專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噻吩羧酰胺衍生物，制備其過程中所用的方法和中間體，含有它們的藥物組合物及其在治療方面的用途。
背景技術(shù)：
NF-κB(核因子κB)家族由轉(zhuǎn)錄因子的Rel家族的同源和異源二聚體組成。這些轉(zhuǎn)錄因子的關(guān)鍵作用在于誘導(dǎo)和協(xié)調(diào)促炎癥反應(yīng)基因的廣譜表達，促炎癥反應(yīng)基因包括細胞因子類、趨化因子、干擾素類、MHC蛋白、生長因子和細胞粘附分子(參見文獻Verma等，Genes Dev.92723-35，1995；Siebenlist等，Ann.Rev.Cell.Biol.10405-455，1994；Bauerle和Henkel，Ann.Rev.Immunol.，12141-179，1994；Barnes和Karin，New Engl.J.Med.，3361066-1071，1997)。
最常見的Rel家族二聚物復(fù)合體由p50 NFkB和p65 RelA組成(Baeuerle和Baltimore，Cell 53211-217，1988；Baeuerle和Baltimore，Genes Dev.31689-1698，1989)。在靜息狀況下，NF-κB二聚物被抑制性蛋白IκB家族成員保留于細胞質(zhì)中(Beg等，Genes Dev.，72064-2070，1993；Gilmore andMorin，Trends Genet.9427-433，1993；Haskil等，Cell 651281-1289，1991)。然而，當(dāng)大量細胞因子或其它的外部刺激導(dǎo)致細胞活化時，IκB蛋白在其兩個關(guān)鍵絲氨酸殘基上發(fā)生磷酸化作用(Traenckner等，EMBO J.，142876，1995)并且然后被泛素化作用以及發(fā)生被蛋白酶體-介導(dǎo)的降解(Chen，Z.J.等，Genes and Dev.91586-1597，1995；Scherer，D.C.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9211259-11263，1996；Alkalay，I.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA9210599-10603，1995)。釋放的NF-κB然后可轉(zhuǎn)位到細胞核并激活基因轉(zhuǎn)錄(Beg等，Genes Dev.，61899-1913，1992)。
已有大量的外部刺激顯示出能激活NF-κB(Baeuerle，P.A.，以及Baichwal，V.R.，Adv.Immunol.，65111-136，1997)。盡管大多數(shù)的NF-κB激活因子可導(dǎo)致IκB磷酸化，但很清楚有多個途徑可得到此關(guān)鍵結(jié)果。受體-介導(dǎo)的NF-κB激活作用依賴于受體和銜接子/信號分子(例如，TRADD、RIP、TRAF、MyD88)和相關(guān)激酶(IRAK、NIK)之間的特異性相互作用(Song等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 949792-9796，1997；Natoli等，JBC 27226079-26082，1997)。環(huán)境應(yīng)激如紫外線和γ-射線似乎可通過另一種較少定義的機制刺激NF-κB。
最近的出版物已部分地闡明了NF-κB的激活過程。已經(jīng)識別出了三種調(diào)節(jié)特異性IκB/NF-κB相互作用的關(guān)鍵酶NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK)(Boldin等，Cell 85803-815，1996)、IκB激酶-1(IKK-1)(Didonato等，Nature 388548，1997；Regnier等，Cell 90373 1997)和IκB激酶-2(IKK-2)(Woronicz等，Science278866，1997；Zandi等，Cell 91243，1997)。
NIK似乎代表由腫瘤壞死因子和白介素-1所引發(fā)的NF-κB信號級聯(lián)的通用調(diào)節(jié)因子，并是IκB磷酸化的強效誘導(dǎo)因子。然而NIK不能直接使IκB磷酸化。
IKK-1和IKK-2被認為直接位于NIK的下游并能直接使所有的三種IκB亞型磷酸化。IKK-1和IKK-2在氨基酸水平上有52％是相同的但表現(xiàn)出相似的底物特異性；然而，表現(xiàn)出來的酶活性是不同IKK-2比IKK-1強數(shù)倍。誘變研究以及表達數(shù)據(jù)，暗示IKK-1同IKK-2能通過其C-末端亮氨酸拉鏈基列來形成同源和異源二聚體，以異源二聚體的形式為優(yōu)選(Mercurio等，Mol.Cell Biol.，191526，1999；Zandi等，Science；2811360，1998；Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 959319，1998)。
NIK、IKK-1和IKK-2都是絲氨酸/蘇氨酸激酶。最近的資料顯示酪氨酸激酶在調(diào)節(jié)NF-κB的激活作用方面也發(fā)揮作用。許多研究表明TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB激活作用可被蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)和酪氨酸激酶調(diào)節(jié)(Amer等，JBC 27329417-29423，1998；Hu等，JBC 27333561-33565，1998；Kaekawa等，Biochem.J.337179-184，1999；Singh等，JBC 271 31049-31054，1996)。這些酶的作用機理似乎在于調(diào)節(jié)IκB的磷酸化狀態(tài)。例如，PTP1B和未確證的酪氨酸激酶似乎直接控制IκB-α上的賴氨酸殘基(K42)的磷酸化，其隨后對鄰近絲氨酸殘基的可及性有重要的影響，此絲氨酸殘基為通過IKK進行磷酸化作用的靶。
一些小組研究表明IKK-1和IKK-2與其他蛋白一起形成了“信號傳導(dǎo)體(signalosome)”結(jié)構(gòu)的一部分，所述其他蛋白包括IKAP(Cohen等，Nature395292-296，1998；Rothwarf等，Nature 395297-300，1998)、MEKK-1、推定的MAP激酶磷酸酶(Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 959319-9324，1998)以及NIK和IκB。目前不但得到的資料暗示盡管IKK-1和IKK-2都同NIK相結(jié)合，但它們卻被不同地活化，并且因而可能代表了激活NF-κB的信號譜的重要整合點。重要地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MEKK-1(推定的信號傳導(dǎo)體和紫外線的靶，LPS誘導(dǎo)信號分子和小GTP酶成分之一)可激活I(lǐng)KK-2但不能激活I(lǐng)KK-1。類似地，IKK-1的NIK磷酸化導(dǎo)致IKK-1活性的顯著增加但對IKK-2只有很小的影響(參見文獻Mercurio，F(xiàn).以及Manning，A.M.，Current Opinionin Cell Biology，11226-232，1999)。
NF-κB活化的抑制可能在炎性疾病治療方面有廣泛的用途。
不斷地有證據(jù)表明NF-κB信號傳導(dǎo)在癌癥和轉(zhuǎn)移的發(fā)展方面起了重要的作用。已有記載表明在大量腫瘤型和腫瘤細胞系中有c-Rel、NF-κB2或IκBα的異常表達，并且目前有資料顯示通過IKK2的組成性NF-κB信號傳導(dǎo)在大量的腫瘤細胞系中發(fā)生。此活性與生長因子信號傳導(dǎo)例如自分泌環(huán)的建立的多種上游缺陷相聯(lián)系，或癌基因產(chǎn)物如Ras、AKT、Her2的出現(xiàn)有關(guān)，后者涉及IKK復(fù)合體的活化。組成型NF-κB活性被認為有助于腫瘤發(fā)生，其通過一系列抑制細胞凋亡的基因如A1/Bfi-1、IEX-1、XIAP的激活作用，導(dǎo)致細胞死亡途徑的抑制，及促進細胞生長的細胞周期蛋白D1的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。其它資料顯示此途徑也可能涉及細胞黏附和細胞表面蛋白酶的調(diào)節(jié)。這一結(jié)果暗示在轉(zhuǎn)移的發(fā)展方面NF-κB活性可能發(fā)揮其它的作用。NF-κB活性介入腫瘤發(fā)生的有效證據(jù)包括腫瘤細胞對修飾形式的IκBα(超阻遏蛋白IκBα)表達的體外和體內(nèi)抑制。
除了在許多腫瘤型中觀察到組成性NF-κB信號傳導(dǎo)以外，已有報道指出NF-κB也可響應(yīng)于某些類型的化學(xué)療法而被活化。通過超阻遏蛋白型IκBα的表達對NF-κB的活化抑制，結(jié)合化學(xué)療法治療，已顯示出可提高化學(xué)療法在異種移植模型中的抗腫瘤效果。因而NF-κB活性也與可誘導(dǎo)化療抗性有關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)化合物和其可藥用鹽，
其中R1代表NH2或R1代表甲基，任選被一個或多個獨立地選自C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、S(O)vCH3和NR4R5的基團取代；X代表O或S；R2代表氫、鹵素、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-COOR6、-NR6COR7、-S(O)mR6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、C1-C2烷基、三氟甲基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔基、三氟甲氧基、C1-C2烷氧基或C1-C2鏈烷酰基；A代表苯環(huán)或含有1～3個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子的5～7元芳香雜環(huán)；該苯基或芳香雜環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR8R9、-CONR8R9、-COOR8、-NR8COR9、-S(O)sR8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、C1-C6烷基、三氟甲基、-(CH2)tR10、-O(CH2)tR11或-OR12的取代基取代；n代表1或2的整數(shù)；并且當(dāng)n代表2時，每個R3基團可以被獨立地加以選擇；R3代表-W-Y-Z基團，其中W代表O、S(O)r、NR13、CH2、-CH2-O-或化學(xué)鍵；Y代表化學(xué)鍵或基團-(CH2)p-T-(CH2)q-，其中p和q獨立地代表0、1或2的整數(shù)；并且T代表O、-CO-或CR14R15；R14和R15獨立地代表H、CH3和F；或R14代表H或CH3并且R15代表羥基或OCH3；或基團CR14R15一起代表C3-C6環(huán)烷基；Z代表(a)苯環(huán)或含有1～3個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子的5或6元芳香雜環(huán)；該苯基或芳香雜環(huán)任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羥基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；該烷基或烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基團取代；或(b)3～8元飽和或部分不飽和單環(huán)或飽和二環