口腔分散片的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了高崩解特性的制劑、藥物的生物利用度提高的制劑、其制備方法，等等?？焖俦澜庵苿?，其包含用含糖或糖醇的包衣層包衣的顆粒(含有藥物)和崩解劑?？焖俦澜庵苿┑闹苽浞椒?，其包括下列步驟：制備含有藥物的顆粒的步驟，在所獲得的顆粒上形成包含糖或糖醇的包衣層的步驟，包衣的顆粒與崩解劑混合以及模制該混合物的步驟。
【專利說(shuō)明】口腔分散片
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及高崩解特性的制劑、藥物的生物利用度提高的制劑、其制備方法，等
坐寸O
[0002]發(fā)明背景
[0003]專利文獻(xiàn)I公開(kāi)了含有平均粒度為30 μ m或30 μ m以下的糖醇或糖、活性組分和崩解劑的片劑，還公開(kāi)了制備片劑的方法，包括:將含有平均粒度為30 μ m以下的糖醇或糖、活性組分和崩解劑的混合物加壓模制。
[0004]專利文獻(xiàn)2公開(kāi)了阿戈美拉汀的口腔分散的固體藥物組合物，其含有阿戈美拉汀和同時(shí)干燥的乳糖和淀粉的顆粒。
[0005]專利文獻(xiàn)3公開(kāi)了阿戈美拉汀的口腔分散包衣固體藥物組合物，其包括中心核或中間層以及可口腔分散的包衣，其中，中心核或中間層含有阿戈美拉汀和能提供要獲得的口腔分散制劑的賦形劑。
[0006]然而，專利文獻(xiàn)1-3沒(méi)有公開(kāi)通過(guò)封入能夠防止顆粒崩解的組分(掩蔽劑、粘合齊U，等等)來(lái)改善制劑特性，例如，崩解特性，等等。
[0007][文獻(xiàn)列表]
[0008][專利文獻(xiàn)] [0009]專利文獻(xiàn)1: W01997/047287
[0010]專利文獻(xiàn)2: JP-A-2005-523253
[0011]專利文獻(xiàn)3: JP-A-2007-182440
[0012][本發(fā)明概述]
[0013]本發(fā)明解決的問(wèn)題
[0014]本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供能夠改善崩解特性的新的制劑技術(shù)。另外，本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供用作口腔快崩解制劑的制劑。此外，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種制劑，舌下給予這種制劑之后，通過(guò)快速崩解，能夠促進(jìn)藥物從口腔粘膜吸收，并提高藥物生物利用度。
[0015]解決問(wèn)題的方法
[0016]為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究發(fā)現(xiàn)，顆粒中包含能夠防止崩解的組分(掩蔽劑、粘合劑，等等)作為造粒組分，并且在用糖或糖醇包衣顆粒表面之后配制制劑，可以改善藥物的崩解特性，并且提高其生物利用度，從而完成本發(fā)明。
[0017]相應(yīng)地，本發(fā)明提供了下列內(nèi)容。
[0018][I] 一種快速崩解制劑，其包含用含有糖或糖醇的包衣層包衣的含有藥物的顆粒、以及崩解劑(在下文中，有時(shí)縮寫為制劑[1]，下面的[2]至[18]也是如此)。
[0019][2]上述[I]的快速崩解制劑，其中含有藥物的顆粒進(jìn)一步含有粘合劑。
[0020][3]上述[I]的快速崩解制劑，其中含有藥物的顆粒進(jìn)一步含有掩蔽劑。
[0021][4]上述[I]的快速崩解制劑，其中含有藥物的顆粒進(jìn)一步含有增溶劑。
[0022][4-1]上述[1]-[4]的任一項(xiàng)的快速崩解制劑，其中崩解時(shí)間不超過(guò)30秒。[0023][4-2]上述[1]-[4]的任一項(xiàng)的快速崩解制劑，其中崩解時(shí)間不超過(guò)30秒，絕對(duì)硬度不小于1.0N/mm2。
[0024]本發(fā)明的“快速崩解制劑”還是優(yōu)異的從口腔粘膜吸收藥物的制劑。具體地如下所述。
[0025][5]上述[1]_[4]的任一項(xiàng)的制劑，其是口腔粘膜吸收制劑。
[0026][6]上述[5]的制劑，其中藥物是(3)4-[2-(1，6，7，8-四氫-2!1-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(通用名為雷美替胺(ramelteon);在下文中，有時(shí)縮寫為化合物A)。
[0027][7]上述[5]或[6]的制劑，其是片劑。
[0028][8]制備快速崩解制劑的方法，該方法包括下列步驟:
[0029]制備含有藥物的顆粒的步驟，
[0030]在所獲得的顆粒上形成含有糖或糖醇的包衣層的步驟，和
[0031]包衣的顆粒與崩解劑混合以及模制該混合物的步驟。
[0032]除了上述制劑[6]之外，本發(fā)明人深入研究了制劑從口腔粘膜吸收化合物A的優(yōu)越性，證明了其提高的生物利用度，并且完成下面的發(fā)明。
[0033][9] 口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2-(I, 6，7，8_四氫_2H_茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺作為藥物；其與口服給藥相比，轉(zhuǎn)移到血液中之后，未改變形式的藥物與藥物的代謝物的比值.(即，未改變形式的藥物/藥物的代謝物)更高。
[0034][10] 口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2_(l，6，7，8_四氫_2H_茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺作為藥物；其與口服給藥相比，轉(zhuǎn)移到血液中之后，未改變形式的藥物與藥物的代謝物的比值高，并且崩解時(shí)間不超過(guò)30秒。
[0035][11] 口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2_(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺作為藥物；其與口服給藥相比，轉(zhuǎn)移到血液中之后，未改變形式的藥物與藥物的代謝物的比值高，并且崩解時(shí)間不超過(guò)30秒，絕對(duì)硬度不小于1.0N/mm2。
[0036][12] 口腔粘膜吸收制齊[J，其含有⑶-N-[2-(l，6，7，8_四氫_2H_茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和掩蔽劑；與口服給藥的生物利用度相比較，⑶-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的生物利用度改善至大約10倍以上。
