Lpar-取代的氰基吡唑化合物的制作方法
【專利摘要】本文提供的是式(I)的化合物，及其藥用鹽，其中的取代基是如說明書中所公開的那些。這些化合物，以及含有它們的藥物組合物，可用于炎性疾病和病癥，例如肺纖維化的治療。
【專利說明】LPAR-取代的氰基吡唑化合物
[0001] 本發(fā)明涉及可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的炎性疾病或病癥的有機(jī)化合物， 并且特別是取代的氰基吡唑化合物，它們的制造，含有它們的藥物組合物和它們作為溶血 磷脂酸（LPA)拮抗劑的用途。
[0002] 下面引用或依賴的所有文獻(xiàn)通過引用明確地結(jié)合至本文中。
[0003]LPA是生物活性磷酸脂質(zhì)家族，其通過與LPA受體，一種G-蛋白質(zhì)-結(jié)合受體 (GPCR)家族相互作用發(fā)揮如生長因子調(diào)節(jié)劑的功能。該脂質(zhì)家族具有通過酯鍵連接至甘油 的長鏈飽和的（如C18 : 0或C16 : 0)或不飽和的（C18 : 1或C20 : 4)碳鏈。在生物 學(xué)系統(tǒng)中，LPA通過膜磷脂的脫酯化由多步酶路徑產(chǎn)生。貢獻(xiàn)于LPA合成的酶包括溶血磷 脂酶D(lys〇PLD)、自分泌運(yùn)動(dòng)因子（ATX)、磷脂酶A1 (PLA1)、磷脂酶A2(PLA2)和?；视图?酶（AGK)(BritishJ.ofPharmacology2012,165,829-844)。
[0004] 至少有六種LPA受體被識別（LPAR1-6)。LPA信號傳導(dǎo)對很多不同的細(xì)胞類型施 加寬范圍的生物學(xué)響應(yīng)，其可以導(dǎo)致細(xì)胞生長、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和細(xì)胞收縮。LPA路徑 的增量調(diào)節(jié)與多種疾病相關(guān)，包括癌癥，過敏性氣管炎，以及腎、肺和肝的纖維化。因此，靶 向LPA受體或LPA代謝酶可以對醫(yī)學(xué)上重要的疾病的治療提供新的方式，所述醫(yī)學(xué)上重要 的疾病包括神經(jīng)精神病學(xué)疾病、神經(jīng)性疼痛、不育、心血管疾病、炎癥、纖維化和癌癥（Annu. Rev.Pharmacol.Toxicol. 2010, 50,157-186 ；J.Biochem. 2011,150, 223-232) 〇
[0005] 纖維化是導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)的過度積累的不受控組織愈合過程的結(jié)果。最近 報(bào)道，LPA1受體在特發(fā)性肺纖維化（IPF)患者中過度表達(dá)。敲除LPA1受體的小鼠被保護(hù) 不受博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化影響（NatureMedicine2008,14,45-54)。因此，拮抗LPA1 受體可用于治療纖維化，如腎纖維化，肺纖維化，動(dòng)脈纖維化和系統(tǒng)性硬化癥。
[0006] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所提供的是通式（I)的化合物：
【權(quán)利要求】
1. 式⑴的化合物： 其中：
Rl是低級燒基或環(huán)燒基；并且 R2是未取代的或獨(dú)立地被燒氧基、苯基燒氧基、低級燒基或齒素單、 雙或三取代的苯基； 未取代的或被烷氧基取代的萘基；或 未取代的或被烷氧基取代的茚基； 或其藥用鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl是甲基、丙基、異丙基或叔丁基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl是環(huán)戊基或環(huán)己基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是未取代的苯基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是被乙基、溴、氟或甲氧基單 取代的苯基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是獨(dú)立地被甲氧基、芐氧基 或氟雙取代的苯基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是被甲氧基三取代的苯基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是被甲氧基取代的萘基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是被甲氧基取代的茚基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： (E) -5-氨基-I- (1-(環(huán)戊基亞氨基）-2- (2,4-二甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-I- (1-(環(huán)戊基亞氨基）-2- (4-乙基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-甲 腈； (E) -5-氨基-I- (1-(環(huán)戊基亞氨基）-2- (4-溴苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-甲 腈； (E) -5-氨基-I- (1-(環(huán)戊基亞氨基）-2- (4-氟-2-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-I- (1-(環(huán)戊基亞氨基）-2- (2-氟-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-I- (1-(環(huán)戊基亞氨基）-2- (2,4, 5-三甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-I- (1-(環(huán)戊基亞氨基）-2- (3-甲氧基萘-2-基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-I- (1-(環(huán)戊基亞氨基）-2- (6-甲氧基-2, 3-二氫-IH-茚-5-基）-2-氧 代乙基）-IH-吡唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-I- (1-(環(huán)己基亞氨基）-2- (2,4-二甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-1- (2- (2,4-二甲氧基苯基）-1-(異丙基亞氨基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E)-5-氨基-1-(2-(4-芐氧基-2-甲氧基苯基）-1-(環(huán)戊基亞氨基）-2-氧代乙 基）-IH-吡唑-4-甲腈；或 (E) -5-氨基-I- (1-(環(huán)戊基亞氨基）-2- (3,4, 5-三甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
12. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任 一項(xiàng)所述的化合物和治療惰性載體。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)所述的化合物用于肺纖維化的治療或預(yù)防的用 途。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用 于肺纖維化的治療或預(yù)防。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于肺纖維化的治療 或預(yù)防。
16. -種用于治療或預(yù)防肺纖維化的方法，所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求 1至10中的任一項(xiàng)所述的化合物向需要其的患者給藥的步驟。
17. 如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號】A61K31/415GK104507914SQ201380040631
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月5日
【發(fā)明者】戴維·巴德, 錢義民, 賴安·克雷格·舍內(nèi)費(fèi)爾德, 阿奇尤特哈拉·西杜瑞 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司