專利名稱：雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物組合物，例如，與磷脂酰肌醇-3-激酶δ (ΡΙ3Κδ)相關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療用藥物組合物的有效成分有用的雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇-3-激酶(ΡΙ3Κ)是超越種族而在植物、酵母以及以人為代表的哺乳類中普遍存在的脂質(zhì)信號激酶。ΡΙ3Κ是將作為細胞膜磷脂的磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇_4，5- 二磷酸的3位羥基磷酸化的酶，由各自的底物產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(卩1卩3)。這些產(chǎn)生的磷酸化磷脂酰肌醇作為細胞內(nèi)第二信使發(fā)揮作用。特別地，ΡΙΡ3使具有Pleckstrinhomology (PH)結(jié)構(gòu)域的各種分子移動至細胞膜附近，并誘導(dǎo)這些分子的活化，因而被認為 是最重要的磷酸化磷脂酰肌醇(“The Journal of Biological Chemistry”、1999年、第274卷、ρ· 8347-8350)。ΡΙ3Κ根據(jù)各種特征分類為I型、II型、III型的3種類型，但在生物體內(nèi)產(chǎn)生ΡΙΡ3的唯一的酶是I型ΡΙ3Κ，因而認為I型ΡΙ3Κ是最重要的類型(“Biochimica et BiophysicaActa”、2008 年、第 1784 卷、ρ· 159-185)。I 型 PI3K 進一步分類為 IA 和 IB。IA 型 PI3K 由異源二聚體構(gòu)成，所述異源二聚體由IlOkDa的催化亞基(pi 10 α、β、或δ )與50 85kDa的調(diào)節(jié)亞基(ρ85α、ρ85β、ρ55 α、ρ55 Y、或ρ50α )的組合構(gòu)成，IB型ΡΙ3Κ是IlOkDa的催化亞基(ρΙΙΟγ )與IOlkDa的調(diào)節(jié)亞基(plOl)的異源二聚體(“Nature Immunology”、2003年、第4卷、p. 313-319)。以下，將各PI3K的名稱對應(yīng)于其中所含的催化亞基而表述為 PI3K α、β、δ、和 y 0ΡΙ3Κα和β在生物體內(nèi)廣泛存在，據(jù)報道它們?nèi)笔У男∈缶l(fā)生胚胎死亡(“TheJournal of Biological Chemistry”、1999 年、第 274 卷、ρ· 10963-10968 ;“MammalianGenome”、2002年、第13卷、p. 169-172)。使用了亞型選擇性化合物的研究結(jié)果報道，PI3K α在胰島素信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要的作用，ΡΙ3Κα抑制劑誘發(fā)胰島素抗性(“Cell”、2006年、第125卷、p. 733-747)。另外，據(jù)報道ΡΙ3Κβ參與血小板凝集，ΡΙ3Κβ抑制劑具有抗血栓作用(“Nature Medicine”、2005 年、第 11 卷、ρ· 507-514)。與此相對，ΡΙ3Κδ 或 y 缺失的小鼠均正常誕生，在生長、壽命和繁殖等中均未發(fā)現(xiàn)問題(“Science'2000年、第287卷、P. 1040-1046 ,Molecular and Cellular Biology，，、2002 年、第 22 卷、ρ· 8580-8591 )。特別地，ΡΙ3Κ5的表達嚴(yán)重局限于血細胞和淋巴系組織中，缺失其的小鼠中觀察到了淋巴細胞的顯著的活化抑制。公知淋巴細胞的活化與免疫炎癥有密切的關(guān)系，選擇性抑制ΡΙ3Κδ的化合物有可能成為兼具強效的淋巴細胞的活化抑制作用與安全性的免疫炎癥抑制劑。白介素2 (IL-2)是主要由活化T細胞產(chǎn)生的一種細胞因子。IL-2通過作為其受體的IL-2受體來誘導(dǎo)淋巴細胞的增殖和活化。IL-2在免疫系統(tǒng)的活化信號傳導(dǎo)中是非常重要的分子，其產(chǎn)生抑制劑(例如他克莫司和環(huán)孢霉素Α)在臨床上作為免疫抑制劑使用。另外巴利昔單抗(Basiliximab)和達利珠單抗(Daclizumab)之類的抗IL-2受體單克隆抗體在臨床上也作為免疫抑制劑使用。B細胞是與T細胞并列的淋巴細胞的主要亞類之一，是形成體液免疫的主體的細胞。已知體液免疫在病原菌等的感染防御中發(fā)揮極其重要的作用，但在內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病中，發(fā)生體液免疫的異?；罨?，其與病況形成具有密切關(guān)系。實際上，作為抗⑶20抗體的利妥昔單抗(Rituximab)在臨床上用作內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療藥。作為具有PI3K抑制作用的化合物，分別報道有例如下述式(A-1)(專利文獻I)、式(A-2)(專利文獻2)、式(A-3)(專利文獻3)、式(B-1)(專利文獻4)、式(B-2)(專利文獻5)、式(B-3)(專利文獻6)、式(C)(專利文獻7)、式(D-1)(專利文獻8)、式(D-2)(專利文獻9)、式(E-1)(專利文獻10)、式(E-2)(專利文獻11)、式(E-3)(專利文獻12)、式(F)(專利文獻13)、式(G)(專利文獻14)、式(H)(專利文獻15和非專利文獻I)、式(J)(專利文獻16)、式(K)(專利文獻17)的化合物。但是，后述本申請發(fā)明的式(I)的化合物與式(A-1)至式(E-3)、式(H)和式(K)的化合物在式(I)的基團R1上結(jié)構(gòu)不同。與式(F)和式(G)的化合物在具有苯并咪唑基-1-基方面結(jié)構(gòu)不同。作為式(J)的基團R2，公開有雜芳基，但沒 有具體公開苯并咪唑基-1-基，專利文獻16中并未公開本申請發(fā)明的式(I)的化合物。另外，各文獻均沒有關(guān)于PI3K δ選擇性抑制作用的記載。[化I]
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其鹽，