[0037][13] 口腔粘膜吸收制齊[J，其含有⑶-N-[2-(l，6，7，8_四氫_2H_茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和掩蔽劑；與口服給藥的生物利用度相比較，⑶-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的生物利用度改善至大約10倍以上，并且崩解時(shí)間不超過(guò)30秒。
[0038][14] 口腔粘膜吸收制齊[J，其含有⑶-N-[2-(l，6，7，8_四氫_2H_茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和掩蔽劑；與口服給藥的生物利用度相比較，⑶-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的生物利用度改善至大約10倍以上，并且崩解時(shí)間不超過(guò)30秒，絕對(duì)硬度不小于1.0N/mm2。
[0039][15] 口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2_(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4_b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺、糖或糖醇和崩解劑；與口服給藥的生物利用度相比較，⑶-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的生物利用度改善至大約10倍以上，并且崩解時(shí)間不超過(guò)30秒。
[0040][16] 口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2_(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4_b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺、糖或糖醇和崩解劑；與口服給藥的生物利用度相比較，⑶-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的生物利用度改善至大約10倍以上，并且崩解時(shí)間不超過(guò)30秒，絕對(duì)硬度不小于1.0N/mm2。
[0041][17]上述[9]_[16]的任一項(xiàng)的制劑，其是片劑。
[0042][18]上述[9]或[12]的制劑，其是膜劑、錠劑、溶液、混懸液、冷凍干燥制劑、咀嚼用膠或噴霧劑形式。
[0043][19]預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙的方法，該方法包括:通過(guò)口腔粘膜給予人(S)-N-[2-(I, 6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
[0044][20]的上述[ 19]的方法，其中口腔粘膜給藥是舌下給藥或口腔含化給藥(更優(yōu)選舌下給藥)。
[0045][21]上述[19]的方法，其中每天給予 0.05-1.0mg 的(S)-N-[2_(l，6，7，8_ 四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
[0046][22]上述[19]的方法，其中I型雙相性精神障礙是雙相性精神障礙。
[0047][23]上述[19]的方法，其中預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙是治療與雙相性精神障礙相關(guān)的抑郁癥狀或維持雙相性精神障礙的緩解期。
[0048][24]預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙的藥物，其含有通過(guò)口腔粘膜給予人的活性組分(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
[0049][25]上述[24]的藥物，其中口腔粘膜給藥是舌下給藥或口腔含化給藥(更優(yōu)選舌下給藥)。
[0050][26]上述[24]的藥物，其中每天給予 0.05-1.0mg 的(S)-N-[2-(I, 6, 7,8- 0氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
[0051][27]上述[24]的藥物，其中雙相性精神障礙是雙相性精神障礙I型。
[0052][28]上述[24]的方法，其中預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙是治療與雙相性精神障礙相關(guān)的抑郁癥狀或維持雙相性精神障礙的緩解期。
[0053][29]通過(guò)口腔粘膜給予人用于預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙的(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4_b]呋喃_8_基)乙基]丙酰胺。
[0054][30]上述[29]的(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃 _8_ 基)乙基]丙酰胺，其中口腔粘膜給藥是舌下給藥或口腔含化給藥(更優(yōu)選舌下給藥)。
[0055][31]上述[29]的(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃 _8_ 基)乙基]丙酰胺，每天給予0.05-1.0mg0
[0056][32]上述[29]的(S)-N-[2_(l，6，7，8_ 四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃 _8_ 基)乙基]丙酰胺，其中雙相性精神障礙是雙相性精神障礙I型。
[0057][33]上述[29]的(S)-N-[2_(l，6，7，8_ 四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃 _8_ 基)乙基]丙酰胺，其中預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙是治療與雙相性精神障礙相關(guān)的抑郁癥狀或維持雙相性精神障礙的緩解期。
[0058][34]上述[19]_[23]的方法，其中以上述[5]-[7]或[9]-[18]的制劑形式給予(S)-N-[2-(I, 6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。[0059][35]上述[24]-[28]的藥物，其中以上述[5]-[7]或[9]-[18]的制劑形式給予(S)-N-[2-(I, 6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
[0060][36]上述[29]-[33]的(S) -N-[2-(I, 6，7，8_ 四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃 _8_基)乙基]丙酰胺，以上述[5]_[7]或[9]-[18]的制劑形式給予。
