種途徑完成，包括口服，非腸道，直腸和局部。這里所指的非腸道給藥包括靜脈，肌肉，腹膜內(nèi)，皮下和經(jīng)皮給藥，但不限于此。一般優(yōu)選口服治療劑。
根據(jù)本發(fā)明，用于治療或預(yù)防缺血引起的心肌損傷和胞質(zhì)分裂素引起的心肌損傷是根據(jù)需要給藥的，雖然劑量需根據(jù)要處理主體的體重，癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，所給化合物的效力和治療周期而變化，但劑量范圍一般為約1mg-約1.5g/天，優(yōu)選約1mg-約300mg/天，并以單劑量或分開(kāi)的劑量使用。
在一些情況中，低于上述最低劑量范圍的劑量可能更適合，而在一些其它情況中，可使用不造成任何傷害或有害副作用的更大劑量，條件是該更大劑量首先要將全天給藥的劑量分成幾個(gè)小劑量。
對(duì)于口服給藥講，含賦形劑如構(gòu)椽酸鈉，碳酸鈣和磷酸二鈣的片劑可單獨(dú)使用，或與各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選馬玲薯或木薯淀粉，藻酸和一些復(fù)合硅酸鹽，粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，庶糖，明膠和金合歡膠一起使用。另外，潤(rùn)滑劑如(但不限于此)硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石常用于片劑的制備。相似類型的固體組合物也可作為填充劑用于軟彈性和硬明膠膠囊。在這方面優(yōu)選的材料也包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇，但不限于此。當(dāng)口服給藥形式是水懸浮液和/或酏劑時(shí)，主活性成份可與下面成份結(jié)合各種甜味劑或調(diào)味劑，著色劑或染料，如需要，乳化和/或懸浮劑，調(diào)味劑如水，乙醇，丙二醇和其各種混合物。
對(duì)于非腸道給藥，可使用治療劑的芝麻油或花生油溶液或丙二醇水溶液及前面提到的相應(yīng)水溶性堿鹽的無(wú)菌水溶液。這些含水溶液如需要應(yīng)適當(dāng)緩沖，且含足夠鹽和葡萄糖的液體稀釋劑用于等滲。這些具體的含水溶液尤其適用于靜脈，肌肉和皮下注射給藥。在這方面，所用無(wú)菌含水介質(zhì)可通過(guò)本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)已知技術(shù)很容易得到。例如，蒸餾水常用作液體稀釋劑，最終制劑通過(guò)適宜的細(xì)菌過(guò)濾器如熔結(jié)玻璃過(guò)濾器或硅藻土或未拋光瓷過(guò)濾器。這類優(yōu)選的過(guò)濾器包括Berkefeld，Chamberland和AsbestosDisk-MetalSeitz過(guò)濾器，其中液體借助于吸入泵被吸收到無(wú)菌容器中。在這些注射溶液的整個(gè)制備中應(yīng)采取必要的步驟以保證最終產(chǎn)品在無(wú)菌條件下獲得。
對(duì)于經(jīng)皮給藥，具體治療劑的劑型包括溶液，洗劑，膏劑，軟膏，凝膠，栓劑，以限定的恒定速度釋放的組合物和裝置，但不限于此。這些劑型包括具體化合物，乙醇，水，滲透增強(qiáng)劑，惰性載體如產(chǎn)生凝膠的物質(zhì)，礦物油，乳化劑和芐醇等。具體經(jīng)皮流通增強(qiáng)組合物見(jiàn)歐洲專利申請(qǐng)271，983和331，382(分別于1988，6，22和1989，9，6公開(kāi))中所述。這些申請(qǐng)?jiān)诖俗鳛閰⒖肌?br> 對(duì)于局部給藥，可舉例的具體治療劑的劑型(但不限于此)包括溶液，洗劑，糊劑，軟膏和凝膠。
權(quán)利要求
1.將下式化合物用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物因缺血引起的心肌損傷或胞質(zhì)分裂素引起的心肌損傷用途，其包括將有效量的下式化合物或其藥用鹽，或該化合物或其鹽的溶劑化物(如半水合物或單水合物)給藥于人類 其中X選自氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，C1-4烷基磺?；?，硝基，苯基，C2-4鏈烷?；郊柞；?，噻吩甲?；珻2-4烷酰氨基，苯甲酰氨基和N，N-二C1-3烷基氨磺?