專利名稱：：取代三環(huán)二萜鄰二酚類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于有機化學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有抗腫瘤細胞毒性的取代三環(huán)二萜鄰二酚類衍生物及其制備方法和用途。經(jīng)藥理活性測試，該類化合物具有抗癌活性，可以預(yù)期作為抗腫瘤藥物用途。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制備得到的取代三環(huán)二萜鄰二酚類衍生物具有抗腫瘤的活性，可期待作為抗腫瘤藥物用途。由此完成了本發(fā)明。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供一系列具有抗癌活性的化合物。具體而言，本發(fā)明提供了一種具有式(1)、(2)所示的取代三環(huán)二萜鄰二酚類衍生物或其溶劑化物式(1)式(2)其中R1、R2可以是氫原子或甲基或芳環(huán)上含取代基的芐基；R3、R4可以分別是氫原子，氧原子。本發(fā)明的另一目的是提供了制備式(1)、(2)化合物的制備方法；本發(fā)明的另一目的是提供了式(1)、(2)化合物用于制備抗腫瘤藥物的用途。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種具有式(1)、(2)所示的取代三環(huán)二萜鄰二酚類衍生物或其溶劑化物式(1)式(2)其中R1、R2可以是氫原子或甲基或芳環(huán)上含取代基的芐基；R3、R4可以分別是氫原子，氧原子。(1)-1(4bβ，8aα)-2，3-二羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(1)-2(4bβ，8aα)-2-對氯苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(1)-3(4bβ，8aα)-2-羥基-3-對氯苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(1)-4(4bβ，8aα)-2-鄰氟苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(1)-5(4bβ，8aα)-2-羥基-3-鄰氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(1)-6(4bβ，8aα)-2-間硝基苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(1)-7(4bβ，8aα)-2-羥基-3-間硝基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(1)-8(4bβ，8aα)-2-羥基-4-對氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(1)-9(4bβ，8aα)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(1)-10(4bβ，8aα)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氫-10-羰基菲(1)-11(4bβ，8aα)-2，3-二羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氫-10-羰基菲(2)-1(4bβ，8aβ)-2，3-二羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-2(4bβ，8aβ)-2-苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8aβ，9，10-八氫菲(2)-3(4bβ，8aβ)-2-對甲基苯甲氧基-3-羥基-4bβ，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-4(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-對甲基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-5(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-對甲氧基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-6(4bβ，8aβ)-2-對氯苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-7(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-對氯苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-8(4bβ，8aβ)-2-鄰氟苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-9(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-鄰氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-10(4bβ，8aβ)-2-鄰甲氧基苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-11(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-鄰甲氧基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-12(4bβ，8aβ)-2-對氟苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-13(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-對氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-14(4bβ，8aβ)-2-間硝基苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-15(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-間硝基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-16(4bβ，8aβ)-2-對甲氧基苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲(2)-17(4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10八氫菲(2)-18(4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氫-10-羰基菲(2)-19(4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a-六氫-9，10-二羰基菲(2)-20(4bβ，8aβ)-2，3-二羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氫-10-羰基菲(2)-21(4bβ，8aβ)-2，3-二羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a-六氫-9，10-二羰基菲各化合物結(jié)構(gòu)式本發(fā)明還提供一種式(1)、(2)化合物的制備方法，該合成路線的工藝路線特征是本發(fā)明的實驗還表明式(1)和式(2)其制備中間體中所描述之化合物對Hela瘤株和A549瘤株的細胞毒活性，表明該化合物有可能發(fā)展成為抗腫瘤藥物。