[0061]本發(fā)明的效果
[0062]按照本發(fā)明，提供了崩解特性優(yōu)越的快速崩解制劑、藥物生物利用度提高的制劑和其制備方法，等等。
[0063]本發(fā)明的[I]至[7]的快速崩解制劑包含在顆粒中的藥物和作為顆粒外組分的崩解劑。即使當(dāng)使用與崩解劑的相容性差的藥物(例如，化合物A等等)的時(shí)候，也可以降低崩解劑對(duì)藥物的影響，由此提高藥物的穩(wěn)定性。
[0064]本發(fā)明的快速崩解制劑，通過(guò)在顆粒中包含能夠防止崩解的組分(例如，掩蔽劑、粘合劑，等等)，可以提高崩解特性。另外，用糖或糖醇包衣防止崩解的組分，可以確保水浸入到制劑中的途徑，由此獲得高崩解特性。此外，在本發(fā)明的快速崩解制劑中，用糖或糖醇包衣藥物。因此，即使當(dāng)藥物具有高表面疏水性的時(shí)候，將表面改變?yōu)橛H水性的表面，可以提高藥物從制劑中溶出的特性。
[0065]本發(fā)明的快速崩解制劑可以達(dá)到良好的崩解特性和良好的制劑硬度。
[0066]在本發(fā)明的快速崩解制劑[I]至[7]當(dāng)中，本發(fā)明口腔粘膜吸收的快速崩解制劑
[5]至[7]通過(guò)從口腔粘膜吸收藥物，預(yù)計(jì)能夠提供速釋效果。
[0067]本發(fā)明的口腔粘 膜吸收的快速崩解制劑，通過(guò)提高對(duì)口服給藥的首過(guò)效應(yīng)敏感的藥物(例如，化合物A等等)的血液濃度，可以提高生物利用度。另外，本發(fā)明的口腔粘膜吸收的快速崩解制劑可以抑制對(duì)這種藥物的差異吸收，并且進(jìn)一步抑制其差異效果。此外，基于提高的藥物生物利用度，本發(fā)明的口腔粘膜吸收的快速崩解制劑可以提供小劑量藥物和小型化制劑。
[0068]按照本發(fā)明的制備方法，可以制備具有上述效果的本發(fā)明的快速崩解制劑[I]至
[7]。
[0069]實(shí)施方案的說(shuō)明
[0070]下面詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的快速崩解制劑。
[0071 ] 本發(fā)明的快速崩解制劑包含用含有糖或糖醇的包衣層包衣的含有藥物的顆粒，以及崩解劑。
[0072]盡管對(duì)本發(fā)明所使用的藥物沒(méi)有特別限制，但可以列出的藥物有:例如，解熱鎮(zhèn)痛消炎藥，抗精神病藥，抗焦慮藥，抗抑郁藥，鎮(zhèn)靜催眠藥，胃腸藥物，抗酸藥物，鎮(zhèn)咳祛痰藥，抗高血壓藥，糖尿病藥物，骨質(zhì)疏松癥藥物，骨骼肌肉松弛藥，抗癌劑，等等。
[0073]在本發(fā)明的快速崩解制劑中，相對(duì)于制劑的總重量，藥物含量通常是0.03-50wt%,優(yōu)選 0.03-20wt%,更優(yōu)選 0.03-3wt%o
[0074]本發(fā)明的快速崩解制劑包含作為顆粒外組分的崩解劑，因此，即使當(dāng)使用與崩解劑的相容性差的藥物的時(shí)候，也可以降低崩解劑對(duì)藥物的影響。由此，當(dāng)與崩解劑的相容性差的藥物(例如，化合物A，等等)用作藥物時(shí)，本發(fā)明是尤其有效的。
[0075]化合物A是已知的睡眠障礙的治療劑，其公開(kāi)在美國(guó)專利N0.6034239等等中，并且可以利用已知的方法制備，例如，該文獻(xiàn)所描述的方法，等等。[0076]在本發(fā)明的快速崩解制劑中，賦形劑包含在含有藥物的顆粒中，用含有糖或糖醇的包衣層包衣該顆粒。
[0077]賦形劑的例子包括淀粉，例如，玉米淀粉等等；糖或糖醇，例如，乳糖，果糖，葡萄糖，甘露糖醇(例如，D-甘露糖醇)，山梨糖醇(例如，山梨糖醇)，赤蘚醇(例如，D-赤蘚醇)，鹿糖等等；無(wú)水磷酸I丐，微晶纖維素，微微晶纖維素(micromicrocrystallinecellulose)，粉末甘草，碳酸氫鈉，磷酸鈣，硫酸鈣，碳酸鈣，沉淀碳酸鈣，硅酸鈣等等，優(yōu)選玉米淀粉、D-甘露糖醇和微晶纖維素。
[0078]相對(duì)于制劑的總重量，賦形劑的含量通常是13_94wt%，優(yōu)選54_94wt%，更優(yōu)選81-93wt%0
[0079]在必要時(shí)，本發(fā)明的快速崩解制劑可以在含有藥物的顆粒中進(jìn)一步含有添加劑。
[0080]任選包含在含有藥物的顆粒中的添加劑的例子包括:粘合劑，掩蔽劑，增溶劑，等等，在必要時(shí)，它們可以組合使用。
[0081]粘合劑的例子包括:淀粉，例如，馬鈴薯淀粉，麥淀粉，米淀粉，部分預(yù)膠化淀粉，預(yù)膠化淀粉，多孔淀粉等等，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，凝膠，淀粉，阿拉伯膠粉末，黃芪膠，羧甲纖維素，海藻酸鈉，支鏈淀粉，甘油等等，優(yōu)選，部分預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素和預(yù)膠化淀粉。
[0082]相對(duì)于制劑的總重量，粘合劑的含量通常是0.5-20wt%,優(yōu)選0.5_15wt%，更優(yōu)選
l-10wt%o
[0083]掩蔽劑的例子包括各種調(diào)味劑(沙馬汀，三氯半乳蔗糖，糖精，阿斯巴甜，木糖醇，檸檬酸，L-谷氨酸鈉等等)，各種受體拮抗劑(BENEC0AT，氯化鈉，等等)，各種陽(yáng)離子通道拮抗劑(L-精氨酸等等)，各種包.合劑(α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精等等)，各種香料(草莓香精，薄荷味，橘子味，香草醛等等)，等等。在必要時(shí)，其中的兩種或多種可以組合使用。
[0084]相對(duì)于制劑的總重量，掩蔽劑的含量通常是0.01-10wt%,優(yōu)選0.01-5wt%,更優(yōu)選0.01-lwt%o
[0085]增溶劑的例子包括各種水性溶劑(聚乙二醇，丙二醇，甘油等等)，各種包合劑(α -環(huán)糊精，β-環(huán)糊精等等)，各種表面活性劑(月桂基磺酸鈉，聚山梨酸酯80，聚氧乙烯
(160)聚氧丙烯(30) 二醇等等)，等等。在必要時(shí)，其中的兩種或多種可以組合使用。
[0086]相對(duì)于制劑的總重量，增溶劑的含量通常不超過(guò)20wt%，優(yōu)選不超過(guò)15wt%，更優(yōu)選不超過(guò)10wt%。
[0087]在本發(fā)明的快速崩解制劑中，在顆粒中包含能夠防止崩解的組分(例如，掩蔽劑、粘合劑、增溶劑，等等)，可以改善崩解特性。另外，如下所述，用糖或糖醇包衣防止崩解的組分，可以確保水浸入到制劑中的途徑，由此獲得高崩解特性。
[0088]本發(fā)明的快速崩解制劑，在含有藥物的顆粒上所形成的包衣層中含有糖或糖醇。
[0089]糖或糖醇的例子包括:乳糖，果糖，葡萄糖，甘露糖醇(例如，D-甘露糖醇)，山梨糖醇(例如，山梨糖醇)，赤蘚醇(例如，D-赤蘚醇)，蔗糖等等，優(yōu)選D-甘露糖醇。
[0090]用糖或糖醇包衣含有藥物的顆粒，確保水浸入到制劑中的途徑，由此制劑可以獲得高崩解特性。另外，可以改善藥物從制劑中溶出的特性。