；籝選自氫，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和三氟甲基；或X和Y一起為4，5-，5，6-或6，7-亞甲二氧基或4，5，5，6-或6，7-亞乙二氧基；或X和Y與所鄰碳原子一起形成二價(jià)游離基Z，其中Z選自下面基團(tuán)； 其中W為氧或硫；R1選自C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C4-7環(huán)鏈烯基，苯基，取代的苯基，苯基C1-3烷基，(取代的苯基)C1-3烷基，苯氧基C1-3烷基，(取代的苯氧基)C1-3烷基，(噻吩氧基)C1-3烷基，萘基，雙環(huán)[2，2，1]庚-2-基，雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0；且在所述取代的苯基，(取代的苯基)烷基和(取代的苯氧基)烷基上有1或2個(gè)取代基，取代基獨(dú)自選自氟，氯，溴；C1-4烷基，C1-4烷氧基和三氟甲基；n為0，1或2；Q為選自衍生于下面化合物的二價(jià)游離基呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，異噻唑，噁唑，異噁唑，1，2，3-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四氫呋喃，四氫噻吩，四氫吡喃，四氫硫代吡喃，吡啶，嘧啶，吡嗪，苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩；R0為氫，氯，氟，溴或C1-3烷基，這些化合物在治療或預(yù)防這些癥狀上是有效的。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所給的化合物是Y為氫，X選自5-氯，6-氯，5-氟，6-氟，5-三氟甲基和6-三氟甲基的化合物。
3.權(quán)利要求2的用途，其中所給的化合物是R1選自芐基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-呋喃甲基和2-噻吩甲基的化合物。
4.權(quán)利要求1的用途，其中所給的化合物是X選自5-氯和5-氟，Y選自6-氯和6-氟的化合物。
5.權(quán)利要求4的用途，其中所給的化合物是R1選自芐基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-呋喃甲基和2-噻吩甲基的化合物。
6.權(quán)利要求1的用途，其中所給的化合物是R1選自下面化合物5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;5-三氟甲基-3-(2-[2-噻吩基]乙?；?-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;6-氟-3-(2-苯乙酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;6-氯-5-氟-3-(2-苯基乙?；?-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;5，6-二氟-3-(2-呋喃甲?；?-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;5，6-二氟-3-(2-噻吩甲?；?-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;6-氯-5-氟-3-(2-噻吩基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;6-氯-5-氟-3-[2-(3-氯)噻吩基]-2-吲哚-1-甲酰胺;5-氯-3-[2-(3-氯)噻吩基]-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;和它們的藥用鹽，及這些化合物和其鹽的溶劑化物。
7.權(quán)利要求1的用途，其中所給的化合物是tenidap，其藥用鹽，tenidap或其藥用鹽的溶劑化物。
8.權(quán)利要求7的用途，其中給予tenidap鈉鹽。
9.權(quán)利要求7的用途，其中口服tenidap，其藥用堿鹽，tenidap或其藥用堿鹽的溶劑化物。
10.權(quán)利要求9的用途，其中口服tenidap鈉鹽。
11.權(quán)利要求7的用途，其中非腸道給予tenidap，其藥用堿鹽，tenidap或tenidap藥用堿鹽的溶劑化物。
12.權(quán)利要求11的用途，或tenidap藥用堿鹽的鈉鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用一些3-取代的-2-氧代吲哚-1-甲酰胺和其藥用堿鹽治療和預(yù)防包括人類的哺乳動(dòng)物缺血引起的心肌損傷和胞質(zhì)分裂素(cytokine)造成的人肌損傷。
文檔編號(hào)C07D209/34GK1112919SQ9510002
公開(kāi)日1995年12月6日 申請(qǐng)日期1995年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月2日
發(fā)明者E·A·吉希斯 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