專利名稱：：尼美舒利緩釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種尼美舒利緩釋組合物，該組合物涉及利用適當(dāng)?shù)妮o料與尼美舒利組合，延緩尼美舒利藥物的釋出，可制成一天一次的劑型。
背景技術(shù)：
：尼美舒利為非甾體抗炎藥，具有解熱和鎮(zhèn)痛活性。治療作用主要是其能夠通過(guò)抑制環(huán)加氧酶而抑制前列腺素的合成。但該作用還抑制胃保護(hù)性的前列腺素，從而導(dǎo)致胃腸不耐受性。目前臨床應(yīng)用的尼美舒利片規(guī)格為100mg/片，每日服用2次，每次100mg。對(duì)于尼美舒利這類難溶性藥物，這種片劑在體內(nèi)條件下容易出現(xiàn)釋放不穩(wěn)定，并容易變化。公開號(hào)為CN1399543A的發(fā)明專利申請(qǐng)公開了一種含有尼美舒利的控釋組合物。其含有占組合物5-95％w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物2-95％w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物0-90％w/w的藥用賦形劑。其組合物由雙層片劑組成，其中活性劑可以存在其中的一層或兩層。該控釋組合物能控制藥物有效成份定時(shí)定量按零級(jí)速率恒速釋藥，加工復(fù)雜，成本高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種尼美舒利緩釋組合物，其組合物緩釋效果明顯，加工方便，成本低。一種尼美舒利緩釋組合物，以1000粒計(jì)，主要由以下重量配比的原料組成尼美舒利200g甲氧基含量為19.0％-24.0％的羥丙基甲基纖維素40g甲氧基含量為28.0％-30.0％的羥丙基甲基纖維素10-20g乙基纖維素0-10g乳糖2.5g硬脂酸鎂1.5g2％乙基纖維素乙醇液適量最優(yōu)選的方案是一種尼美舒利緩釋組合物，以1000粒計(jì)，主要由以下重量配比的原料組成尼美舒利200g甲氧基含量為19.0％-24.0％的羥丙基甲基纖維素40g甲氧基含量為28.0％-30.0％的羥丙基甲基纖維素10g乙基纖維素10g乳糖2.5g硬脂酸鎂1.5g2％乙基纖維素乙醇液適量上述組合物的制備工藝為1、按配比量稱取原輔料過(guò)80目篩混勻。2、稱取乙基纖維素適量，加乙醇溶解，配成2％乙基纖維素乙醇液。3、滴加適量2％乙基纖維素乙醇液于混勻的原輔料中，制軟材，過(guò)20目篩制顆粒。4、顆粒于60℃干燥4小時(shí)，取出整粒后測(cè)含量，灌0號(hào)膠囊。本發(fā)明組合物中，兩種不同甲氧基含量的羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素為緩釋制劑的骨架，乳糖為致孔劑，2％乙基纖維素乙醇液為粘合劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑和助流劑。本發(fā)明通過(guò)不同的緩釋材料的組合，選擇最佳的甲氧基含量的羥丙基甲基纖維素材料和乙基纖維素材料，形成的組合物藥具有良好的緩釋性能，加工方便。具體實(shí)施例方式1.按尼美舒利200g、牌號(hào)為K4M的羥丙基甲基纖維素(其甲氧基含量為19.0％-24.0％)、牌號(hào)為E50的羥丙基甲基纖維素(甲氧基含量為28.0％-30.0％)、乙基纖維素三種緩釋骨架材料按下表所示試驗(yàn)量、乳糖2.5g、硬脂酸鎂1.5g稱取原輔料過(guò)80目篩混勻。2.稱取乙基纖維素適量，加乙醇溶解，配成2％乙基纖維素乙醇液。3、滴加適量2％乙基纖維素乙醇液于混勻的原輔料中，制軟材，過(guò)20目篩制顆粒。4、顆粒于60℃干燥4小時(shí)，取出整粒后測(cè)含量，灌0號(hào)膠囊。對(duì)尼美舒利緩釋組合物的緩釋骨架材料進(jìn)行試驗(yàn)，主要考慮如下三個(gè)因素(1)羥丙基甲基纖維素(K4M)的用量(2)羥丙基甲基纖維素(E50)的用量(3)乙基纖維素的的用量。我們以每組2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)的釋放度作為評(píng)判處方好壞的依據(jù)。按3因素，每個(gè)因素3個(gè)水平，用L933正交表進(jìn)行正交試驗(yàn)，結(jié)果詳見表5-1、5-2表5-1因素水平表(按1000粒計(jì)算)表5-2尼美舒利緩釋組合物正交試驗(yàn)(L933)結(jié)果一覽表<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="732">NOABC(g)(g)(g)釋放度備注2小時(shí)4小時(shí)8小時(shí)12345678911112213321222323131332133281.2100.4101.462.686.1101.058.176.895.245.770.292.332.566.593.822.446.371.418.440.168.212.924.459.18.815.533.8釋藥太快釋藥太快釋藥快釋藥速度略快釋藥速度理想釋藥略慢釋藥慢釋藥慢釋藥慢</table></tables>通過(guò)正交試驗(yàn)，結(jié)果表明實(shí)施例5釋放度數(shù)據(jù)最佳，最佳方案為A2B2C3，即羥丙基甲基纖維素(K4M)為40g，羥丙基甲基纖維素(E50)為10g，乙基纖維素為10g。