[0091]相對(duì)于制劑的總重量，包含在包衣層中的糖的含量通常是5_20wt%，優(yōu)選5-15wt%,更優(yōu)選 5-10wt%。[0092]相對(duì)于制劑的總重量，包含在包衣層中的糖醇的含量通常是5_20wt%，優(yōu)選5-15wt%,更優(yōu)選 5-10wt%。
[0093]相對(duì)于制劑的總重量，包含在包衣層中的糖和糖醇的含量通常是5_20wt%，優(yōu)選5-15wt%,更優(yōu)選 5-10wt%。
[0094]根據(jù)需要，本發(fā)明的快速崩解制劑可以在包衣層中進(jìn)一步含有添加劑。
[0095]任選包含在包衣層中的添加劑的例子包括:賦形劑，崩解劑，等等，根據(jù)需要，它們可以組合使用。
[0096]賦形劑的例子包括:淀粉，例如玉米淀粉，等等；無(wú)水磷酸鈣，微晶纖維素，微微晶纖維素(micromicrocrystalline cellulose),甘草粉末,碳酸氫鈉，磷酸1丐，硫酸1丐，碳酸鈣，沉淀碳酸鈣，硅酸鈣等等，優(yōu)選玉米淀粉和微晶纖維素。
[0097]崩解劑的例子包括:氨基酸，淀粉，玉米淀粉，羧甲纖維素，羧甲纖維素鈉，羧甲纖維素鈣，交聯(lián)羧甲纖 維素鈉，交聚維酮，低取代的羥丙基纖維素，羥丙基淀粉，羧甲基淀粉鈉等等，優(yōu)選交聚維酮和羧甲纖維素。
[0098]在本發(fā)明的快速崩解制劑中，“用含有糖或糖醇的包衣層包衣的含有藥物的顆?！逼骄６韧ǔＪ?0 μ m-500 μ m,優(yōu)選50 μ m-355 μ m,更優(yōu)選50 μ m-150 μ m。
[0099]在本說(shuō)明書中，平均粒度是通過(guò)激光衍射粒度分析器SYMPATEC: HEL0S&R0D0S等等所測(cè)定的值。
[0100]在本發(fā)明的快速崩解制劑中，作為顆粒外組分所包含的崩解劑的例子包括:氨基酸，淀粉，玉米淀粉，羧甲纖維素，羧甲纖維素鈉，羧甲纖維素鈣，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，交聚維酮，低取代的羥丙基纖維素，羥丙基淀粉，羧甲基淀粉鈉等等，優(yōu)選交聚維酮和羧甲纖維素。
[0101]相對(duì)于制劑的總重量，崩解劑的含量通常是0.5-15wt%,優(yōu)選l_10wt%，更優(yōu)選
2-5wt%0
[0102]在本發(fā)明的快速崩解制劑中，任選作為顆粒外組分所任選包含的潤(rùn)滑劑的例子包括:硬脂酸鎂，硬脂酸，硬脂酸鈣，滑石粉(凈化滑石粉)，脂肪酸的蔗糖酯，硬脂酰富馬酸鈉，等等，優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉。
[0103]相對(duì)于制劑的總重量，潤(rùn)滑劑的含量通常是0.5-2wt%,優(yōu)選0.5-1.5wt%,更優(yōu)選
0.5-lwt%0
[0104]在必要時(shí)，本發(fā)明的快速崩解制劑可以進(jìn)一步含有作為顆粒外組分的添加劑。
[0105]添加劑的例子包括上面說(shuō)明的掩蔽劑、增溶劑，等等，在必要時(shí)，它們可以組合使用。
[0106]本發(fā)明的快速崩解制劑不只是用作目的在于口腔給予藥物的所謂的“ 口腔崩解制劑”，而是優(yōu)選用作口腔粘膜吸收制劑(尤其是舌下制劑、口腔含化制劑)。
[0107]可以預(yù)計(jì)，通過(guò)從口腔粘膜吸收，本發(fā)明的口腔粘膜吸收的快速崩解制劑可以顯示出即刻效果。
[0108]當(dāng)使用對(duì)口服給藥的首過(guò)效應(yīng)敏感的藥物(例如，化合物A，等等)時(shí)，本發(fā)明的口腔粘膜吸收的快速崩解制劑是尤其有效的。通過(guò)提高這種藥物的血液濃度，本發(fā)明的口腔粘膜吸收的快速崩解制劑可以提高生物利用度。另外，本發(fā)明的口腔粘膜吸收的快速崩解制劑可以抑制這種藥物的差異吸收，并且進(jìn)一步抑制藥物的差異效果。此外，基于提高的藥物生物利用度，本發(fā)明的口腔粘膜吸收的快速崩解制劑可以提供小劑量藥物和小型化制劑。
[0109]當(dāng)化合物A具體用作藥物時(shí)，本發(fā)明的口腔粘膜吸收的快速崩解制劑顯示出效果，原因在于，與口服給藥相比，轉(zhuǎn)移到血液中之后，未改變形式的藥物與藥物的代謝物的比值高。另外，與口服給藥相比較，本發(fā)明的口腔粘膜吸收的快速崩解制劑的化合物A的生物利用度改善至大約10倍以上。
[0110]盡管對(duì)本發(fā)明的快速崩解制劑的劑型沒(méi)有特別限制，但優(yōu)選片劑。
[0111]當(dāng)本發(fā)明的快速崩解制劑是片劑時(shí)，優(yōu)選，制劑的重量為大約20-200mg。
[0112]當(dāng)本發(fā)明的快速崩解制劑是片劑時(shí)，絕對(duì)硬度通常至少是1.0N/mm2，優(yōu)選至少
1.5N/mm2，更優(yōu)選至少2.0N/mm2。當(dāng)本發(fā)明的快速崩解制劑是片劑時(shí)，絕對(duì)硬度通常不超過(guò)
5.0N/mm2。
[0113]當(dāng)本發(fā)明的快速崩解制劑是片劑時(shí)，崩解時(shí)間通常不超過(guò)30秒，優(yōu)選不超過(guò)15秒，更優(yōu)選不超過(guò)10秒。當(dāng)本發(fā)明的快速崩解制劑是片劑時(shí)，崩解時(shí)間通常不少于I秒。
[0114]在本發(fā)明的快速崩解制劑中，在顆粒中包含上述能夠防止崩解的組分，可以改善崩解特性。另外，用糖或糖醇包衣防止崩解的組分，可以確保水浸入到制劑中的途徑，由此獲得高崩解特性。因此，當(dāng)模制本發(fā)明的快速崩解制劑時(shí)，即使具有上述的高絕對(duì)硬度，其仍然顯示良好的崩解特性。由此，本發(fā)明的快速崩解制劑可以達(dá)到良好的崩解特性和良好的制劑硬度。
[0115]優(yōu)選，本發(fā)明快速崩解制劑的崩解時(shí)間不超過(guò)30秒，絕對(duì)硬度不小于1.0N/mm2。
[0116]本發(fā)明的快速 崩解制劑可以利用藥學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】通常使用的方法來(lái)制備。例如，可以利用本發(fā)明的快速崩解制劑的下列制備方法，制備制劑。
[0117]本發(fā)明的快速崩解制劑的制備方法包括:
[0118]步驟⑴:制備含有藥物的顆粒，
[0119]步驟(2):在所獲得的顆粒上形成含有糖或糖醇的包衣層，和
[0120]步驟(3):包衣的顆粒與崩解劑混合，并且模制該混合物。
[0121]在步驟(1)-(3)中，可以根據(jù)需要進(jìn)一步加入添加劑。對(duì)于步驟(1)-(3)所使用的“藥物”、“糖”、“糖醇”、“崩解劑”和“添加劑”的種類和數(shù)量，可以提及上述快速崩解制劑所列舉的那些。對(duì)于步驟(2)所獲得的包衣顆粒的粒徑，可以提及上述快速崩解制劑的“用含有糖或糖醇的包衣層包衣的含有藥物的顆?！钡牧剿信e的范圍。
[0122]還可以同時(shí)進(jìn)行步驟(I)的顆粒制備和步驟(2)的形成包衣層。
[0123]例如，制劑可以具體地制備如下。
