專利名稱：雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物和其用途。更尤其是，本發(fā)明涉及具有強烈的細(xì)胞分裂周期7(Cdc7)抑制活性的稠合的雜環(huán)化合物和其用途，該雜環(huán)化合物可有效用于預(yù)防或治療癌癥，等等。發(fā)明背景
癌癥的特征是控制機(jī)理受到破壞的異常的細(xì)胞增殖。大部分癌細(xì)胞比正常組織的細(xì)胞生長的更快速。在細(xì)胞分裂周期中，染色體復(fù)制是主要的，并且DNA在S期的復(fù)制受到嚴(yán)格控制。已經(jīng)證明，抑制DNA復(fù)制可有效用于治療癌癥，例如，在臨床實踐中，DNA復(fù)制抑制劑(例如羥基脲(HU)、吉西他濱和5-氟尿嘧啶的活性代謝產(chǎn)物等等)廣泛地用作癌癥的治療劑。Cdc7是進(jìn)化上高度-保守的絲氨酸-蘇氨酸激酶，并且在DNA復(fù)制的起始階段起重要作用(非專利文獻(xiàn)I)。Cdc7的激酶活性通過Cdc7與它的激活因子的結(jié)合而受到控制。從Gl期的后期至S期，Cdc7與Dbf4 (亦稱ASK)形成復(fù)合物，并且磷酸化Cdc7底物，使Gl期至S期的轉(zhuǎn)變受到控制(非專利文獻(xiàn)2)。此外，最近的研究報道，Cdc7在DNA復(fù)制和DNA損傷信號途徑中起到重要的作用(非專利文獻(xiàn)3)。近年來，Cdc7激酶作為癌癥治療的誘人靶標(biāo)，獲得許多注意。在臨床腫瘤(例如乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌等等)和許多癌細(xì)胞系中，觀察到Cdc7的過表達(dá)(非專利文獻(xiàn)4)。在一些癌細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)激活因子Dbf4的染色體復(fù)制數(shù)增加。有趣的是，使用siRNA，癌細(xì)胞系和未轉(zhuǎn)變的成纖維細(xì)胞系對Cdc7表達(dá)的抑制顯示了不同的反應(yīng)。使用siRNA來抑制Cdc7表達(dá)，可在癌細(xì)胞系中導(dǎo)致S期延滯，并誘導(dǎo)凋亡，而在正常細(xì)胞中，它以p53活性依賴性方式誘導(dǎo)Gl期延滯(非專利文獻(xiàn)5)。此外，在復(fù)制應(yīng)激條件下，Cdc7激酶在細(xì)胞中被激活，并且在Cdc7下調(diào)的細(xì)胞中，羥基脲和依托泊苷引起的細(xì)胞凋亡增加(非專利文獻(xiàn)6)。由此，作為單一藥劑或與其它化學(xué)治療劑聯(lián)用，Cdc7抑制劑可有效用于選擇性的癌癥治療。作為具有Pim激酶抑制活性的化合物，專利文獻(xiàn)I描述了下式所代表的化合物
權(quán)利要求
1.下式代表的化合物或其鹽
2.按照權(quán)利要求I的化合物或其鹽，其中 X是硫原子；且Y 是 CH。
3.按照權(quán)利要求I的化合物或其鹽，其中R2是任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的雜環(huán)基、或任選具有取代基的非芳香雜環(huán)-羰基。
4.按照權(quán)利要求I的化合物或其鹽，其中R2是 (I)任選被I至3個選自下列的取代基取代的C1-6烷基 (a)任選被I至3個選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基 (i)鹵素原子， (ii)羥基， (iii)任選被I至3個選自下列的取代基取代的C^6烷基 (aa)齒素原子， (bb)輕基， (cc) C卜6燒氧基，和 (dd)任選被I至3個C^6烷基取代的C6_14芳基， (iv)C1^燒氧基， (v)任選被I至3個鹵素原子取代的C6_14芳基，(vi)C6_14芳氧基， (vii)C^6烷氧基-羰基， (viii)C^6烷基-羰基， (ix)氰基， (X) C6_14芳基磺?；?， (xi)羧基， (xii)任選被C^6烷基單或ニ取代的氨基， (xiii)任選被氧代基取代的非芳香雜環(huán)基，和 (xiv)氧代基， (b)C1^燒氧基， (C)任選被選自下列的取代基單或ニ取代的氨基(1)任選被I至3個選自下列的取代基取代的Cu烷基(aa)任選被I至 3個Cu烷氧基取代的C6_14芳基，(bb) Cp6烷氧基-羰基，(CC)芳香雜環(huán)基，(dd)任選被芳香雜環(huán)基取代的C3_8環(huán)烷基，和(ee)輕基，( )任選被I至3個C7_13芳烷基取代的非芳香雜環(huán)基，(iii)任選被I至3個Cu烷氧基取代的C6_14芳基，和 (iv)C3_8環(huán)燒基，(d)5-或6-元芳香雜環(huán)基，(e)C6_14芳基，和(f)任選被氨基取代的C3_8環(huán)烷基；(2)任選被I至3個鹵素原子取代的C6_14芳基；(3)任選被I至3個選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基(a)齒素原子，(b)任選被I至3個選自下列的取代基取代的Cu烷基⑴羥基，( )。