本發(fā)明的式(1)和式(2)化合物其制備中間體或其可藥用鹽或其溶劑化物可以與藥學(xué)上常用的輔料或載體結(jié)合，制備得到具有抗腫瘤活性從而可以用于抗癌藥用組合物。上述各類藥物組合物可以采用注射劑、片劑或膠囊等劑型藥物。下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。實施例給出了代表性新化合物的合成及相關(guān)結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)以及部分活性數(shù)據(jù)。必須說明，下述實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)對本發(fā)明進行的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。具體實施例方式制備例制備例1化合物I-0((±)-α-環(huán)檸檬酸)的制備在300ml甲苯中，加入25g85％香葉酸(126.5mmol)，完全溶解后升溫至100℃，滴加85％磷酸1.6ml，攪拌2小時，冷卻至室溫，加入碳酸氫鈉3.1g，攪拌0.5小時，過濾掉固體，溶液用水洗(100ml×2)，分出有機相，水相用2M鹽酸調(diào)至PH≈5，用乙醚提取(50ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，放置過夜，抽濾，固體用少量正己烷洗滌，得到白色固體18.6g，產(chǎn)率74.4％。制備例2化合物I-1((±)-α-環(huán)檸檬醛)的制備18gI-0(109.7mmol)溶于300ml丙酮中，加入碳酸鉀16g(115.9mmol)，攪拌20分鐘，滴加17.6g硫酸二甲酯，室溫下攪拌4小時，減壓蒸餾蒸去溶劑，加入200ml水，溶解后用乙醚提取(100ml×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干乙醚，得無色液體15.6g，N2下，該液體小心滴加入LiAlH4的無水乙醚懸濁液中，室溫下攪拌4小時，冰浴下小心加入200ml水淬滅反應(yīng)，過濾，濾渣用乙醚洗滌，濾液分出水相，用乙醚萃取(75ml×3)，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌(50ml3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干乙醚，得無色液體13.4g，該液體溶于300ml二氯甲烷中，降溫至-5℃，加入15g新制的PCC，保持溫度攪拌5小時，小心倒出溶液，殘渣用二氯甲烷洗滌3次，合并有機相，水洗(100ml×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干二氯甲烷，剩余的懸濁液過濾，濾渣用乙醚洗滌，合并有機相，蒸干乙醚，得黃綠色液體11g，硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯200/1)得到無色液體6.5克，收率40.1％。制備例3化合物I-2(1，2-二甲氧基-4-(Z-2-(2，6，6-三甲基-2-環(huán)己烯基)乙烯基)苯)的制備N2下，室溫，17.6g氯化1，2-二甲氧基苯亞甲基三苯基磷和300mlTHF懸濁液中滴加入20.3ml2Mn-BuLi溶液，攪拌1小時，體系為深紅色澄清溶液，保持室溫滴加入6.5gI-1，攪拌5小時，加入飽和氯化銨水溶液200ml淬滅反應(yīng)，分出有機層，水層用乙醚萃取(100ml3)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯150/1)得到無色油狀液體7.8克，收率65.1％。實施例1，2化合物(1)-9((4bβ，8aα)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲)和(2)-17((4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲)的制備7.5gI-2溶于300ml無水乙醚中，N2交換掉空氣，加入Pd/C1.5g，H2交換掉N2，攪拌30分鐘，通入N2，過濾，溶液蒸干溶劑，得7.4g無色油狀液體，溶于300ml二氯甲烷中，加入三氟化硼乙醚2.2g，攪拌30分鐘，靜置24小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至PH＝8，分離有機相，水相用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有機相無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯200/1)得無色油狀液體(1)-93.3g，得無色油狀液體(2)-173.5g，總收率90.7％。實施例3化合物(1)-1((4bβ，8aα)-2，3-二羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲)的制備化合物(1)-8100mg(0.35mmol)溶于30ml二氯甲烷，在冰水浴條件下滴入0.52mmol三溴化硼，保持溫度反應(yīng)1小時。加入飽和碳酸氫鈉調(diào)至PH＝8，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(15ml2)，無水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后柱層析(石油醚/乙酸乙酯10/1)得白色固體76mg，產(chǎn)率84.2％。實施例4，5(1)-2((4bβ，8aα)-2-對氯苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲)和(1)-3((4bβ，8aα)-2-羥基-3-對氯苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲)的制備將62.8mg對氯溴芐溶于5ml丙酮中，加入48mg碘化鈉，攪拌15分鐘，加入51.2mg碳酸鉀、80mg化合物(1)-1(0.19mmol)，回流攪拌5小時，冷卻，減壓蒸餾蒸干丙酮，加入10ml水和10ml乙醚搖勻，分出有機相，水層用乙醚提取(10ml×3)，合并有機相，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，柱層析(石油醚/乙酸乙酯50/1)得(1)-2(無色油狀液體)45mg，產(chǎn)率38.1％，得(1)-3(無色油狀液體)49mg，產(chǎn)率38.2％。