(huán)體系，其中任選地含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子，并任選地含有羰基；該環(huán)體系任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16、-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羥基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；該烷基或烷氧基可任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基團取代；條件是如果基團-W-Y-代表-(CH2)2-4-或-O-(CH2)2-4-，當(dāng)飽和環(huán)Z也沒有被取代，則該飽和單環(huán)Z不通過氮與Y結(jié)合；或(c)若W代表O，那么Z也可代表羥基、OCH3、CF3、CHF2或CH2F，條件是基團-Y-Z不因此代表-O-(CH2)2-4-OCH3；R10和R11獨立地代表NR20R21，其中R20和R21獨立地為氫或任選被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；或基團NR20R21代表5或6元飽和氮雜環(huán)，任選地還含有O、S或NR22基團；其中R22為氫或C1-C6烷基；或R10和R11獨立地代表C1-C6烷氧基；R4和R5獨立地代表H或C1-C4烷基；或基團NR4R5代表5或6元飽和的氮雜環(huán)，任選地還含有O、S或NR23基團；其中R23為氫或C1-C4烷基；R6和R7獨立地代表H或C1-C2烷基；R8、R9和R12獨立地代表H或C1-C6烷基；R13代表H或C1-C4烷基；R16和R17獨立地代表H或任選被OH、C1-C4烷氧基或一或多個氟原子所取代的C1-C6烷基；或基團NR16R17代表5-或6-元飽和的氮雜環(huán)，任選地還含有O、S或NR24基團；其中R24為氫或任選被OH、C1-C4烷氧基或一或多個氟原子所取代的C1-C6烷基；R18和R19獨立地代表H或C1-C4烷基；或基團NR18R19代表5或6元飽和的氮雜環(huán)，任選地還含有O、S或NR25基團；其中R25為氫或C1-C4烷基；
m、r、s、u和v獨立地代表0、1或2的整數(shù)；t代表2、3或4的整數(shù)；條件是下列兩個化合物被排除2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-(2，2，6，6-四甲基)哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-(噻唑-4-基-甲氧基)苯基)-3-噻吩羧酰胺。
某些式(I)化合物能以立體異構(gòu)的形式存在。應(yīng)當(dāng)理解此發(fā)明包含式(I)化合物的所有幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體以及包括其外消旋體的混合物?；プ儺悩?gòu)體及其混合物也構(gòu)成了本發(fā)明的一方面。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中Z代表(a)苯環(huán)或含有1～3個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子的5或6元芳香雜環(huán)；該苯基或芳香雜環(huán)任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羥基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；該烷基或烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基團取代；或(b)飽和3～7元環(huán)，其中任選地含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子，并任選地含有羰基；該飽和環(huán)體系任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16、-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羥基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；該烷基或烷氧基可任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基團取代；條件是如果基團-W-Y-代表-(CH2)2-4-或-O-(CH2)2-4-，當(dāng)飽和環(huán)Z也沒有被取代，則該飽和單環(huán)Z沒有通過氮與Y結(jié)合；或(c)若W代表O，那么Z也可代表羥基、OCH3、CF3、CHF2或CH2F，條件是基團-Y-Z不因此代表-O-(CH2)2-4-OCH3；并且所有其它的取代基如上文所定義。
在一個實施方案中，式(I)中的X代表氧。
在另一個實施方案中，式(I)中的R1代表NH2。
合適地式(I)中的基團A為苯基或含有1～3個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子的5～7元芳香雜環(huán)；該苯基或芳香雜環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR8R9、-CONR8R9、-COOR8、-NR8COR9、-S(O)sR8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、C1-C6烷基、三氟甲基、-(CH2)tR10、-O(CH2)tR11或-OR12的取代基取代。在一個實施方案中，A代表任選取代的苯基。在另一個實施方案中，A代表任選取代的吡啶基。
在一個實施方案中，式(I)中的R2代表H、鹵素或C1-C2烷基。在另一個實施方案中，基團R2代表H或甲基。在另一個實施方案中，式(I)中的R2代表H。
在另一個實施方案中，式(I)中的W代表O、CH2或化學(xué)鍵。
在另一個實施方案中，式(I)中的Y代表-CH2-CH2-或化學(xué)鍵。
在另一個實施方案中，式(I)中的Z代表3～8元飽和或部分不飽和單環(huán)或飽和二環(huán)體系，其中任選地含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子，并任選地含有羰基；該環(huán)體系任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16、-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羥基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；該烷基或烷氧基可任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基團取代；條件是如果基團-W-Y-代表-(CH2)2-4-或-O-(CH2)2-4-，當(dāng)飽和環(huán)Z也沒有被取代，則該飽和單環(huán)Z不通過氮與Y結(jié)合。
在另一個實施方案中，式(I)中的Z代表苯環(huán)或含有1～3個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子的5或6元芳香雜環(huán)；該苯基或芳香雜環(huán)任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羥基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；該烷基或烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基團取代。
在一個實施方案中，n的值為1。
式(I)化合物和其可藥用鹽的優(yōu)點在于它們是酶IKK2的抑制劑。
本發(fā)明還提供了一種制備式(I)化合物或其可藥用鹽、對映異構(gòu)體或外消旋體的方法。
根據(jù)本發(fā)明也提供用作藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其可藥用鹽在用于治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物的制備中的用途，在所述的疾病或病癥中抑制IKK2的活性是有利的。
本發(fā)明的一個更具體方面提供式(I)化合物或其可藥用鹽在用于治療或預(yù)防炎性疾病的藥物的制備中的用途。
根據(jù)本發(fā)明也提供了一種治療或降低疾病或病癥風(fēng)險的方法，在所述的疾病或病癥中抑制IKK2的活性是有利的，此方法包括給患有或處于該疾病或病癥風(fēng)險中的人施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
更詳細地，本發(fā)明也為患有炎性疾病或處于該疾病風(fēng)險中的人提供治療或減少炎性疾病風(fēng)險的方法，其中該方法包括給患者服用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的具體化合物包括在此所列舉的化合物及其可藥用鹽2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-聯(lián)苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(5-氯代噻吩-2-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(1-甲基全氫氮雜環(huán)庚三烯-3-基)氧]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(環(huán)戊氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(4-乙磺?；哙?1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(呋喃-2-基甲氧基)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4-乙?；?哌嗪-1-基]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；(R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫呋喃-3-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(N-甲磺?；?