雜環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了具有優(yōu)良的JAK抑制作用的化合物或其鹽，其可用作自身免疫性疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、斯耶格倫氏綜合征、白塞氏病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)、癌癥(白血病、子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡病質(zhì)、骨髓纖維化等)等的藥物。本發(fā)明涉及由下式表示的化合物或其鹽，其中各符號如說明書中所定義。
【專利說明】雜環(huán)化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有詹納斯激酶（在本說明書中，有時簡寫為"JAK"）抑制作用的雜 環(huán)化合物，其用作治療自身免疫性疾病（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、斯耶格倫 氏綜合征（Sjogren'ssyndrome)、白塞氏?。˙ehcet'sdisease)、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅 斑狼瘡等）、癌癥（白血病、子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡病質(zhì)、骨髓纖維化 等）等的藥物，并涉及含有其的組合物等。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 細胞因子是由免疫系統(tǒng)的細胞分泌的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號到特定細胞的蛋白。細胞因子有多 種，其中許多尤其與免疫和炎癥有關(guān)，且也與細胞生長，細胞分化，細胞死亡，傷口愈合等相 關(guān)（CurrOpinCellBiol.1991Apr;3 (2):171-5.)。
[0004] 詹納斯激酶（JAK)在與生長和免疫應(yīng)答相關(guān)的細胞功能的細胞因子依賴的調(diào) 節(jié)中起作用。JAK家族由4種詹納斯激酶（JAK1 (詹納斯激酶1)、JAK2(詹納斯激酶2)、 JAK3(詹納斯激酶3)和TYK2(酪氨酸激酶2))。其中，已知JAK1涉及細胞因子如IL(白介 素）-2、IL-4、IL-7、IL-15、IL-21、IL-6、0SM(制瘤素M)、IL-10 家族、IFN(干擾素）-a、 IFN-P、IFN-y等的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（NatureImmunology10,356-360(2009))。已知TYK2 涉 及細胞因子如IFN-a、IFN-P、IL-6、IL-10family(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-28、 IL-29)、IL-12、IL-23 等的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（NatureImmunology10,356-360(2009)，NewYork AcademyofScience1246,34-40(2011))。此外當(dāng)以適當(dāng)量存在時，這些細胞因子在 免疫應(yīng)答中起重要作用。然而這些細胞因子的過度生成涉及很多自身免疫性疾病如類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、斯耶格倫氏綜合征（Sjogren'ssyndrome)、白塞 氏?。˙ehcet'sdisease)、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等（JournalofAllergy和 ClinicalImmunology127, 3, 701-721.e70(2011),Cytokine&GrowthFactorReviews 19,41-52(2008),InvestOphthalmolVisSci. 2008Jul；49 (7):3058-3064,AnnRheum Dis.2010Jul;69 (7):1325-1328)。
[0005]托珠單抗（Tocilizumab)，其為一種抗IL-6受體單克隆抗體，已在日本和歐洲 被批準作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療藥物，而且針對IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路涉及的多種疾病 進行了多項臨床試驗。由上文可知，JAK1抑制劑可作為多種自身免疫性疾病如類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、斯耶格倫氏綜合征（Sjogren'ssyndrome)、白塞氏病 (Behcet'sdisease)、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等的治療藥物（ClinicalScience 122, 143-159(2012))。