根據(jù)與以上制備例1-3及實施例1-5的類似方法制備得到以下表一所示實施例1-26化合物表一<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="775">實施例號化合物編號8a氫構(gòu)型RESIMS(M+Na)+1(1)-9αR1＝R2＝甲基，R3＝R4＝氫原子310.92(2)-17βR1＝R2＝甲基，R3＝R4＝氫原子311.23(1)-1αR1＝R2＝R3＝R4＝氫原子283.04(1)-2αR2＝R3＝R4＝氫原子，R1＝對氯苯基甲基407.35(1)-3αR1＝R3＝R4＝氫原子，R2＝對氯苯基甲基407.26(1)-4αR2＝R3＝R4＝氫原子，R1＝鄰氟苯基甲基391.37(1)-5αR1＝R3＝R4＝氫原子，R2＝鄰氟苯基甲基391.18(1)-6αR2＝R3＝R4＝氫原子，R1＝間硝基苯基甲基417.99(1)-7αR1＝R3＝R4＝氫原子，R2＝間硝基苯基甲基418.2</table></tables>下面列出的是表一中各化合物的理化數(shù)據(jù)(1)-1(4bβ，8aα)-2，3-二羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，白色固體，m.p.83-85℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/8)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.92(s，3H，H-8β-CH3)，0.95(s，3H，H-8α-CH3)，1.19(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.73(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.24(m，1H，H-5”)，2.83(m，2H，H-10)，6.52(s，1H，H-1)，6.77(s，1H，H-4)。(1)-2(4bβ，8aα)-2-對氯苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.35；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.91(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.16(s，3H，H-4b-CH3)，1.24～1.84(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.19(m，1H，H-5”)，2.79(m，2H，H-10)，5.01(s，2H，H-OCH2)，6.55(s，1H，H-1)，6.85(s，1H，H-4)，7.35(m，4H，H-C6H4)。(1)-3(4bβ，8aα)-2-羥基-3-對氯苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.91(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.14(s，3H，H-4b-CH3)，1.28～1.74(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.12(m，1H，H-5”)，2.80(m，2H，H-10)，5.01(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.76(s，1H，H-4)，7.36(m，4H，H-C6H4)。(1)-4(4bβ，8aα)-2-鄰氟苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.32；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.91(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.16(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.84(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.19(m，1H，H-5”)，2.81(m，2H，H-10)，5.12(s，2H，H-OCH2)，6.62(s，1H，H-1)，6.85(s，1H，H-4)，7.08～7.45(m，4H，H-C6H4)。(1)-5(4bβ，8aα)-2-羥基-3-鄰氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.28；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.92(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.15(s，3H，H-4b-CH3)，1.23～1.83(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.17(m，1H，H-5”)，2.81(m，2H，H-10)，5.12(s，2H，H-OCH2)，6.59(s，1H，H-1)，6.84(s，1H，H-4)，7.08～7.45(m，4H，H-C6H4)。(1)-6(4bβ，8aα)-2-間硝基苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/10)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.91(s，3H，H-8β-CH3)，0.95(s，3H，H-8α-CH3)，1.14(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.81(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.18(m，1H，H-5”)，2.79(m，2H，H-10)，5.16(s，2H，H-OCH2)，6.54(s，1H，H-1)，6.87(s，1H，H-4)，7.57～8.28(m，4H，H-C6H4)。(1)-7(4bβ，8aα)-2-羥基-3-間硝基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.91(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.16(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.84(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.19(m，1H，H-5”)，2.80(m，2H，H-10)，5.01(s，2H，H-OCH2)，6.57(s，1H，H-1)，6.85(s，1H，H-4)，7.07～7.39(m，4H，H-C6H4)。(1)-8(4bβ，8aα)-2-羥基-3-對氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/10)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.91(s，3H，H-8β-CH3)，0.95(s，3H，H-8α-CH3)，1.14(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.78(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.13(m，1H，H-5”)，2.78(m，2H，H-10)，5.17(s，2H，H-OCH2)，6.62(s，1H，H-1)，6.77(s，1H，H-4)，7.57～8.29(m，4H，H-C6H4)。