-哌啶-4-基氧]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(吡咯烷-1-基)-5-甲基]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(噻吩-2-基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(環(huán)戊基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(6-芐氧基)吡啶]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫呋喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫呋喃-3-基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(環(huán)丙基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；(S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫呋喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫吡喃-4-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫噻喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-異丙基氮雜環(huán)丁-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(芐氧基-2-乙氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(N-甲基哌啶-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(2-(1-吡咯烷-2-酮)乙氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(6-(嗎啉-4-基))吡啶]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-嗎啉基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-哌啶基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-吡咯烷基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(-5-[2-{4H-哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-甲基哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{2(S)-氨基羰基吡咯烷-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-乙?；哙?1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-{2-[4，4-二氟哌啶-1-基]}嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-{2-[3，3-二氟吡咯烷-1-基]}嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(5-N-嗎啉代甲基)噻吩基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-芐氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(4-氟代苯基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-[4-氟代苯基]乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-[4-氯苯基]乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-苯基乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-氯苯基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-嗎啉基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-吡咯烷基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-哌啶基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吡咯烷基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(哌啶基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(N-咪唑基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-{(1-甲基吡咯烷-2-酮-4-基)甲氧基}吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(2，2-二甲基-3-吡咯烷基丙氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-氯-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[(6-環(huán)丙基甲硫基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-3-甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-氟-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-異丙基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吡咯烷基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(順-2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(順-2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[(6-{4-嗎啉代}甲基)吡啶-3-基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)-4-異丁氧基苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-{[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]甲基}苯基)噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-氟-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-氯-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(1-{哌啶-1-基}乙基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(1R)-1-嗎啉-4-基乙基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基甲基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；5-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2-[(氨基羰基)氨基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(1，4-氧氮雜環(huán)庚-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
(1S)-2-((氨基羰基)氨基)-5-(4-(1-{嗎啉-4-基}乙基)苯基)噻吩-3-羧酰胺；2-((氨基羰基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1-{嗎啉-4-基}乙基)苯基)噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((2-乙氧羰基哌啶-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((3-二乙基氨基羰基哌啶-1-基)甲基)苯基]-噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-({(2-羥乙基)哌嗪-1-基}甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-{4-[4-嗎啉代]甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-哌嗪-1-基苯基)噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)-4-吡咯烷-1-基苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-哌啶-1-基-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-嗎啉-4-基-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-羥基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；
(3R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[四氫呋喃-3-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；(3S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[四氫呋喃-3-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(四氫吡喃-4-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[環(huán)丙基甲氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[環(huán)戊氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(吡咯烷-3-基氧)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)-3-噻吩羧酰胺；(2R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(2，2，6-三甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氯-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-氟代-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4，5-二氟-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氰基-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；
2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3，5-二氟-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-3-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-三氟甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-4-三氟甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-4-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氟-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[(1-(環(huán)丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-{嗎啉-4-基}乙?；?苯基]3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-{2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基}苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(3-吡咯啉-1-基)乙氧基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；