[0006] 而且，JAK信號還與多種癌細胞的分化和生長相關(guān)（TrendsBiochem. Sci. 33, 122-131 (2008))。具體地，由于在其中的持續(xù)活化，JAK1與白血病和子宮平滑肌肉 瘤相關(guān)（JExpMed205, 751-758 (2008)，Oncogene25,4016-4026,（2006))。此外，進行了 靶向IL-6的抗體和低分子化合物用于癌癥如前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡病質(zhì)、骨髓纖維 化等的臨床試驗（ClinicalScience122, 143-159 (2012)，TheNewEnglandJournalof Medicine363,1117-1127(2010))。由上文可知，JAK1抑制劑可作為癌癥如白血病、子宮平 滑肌肉瘤、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡病質(zhì)、骨髓纖維化等的治療藥物。
[0007]優(yōu)特克單抗（Ustekinumab)，其為一種抗IL-12/23單克隆抗體，其在歐洲已被批 準作為用于中度至重度牛皮癬患者的治療藥物，而且針對IL-12/23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路涉及的 多種疾病進行了多項臨床試驗。由上文可知，TYK2抑制劑可作為多種自身免疫性疾病如 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、斯耶格倫氏綜合征（Sjogren'ssyndrome)、白塞氏 ?。˙ehcet，sdisease)、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等的治療藥物（FrontBiosci. 2011 Jun1 ; 17:3214-32)。
[0008] 具有類似于本說明書中所述化合物的結(jié)構(gòu)的化合物的實例包括以下化合物。
[0009] (1)下式所表示的化合物：

【權(quán)利要求】
1. 式（I)所表示的化合物或其鹽：
其中 環(huán)A部分為含氮芳族雜環(huán)， 其中 Q為碳原子或氮原子，且 X2和X3各自獨立地為碳原子或氮原子，且它們中的任一個為氮原子； R1為氫原子、鹵素原子、氰基、?；?、任選取代的CH烷基、任選取代的C3_6環(huán)烷基或任 選取代的羥基； R2為取代的Ci_2烷基、任選取代的C3_6烷基、?；?、任選取代的羥基、任選取代的氨基、 任選取代的碳環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基；且 R3為取代的Ci_2烷基、任選取代的C3_6烷基、?；?、任選取代的羥基、任選取代的氨基、 任選取代的碳環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基， 條件是：3_ (3-氟苯基）-1-三苯甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-4-酮除 外。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中 R1為 (1) 氫原子， (2) 鹵素原子， (3) 氰基， (4) 羧基， (5) Cp6烷基-羰基， (6) Cp6烷氧基-羰基， (7) 氨甲酰基，其任選被Cp6烷基單-或二-取代， ⑶Cp6烷基，其任選被1-3個羥基取代，或 (9)C3_6環(huán)燒基； R2為 (1) Cp2烷基，其被1-3個選自以下的取代基取代： (a) C6_14芳基，其任選被1-3個CH烷氧基取代，和 (b) 3-至8-元單環(huán)非-芳族雜環(huán)基，其任選被1-3個Cp6烷基取代， (2) C3_6烷基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代： (a) 羥基，和 (b) Cp6燒氧基， (3) C3_1(l環(huán)烷基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代： (a)羥基， (WCp6烷基， (c) 氧代基團， (d) Cp6亞燒基_氧基， (e)C6_14 芳基， (f) 齒素原子，和 (g) 氨基， (4) C6_14芳基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代： (a)齒素原子， (WCp6烷基，其任選被1-3個鹵素原子取代， (c) 氰基， (d) 氨甲酰基， (e) 氨基，和 (DCp6烷氧基， (5) 3-至8-元單環(huán)非-芳族雜環(huán)基，或 (6) 5-至7-元單環(huán)芳族雜環(huán)基；且 R3為 (1) Q_2烷基，其被1-3個選自以下的取代基取代：任選被1-3個氨磺?；〈腃6_14 芳基， (2) 〇3_1(|環(huán)燒基， ⑶03_1(|環(huán)稀基， (4)C6_14芳基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代： (a) 齒素原子， (b) 硝基， (c) 氰基， ⑷氨甲?；?，其任選被CV6烷基單-或二取代，所述CH烷基任選被1-3個選自以下 的取代基取代： (i) Cu燒氧基， (ii) 羥基，和 (iii) 氨基，其任選被Cp6烷基單-或二取代， (e) 氨磺?；?，其任選被Cp6烷基單-或二取代， (f) Cp6烷基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代： (i) 鹵素原子， (ii) 氰基， (iii) 羥基， (iv) 氨甲?；?，其任選被選自Cp6烷基和C3_1(|環(huán)烷基的取代基單-或二-取代， (V)氨基，其任選被Cp6烷基單-或二取代，和 (vi) 3-至8-元單環(huán)非-芳族雜環(huán)基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代：氧代基 團和鹵素原子， (g) Cp6烷氧基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代： (i) 鹵素原子， (ii) 氰基， (iii) 羥基，和 (iv) 氨甲?