(1)-9(4bβ，8aα)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.45；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.92(s，3H，H-8β-CH3)，0.95(s，3H，H8α-CH3)，1.19(s，3H，H-4b-CH3)，1.27～1.73(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.24(m，1H，H-5”)，2.83(m，2H，H-10)，3.83(s，3H，H-OMe)，3.84(s，3H，H-OMe)，6.52(s，1H，H-1)，6.77(s，1H，H-4)。(2)-1(4bβ，8aβ)-2，3-二羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，白色固體，m.p.81-83℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/8)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.41(s，3H，H-8β-CH3)，0.91(s，3H，H-8α-CH3)，1.11(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.47(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.92(m，1H，H-9”)，2.14(m，1H，H-9’)，2.28(m，1H，H-5”)，2.76(m，2H，H-10)，6.53(s，1H，H-1)，6.79(s，1H，H-4)。(2)-2(4bβ，8aβ)-2-苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8aβ，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.32；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.37(s，3H，H-8β-CH3)，0.91(s，3H，H-8α-CH3)，1.12(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.40(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.93(m，1H，H-9”)，2.14(m，1H，H-9’)，2.25(m，1H，H-5”)，2.77(m，2H，H-10)，6.60(s，1H，H-1)，6.81(s，1H，H-4)，7.38(m，5H，H＝C6H5)。(2)-3(4bβ，8aβ)-2-對甲基苯甲氧基-3-羥基-4bβ，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.32；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.43(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.13(s，3H，H-4b-CH3)，1.24～1.47(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.94(m，1H，H-9”)，2.16(m，1H，H-9’)，2.31(m，1H，H-5”)，2.37(s，3H，H-Ph-CH3)，2.80(m，2H，H-10)，5.00(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.88(s，1H，H-4)，7.19(d，2H，J＝8.0Hz，H＝C6H4)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz，H＝C6H4)。(2)-4(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-對甲基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.38(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.12(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.40(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.98(m，1H，H-9”)，2.14(m，1H，H-9’)，2.26(m，1H，H-5”)，2.36(s，3H，H-Ph-CH3)，2.77(m，2H，H-10)，5.02(s，2H，H-OCH2)，6.59(s，1H，H-1)，6.82(s，1H，H-4)，7.18(d，2H，J＝7.5Hz，H＝C6H4)，7.30(d，2H，J＝7.5Hz，H＝C6H4)。(2)-5(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-對甲氧基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.25；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.40(s，3H，H-8β-CH3)，0.93(s，3H，H-8α-CH3)，1.14(s，3H，H-4b-CH3)，1.27～1.42(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.96(m，1H，H-9”)，2.22(m，1H，H-9’)，2.26(m，1H，H-5”)，2.78(m，2H，H-10)，3.83(s，6H，H-OCH3)，5.00(s，4H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.84(s，1H，H-4)，6.92(d，4H，J＝8.5Hz，H＝C6H4)，7.35(d，4H，J＝8.5Hz，H＝C6H4)。(2)-6(4bβ，8aβ)-2-對氯苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.42(s，3H，H-8β-CH3)，0.93(s，3H，H-8α-CH3)，1.14(s，3H，H-4b-CH3)，1.27～1.47(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.95(m，1H，H-9”)，2.16(m，1H，H-9’)，2.32(m，1H，H-5”)，2.80(m，2H，H-10)，5.01(s，2H，H-OCH2)，6.57(s，1H，H-1)，6.90(s，1H，H-4)，7.36(m，4H，H＝C6H4)。(2)-7(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-對氯苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.25；H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.36(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.11(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.40(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.92(m，1H，H-9”)，2.13(m，1H，H-9’)，2.22(m，1H，H-5”)，2.76(m，2H，H-10)，5.04(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.76(s，1H，H-4)，7.34(m，4H，H＝C6H4)。