順/反-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(2，5-二甲基-3-吡咯啉-1-基)乙氧基]苯基噻吩-3-羧酰胺；(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(4-氨基羰基哌啶-1-基甲基)苯基噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(3-羥基甲基哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(4-羥基甲基哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(3-{嗎啉-4-基}吡咯烷-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1 S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺。
除非另有說明，涉及的術(shù)語“C1-C6烷基”在此表示含有1～6個碳原子的直或支鏈烷基。這些基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。術(shù)語“C1-C2烷基”和“C1-C4烷基”可作類似的解釋。
除非另有說明，涉及的術(shù)語“C2-C3鏈烯基”在此表示含有2或3個碳原子并含有至少一個碳-碳雙鍵的直或支鏈烴基。這些基團的實例包括乙烯基和丙烯基。術(shù)語“C2-C6鏈烯基”可作類似的解釋。
除非另有說明，涉及的術(shù)語“C2-C3炔基”在此表示含有2或3個碳原子并含有一個碳-碳三鍵的直鏈烴基。這些基團的實例包括乙炔基和丙炔基。術(shù)語“C2-C6炔基”可作類似的解釋。
除非另有說明，涉及的術(shù)語“C3-C6環(huán)烷基”在此表示含有3～6個碳原子的飽和碳環(huán)。這些基團的實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
除非另有說明，涉及的術(shù)語“C1-C4烷氧基”在此表示含有1～4個碳原子的直或支鏈烷氧基。這些基團的實例包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。術(shù)語“C1-C2烷氧基”和“C1-C6烷氧基”可作類似的解釋。
除非另有說明，涉及的術(shù)語“C1-C2鏈烷?；痹诖吮硎炯柞；蛞阴；?。
除非另有說明，涉及的術(shù)語“鹵素”在此表示氟代、氯代、溴代和碘代。
含有1～3個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子的5～7元芳香雜環(huán)的實例包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪。
3～8元飽和或部分不飽和單環(huán)或飽和二環(huán)體系、其中任選地含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子并任選地含有羰基地3～8元環(huán)的實例包括包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯烷、3-吡咯啉、哌啶、哌嗪、8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷、吡咯烷酮、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷(oxazepane)、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、哌啶酮以及嗎啉。
任選地還含有O、S或NR基團的5或6元飽和氮雜環(huán)的實例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉。
根據(jù)本發(fā)明也提供了一種制備式(I)化合物或其可藥用鹽、對映異構(gòu)體或外消旋體的方法，其包括(a)將式(II)化合物 其中A、R2、R3和n如式(I)中所定義，與異氰酸酯或異硫氰酸酯或?；苌颮1-CO-L進行反應(yīng)，其中L為離去基；或(b)將式(III)化合物
其中R3、n和A如式(I)中所定義，與式(IV)化合物進行反應(yīng)， 其中X、R1和R2如式(I)中所定義并且LG代表離去基；或(c)將式(V)化合物 其中R3、n和A如式(I)中所定義并且LG代表離去基，與式(VI)化合物進行反應(yīng)，
其中X、R1和R2如式(I)中所定義；并且若必須，將得到的式(I)化合物或其另一種鹽轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽；或?qū)⒌玫降氖?I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；并且若需要，將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其光學(xué)異構(gòu)體。
在方法(a)中，適合的異氰酸酯試劑包括三甲基甲硅烷基異氰酸酯、三甲基甲硅烷基異硫氰酸酯、氯磺酰異氰酸酯、三氯乙?；惽杷狨ズ彤惽杷徕c。與三甲基甲硅烷基異氰酸酯或三甲基甲硅烷基異硫氰酸酯的反應(yīng)，可在溶劑如二氯甲烷/二甲基甲酰胺中、在適合的高溫如反應(yīng)混合物的回流溫度下進行。與氯磺酰異氰酸酯的反應(yīng)，可在溶劑如甲苯中、在環(huán)境溫度下進行。與異氰酸鈉的反應(yīng)可在適合的溶劑系統(tǒng)如含水乙酸中、在環(huán)境溫度下進行。三氯乙酰異氰酸酯的反應(yīng)可在適合的溶劑體系如乙腈中、在環(huán)境溫度下進行，并隨后用氨水處理混合物得到通式(I)的化合物。適合的式R1-CO-L酰基衍生物包括酰鹵、特定的酰氯和酸酐。與這些酰基衍生物的反應(yīng)通常在環(huán)境溫度、在適合的溶劑如吡啶或者在如有適合的堿如三乙胺或吡啶存在下的二氯甲烷的溶劑中進行。其中X代表O的式(I)化合物，可通過與如Lawesson試劑反應(yīng)，隨后被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中X代表S的式(I)化合物。
在方法(b)和(c)中，式(III)和(IV)化合物或者式(V)和(VI)化合物一起在催化作用下反應(yīng)，此催化作用由過渡金屬如鈀或鎳的配位化合物來提供。在式(III)和(VI)的化合物中，在適當(dāng)?shù)臈l件下，“金屬”可以是金屬或半金屬，如鎂、鋅、銅、錫、硅、鋯、鋁或硼。適合的離去基包括碘代、溴代、氯代、三氟甲磺酸酯(triflate)或膦酸酯。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)意識到，在本發(fā)明的方法中，起始反應(yīng)物或中間體化合物中的某些官能團如羥基或氨基可能需要用保護基進行保護。因式(I)化合物的制備，在適當(dāng)?shù)碾A段，可能涉及一個或多個保護基的加入與脫除。
官能團的保護和脫保護在‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in OrganicSynthesis’，3rd edition，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有充分的描述。
本發(fā)明包括以鹽特別是酸加成鹽形式的式(I)化合物。適合的鹽包括那些與有機或無機酸所形成的鹽。這類酸加成鹽通常是可以藥用的，盡管不可藥用酸的鹽可用于化合物的制備和純化。因而，優(yōu)選的鹽包括那些由氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸和苯磺酸所形成的鹽。
式(I)化合物的鹽可通過將游離堿或其鹽，其對映異構(gòu)體或外消旋體與一當(dāng)量或多當(dāng)量的適當(dāng)酸反應(yīng)形成。此反應(yīng)可在如下溶劑中進行不能溶解此鹽的溶劑或介質(zhì)或能溶解此鹽的溶劑，例如，水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃或乙醚或混和溶劑，其可在真空中或通過冷凍干燥法被除去。此反應(yīng)也可能是置換過程或可在離子交換樹脂上進行。
式(II)化合物可通過文獻[例如，J.Het.Chem.36，333(1999)]中所描述的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)進行制備或通過將式(VII)化合物 其中A、R2、R3和n如式(I)中所定義，并且L代表離去基，與氨水反應(yīng)來制備。適合的基團L包括鹵素，特別是氯代。
其中L是鹵代的式(VII)化合物，可由相應(yīng)的式(VIII)化合物進行制備 其中A、R2、R3和n如式(I)中所定義，用鹵化劑如亞硫酰氯化物處理。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VIII)的化合物是市場上可買得到的或可通過這里所列舉的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法制備得到。
這些的新型中間體化合物構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
式(I)化合物具有藥用活性，特別是作為IKK2酶抑制劑，并可用于人類和非人類動物的病癥/疾病治療(治療性的或預(yù)防性的)，在此病癥/疾病中IKK2的抑制是有益的。這種病癥/疾病的實例包括炎性疾病或伴有炎性成分的疾病。特定的疾病包括炎癥性關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、賴特綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、狼瘡和骨吸收??；多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病包括節(jié)段性回腸炎；哮喘、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、鼻炎、重癥肌無力、突眼性甲狀腺腫(Graves’disease)、同種異體移植物排斥、牛皮癬、皮炎、變態(tài)反應(yīng)性疾病、免疫復(fù)合物病、惡病質(zhì)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、中毒性休克、心衰竭、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、艾滋病(AIDS)、癌癥和胰島素抗性為特征的失調(diào)如糖尿病、高血糖癥、高胰島素血癥、血脂障礙、肥胖癥、多囊性卵巢病、高血壓、心血管疾病和X綜合征。
NF-κB在腫瘤發(fā)生和化療抗性方面已報導(dǎo)的作用暗示，通過利用IKK2抑制劑如小分子IKK2抑制劑對該途徑的抑制作用可提供新型的癌癥單一治療和/或為化療抗性腫瘤的治療提供重要輔助治療。
我們對選自哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病包括節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、慢性阻塞性肺病、骨吸收病、骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病/血糖控制和癌癥的疾病特別感興趣。
因而，本發(fā)明提供了如上文被定義的式(I)化合物或其可藥用鹽用于治療的用途。
在另一方面，本發(fā)明提供了在上文被定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在用于治療的藥物的制備中的用途。