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中， R1 為-NH-低級亞烷基-C (O) -OH 或-L1-L2-Y,L1 為-低級亞炔基 -、-NR5-, -NR5-S (O) 2_、-NR5-C (O) -、_0_、-S-或-S (O) m-，m為I或2, L2 為鍵、-ALK-X2-, -ALK-NR6-C(O)' -ALK-NR6-C(O)-O-ALK' -ALK-S (O)U-X1 _ 或-ALK-C (O) -X2-, ALK相同或相互不同，為可被選自由-0H、-0-低級烷基、-CN、鹵素和環(huán)烷基構(gòu)成的組中的I種以上的取代基取代的低級亞烷基， X1 為鍵、-NR6-或-NR6-ALK-, X2 相同或相互不同，為鍵、-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C (O) -NR6-或-NR6-ALK-C (O)-， R4相同或相互不同，為H、或可被選自由-0H、-O-低級烷基、-CN、鹵素和環(huán)烷基構(gòu)成的組中的I種以上的取代基取代的低級烷基， R5相同或相互不同，為-R4、低級烯基或環(huán)烷基， R6相同或相互不同，為H、環(huán)烷基、可被低級烷基取代的非芳香族雜環(huán)、或可被選自由-0H、-0-低級烷基、-CN、鹵素、-N(R4)2、環(huán)烷基和非芳香族雜環(huán)構(gòu)成的組中的I種以上的取代基取代的低級燒基， Y為可被選自由-0H、-O-低級烷基、-N(低級烷基)2和-C (O)-N(低級烷基)2構(gòu)成的組中的I種以上的取代基取代的低級烷基、可被選自Dl組中的I種以上的取代基取代的環(huán)烷基或可被選自Dl組中的1種以上的取代基取代的非芳香族雜環(huán)， 其中，L2 為-ALK-X2a-、-ALK-NR6-C (O)-、-ALK-NR6-C (O)-0—ALK-、-ALK-S (O)m-X1-或-ALK-C (O) -X2-,這里，X2a 為-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C (O)-NR6-或-NR6-ALK-C (O) -時，Y進一步可以為可被選自DI組中的I種以上的取代基取代的芳基或可被選自Dl組中的I種以上的取代基取代的芳香族雜環(huán)。
3.權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，R1 為-L1-L2-Y,L1 為-NR5-、-NR5-S (O) 2_、-NR5-C (O)-或 _0_，這里 R5 為 H 或低級烷基， L2 為鍵、-ALK^-ALK-S-A-ALK-S(O)n1-X1-或-ALK-C (O)-X2-，這里 X1 為鍵或-NR6-，X2 為鍵、-NR6-、-NR6-ALK-或-0-，ALK為低級亞烷基，R6為H或低級烷基，Y為可被選自Dl組中的1種以上的取代基取代的環(huán)烷基或可被選自Dl組中的I種以上的取代基取代的非芳香族雜環(huán)。
4.權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中，-L1-L2-為-NH-或-O-。
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中，B全部為CH，η為O。
6.權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，A1和A3為N，A2為CH。
7.權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，A2和A3為N，A1為CH。
8.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，化合物為 {(3S)-l-[反式-4-({6-[2-( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶_4-基}氧基)環(huán)己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、 {(3R)-l-[反式-4-( {6-[2-( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶_4-基}氧基)環(huán)己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、 {(3R)-1-[反式-4- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (嗎啉-4-基)嘧啶_4-基}氧基)環(huán)己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][(2R)-四氫呋喃-2-基]甲酮、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基](四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮、 {(3S)-l-[反式-4-({4-[2-( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶_2-基}氨基)環(huán)己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、 {(3R)-1-[反式-4- ({4- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_6_ (嗎啉-4-基)嘧啶_2-基}氨基)環(huán)己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、 {(3R)-1-[反式-4- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (嗎啉-4-基)嘧啶_4-基}氨基)環(huán)己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、1-[ (3S) -3- ({6- [2- (二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-(四氫呋喃-2-基)乙酮、1-[ (3S) -3- ({6- [2- (二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酮、 1-[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶_4_基}氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2-(四氫呋喃-2-基)乙酮、 4-{[(3S)-3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-1-甲酸甲酯、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯烷-1-基](四氫呋喃-3-基)甲酮、 4-{[(3S)-3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、 2-(1-乙?