(2)-8(4bβ，8aβ)-2-鄰氟苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，淡黃色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.25；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.42(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.13(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.47(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.94(m，1H，H-9”)，2.16(m，1H，H-9’)，2.31(m，1H，H-5”)，2.80(m，2H，H-10)，5.10(s，2H，H-OCH2)，6.63(s，1H，H-1)，6.88(s，1H，H-4)，7.08～7.45(m，4H，H＝C6H4)。(2)-9(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-鄰氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，淡黃色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.27；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.37(s，3H，H-8β-CH3)，0.91(s，3H，H-8α-CH3)，1.12(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.42(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.93(m，1H，H-9”)，2.15(m，1H，H-9’)，2.28(m，1H，H-5”)，2.77(m，2H，H-10)，5.16(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.85(s，1H，H-4)，7.08～7.45(m，4H，H＝C6H4)。(2)-10(4bβ，8aβ)-2-鄰甲氧基苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，淡黃色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.37(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.13(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.42(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.92(m，1H，H-9”)，2.14(m，1H，H-9’)，2.29(m，1H，H-5”)，2.79(m，2H，H-10)，5.03(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.93(s，1H，H-4)，6.93～7.36(m，4H，H＝C6H4)。(2)-11(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-鄰甲氧基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，淡黃色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.33；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.42(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.14(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.41(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.94(m，1H，H-9”)，2.15(m，1H，H-9’)，2.31(m，1H，H-5”)，2.79(m，2H，H-10)，5.02(s，2H，H-OCH2)，6.68(s，1H，H-1)，6.88(s，1H，H-4)，6.92～7.37(m，4H，H＝C6H4)。(2)-12(4bβ，8aβ)-2-對氟苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.42(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.13(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.49(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.96(m，1H，H-9”)，2.16(m，1H，H-9’)，2.32(m，1H，H-5”)，2.78(m，2H，H-10)，5.00(s，2H，H-OCH2)，6.57(s，1H，H-1)，6.88(s，1H，H-4)，7.05～7.39(m，4H，H＝C6H4)。(2)-13(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-對氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.37(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.12(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.40(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.93(m，1H，H-9”)，2.17(m，1H，H-9’)，2.24(m，1H，H-5”)，2.77(m，2H，H-10)，5.04(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.78(s，1H，H-4)，7.04～7.39(m，4H，H＝C6H4)。(2)-14(4bβ，8aβ)-2-間硝基苯甲氧基-3-羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，淡黃色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/10)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.39(s，3H，H-8β-CH3)，0.91(s，3H，H-8α-CH3)，1.17(s，3H，H-4b-CH3)，1.23～1.41(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.96(m，1H，H-9”)，2.10(m，1H，H-9’)，2.25(m，1H，H-5”)，2.81(m，2H，H-10)，5.03(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.87(s，1H，H-4)，7.12～7.68(m，4H，H＝C6H4)。