還有另一方面，本發(fā)明提供了在上文被定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在用于治療疾病或病癥的藥物的制備中的用途，在所述的疾病或病癥中IKK2酶活性的調(diào)節(jié)是有益的。
在本說明書的上下文中，除非有特別的說明，術(shù)語“治療”包括“預(yù)防”。術(shù)語“治療的”和“治療地”應(yīng)作相應(yīng)的解釋。
預(yù)防應(yīng)該特別地與曾經(jīng)患有或其它被認為有高風(fēng)險患有可疑疾病或病癥地病人的治療相關(guān)。處于發(fā)展中的特定疾病或病癥危險中的人通常包括那些具有疾病或病癥家族史的人，或那些通過遺傳測試或篩選已被確認特別易于發(fā)展所述疾病或病癥的人。
本發(fā)明還進一步提供治療IKK2介導(dǎo)疾病的方法，其包括給患者服用治療有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明也為患者提供治療炎性疾病，特別是哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化癥的方法，病人患有所述疾病或處于所述疾病的危險中，該方法包括給患者服用治療有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
為了達到上文所提及的治療效果，用藥的劑量當(dāng)然要隨所用化合物、施藥方式、期望的治療和顯示的病癥而變化。
式(I)化合物和其可藥用鹽可以其自身使用，但通常以藥物組合物的形式被施用，其中式(I)化合物/鹽(有效成分)與可藥用佐劑、稀釋劑或載體相混合。根據(jù)施藥方式，藥物組合物將優(yōu)選包括0.05～99％w(重量百分比)，更優(yōu)選0.05～80％w，還更優(yōu)選0.10～70％w，并甚至更優(yōu)選0.10～50％w的有效成分，所有的重量百分數(shù)基于整個組合物。
本發(fā)明也提供一種藥物組合物，含有如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供一種用于制備本發(fā)明藥物組合物的方法，其包括將如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用佐劑、稀釋劑或載體相混和。
藥物組合物以溶液、混懸劑、七氟代鏈烷烴氣溶膠和干粉制劑的形式進行局部給藥(例如施于肺和/或氣道或皮膚)；或者通過下列方式進行全身給藥，如以片劑、膠囊、糖漿、散劑或顆粒的形式口服給藥，或以溶液或混懸劑的形式進行腸胃外給藥，或皮下給藥或以栓劑的形式直腸給藥；或者被經(jīng)皮膚給藥。用于選擇和制備合適的藥用制劑的常規(guī)方法記載在，例如，″Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
本發(fā)明通過下面的實施例進行舉例說明，但并不被其所限制實施例12-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-聯(lián)苯基)-3-噻吩羧酰胺
a)2-氨基-4-甲基-5-(4-二苯基)-3-噻吩羧酰胺將4-聯(lián)苯基丙酮(2.0g)、氰基乙酰胺(0.88g)、硫磺(0.37g)和嗎啉(1ml)的乙醇(5ml)溶液攪拌，并在55℃加熱6小時。將反應(yīng)混合物冷卻并過濾，隨后加入水(150ml)。將沉淀的固體過濾出來，用水洗然后干燥。然后將產(chǎn)物用乙醚研磨并收集。
MS(ES)309(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.3(s，3H)，6.8(s，2H)，6.9(s，2H)，7.4(m，5H)，7.6(m，4H)。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-聯(lián)苯基)-3-噻吩羧酰胺將2-氨基-4-甲基-5-(4-聯(lián)苯基)-3-噻吩羧酰胺(0.44g)溶于四氫呋喃(10ml)中，冷卻至0℃，并在攪拌下滴加三氯乙酰異氰酸酯(0.11ml)。在室溫下再繼續(xù)攪拌30分鐘，并且然后加入氨的甲醇溶液(8ml的10％溶液)并再繼續(xù)攪拌3小時。將溶劑蒸除，并用乙酸乙酯處理殘余物，并將產(chǎn)物過濾出來。
MS(ES)350(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(s，3H)，6.7(s，2H)，7.4(m，2H)，7.45(m，4H)，7.7(m，5H)，7.8(m，1H)。
實施例22-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基]苯基丙酮使用實施例1的方法制備得到的。
MS(ES)399(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(s，6H)，2.4(s，3H)，4.95(s，2H)，6.65(m，2H)，7.0(m，3H)，10.04(brs，1H)。
b)4-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基]苯基丙酮將4-羥基苯基丙酮(1.5g)、4-氯甲基-3，5-二甲基異噁唑(1.6g)和碳酸鉀(1.5g)的二甲基甲酰胺(10ml)混合物加熱，并在60℃攪拌18小時。冷卻后，將混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水將合并的溶劑層洗兩次，干燥(硫酸鎂)并然后蒸發(fā)。將合成的油狀物用異己烷～20％乙酸乙酯的異己烷混合物進行硅膠色譜分離，得到標(biāo)題化合物(2.5g)。
MS(ES)259(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)2.05(s，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，3.6(s，2H)，4.85(s，2H)，6.9(d，2H)，7.1(d，2H)。
實施例32-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基丙酮，通過實施例1的方法制備得到的。
MS(ES)414(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(br，2H)，7.05(d，2H)，7.25(m，3H)，7.4(m，5H)，10.04(m，1H)。
b)4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基丙酮由4-氯芐基氯化物和4-羥基苯基丙酮，通過實施例2(b)的方法制備得到。
MS(ES)275(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.05(s，3H)，3.6(s，2H)，5.0(s，2H)，6.9(d，2H)，7.05(d，2H)，7.4(m，4H)。
實施例42-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(5-氯代噻吩-2-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-[(5-氯代噻吩-2-基)甲氧基]苯基丙酮，通過實施例1的方法制備得到。
MS(ES)420(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(s，3H)，5.2(s，2H)，6.7(br，2H)，7.1(m，4H)，7.3(m，4H)，10.04(m，1H)。
b)4-[(5-氯代噻吩-2-基)甲氧基]苯基丙酮通過實施例2(b)的方法由2-氯甲基-5-氯代噻吩和4-羥基苯基丙酮制備得到。
MS(ES)281(M+H)+。
實施例52-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-氨基-4-甲基-5-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺，通過實施例1(b)的方法制備得到的。
MS(ES)459(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.02(s，12H)，1.58-1.30(m，6H)，2.23(s，3H)，3.84(t，2H)，2.82(t，2H)，6.71(bs，2H)，6.96(d，2H)，7.23(d，2H)，7.26(bs，2H)，10.04(s，1H)。
b)2-氨基-4-甲基-5-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺由4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基丙酮，通過實施例1(a)的方法制備得到。
MS(ES)416(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.02(s，12H)，1.30-1.41(m，4H)，1.45-1.55(m，2H)，2.19(s，3H)，2.80(t，2H)，3.83(t，2H)，6.75(bs，2H)，6.84(s，2H)，6.93(d，2H)，7.18(d，2H)。
c)4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基丙酮由2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙基氯化物和4-羥基苯基丙酮，按照與實施例2(b)相似的方法制備得到的。
MS(ES)318(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.05(s，12H)，1.35-1.49(m，4H)，1.49-1.61(m，2H)，2.13(s，3H)，2.86(t，2H)，3.61(s，2H)，3.85(t，2H)，6.85(d，2H)，7.09(d，2H)。
實施例6
2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-氨基-4-甲基-5-(4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺，通過實施例1的方法制備得到的。
MS(ES)389(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.23(s，3H)，5.23(s，2H)，6.70(s，2H)，7.09(d，2H)，7.27(d，2H)，7.0-7.5(bs，3H)，7.79(s，1H)，9.11(s，1H)。
b)2-氨基-4-甲基-5-(4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺由4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基丙酮，通過實施例1的方法制備得到。
MS(ES)329(M-NH3)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.20(s，3H)，5.22(s，2H)，6.77(s，2H)，6.85(s，2H)，7.05(d，2H)，7.20(d，2H)，7.77(s，1H)，9.11(s，1H)。
c)4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基丙酮由4-氯甲基噻唑和4-羥基苯基丙酮，通過實施例1的方法制備得到。
MS(ES)248(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.13(s，3H)，3.63(s，2H)，5.26(s，2H)，6.79(d，2H)，7.12(d，2H)，7.38(s，1H)，8.83(s，1H)。
實施例72-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-氨基-4-甲基-5-(4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺，通過實施例1的方法制備得到。