；淙芜x被選自以下的取代基單-或二-取代：任選被1-3個CV6烷氧基 取代的Cp6烷基， (h) Cp6烷氧基-羰基， (i) 氨基，其任選被選自以下的取代基單-或二-取代： (DCp6烷基-羰基，和 (U)Cp6烷基，其任選被1-3個CH烷氧基取代， (j) 3-至8-元單環(huán)非-芳族雜環(huán)基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代： (i)氧代基團， (iDCp6 烷基， (iii) Cp6烷基-羰基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代：羥基和C^烷氧基， (iv) 氨甲?；?，其任選被Cp6烷基單-或二-取代， (V) Cp6烷基磺?；?，和 (vi)鹵素原子，和 GOCh亞烷基二氧基， (5) 5-至7-元單環(huán)芳族雜環(huán)基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代： (a) 羧基， (b) 氰基， (c) Cp6燒氧基-撰基， (d) 氨甲?；?，其任選被選自以下的取代基單-或二-取代： (i) Cp6烷基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代：羥基和氰基， (ii)C3_1(l環(huán)烷基，其任選被1-3個氰基取代， (iii) 5-至7-元單環(huán)芳族雜環(huán)基，其任選被1-3個Cp6烷基取代，和 (iv) 3-至8-元單環(huán)非-芳族雜環(huán)基， (e) 3-至8-元單環(huán)非-芳族雜環(huán)基，其任選被1-3個氧代基團取代， (f) Cp6烷基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代： Q)氰基， (ii) 氨甲?；? (iii) 3-至8-元單環(huán)非-芳族雜環(huán)基，其任選被1-3個氧代基團取代， (g) C3-Kl環(huán)燒基， (h) 3-至8-元單環(huán)非-芳族雜環(huán)基羰基，和 ⑴氨基， (6) 8-至12-元稠合芳族雜環(huán)基，其任選被1-3個Cp6烷基取代， (7) 3-至8-元單環(huán)非-芳族雜環(huán)基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代： (a)氧代基團，和 (WCp6烷基， (8) 8-至12-元稠合非-芳族雜環(huán)基，其任選被1-3個氧代基團取代，或 (9) 氨基，其任選被選自以下的取代基單-或二-取代： (a) C6_14芳基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代： (i) 氨甲酰基，和 (ii) 氨磺酰基， (b) Cp6烷基，其任選被1-3個選自以下的取代基取代：任選被1-3個CH烷氧基取代的 C6_14芳基，和 (c)C6_14芳基-羰基。
3. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其為4-(1-環(huán)戊基-4-氧代-4, 5-二氫-IH-吡咯并 [3, 2-c]吡啶-3-基）噻吩-2-甲酰胺。
4. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其為2-(4-(1-(2,6-二氟苯基）-4-氧代-4, 5-二 氫-IH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基）苯基）乙酰胺。
5. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其為3- ((1-環(huán)戊基-4-氧代-4, 5-二氫-IH-吡唑并 [4, 3_c]批陡-3-基）氨基）苯磺酰胺。
6. 藥物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
7. 權(quán)利要求6的藥物，其為詹納斯激酶抑制劑。
8. 權(quán)利要求6的藥物，其為預(yù)防或治療自身免疫性疾病的藥物。
9. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其用于預(yù)防或治療自身免疫性疾病。
10. 抑制哺乳動物詹納斯激酶的方法，其包括向所述哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求 1的化合物或其鹽。
11. 預(yù)防或治療哺乳動物自身免疫性疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給予有效量 的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
12. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽在制備預(yù)防或治療自身免疫性疾病的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P19/02GK104507940SQ201380040684
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年5月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月1日
【發(fā)明者】奈良洋, 大仁將揮, 海江田啓, 龜井琢, 今枝稔博, 菊地史朗 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社