新化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的吡啶并吡嗪和萘啶衍生化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用于制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病(例如癌癥)中的用途。
【專利說明】新化合物 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及新的吡啶并吡嗪和萘啶衍生化合物、包含所述化合物的藥物組合物、 用于制備所述化合物的方法和所述化合物在治療疾病（例如癌癥）中的用途。
[0002] 發(fā)明概述 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了下式（I-A)或（I-B)的化合物、其展氧化物、其藥學上 可接受的鹽或其溶劑合物：
【權(quán)利要求】
1. 一種下式（I-A)或（I-B)的化合物、其，氧化物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑合 物：
包括其任何互變異構(gòu)形式或立體化學異構(gòu)形式，其中 對于（I-A) X1SN,X2SN和X3SCH;或 X1SCR3d，X2SN和X3SCH;或 X1SCR3d，X2SCR3t^PX3SN; 對于（I-B) X#N或CR3d; 各個R2獨立選自羥基、鹵素、氰基、CH烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、CH烷氧基、羥基CH烷基、羥基C^4烷氧基、鹵代CH烷基、鹵代CH烷氧基、羥基鹵代CH烷基、羥基鹵代CH烷 氧基、Cp4燒氧基Ci_4燒基、齒代Ci_4燒氧基Ci_4燒基、其中各個Ci_4燒基可任選被一個或兩 個羥基取代的Cp4烷氧基CH烷基、羥基鹵代CH烷氧基CH烷基、R13、被R13取代的CH烷 基、被-C(=0) -R13取代的CH烷基、被R13取代的CH烷氧基、被-C(=0)-R13取代的CH烷氧 基、-C(=0) -R13、被-NR7R8取代的CH烷基、被-C(=0)-NR7R8取代的CH烷基、被-NR7R8取代 的Cp4烷氧基、被-C(=0)-NR7R8取代的Ci_4烷氧基、-NR7R8和-C(=0)-NR7R8;或當兩個R2基 團與鄰接碳原子連接時，它們可一起形成下式基團： -O-(C(R17)2)p-O-； -X-CH=CH-;或 -X-CH=N-;其中R17表示氫或氟，p表示1或2和X表示0或S; D表示3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)基或含有至少一個選自N、0或S的雜原子的 3-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，其中所述碳環(huán)基和雜環(huán)基可各自被一個或多個（例如 1、2或3個）R1基團任選取代； R1表示氫、鹵代、氰基、CH烷基、CH烷氧基、-C(=0)-O-CH烷基、C2_4烯基、羥基CH燒基、齒代Cp6燒基、輕基齒代Ci_6燒基、氛基Ci_4燒基、其中各個Ci_6燒基可任選被一個 或兩個羥基取代的CV6烷氧基CH烷基、-NR4R5、被-O-C(ZO)-CV6烷基取代的CH烷基、 被-NR4R5取代的C^烷基、-C(=0)-NR4R5、-C(=0) -Cp6烷基-NR4R5、被-C(=0) -NR4R5取代 的C1^烷基、-S(=0) 2-(V6烷基、-S(=0) 2-鹵代C1^烷基、-S(=0) 2-NR14R15、被-S(ZO)2-CV6 烷基取代的Cp6烷基、被-S(=0) 2-鹵代Cp6烷基取代的CH烷基、被-S(=0) 2-nr14r15取代的CV6烷基、被-NH-S(=0) 2-(V6烷基取代的C^烷基、被-NH-S(=0) 2-鹵代Cp6烷基取代的 CV6烷基、被 _NR12-s(=0) 2-NR14R15取代的C^烷基、R6、被R6取代的C^烷基、-C(=0)-R6、 被-C(=0) -R6取代的C^烷基、被R6取代的羥基C^烷基、被-Si(CH3) 3取代的C^烷基、 被-P(=〇) (OH) 2取代的CH烷基或被-P(=0) (0CH烷基）2取代的CH烷基； R3a表示-NRkiR'羥基、Cp6烷氧基、羥基CH烷氧基、被-NRkiR11取代的CH烷氧基、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、任選被-O-C(=0)-CH烷基取代的鹵代CH烷基、任選被_ O-C(=0) -CV6烷基取代的羥基CH烷基、羥基C2_6烯基、羥基C2_6炔基、羥基鹵代CH烷基、氰 基Cp6烷基、被羧基取代的CH烷基、被-C(=0)-CH烷基取代的CH烷基、被-C(=〇) -O-CH 烷基取代的Cp6烷基、被CH烷氧基CH烷基-O-C(=〇)-取代的CH烷基、被CH烷氧基CH 烷基-C(=〇)-取代的Cp6烷基、被-O-C(=0)-CH烷基取代的CH烷基、其中各個CH烷基 可任選被一個或兩個羥基或被-O-C(ZO)-Cp6烷基取代的CH烷氧基CH烷基、被CH烷 氧基取代的c2_6烯基、被CH烷氧基取代的C2_6炔基、被R9取代的和任選被-O-C(=0)-CH 烷基取代的Cp6烷基、被-C(=0)-R9取代的CH烷基、被羥基和R9取代的CH烷基、被R9 取代的c2_6烯基、被R9取代的C2_6炔基、被-NRwR11取代的CH烷基、被-NRwR11取代的C2_6 烯基、被-NRkiR11取代的C2_6炔基、被羥基和-NRkiR11取代的CH烷基、被一個或兩個鹵素 和-NRwR11取代的C^烷基、-C^烷基-C(R12) =N-〇-R12、被-C(=0)-NRwR11取代的C烷 基、被-O-C(ZO)-NRkiR11 取代的C^烷基、-S(=0) 2-(V6烷基、-S(=0) 2-齒代CV6烷基、-S(=0)2-NR14R15、被-S(ZO)2-CV6烷基取代的C^烷基、被-S(=0) 2_齒代CV6烷基取代的C^ 烷基、被_S(=0) 2-NR14R15取代的C卜6烷基、被-NR12-S(=0) 2-(^_6烷基取代的C卜6烷基、被_ NH-S(=0) 2_齒代CV6烷基取代的C^烷基、被-NR12-S(=0) 2-NR14R15取代的C^烷基、R13、 被-P(=〇) (OH)2取代的CH烷基或被-P(=0) (0CH烷基）2取代的CH烷基；條件是對于式 (I-B)化合物，R3^不表示-NRkiR11; 1^表示氫或羥基；條件是如果R3a表示-NRwR11,則1?313表示氫；或 對于式（I-A)化合物，RlPR3b亦可一起形成=0、形成=NR'連同它們所連接的碳原子
〇或S的一個雜原子的單環(huán)5-7元飽和雜環(huán)，所述雜原子不在雙鍵的a位上，其中環(huán)A任選 被氰基、CV4烷基、羥基Ci_4烷基、H2N-Ci_4烷基、（Ci_4烷基）NH-Ci_4烷基、（Ci_4烷基）2N-(V4 燒基、（齒代CV4燒基）NH-Ci_4燒基、Ci_4燒氧基Ci_4燒基、-C(=0)_NH2、-CbCO-MKCH燒 基）、-C(=0)-N((V4烷基）2取代； 1^表示氫、羥基、(：1_6烷氧基、1?9、-順 1°1?11、-(：(=0)-順141?15、氰基、-(：(=0)-(： 1_6烷基或-CH(OH)-CV6 烷基； R3d表不氧、氣、輕基或Ci_6燒氧基； R4和R5各自獨立表示氫、CH烷基、被-NR14R15取代的CH烷基、羥基CH烷基、鹵 代Cp6燒基、輕基齒代Ci_6燒基、其中各個Ci_6燒基可任選被一個或兩個輕基取代的Ci_6 烷氧基C1^烷基、-S(=0) 2-(V6烷基、-S(=0) 2-鹵代CV6烷基、-3(=0)2-殿14!? 15、-C(=0)-NR14R15、-C(=0)-0-(^6烷基、-C(=0)-R13、被-S(=OH6烷基取代的C^烷基、 被-S(=0) 2-鹵代Cp6烷基取代的C^烷基、被-S(=0) 2-nr14r15取代的C^烷基、被-NH-S(ZO)2-Cp6烷基取代的C^烷基、被-NH-S(=0) 2-鹵代Cp6烷基取代的C^烷基、被_NH-S(=0) 2-NR14R15取代的C^烷基、R13或被R13取代的C^烷基； R6表示C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烯基、苯基、含有至少一個選自N、0或S的雜原子的4-7元單 環(huán)雜環(huán)基；所述C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烯基、苯基、4-7元單環(huán)雜環(huán)基任選和各自獨立地被1、2、 3、4或5個取代基取代，各個取代基獨立選自氰基、CV6烷基、氰基CH烷基、羥基、羧基、羥基 CV6燒基、齒素、齒代Ci_6燒基、輕基齒代Ci_6燒基、Ci_6燒氧基、Ci_6燒氧基Ci_6燒基、Ci_6燒 基-O-C(=0)-、-NR14R15、-C(=0) -NR14R15、被-NR14R15取代的C烷基、被-C(=0)-NR14R15取代 的CV6烷基、-s(=o) 烷基、-s(=o) 2-齒代Cp6烷基、-s(=o) 