MS(ES)388M-。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.22(s，3H)，5.46(s，2H)，7.10(d，2H)，7.12(bs，2H)，7.23(s，2H)，7.30(d，2H)，8.97(s，1H)。
b)2-氨基-4-甲基-5-(4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺由4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基丙酮，通過實施例1的方法制備得到。
MS(ES)347M+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.20(s，3H)，5.45(s，2H)，6.76(s，2H)，7.08(d，2H)，7.23(d，2H)，8.95(s，1H)。
c)4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基丙酮由3-溴甲基-1，2，5-噻二唑和4-羥基苯基丙酮，通過實施例1的方法制備得到。
MS(ES)249(MH)+。
1H NMR CDCl3300MHzδ2.15(s，3H)，3.63(s，2H)，5.36(s，2H)，6.96(d，2H)，7.14(d，2H)，8.68(s，1H)。
實施例82-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(1-甲基全氫氮雜環(huán)庚三烯-3-基)氧]苯基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-氨基-4-甲基-5-(4-[(1-甲基全氫氮雜環(huán)庚三烯-3-基)氧]苯基)-3-噻吩羧酰胺，通過實施例1的方法制備得到。
MS(ES)403(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.62(m，1H)，1.72(m，2H)，2.00(m，1H)，2.35-2.60(m，3H)，2.70(m，2H)，2.90(m，1H)，4.56(m，1H)，6.70(s，2H)，6.95(d，2H)，7.24(bs，2H；d，2H)，10.04(s，1H)。
b)2-氨基-4-甲基-5-(4-[(1-甲基全氫氮雜環(huán)庚三烯-3-基)氧]苯基)-3-噻吩羧酰胺由4-[(1-甲基全氫氮雜環(huán)庚三烯-3-基)氧]苯基丙酮，通過實施例1的方法制備得到。
MS(ES)360(MH)+。
1H NMR CDCl3300MHzδ2.03(m，2H)，2.12(m，2H)，2.56(m，1H)，2.70(m，3H)，2.90(m，2H)，4.50(m，1H)，5.53(s，2H)，6.20(s，2H)，6.89(d，2H)，7.22(d，2H)。
c)4-[(1-甲基全氫氮雜-3-基)氧]苯基丙酮由1-甲基-2-氯甲基哌啶和4-羥基苯基丙酮，通過實施例1的方法得到上述產(chǎn)物和4-([1-甲基-哌啶-2-基]甲氧基)苯基丙酮的混合物(50∶50)。
MS(ES)262(MH)+。
實施例92-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺a)2-氨基-3-噻吩羧酰胺將2，5-二羥基-1，4-二噻烷(dithiane)(25g)和氰基乙酰胺(19.3g)的乙醇懸液(120ml)攪拌，并加熱至50℃。用15分鐘的時間，加入三乙胺(9.2ml)，并將混合物在50℃再攪拌2小時。在冰中冷卻后，將固體過濾出來并干燥(21.4g)。
MS(ES)143(M+H)+。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-3-噻吩羧酰胺將2-氨基-3-噻吩羧酰胺(0.44g)懸浮于乙腈(25ml)中，在攪拌下，用10分鐘的時間滴加三氯乙酰異氰酸酯(0.2ml)。在室溫下再繼續(xù)攪拌3小時，并且然后加入氨的甲醇溶液(10ml的2M溶液)，并再繼續(xù)攪拌2小時。將溶劑蒸除并用水處理殘余物。將合成的固體過濾出來，并用更多的水洗。用乙醚研磨得到標(biāo)題脲(0.2g)。
MS(ES)186(M+H)+。
c)2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺將2-[(氨基羰基)氨基]-3-噻吩羧酰胺(1.0g)溶于乙酸(20ml)中，并在快速攪拌下，用5分鐘的時間加入溴(0.35ml)的乙酸(5ml)溶液。將混合物攪拌90分鐘，并且然后加入水(50ml)。將產(chǎn)物過濾出來并用水洗，并真空干燥(0.55g)。
MS(ES)262/264(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)7.15(m，1H)，7.35(m，1H)，7.8(s，1H)，7.9(m，1H)，10.63(brs，1H)。
d)5-碘-2-吡咯烷-1-基吡啶將吡咯烷(1.74ml)加到2-氯-5-碘代吡啶(1g)的二甲基乙酰胺(5ml)中，并將溶液在120℃加熱4小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水(60ml)中，并將固體沉淀物過濾收集。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到灰白色針狀產(chǎn)物(0.33g)；將殘余物吸附于硅膠上，并經(jīng)柱色譜法用0～3％乙酸乙酯的己烷來洗脫，得到白色固體(0.65g)。
MS(ES)275(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.84-1.98(m，4H)，3.24-3.37(m，4H)，6.33(d，1H)，7.67(dd，1H)，8.16(d，1H)。
e)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺在氬氣下，將2-吡咯烷基-5-碘代吡啶(0.778g)在四氫呋喃(20ml)中攪拌。加入三異丙基硼酸酯(1.31ml)，將溶液冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰(2.66ml，1.6M的己烷溶液)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌5分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝兀⑶以贁嚢?0分鐘。然后將混合物蒸發(fā)至干。將1，2-二甲氧基乙烷(20ml)加入到殘余物中，并通氬氣。然后將2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(0.250g)加入，隨后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(7ml)和Pd(PPh3)4(100mg)。在氬氣下，將混合物在90℃加熱18小時。冷卻后，將溶劑真空除去，并將殘余物吸收于2M氫氧化鈉水溶液(30ml)和10％甲醇的二氯甲烷(40ml)中。將兩層分離，并將有機相用另外一部分的2M氫氧化鈉水溶液(20ml)萃取，過濾收集界面上不溶的固體，用水和二氯甲烷洗并干燥，得到淡棕色固體產(chǎn)物(0.219g)。
MS(ES)332(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.83-2.01(m，4H)，3.28-3.46(m，4H)，6.47(d，1H)，6.87(bs，2H)，7.23(bs，1H)，7.43(s，1H)，7.58(bs，1H)，7.58(dd，1H)，8.20(d，1H)，10.91(s，1H)。
實施例102-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺a)在氬氣下，將5-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶(0.541g)在(10ml)中攪拌。加入三異丙基硼酸酯(1.05ml)，并將溶液冷卻至-78℃。滴加丁基鋰(2.13ml，1.6M的己烷溶液)。然后將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并繼續(xù)攪拌1小時。將四氫呋喃真空除去，加入二甲氧基乙烷(12ml)，并向混合物中通入氬氣。加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺，隨后加入碳酸氫鈉(3.5ml的飽和水溶液)和Pd(PPh3)4(100mg)。在氬氣下，將混合物于90℃加熱6小時，然后冷卻并在室溫攪拌18小時。將溶劑真空除去，并將殘余物吸收于2M氫氧化鈉水溶液(30ml)和10％甲醇的二氯甲烷(40ml)中。將兩層分離，并將有機相用另外一部分的2M氫氧化鈉水溶液(20ml)洗，合并的水相用二氯甲烷(40ml)洗，然后過濾，并將濾液用6M鹽酸水溶液中和。將合成的沉淀過濾收集，用水洗并干燥，得到淡棕色固體產(chǎn)物(146mg)。
MS(ES)343(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)4.57(td，2H)，6.38(tt，1H)，6.94(bs，2H)，6.96(d，1H)，7.30(bs，1H)，7.63(bs，1H)，7.67(s，1H)，7.87(dd，1H)，8.30(d，1H)，10.97(s，1H)。
b)5-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)吡啶將2，2-二氟乙醇(0.40ml)滴加到在氬氣下冰浴冷卻地氫化鈉的二甲基甲酰胺(5ml)懸液(0.270g)中。將混合物在室溫攪拌40分鐘，然后在冰浴中再次冷卻。加入2，5-二溴吡啶(1g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。在氬氣下，然后將溶液在65℃加熱18小時，冷卻并用水(50ml)稀釋。水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的提取物用水、鹽水洗，通過硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā).產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化，用己烷來洗脫，得到無色油狀物(0.946g)。
MS(CI)238(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)4.50(td，2H)，6.10(tt，1H)，6.74(d，1H)，7.70(dd，1H)，8.18(d，1H)。
實施例112-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-碘-2-哌啶基吡啶，按同實施例10(a)相似的方法制備得到。
MS(ES)346(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.44-1.66(m，6H)，3.44-3.58(m，4H)，6.84(d，1H)，6.90(bs，2H)，7.24(bs，1H)，7.47(s，1H)，7.56(bs，1H)，7.60(dd，1H)，8.23(d，1H)，10.92(s，1H)。
b)5-碘-2-哌啶基吡啶由2-氯-5-碘代吡啶和哌啶，通過實施例9(d)的方法制備得到。
MS(ES)289(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.43-1.64(m，6H)，3.41-3.52(m，4H)，6.69(d，1H)，7.68(dd，1H)，8.20(d，1H)。