烷氧基-羰基，和(iii)氨基甲?；?，(c)C6_14芳氧基，(d)C^6烷氧基-羰基，(e)C^6烷基-羰基，(f)任選被Cu烷基磺?；〈腃6_14芳基，(g)任選被I至3個鹵素原子取代的C7_13芳烷基，(h)羥基，(i)氨基甲?；?，和U)非芳香雜環(huán)基；(4)任選被I至3個C6_14芳基取代的C2_6烯基；(5)5或6元芳香雜環(huán)基；(6)非芳香雜環(huán)-羰基；或(7)任選被氨基取代的C3_8環(huán)烷基。
5.按照權(quán)利要求I的化合物或其鹽，其中R2是(1)任選被I至3個鹵素原子取代的4至6元非芳香雜環(huán)-CV6烷基；(2)任選被I至3個鹵素原子取代的C6_14芳基；或(3)任選被I至3個選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基(a)齒素原子，和(WCp6烷基。
6.按照權(quán)利要求4的化合物或其鹽，其中X是硫原子；Y是CH ;和 Rl是C卜6燒基。
7.按照權(quán)利要求I的化合物或其鹽，其中Rl是C1-6烷基。
8.6-(5-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]噻吩并[3，2_d]嘧啶 -4 (3H)-酮，或其鹽。
9.6-(5-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-[(2S)_哌啶-2-基]噻吩并[3，2_d]嘧啶-4 (3H)-酮，或其鹽。
10.2-(7-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚-I-基)-6-(5-甲基-IH-吡唑-4-基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-4 (3H)-酮，或其鹽。
11.6-(5-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-[(2S)-l，2，3，6-四氫吡啶-2-基]噻吩并[3，2_d]嘧啶-4 (3H)-酮，或其鹽。
12.2-[(2S)-哌啶-2-基]-6-[5-(三氟甲基)-IH-吡唑_4_基]噻吩并[3，2_d]嘧啶-4 (3H)-酮，或其鹽。
13.2-[(2S)-I-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基]-6-(5-甲基-IH-吡唑-4-基)噻吩并 [3，2-d]嘧啶-4 (3H)-酮，或其鹽。
14.包含按照權(quán)利要求I的化合物或其鹽的藥物。
15.按照權(quán)利要求14的藥物，其是細(xì)胞分裂周期7抑制劑。
16.按照權(quán)利要求14的藥物，其是預(yù)防或治療癌癥的藥物。
17.在哺乳動物中抑制細(xì)胞分裂周期7的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的按照權(quán)利要求I的化合物或其鹽。
18.預(yù)防或治療哺乳動物的癌癥的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的按照權(quán)利要求I的化合物或其鹽。
19.按照權(quán)利要求I的化合物或其鹽用于制備細(xì)胞分裂周期7抑制劑的用途。
20.按照權(quán)利要求I的化合物或其鹽用于制備預(yù)防或治療癌癥的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供可用作癌癥的預(yù)防劑或治療劑的化合物。具體地，本發(fā)明提供了式(I)所代表的化合物，其中式中的每個符號如說明書所定義，或其鹽或其前體藥物，其可有效用于預(yù)防或治療癌癥。
文檔編號C07D495/04GK102844320SQ201180019478
公開日2012年12月26日 申請日期2011年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月17日
發(fā)明者本間實咲, 宮崎徹, 大黑裕哉, 倉澤修 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社