(2)-15(4bβ，8aβ)-2-羥基-3-間硝基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/10)0.33；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.41(s，3H，H-8β-CH3)，0.95(s，3H，H-8α-CH3)，1.17(s，3H，H-4b-CH3)，1.24～1.41(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.93(m，1H，H-9”)，2.17(m，1H，H-9’)，2.29(m，1H，H-5”)，2.82(m，2H，H-10)，5.05(s，2H，H-OCH2)，6.64(s，1H，H-1)，6.86(s，1H，H-4)，7.09～7.64(m，4H，H＝C6H4)。(2)-16(4bβ，8aβ)-2-對甲氧基苯甲氧基-3-羥基-4bβ，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.45(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.15(s，3H，H-4b-CH3)，1.28～1.44(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.97(m，1H，H-9”)，2.24(m，1H，H-9’)，2.27(m，1H，H-5”)，2.82(m，2H，H-10)，3.84(s，3H，H-OCH3)，4.97(s，2H，H-OCH2)，6.63(s，1H，H-1)，6.90(s，1H，H-4)，6.94(d，2H，J＝8.5Hz，H＝C6H4)，7.35(d，2H，J＝8.5Hz，H＝C6H4)。(2)-17(4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氫菲，無色油狀液體，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/8)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.41(s，3H，H-8β-CH3)，0.93(s，3H，H-8α-CH3)，1.15(s，3H，H-4b-CH3)，1.28～1.45(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.92(m，1H，H-9”)，2.12(m，1H，H-9’)，2.27(m，1H，H-5”)，2.81(m，2H，H-10)，3.83(s，3H，H-OCH3)，3.860(s，3H，H-OCH3)，6.53(s，1H，H-1)，6.79(s，1H，H-4)。實施例27，28(2)-18((4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氫-10-羰基菲)和(2)-19((4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a-六氫-9，10-二羰基菲)的制備100mg(1)-8溶于10ml二氯甲烷中，室溫下加入250mgPCC，攪拌1小時，倒入50g碎冰中，飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有機相，用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，柱層析(石油醚/氯仿/乙酸乙酯20/20/1)得(2)-18(白色固體)45mg，產(chǎn)率43.2％，得(2)-19(黃色固體)25mg，產(chǎn)率22.8％。實施例29(1)-10((4bβ，8aα)-2，3-二羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氫-10-羰基菲)的制備化合物(1)-930mg(0.11mmol)溶于10ml二氯甲烷，在冰水浴條件下滴入0.18mmol三溴化硼，保持溫度反應(yīng)3小時。加入飽和碳酸氫鈉調(diào)至PH＝8，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(5ml×2)，無水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后柱層析(石油醚/乙酸乙酯5/1)得白色固體23mg，產(chǎn)率84.1％。根據(jù)與以上實施例27-29的類似方法制備得到以下表二所示實施例27-33化合物表二下面列出的是表一中各化合物的理化數(shù)據(jù)(1)-10(4bβ，8aα)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氫-10-羰基菲，白色固體，m.p.95-98℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/6)0.401H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.95(s，3H，H-8β-CH3)，1.01(s，3H，H-8α-CH3)，1.26(s3H，H-4b-CH3)，1.26～1.89(m，6H，H-5’，6，7，8a)，2.26(d，1H，J＝7.5Hz，H-5”)，2.62～2.99(d，2H，H-9)，3.91(s，3H，H-OMe)，3.97(s，3H，H-OMe)，6.82(s，1H，H-1)，7.51(s，1H，H-4)。(1)-11(4bβ，8aα)-2，3-二羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氫-10-羰基菲，白色固體，m.p.117-119℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/4)0.35；H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.95(s，3H，H-8β-CH3)，1.03(s，3H，H-8α-CH3)，1.27(s，3H，H-4b-CH3)，1.28～1.89(m，6H，H-5’，6，7，8a)，2.25(d，1H，J＝7.5Hz，H-5”)，2.61～2.95(d，2H，H-9)，6.82(s，1H，H-1)，7.51(s，1H，H-4)。(2)-18(4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氫-10-羰基菲，黃色固體，m.p.94-96℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/6)0.25；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.32(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.26(s，3H，H-4b-CH3)，1.29～1.49(m，5H，H-5’，6，7)，1.84(d，1H，J＝6.0Hz，H-8a)，2.43(d，1H，J＝7.5Hz，H-5”)，2.77(d，1H，J＝19.0Hz，H-9”)，2.99(dd，1H，J大＝19.0Hz，J?。?.4Hz，H-9’)，3.92(s，3H，H-OCH3)，3.97(s，3H，H-OCH3)，6.80(s，1H，H-1)，7.54(s，1H，H-4)。