[0124]將糖或糖醇(例如，D-甘露糖醇等等)溶于合適的溶劑(例如，水，等等)中，得到包衣層溶液。
[0125]將藥物(例如，化合物A，等等)與任何一種添加劑(例如，賦形劑，例如，D-甘露糖醇、微晶纖維素等等，粘合劑，例如，部分預(yù)膠化淀粉，等等)混合，得到混合物。將獲得的混合物造粒，同時(shí)將包衣層溶液噴到其上面，干燥，得到顆粒狀的粉末(包衣的顆粒)。根據(jù)需要，可以將獲得的顆粒狀的粉末(包衣的顆粒)篩分。
[0126]將獲得的包衣的顆粒、崩解劑(例如，交聚維酮，等等)和任何一種添加劑(例如，潤(rùn)滑劑，例如硬脂酰富馬酸鈉，等等)混合，得到混合粉末。將獲得的混合粉末壓縮模塑，得到片劑。[0127]本文中，使用制備機(jī)進(jìn)行混合(包括造粒、干燥、篩分等等)，例如，V型混合機(jī)，轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-30，TM-15S ；SHOffA KAGAKU KIKAI C0., LTD.: TM20-0-0; SuehiroKakoki C0.Ltd.)，高速拌和造粒機(jī)(FM-VG-10; POffREX CORPORATION)，通用攪拌機(jī)(HATA IRON WORKS C0.，LTD.)，流化床干燥造粒機(jī)(LAB-1, FD-3S, FD-3SN, FD-5S;POffREX CORPORATION),箱形真空干燥器(Kusuki Kikai Seisakusho),電力研磨機(jī)(P-3, SHOffA KAGAKU KIKAI C0.，LTD.)，離心轉(zhuǎn)輥造粒機(jī)(CF-mini, CF-260, CF-360; FreundCorporation)，干式造粒機(jī)，噴霧干燥造粒機(jī)，轉(zhuǎn)輥造粒機(jī)(MP-10; POffREX CORPORATION)，
坐坐寸寸ο
[0128]例如，使用制備機(jī)進(jìn)行包衣，例如，離心轉(zhuǎn)輥造粒機(jī)(CF-mini，CF-260, CF-360; Freund Corporation)，轉(zhuǎn)輥造粒機(jī)(MP-10; POWREX CORPORATION)，通用流化床涂布機(jī)，wurster型涂布機(jī),等等。
[0129]例如，使用單沖頭壓片機(jī)(Kikusui Seisakusho Ltd.)、旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUARIUS36K, AQUARIUS2L;Kikusui Seisakusho Ltd.)、AUTOGRAPH(AG-5000B, SHIMADZUCorporation)等等，進(jìn)行壓縮模塑，并且通常在l_30kN的壓力下進(jìn)行沖壓。
[0130]除了上述“本發(fā)明的快速崩解制劑”應(yīng)用于化合物A之外，本發(fā)明人還深入地研究了制劑在從口腔粘膜吸收化合物A方面的優(yōu)越性和化合物A的高生物利用度，由此完成下列發(fā)明。
[0131]簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明還涉及含有化合物A作為藥物的口腔粘膜吸收制劑；與口服給藥相比，其轉(zhuǎn)移到血液中之后，未改變形式的藥物與藥物的代謝物的比值高(制劑[9]至
[11]、[17]和[18])(在下文中，`有時(shí)縮寫為本發(fā)明的制劑(A))。
[0132]當(dāng)制劑(A)的劑型是片劑時(shí)，優(yōu)選，崩解時(shí)間不超過(guò)30秒。當(dāng)制劑㈧的劑型是片劑時(shí)，更優(yōu)選，崩解時(shí)間不超過(guò)30秒，絕對(duì)硬度不小于1.0N/mm2。
[0133]上述制劑[5]至[7]也包括在“制劑(A) ”范圍內(nèi)。
[0134]本發(fā)明還涉及含有化合物A的口腔粘膜吸收制劑，與口服給藥的生物利用度相比較，化合物A的生物利用度改善至大約10倍以上(制劑[12]至[18])(在下文中，有時(shí)縮寫為本發(fā)明的制劑(B))。本文中，“大約”是指5%誤差范圍。生物利用度通常改善至不超過(guò)大約30倍的范圍，更具體地說(shuō)，不超過(guò)大約20倍。
[0135]當(dāng)制劑⑶的劑型是片劑時(shí)，優(yōu)選，崩解時(shí)間不超過(guò)30秒。當(dāng)制劑⑶的劑型是片劑時(shí)，更優(yōu)選，崩解時(shí)間不超過(guò)30秒，絕對(duì)硬度不小于1.0N/mm2。
[0136]上述制劑[5]至[7]也包括在“制劑(B)”范圍內(nèi)。
[0137]本文中，如下評(píng)價(jià)是否“化合物A的生物利用度相比于口服給藥改善至大約10倍以上”。
[0138]靜脈內(nèi)、口服或口腔粘膜給予每個(gè)制劑，測(cè)定隨著每個(gè)時(shí)間段推移的血漿濃度，并按照梯形規(guī)則計(jì)算血漿濃度時(shí)間曲線下的面積(AUC)。另外，按照下列公式計(jì)算生物利用度(BA)。
[0139]BA(%) = ( 口服或口腔粘膜給藥AUC/靜脈內(nèi)給藥AUC) X100。
[0140]計(jì)算口腔粘膜給藥所計(jì)算出的BA相對(duì)于口服給藥所計(jì)算出的BA的比值(S卩，口腔粘膜給藥的BA/ 口服給藥的BA)。
[0141]在這種情況下，當(dāng)“ 口腔粘膜給藥的BA相對(duì)于口服給藥的BA的比值”不小于10時(shí)，可以評(píng)價(jià)該制劑“化合物A的生物利用度相比于口服給藥改善至大約10倍以上”。
[0142]對(duì)于進(jìn)行試驗(yàn)和試驗(yàn)方法的具體制劑，可以參考下述實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3。然而，當(dāng)可以進(jìn)行基本上類似的評(píng)價(jià)時(shí)，方法不局限于實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3的方法。
[0143]本發(fā)明還涉及含有化合物A的口腔粘膜吸收制劑，與口服給藥相比較，其轉(zhuǎn)移到血液中之后，未改變形式的藥物與藥物的代謝物的比值高(制劑[9]至[11])(在下文中，有時(shí)縮寫為本發(fā)明的制劑(C))。
[0144]“比值高”具體地是指不少于大約5倍，優(yōu)選不少于大約10倍。通常不超過(guò)大約30倍，更具體地說(shuō)，不超過(guò)大約20倍。本文中，“大約”是指5%誤差范圍。
[0145]當(dāng)制劑(C)的劑型是片劑時(shí)，優(yōu)選，崩解時(shí)間不超過(guò)30秒。當(dāng)制劑(C)的劑型是片劑時(shí)，更優(yōu)選，崩解時(shí)間不超過(guò)30秒，絕對(duì)硬度不小于1.0N/mm2。
[0146]上述制劑[5]至[7]也包括在“制劑(C) ”范圍內(nèi)。
[0147]本文中，如下評(píng)價(jià)是否“轉(zhuǎn)移到血液中之后未改變形式的藥物與藥物的代謝物的比值高于口服給藥的該比值”。