經(jīng)動(dòng)物藥代試驗(yàn)驗(yàn)證，此組合物緩釋效果良好。對(duì)最佳方案組合物，即尼美舒利200g、羥丙基甲基纖維素(K4M)為40g，羥丙基甲基纖維素(E50)為10g，乙基纖維素為10g、乳糖2.5g、硬脂酸鎂1.5g、2％乙基纖維素乙醇液適量制成的尼美舒利緩釋膠囊進(jìn)行人體生物等效性和相對(duì)生物利用度進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果為20名男性健康志愿受試者自身交叉單次和多次口服本發(fā)明制備的尼美舒利緩釋膠囊(200mg/粒，試驗(yàn)制劑)和廣東健力寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的尼美舒利片(100mg/粒，參比制劑)后，測(cè)定血藥濃度隨時(shí)間的變化，求得單次給藥試驗(yàn)制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為AUC0-24AUC0-2491.90±8.14h·μg/ml和90.81±10.90h·μg/ml；AUC0-∞95.14±8.68h·μg/ml和91.65±11.06h·μg/ml；Cmax7.28±0.72μg/ml和12.19±2.02μg/ml；Tmax5.0±1.3h和3.0±1.0h；MRT9.55±0.57h和7.01±0.58h；C1/F2.12±0.21L/h和2.21±0.26L/h。多次給藥試驗(yàn)制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為AUC101.77±8.65h·μg/ml和49.16±5.39h·μg/ml；Cmax7.86±0.86μg/ml和8.33±1.06μg/ml；Cmin1.34±0.48μg/ml和1.14±0.27μg/ml；Cav4.24±0.36μg/ml和4.10±0.45μg/ml；Tmax4.9±1.5h和3.1±0.9h。單次給藥后，由AUC0-24估算的試驗(yàn)制劑的相對(duì)生物利用度為102.3％±12.9％；Cmax明顯降低，Tmax顯著延遲，MRT數(shù)值延長(zhǎng)，表明試驗(yàn)制劑具有緩釋特征。多次給藥后，由AUC估算的緩釋制劑的相對(duì)生物利用度為104.3％±11.3％；緩釋制劑的Cmax、Cmin和Cav與普通片相近，Tmax顯著延遲，兩制劑的波動(dòng)系數(shù)分別為DF(％)1.54±0.12和1.77±0.31。試驗(yàn)制劑的參比制劑的AUC(劑量校正后)、和Cmin、Cav、Cmax對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后，經(jīng)方差分析表明無(wú)顯著性差異；經(jīng)雙單側(cè)t檢驗(yàn)顯示兩種制劑生物等效。上述試驗(yàn)結(jié)構(gòu)表明一日一次服用緩釋膠囊不差于一日兩次服用普通片的臨床效果。權(quán)利要求1.一種尼美舒利緩釋組合物，以1000粒計(jì)，主要由以下重量配比的原料組成尼美舒利200g甲氧基含量為19.0％-24.0％的羥丙基甲基纖維素40g甲氧基含量為28.0％-30.0％的羥丙基甲基纖維素10-20g乙基纖維素0-10g乳糖2.5g硬脂酸鎂1.5g2％乙基纖維素乙醇液適量。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼美舒利緩釋組合物，以1000粒計(jì)，主要由以下重量配比的原料組成尼美舒利200g甲氧基含量為19.0％-24.0％的羥丙基甲基纖維素40g甲氧基含量為28.0％-30.0％的羥丙基甲基纖維素10g乙基纖維素10g乳糖2.5g硬脂酸鎂1.5g2％乙基纖維素乙醇液適量。全文摘要本發(fā)明公開了一種尼美舒利緩釋組合物，以1000粒計(jì)，主要由以下重量配比的原料組成尼美舒利200g、甲氧基含量為19.0％－24.0％的羥丙基甲基纖維素40g、甲氧基含量為28.0％－30.0％的羥丙基甲基纖維素10－20g、乙基纖維素0－10g、乳糖2.5g、硬脂酸鎂1.5g、2％乙基纖維素乙醇液適量。本發(fā)明利用適當(dāng)?shù)妮o料與尼美舒利組合，延緩尼美舒利藥物的釋出，具有良好的緩釋效果，可制成一天一次的劑型。文檔編號(hào)A61K9/52GK1723883SQ20051005084公開日2006年1月25日申請(qǐng)日期2005年7月22日優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日發(fā)明者湯小東,湯旭東申請(qǐng)人:海南康力元藥業(yè)有限公司,海口康力元制藥有限公司