實施例122-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(環(huán)戊氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-(環(huán)戊氧基)吡啶，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)347(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.46-1.78(m，6H)，1.83-2.02(m，2H)，5.30-5.40(m，1H)，6.78(d，1H)，6.93(bs，2H)，7.29(bs，1H)，7.60(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.76(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.95(s，1H)。
b)5-溴-2-(環(huán)戊氧基)吡啶由2，5-二溴吡啶和環(huán)戊醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
MS(EI)241(M)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.54-2.05(m，8H)，5.28-5.37(m，1H)，6.58(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.17(d，1H)。
實施例132-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(4-乙磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-(4-乙磺酰哌嗪-1-基)吡啶按同實施例9(e)相似的方法制備得到。
MS(ES)439(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.21(t，3H)，3.07(q，2H)，3.18-3.30(m，4H)，3.53-3.66(m，4H)，6.90(bs，2H)，6.94(d，1H)，7.30(bs，1H)，7.54(s，1H)，7.60(bs，1H)，7.68(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.94(s，1H)。
b)5-溴-2-(4-乙磺?；哙?1-基)吡啶將2，5-二溴吡啶(1g)與乙磺?；哙?0.752g)和二異丙基乙胺(1.84ml)在二甲基乙酰胺(2.5ml)中于120℃加熱18小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水(30ml)中，并過濾收集沉淀固體。產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化，用二氯甲烷來洗脫(0.50g)。
MS(ES)334(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.40(t，3H)，2.98(q，2H)，3.35-3.43(m，4H)，3.57-3.66(m，4H)，6.56(d，1H)，7.56(dd，1H)，8.21(d，1H)。
實施例142-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]吡啶，按同實施例10(a)相似的方法制備得到。
MS(ES)363(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.55-2.05(m，4H)，3.59-3.82(m，2H)，4.07-4.30(m，3H)，6.85(d，1H)，6.94(bs，2H)，7.29(bs，1H)，7.60(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.80(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.96(s，1H)。
b)5-溴-2-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]吡啶由2，5-二溴吡啶和四氫呋喃-2-甲醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
MS(CI)258(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.63-2.12(m，4H)，3.77-3.98(m，2H)，4.14-4.38(m，3H)，6.71(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.15(d，1H)。
實施例152-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(呋喃-2-基甲氧基)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-(呋喃-2-基甲氧基)-吡啶，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)359(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)5.30(s，2H)，6.44(m，1H)，6.55(d，1H)，6.87(d，1H)，6.94(bs，2H)，7.29(bs，1H)，7.62(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.67(d，1H)，7.82(dd，1H)，8.30(d，1H)，10.96(s，1H)。
b)5-溴-2-(呋喃-2-基甲氧基)-吡啶由2，5-二溴吡啶和2-呋喃甲醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
MS(EI)253(M)+。
1H NMR(DMSO-D6)5.27(s，2H)，6.44(t，1H)，6.53(d，1H)，6.84(d，1H)，7.67(s，1H)，7.89(dd，1H)，8.29(d，1H)。
實施例162-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4-乙?；?哌嗪-1-基]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-[4-(5-溴-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮，按同實施例10(a)相似的方法，但使用叔丁基鋰(2當(dāng)量)來代替正丁基鋰制備得到。
MS(ES)389(M+H)+1H NMR(DMSO-D6)2.03(s，3H)，3.43-3.61(m，8H)，6.90(bs，2H)，6.90(d，1H)，7.26(bs，1H)，7.52(s，1H)，7.60(bs，1H)，7.67(dd，1H)，8.27(d，1H)，10.93(s，1H)。
b)1-[4-(5-溴-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮由2，5-二溴吡啶和1-乙酰基哌嗪，通過實施例13(b)的方法制備得到。
MS(ES)284(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.13(s，3H)，3.43-3.50(m，2H)，3.52-3.64(m，4H)，3.68-3.78(m，2H)，6.54(d，1H)，7.56(dd，1H)，8.20(d，1H)。
實施例17(R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫呋喃-3-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺
a)標(biāo)題化合物是由(R)-5-溴-2-(四氫呋喃-3-基氧)-吡啶，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)349(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.90-2.04(m，1H)，2.13-2.30(m，1H)，3.68-3.95(m，4H)，5.45-5.54(m，1H)，6.85(d，1H)，6.94(bs，2H)，7.30(bs，1H)，7.60(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.80(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.95(s，1H)。
b)(R)-5-溴-2-(四氫呋喃-3-基氧)-吡啶由2，5-二溴吡啶和(R)-3-羥基四氫呋喃，通過實施例10(b)的方法制備得到。
MS(ES)244(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.03-2.33(m，2H)，3.83-4.07(m，4H)，5.46-5.54(m，1H)，6.65(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.16(d，1H)。
實施例182-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧)-吡啶，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)390(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.99(d，3H)，1.02(d，3H)，1.69-1.87(m，1H)，2.15-2.94(m，6H)，5.28-5.38(m，1H)，6.83(d，1H)，7.94(bs，2H)，7.29(bs，1H)，7.60(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.77(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.95(s，1H)。
b)5-溴-2-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧)-吡啶由2，5-二溴吡啶和1-異丙基吡咯烷-3-醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
MS(ES)285(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.10(d，3H)，1.12(d，3H)，1.88-2.02(m，1H)，2.25-2.53(m，3H)，2.80-2.96(m，3H)，5.32-5.43(m，1H)，6.64(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.15(d，1H)。
實施例192-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧)-5-溴吡啶，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)462(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.39(s，9H)，1.46-1.62(m，2H)，1.87-2.00(m，2H)，3.08-3.25(m，2H)，3.61-3.73(m，2H)，5.10-5.23(m，1H)，6.84(d，1H)，6.94(bs，2H)，7.29(bs，1H)，7.60(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.80(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.96(s，1H)。
b)2-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧]-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和1-叔丁氧基羰基哌啶-4-醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