[0148]口服或口腔粘膜給予每個(gè)制劑，測(cè)定隨著每個(gè)時(shí)間段推移的未改變形式和代謝物的血漿濃度，并按照梯形規(guī)則計(jì)算兩者的血漿濃度時(shí)間曲線下的面積(AUC)。計(jì)算每個(gè)制劑的未改變形式和代謝物的比值(即，未改變形式的AUC/代謝物的AUC)。
[0149]在這種情況下，當(dāng)口腔粘膜給藥的比值高于口服給藥的比值時(shí)，可以評(píng)價(jià)為“轉(zhuǎn)移到血液中之后未改變形式的藥物與藥物的代謝物的比值高于口服給藥的該比值”。
[0150]對(duì)于進(jìn)行試驗(yàn)和試驗(yàn)方法的具體制劑，可以參考下述實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4。然而，當(dāng)可以進(jìn)行基本上類似的評(píng)價(jià)時(shí)，方.法不局限于實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4的方法。
[0151]對(duì)制劑(A)、制劑⑶和制劑(C)的劑型沒(méi)有特別限制，只要它們可以從口腔粘膜給藥即可。例如，可以提及片劑(例如，舌下片劑，□腔片)，膜劑，錠劑，液劑，混懸劑，冷凍干燥制劑，咀嚼用膠，噴霧劑，等等。它們當(dāng)中，優(yōu)選片劑。
[0152]對(duì)于制劑(A)、制劑⑶或制劑(C)所使用的“化合物A”、“掩蔽劑”、“糖”、“糖醇”
和“崩解劑”的種類和數(shù)量，可以提及上述快速崩解制劑所列舉的那些。
[0153]在本說(shuō)明書中，絕對(duì)硬度是每一單位面積的硬度，并且按照下列公式定義。
[0154]絕對(duì)硬度(N/mm2) =硬度(N)/(厚度(mm)X直徑(mm))
[0155]在本發(fā)明中，可以利用片劑硬度計(jì)(TH-303MP, Toyama Sangyo C0.，LTD.)測(cè)定片
劑硬度。
[0156]在本說(shuō)明書中，崩解時(shí)間是利用口服快速崩解片劑的崩解試驗(yàn)計(jì)(0DT-101, Toyama Sangyo C0., LTD.)測(cè)定的值。
[0157]例如，按照“本發(fā)明的快速崩解制劑”所說(shuō)明的制備方法，可以制備制劑(A)-(C)。尤其是，當(dāng)制劑(A)-(C)的劑型是片劑時(shí)，優(yōu)選這種制備方法。還可以使用口服崩解制劑的其它技術(shù)。
[0158]當(dāng)制劑(A)-(C)的劑型是膜劑時(shí)，可以按照如下的常規(guī)方法來(lái)制備制劑。例如，可以如下制備該制劑:將含有藥物、載膜、其它載膜(根據(jù)需要使用)等等的包衣層溶液(溶液或懸浮液，溶劑是，例如，凈化水)施加或噴涂到載體介質(zhì)的表面上，并將其干燥(JP-B-3460538)。
[0159]當(dāng)制劑(A)-(C)的劑型是冷凍干燥制劑時(shí)，可以按照如下的常規(guī)方法來(lái)制備該制劑。例如，可以如下制備該制劑:將藥物、聚合物、糖等等混合，將它們?nèi)芙?，并冷凍干?Manufacturing Chemist, Feb.36 (1990))。
[0160]當(dāng)制劑(A)-(C)的劑型是咀嚼用膠時(shí)，可以按照如下的常規(guī)方法來(lái)制備該制齊U。例如，可以如下制備該制劑:將藥物、添加劑(例如，甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、軟化齊U、增香劑等等)加入到含有樹(shù)脂、石蠟、乳化劑和填料的樹(shù)膠基質(zhì)中(樹(shù)膠基質(zhì)作為主要成分)，將它們?cè)跀嚢铏C(jī)中均勻地?cái)嚢瑁⑺鼈兗庸こ蔀槠桨逍问?、塊體形式，等等(JP-A—136240)。
[0161]當(dāng)制劑(A)-(C)的劑型是錠劑時(shí)，可以按照片劑的常規(guī)制備方法來(lái)制備該制劑。
[0162]當(dāng)制劑(A)-(C)的劑型是溶液或混懸液時(shí)，可以按照液劑的常規(guī)制備方法來(lái)制備該制劑。
[0163]當(dāng)制劑(A)-(C)的劑型是噴霧劑時(shí)，可以按照噴霧劑的常規(guī)制備方法來(lái)制備該制劑。
[0164]可以安全地給予哺乳動(dòng)物(例如，人，小鼠，大鼠，兔子，狗，貓，牛，馬，豬，猴子)本發(fā)明的制劑，尤其是人。
[0165]本發(fā)明制劑的劑量根據(jù)給藥的患者、給藥途徑、疾病等等而改變。例如，當(dāng)含有化合物A作為藥物的口腔粘膜吸收制劑給予成年人時(shí)，化合物A的劑量為大約0.0002-大約0.02mg/kg體重，優(yōu)選大約0.0002-大約0.0lmg/kg體重，更優(yōu)選大約0.0002-大約0.005mg/kg體重,最優(yōu)選大約0.0002-大約0.004mg/kg體重,可以一天給予一份至幾份。
[0166]已知的是，褪黑激素分泌降低，會(huì)導(dǎo)致雙相性精神障礙患者的晝夜節(jié)律障礙?；衔顰是優(yōu)良的褪黑激素受體激動(dòng)劑，并且認(rèn)為其可有效預(yù)防或治療可能受褪黑激素影響的疾病。事實(shí)上，在口服給藥的臨床評(píng)價(jià)中，化合物A可有效用于治療雙相性精神障礙(尤其是維持緩解期)。
[0167]如上所述，本發(fā)明提供了能夠從口腔粘膜更好地吸收化合物A、并且提高其生物利用度的制劑。由此，提供了預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙的更有效的方法，和預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙的更有效的藥物。
[0168]確切地說(shuō)，通過(guò)口腔粘膜給予患有雙相性精神障礙的患者化合物A，可以預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙。具體地說(shuō)，通過(guò)合適地給予人本發(fā)明的制劑，可以進(jìn)行這種預(yù)防和
/或治療。
[0169]本文中，優(yōu)選，化合物A的給藥途徑是舌下給藥或口腔含化給藥，尤其優(yōu)選舌下給藥。
[0170]盡管上面提到了化合物A的劑量，但對(duì)于以舌下片劑或口腔片形式給藥，優(yōu)選，例如，給予患者每個(gè)片劑含有0.05-1.5mg(優(yōu)選，0.05-1.0mg,更優(yōu)選，0.1-1.0mg,最優(yōu)選，0.lmg、0.4mg和0.8mg)化合物A的片劑,每天一至三份(優(yōu)選一次)。
[0171]對(duì)于靶向疾病而言，其對(duì)于I型雙相性精神障礙是尤其有效的。具體地說(shuō)，其可有效“治療與雙相性精神障礙相關(guān)的抑郁癥狀(尤其是急性抑郁癥狀)”和“維持雙相性精神障礙的緩解期”。