2-nr14r15、被-S(ZO)2-CV6 烷基取代的CV6烷基、被-S(=0) 2-鹵代Cp6烷基取代的CH烷基、被-S(=〇) 2-nr14r15取代 的Cp6烷基、被-NH-S(=0) 2-(^_6烷基取代的C^烷基、被-NH-S(=0) 2-鹵代Cp6烷基取代 的Cp6烷基或被-NH-S(=0) 2-NR14R15取代的C^烷基； R7和R8各自獨立表示氫、CH烷基、羥基CH烷基、鹵代CH烷基、羥基鹵代CH烷基或C卜6燒氧基C卜6燒基； R9表示C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烯基、苯基、萘基或含有至少一個選自N、0或S的雜原子 的3-12元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，所述C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烯基、苯基、萘基或3-12元單環(huán)或 雙環(huán)雜環(huán)基各自任選和各自獨立被1、2、3、4或5個取代基取代，各個取代基獨立選自=0、 CV4烷基、羥基、羧基、羥基Ci_4烷基、氰基、氰基CH烷基、CH烷基-O-C(=〇)-、被CH烷 基-O-C(=〇)-取代的Cp4烷基、CH烷基-C(=〇)-、其中各個CH烷基可任選被一個或兩個羥 基取代的Cp4烷氧基CH烷基、鹵素、鹵代CH烷基、羥基鹵代CH烷基、-NR14R15、-C(=0) -NR1 4R15、被-NR14R15取代的CV4烷基、被-C(=0)-NR14R15取代的CV4烷基、CV4烷氧基、-S(=0) 2-(V4 烷基、-s(=o)2-齒代CV4烷基、-s(=o) 2-nr14r15、被-s(=o)2-nr14r15取代的Ci_4烷基、被-NH-S(ZO)2-Cp4烷基取代的Ci_4烷基、被-NH-S(=0) 2-鹵代Cp4烷基取代的Ci_4烷基、被_ NH-S(=0)2-NR14R15取代的Ci_4烷基、R13、-C(=0)-R13、被R13取代的Ci_4烷基、被R16任選取代 的苯基、其中苯基被R16任選取代的苯基CH烷基、含有至少一個選自N、0或S的雜原子的 5或6元芳族單環(huán)雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基被R16任選取代；或者當R9的取代基中的兩個與 同一原子相連時，它們可一起形成含有至少一個選自N、0或S的雜原子的4-7元飽和單環(huán) 雜環(huán)基； Rltl和R11各自獨立表示氫、羧基、CH烷基、氰基CH烷基、被-NR14R15取代的CH烷基、 被-C(=0)-NR14R15取代的CH烷基、鹵代CH烷基、羥基CH烷基、羥基鹵代CH烷基、CH 烷氧基、其中各個CV6烷基可任選被一個或兩個羥基取代的CH烷氧基CH烷基、R6、被R6 取代的C1^烷基、-C(=0)-R6、-C(=0) -C1^烷基、-C(=0)-羥基C烷基、-C(=0)-鹵代C 烷基、-C(=0)-羥基鹵代CV6烷基、被-Si(CH3)3取代的C^烷基、-S(ZO)2-CV6烷基、-S(=〇) 2-鹵代Ch6烷基、-S(=0) 2-nr14r15、被-S(=0) 2-(^_6烷基取代的C^烷基、被-S(=0) 2-鹵 代^烷基取代的^滿基^皮^^廠順^儼取代的^淚基^皮-順^卻八-^烷基 取代的Cp6烷基、被-NH-S(=0) 2-鹵代CV6烷基取代的CH烷基、被羧基取代的CH烷基或 被-NH-S(=0) 2-NR14R15取代的C烷基； R12表不氧或被Ci_4燒氧基任選取代的Ci_4燒基； R13表示C3_8環(huán)烷基或含有至少一個選自N、0或S的雜原子的飽和4-6元單環(huán)雜環(huán)基， 其中所述c3_8環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)基任選被各自獨立選自鹵素、羥基、CH烷基、鹵代CH烷 基、=〇、氰基、-C(ZO)-Cp6烷基、CH烷氧基或-NR14R15的1、2或3個取代基取代； R14和R15各自獨立表示氫、或鹵代CH烷基、或被選自羥基、CH烷氧基、氨基或一或二 ((V4烷基）氨基的取代基任選取代的Ci_4烷基； R16表示羥基、鹵素、氰基、Ci_4烷基、Ci_4烷氧基、-NR14R15或-C(=0)NR14R15; n獨立表示等于0、1、2、3或4的整數(shù)。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式（I-A)化合物。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中乂:是N、X2是N和X3是CH。