；哙?4-基)-l-[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)_1Η_苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]乙酮、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基](四氫呋喃-3-基)甲酮、 4-{[(3S)-3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、1-[(3S) -3- ({6- [2- (二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-(哌啶-1-基)乙酮、 (5S)-5-{[3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(嗎啉-4-基)嘧P ~4~基}氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基]擬基}批咯燒~2~酮、 (5S)-5-{[3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(嗎啉-4-基)嘧P ~4~基}氨基)氮雜環(huán)丁燒-1-基]擬基}批咯燒~2~酮、 2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-[3-({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑_1_基]_2_ (嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]乙酮、 [3-({6-[2-( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶_4_基}氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](四氫呋喃-3-基)甲酮、 4- {[3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶_4_基}氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][順式-4-(羥甲基)環(huán)己基]甲酮、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][反式-4-(羥甲基)環(huán)己基]甲酮。
9.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、和制藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病或血液腫瘤的預(yù)防用或治療用藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、和制藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽的用途，該化合物或其鹽用于制造各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病或血液腫瘤的預(yù)防或治療用藥物組合物。
12.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽的用途，該化合物或其鹽用于各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病和血液腫瘤的預(yù)防和/或治療。
13.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其用于各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病或血液腫瘤的預(yù)防或治療。
14.各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病、或血液腫瘤的預(yù)防或治療方法，該方法包括對患者給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
提供基于PI3Kδ選擇性抑制作用、和/或IL-2產(chǎn)生抑制作用、和/或B細胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)的、可用作各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病和血液腫瘤的新型且優(yōu)異的預(yù)防劑和/或治療劑的化合物。本發(fā)明人對具有PI3Kδ選擇性抑制作用、和/或IL-2產(chǎn)生抑制作用、和/或B細胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)的化合物進行了研究，確認具有下述式(I)所示化學(xué)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物具有PI3Kδ選擇性抑制作用、和/或IL-2產(chǎn)生抑制作用、和/或B細胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)，從而完成了本發(fā)明。
文檔編號A61K31/5377GK103025725SQ201180037799
公開日2013年4月3日 申請日期2011年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月10日
發(fā)明者鹽飽雅彥, 高橋史江, 今田直, 淺野亨, 上月祥弘, 前田順子, 加藤浩二, 深堀英彥 申請人:安斯泰來制藥有限公司