[0172]對(duì)于“通過(guò)口腔粘膜給予化合物A來(lái)預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙”，可以聯(lián)合使用能夠預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙的其它藥物。與“化合物A”聯(lián)用(以下簡(jiǎn)稱“并用藥物”)的預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙的這種其它藥物可以包括:情緒穩(wěn)定劑(例如鋰，丙戊酸，卡馬西平，樂(lè)命達(dá)，等等)和抗精神病藥(例如，喹硫平，奧氮平，等等)，以及一或多種選自它們的藥物的聯(lián)用形式。另外，還可以與“化合物A”和上述“并用藥物”聯(lián)合給予一或多種SSRI(選擇性的血清素再攝取抑制劑)(例如氟伏沙明，帕羅西汀，艾司西酞普蘭，氟西汀，西酞普蘭，等等)。
[0173]對(duì)“并用藥物”的給藥模式?jīng)]有特別限制，只要“化合物A”和“并用藥物”在給藥過(guò)程中能夠充分聯(lián)合即可。這種給藥模式的例子包括下列模式:
[0174](I)給予同時(shí)加工“化合物A”和“并用藥物”所獲得的單獨(dú)制劑，
[0175](2)通過(guò)相同給藥途徑同時(shí)給予分別制備的“化合物A”和“并用藥物”的兩種制劑，
[0176](3)通過(guò)相同給藥途徑以交錯(cuò)方式給予分別制備的“化合物A”和“并用藥物”的兩種制劑，
[0177](4)通過(guò)不同給藥途徑同時(shí)給予分別制備的“化合物A”和“并用藥物”的兩種制劑，
[0178](5)通過(guò)不同給藥途徑以交錯(cuò)方式給予分別制備的“化合物A”和“并用藥物”的兩種制劑(例如，給藥順序?yàn)椤盎衔顰”和“并用藥物”，或反順序)，等等.[0179]可以按照臨床上使用的劑量，確定“并用藥物”的劑量，并且可以根據(jù)給藥患者、給藥途徑、疾病的嚴(yán)重的、聯(lián)用藥等等來(lái)合適地選擇劑量。
[0180]可以在臨床使用的相同劑型中或在適合于這種聯(lián)合治療的不同劑型中給予“并用藥物”。
[0181]當(dāng)通過(guò)口腔粘膜給予人類患者化合物A時(shí)，它的血液動(dòng)力學(xué)與內(nèi)原性褪黑激素的血液動(dòng)力學(xué)非常相似，因此，化合物A可以調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，人們認(rèn)為，在雙相性患者中，晝夜節(jié)律是紊亂的，其效果超過(guò)現(xiàn)有藥物和褪黑激素/其它褪黑激素激動(dòng)劑。由此，相對(duì)于現(xiàn)有藥物，預(yù)計(jì)化合物A對(duì)雙相性疾病的效果更好。另外，在雙相性患者中，這種晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)作用還可以轉(zhuǎn)變?yōu)楦玫恼円构?jié)律和/或睡眠/蘇醒循環(huán)。
實(shí)施例
[0182]下面參照實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但不應(yīng)該將其理解為限制性的實(shí)施例。下列實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例使用的制劑添加劑(例如，D-甘露糖醇，微晶纖維素，等等)是Japanese Pharmacopoeial5th Edition 或 Japanese Pharmaceutical Excipients2003 相容的產(chǎn)品。
[0183]實(shí)施例1
[0184](I)將 D-甘露糖醇(PEARLIT0L50C，Roquette) (450.0g)溶于凈化水(2550g)中，得到包衣層溶液。將化合物A(150.5g)、D-甘露糖醇(3068g)、微晶纖維素(CEOLUS PH-101，Asahi Kasei Corporation) (112.5g)和部分預(yù)膠化淀粉(PCS,Asahi Kasei Corporation)(450.0g)在流化床干燥造粒機(jī)(FD-5S，POWREX CORPORATION)中均勻地混合，造粒，同時(shí)噴涂包衣層溶液(3000g)，干燥，得到顆粒狀的粉末。將一部分所獲得的顆粒狀粉末在電動(dòng)碾磨機(jī)(P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI C0.，LTD.)中碾磨，使用1.5mm Φ沖孔網(wǎng)篩，得到篩分的粉末。
[0185](2)向獲得的篩分的粉末(1692g)中加入交聚維酮(Kollidon CL-F, BASF) (90g)和硬脂酰富馬酸鈉(PRUV，JRS PHARMA) (18g)，并將該混合物在轉(zhuǎn)鼓混合機(jī)(TM-30，SHOffAKAGAKU KIKAI C0., LTD.)中混合，得到混合粉末。
[0186](3)利用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(AQUA08242L2JI, Kikusui Seisakusho Ltd.),使用 4mm Φ 沖頭(制片壓力:4kN，每個(gè)片劑重量:30mg)，將該混合粉末制片，得到片劑。
[0187]制劑的成份(30mg)
[0188]
【權(quán)利要求】
1.一種快速崩解制劑，其包含用含有糖或糖醇的包衣層包衣的含有藥物的顆粒、以及崩解劑。
2.按照權(quán)利要求1的快速崩解制劑，其中，含有藥物的顆粒進(jìn)一步含有粘合劑。
3.按照權(quán)利要求1的快速崩解制劑，其中，含有藥物的顆粒進(jìn)一步含有掩蔽劑。
4.按照權(quán)利要求1的快速崩解制劑，其中，含有藥物的顆粒進(jìn)一步含有增溶劑。
5.按照權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的制劑，其是用于口腔粘膜吸收的制劑。
6.按照權(quán)利要求5的制劑，其中所述藥物是⑶-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰 胺。
7.按照權(quán)利要求5或6的制劑，其是片劑。
8.制備快速崩解制劑的方法，該方法包括下列步驟: 制備含有藥物的顆粒的步驟， 在所獲得的顆粒上形成含有糖或糖醇的包衣層的步驟，和 將包衣的顆粒與崩解劑混合以及模制該混合物的步驟。
9.口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氫_2H_茚并[5，4_b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺作為藥物；其與口服給藥相比，在轉(zhuǎn)移到血液中之后，未改變形式的藥物與藥物的代謝物的比值高。