4. 權(quán)利要求2的化合物，其中乂:是CR3d、&是N和X3是CH。
5. 權(quán)利要求2的化合物，其中CR3d、&是CR3<1和X3是N。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式（I-B)化合物。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其中乂:是CR3d。
8. 權(quán)利要求6的化合物，其中乂1是N。
9. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中D是任選取代的吡唑基。
10. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2獨立選自羥基、鹵素、氰基、CV4烷基、C2_4 稀基、CV4燒氧基、輕基Ci_4燒基、輕基Ci_4燒氧基、齒代Ci_4燒氧基、Ci_4燒氧基Ci_4燒基、 R13、被R13取代的Ci_4烷氧基、-C(=0)-R13、被NR7R8取代的Ci_4烷基、被NR7R8取代的Ci_4烷氧 基、-NR7R8或-C(=0)-NR7R8。
11. 權(quán)利要求10的化合物，其中R2表示Ci_4烷氧基。
12. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R3aS羥基、CH烷基、羥基CH烷基、羥基 CV6烷氧基、被_C(=0) -O-CH烷基取代的CH烷基、被R9取代的CH烷基。
13. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中1^表示氫或羥基。
14. 權(quán)利要求1至5、9至11中任一項的化合物，其中R3iPR3b-起形成=0或形成被 R3。取代的=CH-C^烷基。
15. 權(quán)利要求6至8中任一項的化合物，其中R3b表不輕基和R3a表不輕基CK燒基。
16. 權(quán)利要求1的化合物，其中n表示等于1或2的整數(shù)；和各個R2表示羥基或Ci_4烷 氧基例如CH3O- ; 1^表示羥基、羥基CH烷基、羥基CH烷氧基、CH烷基、被R9取代的CH烷 基、被-C(=0)-0-(^6烷基取代的CH烷基；或R3SPR3b-起形成=0、或形成被R3c;取代的 =CH-Cch4烷基；R3[;表示羥基、氰基或-C(=0)-NR14R155R313表示氫或羥基；R3<1表示氫；D表示被 CV6烷基取代的嗎啉基或吡唑基；R9表示任選取代的5元芳族雜環(huán)例如咪唑基，R14和R15各 自獨立表示氫或Cp4燒基。
17. 權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式（I-B)化合物，其中n表示等于2的整 數(shù)；和各個R2表示Ci_4烷氧基例如CH30_ ;1^表示羥基CH烷基；R3b表示羥基；R3<1表示氫；D表示被CV6烷基取代的吡唑基。
18. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
19. 權(quán)利要求1至18中任一項的化合物，其用于療法。
20. 包含權(quán)利要求1-18中任一項的式（I-A)或式（I-B)化合物的藥物組合物。
21. 用于預防或治療由FGFR激酶介導的疾病狀態(tài)或病況的權(quán)利要求1-18中任一項的 化合物。
22. 用于預防或治療癌癥的權(quán)利要求1-18中任一項的化合物。
23. 權(quán)利要求1-18中任一項的化合物在制備用于預防或治療由FGFR激酶介導的疾病 狀態(tài)或病況的藥物中的用途。
24. 權(quán)利要求1-18中任一項的化合物在制備用于預防或治療癌癥的藥物中的用途。
25. 權(quán)利要求1-18中任一項的化合物在制備用于預防或治療本文所述疾病狀態(tài)或病 況的藥物中的用途。
26. -種用于預防或治療由FGFR激酶介導的疾病狀態(tài)或病況的方法，所述方法包括 給予有需要的受試者權(quán)利要求1-18中任一項的式（I-A)或式（I-B)化合物。
【文檔編號】A61K31/502GK104507931SQ201380040601
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月30日
【發(fā)明者】R. 安吉鮑德 P., N. C. 皮拉特 I., A. G. 凱羅勒 O. 申請人:阿斯特克斯治療有限公司