(2)-19(4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a-六氫-9，10-二羰基菲，白色固體，m.p.105-108℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/6)0.40；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.45(s，3H，H-8β-CH3)，0.98(s，3H，H-8α-CH3)，1.25(s，3H，H-4b-CH3)，1.35～1.61(m，5H，H-5’，6，7)，2.52(d，1H，J＝14.5Hz，H-5”)，2.99(s，1H，H-5a)，3.96(s，3H，H-OCH3)，4.03(s，3H，H-OCH3)，6.87(s，1H，H-1)，7.60(s，1H，H-4)。(2)-20(4bβ，8aβ)-2，3-二羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氫-10-羰基菲，黃色固體，m.p.126-128℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/2)0.40；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.33(s，3H，H-8β-CH3)，0.96(s，3H，H-8α-CH3)，1.25(s，3H，H-4b-CH3)，1.27～1.50(m，5H，H-5’，6，7)，1.83(d，1H，J＝6.0Hz，H-8a)，2.45(d，1H，J＝7.5Hz，H-5”)，2.78(d，1H，J＝19.0Hz，H-9”)，2.99(dd，1H，J大＝19.0Hz，J小＝6.4Hz，H-9’)，6.80(s，1H，H-1)，7.54(s，1H，H-4)。(2)-21(4bβ，8aβ)-2，3-二羥基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a-六氫-9，10-二羰基菲，白色固體，m.p.147-149℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/6)0.40；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.44(s，3H，H-8β-CH3)，1.01(s，3H，H-8α-CH3)，1.26(s，3H，H-4b-CH3)，1.38～1.62(m，5H，H-5’，6，7)，2.54(d，1H，J＝14.5Hz，H-5”)，2.98(s，1H，H-5a)，6.88(s，1H，H-1)，7.61(s，1H，H-4)。為了更好的理解本發(fā)明的實質(zhì)，下面分別用化合物(1)-1、(1)-2、(1)-3、(1)-4、(1)-5、(1)-6、(1)-7、(1)-9、(1)-10、(1)-11、(2)-1、(2)-6、(2)-7、(2)-8、(2)-9、(2)-14、(2)-15、(2)-17、(2)-18、(2)-19、(2)-20、(2)-21的藥理實驗結(jié)果，說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。實施例33MTT法測定(1)-1對體外培養(yǎng)的人宮頸癌Hela細胞的抑制作用取處于對數(shù)生長期的Hela細胞，加入適量Trypsin液消化，使貼壁細胞脫落，用10ml含10％新生牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液配成單細胞懸液。計數(shù)后用完全培養(yǎng)液稀釋成1×105個/ml的細胞懸液。取96孔板，每孔加上述細胞懸液100μl，于5％CO2培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)24小時。依次加入6個濃度的(1)-1和DMSO，每個濃度4孔。于5％CO2培養(yǎng)箱37℃繼續(xù)培養(yǎng)48小時，培養(yǎng)終止前2h每孔加入1mg/mlMTT100μl，繼續(xù)溫育4小時，吸去上清液，每孔加入150μl酸性DMSO，搖勻，用酶標(biāo)儀于570nm處測定每個小孔的OD值。重復(fù)3次試驗。細胞存活率的計算公式為細胞存活率％＝×100％用Bliss法求出IC50。實施例34MTT法測定(1)-1對體外培養(yǎng)的人肺癌A549細胞的抑制作用取處于對數(shù)生長期的A549細胞，加入適量Trypsin液消化，使貼壁細胞脫落，用10ml含10％新生牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液配成單細胞懸液。計數(shù)后用完全培養(yǎng)液稀釋成1×105個/ml的細胞懸液。取96孔板，每孔加上述細胞懸液100μl，于5％CO2培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)24小時。依次加入6個濃度的(1)-1和DMSO，每個濃度4孔。于5％CO2培養(yǎng)箱37℃繼續(xù)培養(yǎng)48小時，培養(yǎng)終止前2h每孔加入1mg/mlMTT100μl，繼續(xù)溫育4小時，吸去上清液，每孔加入150μl酸性DMSO，搖勻，用酶標(biāo)儀于570nm處測定每個小孔的OD值。重復(fù)3次試驗。細胞存活率的計算公式為細胞存活率％＝×100％用Bliss法求出IC50。根據(jù)與以上實施例33，34的類似方法得到以下表三所示實施例33～實施例78的化合物活性數(shù)據(jù).amean±STD(n＝3)bDDP為陽性對照權(quán)利要求1.一種取代三環(huán)二萜鄰二酚類衍生物，其特征在于由香葉酸為起始原料合成而來，均具有下式的化學(xué)結(jié)構(gòu)式式(1)式(2)其中R1、R2可以是氫原子或甲基或芳環(huán)上含取代基的芐基；R3、R4可以分別是氫原子、氧原子。2.權(quán)利要求1所述取代三環(huán)二萜鄰二酚類衍生物制備方法，該方法為下圖所示3.權(quán)利要求1所說的化合物或權(quán)利要求2所說衍生物，或其可藥用鹽或其溶劑化物，其特征是可以與藥學(xué)上常用的輔料或載體結(jié)合，制備得到具有抗腫瘤活性從而可以用于抗癌藥物組合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于活性成分占總重量比為0.1％～99.5％。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任意一項的化合物或衍生物在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一系列具有抗癌活性的式(1)、(2)所示取代三環(huán)二萜鄰二酚類化合物，其中R文檔編號A61P35/00GK1727319SQ20051005087公開日2006年2月1日申請日期2005年7月28日優(yōu)先權(quán)日2005年7月28日發(fā)明者潘遠江,熊軼,王奎武申請人:浙江大學(xué)