10.口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氫_2H_茚并[5，4_b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺作為藥物；其與口服給藥相比，在轉(zhuǎn)移到血液中之后，未改變形式的藥物與藥物的代謝物的比值高，并且崩解時(shí)間不超過(guò)30秒。
11.口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氫_2H_茚并[5，4_b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺作為藥物；其與口服給藥相比，在轉(zhuǎn)移到血液中之后，未改變形式的藥物與藥物的代謝物的比值高，并且崩解時(shí)間不超過(guò)30秒，絕對(duì)硬度不小于1.0N/mm2。
12.口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2-(I, 6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和掩蔽劑；與口服給藥的生物利用度相比較，顯示⑶-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的生物利用度改善至大約10倍以上。
13.口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和掩蔽劑；與口服給藥的生物利用度相比較，⑶-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的生物利用度改善至大約10倍以上，并且崩解時(shí)間不超過(guò)30秒。
14.口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺和掩蔽劑；與口服給藥的生物利用度相比較，⑶-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的生物利用度改善至大約10倍以上，并且崩解時(shí)間不超過(guò)30秒，絕對(duì)硬度不小于1.0N/mm2。
15.口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氫_2H_茚并[5，4_b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺、糖或糖醇和崩解劑；與口服給藥的生物利用度相比較，⑶-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的生物利用度改善至大約10倍以上，并且崩解時(shí)間不超過(guò)30秒。
16.口腔粘膜吸收制劑，其含有(S)-N-[2-(I, 6, 7,8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺、糖或糖醇和崩解劑；與口服給藥的生物利用度相比較，(S)-N-[2-(I, 6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的生物利用度改善至大約10倍以上，并且崩解時(shí)間不超過(guò)30秒，絕對(duì)硬度不小于1.0N/mm2。
17.按照權(quán)利要求9-16的任一項(xiàng)的制劑，其是片劑。
18.按照權(quán)利要求9或12的制劑，其為膜劑、錠劑、溶液、混懸液、冷凍干燥制劑、咀嚼用膠或噴霧劑形式。
19.預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙的方法，該方法包括:通過(guò)口腔粘膜給予人(S)-N-[2-(I, 6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其中口腔粘膜給藥是舌下給藥或口腔含化給藥。
21.按照權(quán)利要求19的方法，其中每天給予0.05-1.0mg的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
22.按照權(quán)利要求19的方法，其中雙相性精神障礙是I型雙相性精神障礙。
23.按照權(quán)利要求19的方法，其中預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙是治療與雙相性精神障礙相關(guān)的抑郁癥狀或維持雙相性精神障礙的緩解期。
24.預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙的藥物，其含有通過(guò)口腔粘膜給予人的(S)-N-[2-(I, 6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺作為活性組分。
25.按照權(quán)利要求24的藥物，其中，口腔粘膜給藥是舌下給藥或口腔含化給藥。
26.按照權(quán)利要求24的藥物，其中，每天給予0.05-1.0mg的(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋 喃-8-基)乙基]丙酰胺。
27.按照權(quán)利要求24的藥物，其中雙相性精神障礙是I型雙相性精神障礙。
28.按照權(quán)利要求24的藥物，其中預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙是治療與雙相性精神障礙相關(guān)的抑郁癥狀或維持雙相性精神障礙的緩解期。
29.通過(guò)口腔粘膜給予人用于預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙的(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4_b]呋喃_8_基)乙基]丙酰胺。
30.按照權(quán)利要求29的(5)4-[2-(1，6，7，8-四氫-2!1-茚并[5,4-b]呋喃_8_基)乙基]丙酰胺，其中口腔粘膜給藥是舌下給藥或口腔含化給藥。
31.按照權(quán)利要求29的(5)4-[2-(1，6，7，8-四氫-2!1-茚并[5,4-b]呋喃_8_基)乙基]丙酰胺，每天給予0.05-1.0mg0
32.按照權(quán)利要求29的(5)4-[2-(1，6，7，8-四氫-2!1-茚并[5,4-b]呋喃_8_基)乙基]丙酰胺，其中雙相性精神障礙是I型雙相性精神障礙。
33.按照權(quán)利要求29的(5)4-[2-(1，6，7，8-四氫-2!1-茚并[5,4-b]呋喃_8_基)乙基]丙酰胺，其中預(yù)防和/或治療雙相性精神障礙是治療與雙相性精神障礙相關(guān)的抑郁癥狀或維持雙相性精神障礙的緩解期。
【文檔編號(hào)】A61K9/20GK103429223SQ201280013864
【公開(kāi)日】2013年12月4日 申請(qǐng)日期:2012年1月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月17日
【發(fā)明者】田上寬, 松浦哲也, 山縣豐, 永原直樹(shù) 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社