MS(CI)357(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.48(s，9H)，1.62-1.78(m，2H)，1.89-2.02(m，2H)，3.20-3.34(m，2H)，3.68-3.83(m，2H)，5.10-5.21(m，1H)，6.62(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.14(d，1H)。
實施例202-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺將2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧)-吡啶}-3-噻吩羧酰胺(65mg)在二氯甲烷(3ml)中攪拌。加入三氟乙酸(3ml)，并在室溫繼續(xù)攪拌1.5小時。將揮發(fā)性物質(zhì)真空除去，將殘余物再次溶解溶解于二氯甲烷中，并將溶液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(3ml)中。將二氯甲烷真空除去，并過濾收集固體產(chǎn)物，用水洗并干燥(28mg)。
MS(ES)362(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.42-1.58(m，2H)，1.87-2.00(m，2H)，2.51-2.69(m，2H)，2.90-3.03(m，2H)，4.95-5.10(m，1H)，6.81(d，1H)，6.92(bs，2H)，7.28(bs，1H)，7.57(bs，1H)，7.57(s，1H)，7.77(dd，1H)，8.23(d，1H)。
實施例212-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-(1-甲氧基乙基哌啶-4-基氧)-吡啶，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)420(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.57-1.74(m，2H)，1.95-2.01(m，2H)，2.23-2.40(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，2.64-2.85(m，2H)，3.22(s，3H)，3.43(t，2H)，4.92-5.05(bs，1H)，6.81(d，1H)，6.93(bs，2H)，7.28(bs，1H)，7.60(bs，1H)，7.60(s，1H)，7.77(dd，1H)，8.24(d，1H)，10.95(s，1H)。
b)5-溴-2-(1-甲氧基乙基哌啶-4-基氧)-吡啶將5-溴-2-(哌啶-4-基氧)吡啶三氟乙酸酯(0.86g)與碳酸鉀(0.838g)在二甲基乙酰胺(5ml)中攪拌。加入溴乙基甲基醚(0.342ml)，并將混合物于80℃加熱20分鐘。冷卻后將混合物倒入水(30ml)中，并用乙醚萃取三次。合并的提取物用水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法純化，用含0～2％的2M氨的甲醇溶液的二氯甲烷來洗脫，得到無色油狀產(chǎn)物(0.71g)。
MS(ES)315(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.74-1.90(m，2H)，1.96-2.10(m，2H)，2.28-2.43(m，2H)，2.60(t，2H)，2.73-2.86(m，2H)，3.36(s，3H)，3.52(t，2H)，4.94-5.06(m，1H)，6.62(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.14(d，1H)。
c)5-溴-2-(哌啶-4-基氧)吡啶三氟乙酸酯將2-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧]-5-溴吡啶在二氯甲烷(8ml)中攪拌。加入三氟乙酸(5ml)，并在室溫繼續(xù)攪拌1.5小時。將揮發(fā)性物質(zhì)真空除去，并將殘余物用乙醚和己烷研磨，然后過濾收集，得到白色固體產(chǎn)物(0.86g)。
MS(ES)257(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.06-2.32(m，4H)，3.12-3.27(m，2H)，3.27-3.47(m，2H)，5.25-5.38(m，1H)，6.68(d，1H)，7.69(dd，1H)，8.16(dd，1H)，9.42(bs，1H)，9.57(bs，1H)。
實施例222-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(N-甲磺?；?-哌啶-4-基氧]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺將2-[(N-甲磺?；?哌啶基-4-氧]-5-溴吡啶(0.335g)溶解于四氫呋喃(10ml)中，并冷卻至-78℃。加入三異丙基硼酸酯(0.46ml)，隨后滴加正丁基鋰(1.0ml，1.6M的己烷溶液)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時。然后將溶劑蒸發(fā)，并將殘余物溶解于1，2-二甲氧基乙烷(8ml)和水(1ml)的混合物中，并向其中通氬氣。然后加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(0.137g)，隨后加入碳酸鈉(30mg)和Pd(PPh3)4(100mg)。在氬氣下，將混合物90℃加熱6小時。將反應(yīng)冷卻，過濾并蒸干。將殘余物在3N碳酸鈉水溶液和二氯甲烷之間分配，并將固體界面層過濾出來。將粗產(chǎn)物用水洗，并然后用10％甲醇的二氯甲烷混合物洗。將固體經(jīng)硅膠色譜分離，用10％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，得到需要的產(chǎn)物(20mg)。
MS(ES)440(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.9(s，3H)，3.1(m，2H)，3.4(m，2H)，5.15(m，1H)，6.8(d，1H)，6.95(m，2H)，7.2(m，1H)，7.6(s，1H)，7.65(m，1H)，7.8(d，1H)，8.2(s，1H)，10.96(m，1H)。
起始物的制備可按如下所示獲得a)2-(哌啶基-4-氧)-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和4-羥基哌啶，通過實施例10(b)的方法制備得到。
1H NMR(CDCl3)1.6(m，2H)，2.1(m，2H)，2.8(m，2H)，3.2(m，2H)，5.0(m，1H)，6.6(m，1H)，7.6(m，1H)，8.15(m，1H)。
b)2-[(N-甲磺酰基)哌啶基-4-氧]-5-溴吡啶在氬氣下，將2-(哌啶基-4-氧)-5-溴吡啶(4.4g)和三乙胺(7.2ml)的二氯甲烷溶液(150ml)在冰浴中冷卻，并在攪拌下，滴加甲磺酰氯(1.9ml)的二氯甲烷(50ml)溶液。加料完成后，將溶液在室溫下再攪拌18小時。將混合物用更多的二氯甲烷稀釋，并用水然后用鹽水洗，并干燥(硫酸鈉)。將溶劑蒸除，并將殘余物用異己烷洗，并將固體產(chǎn)物過濾出來(3.8g)。
MS(ES)335(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.7(m，2H)，2.0(m，2H)，2.9(s，3H)，3.1(m，2H)，3.35(m，2H)，5.1(m，1H)，6.8(m，1H)，7.9(m，1H)，8.3(m，1H)。
實施例232-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)吡啶，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)346(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.44-1.66(m，6H)，3.44-3.58(m，4H)，6.84(d，1H)，6.90(bs，2H)，7.24(bs，1H)，7.47(s，1H)，7.56(bs，1H)，7.60(dd，1H)，8.23(d，1H)，10.92(s，1H)。
b)5-溴-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)吡啶將2，5-二溴吡啶(1.30g)與4，4-二氟哌啶(2g)在二甲基乙酰胺(4ml)中120℃加熱24小時，然后150℃加熱8小時。將溶液冷卻，然后倒入水(30ml)中。將水相用乙醚萃取(x3)，并將合并的提取物用水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)柱色譜法純化，得到無色油狀產(chǎn)物(0.70g)。
MS(ES)277(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.85-2.10(m，4H)，3.63-3.75(m，4H)，6.60(d，1H)，7.55(dd，1H)，8.18(d，1H)。
實施例242-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(吡咯烷-1-基)-5-甲基]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-碘-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-吡啶，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)346(M+H)+。
1HNMR(DMSO-D6)1.76-1.92(m，4H)，2.31(s，3H)，3.40-3.52(m，4H)，6.89(bs，2H)，7.25(bs，1H)，7.43(d，1H)，7.47(s，1H)，7.58(bs，1H)，8.07(d，1H)，10.92(s，1H)。
b)5-碘-3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-吡啶由2-溴-5-碘-3-甲基吡啶(J.Org.Chem.1995，60(10)，5358)，按同實施例9(d)相似的方法制備得到。
MS(ES)289(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.85-1.97(m，4H)，2.27(s，3H)，3.44-3.56(m，4H)，7.48(d，1H)，8.15(d，1H)。
實施例252-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(噻吩-2-基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(噻吩-2-基甲氧基)-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)5.5(s，2H)，6.95(m，4H)，7.2(s，1H)，7.25(m，1H)，7.5(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.3(s，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(噻吩-2-基甲氧基)-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和噻吩-2-甲醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
1H NMR(DMSO-D6)5.5(s，2H)，6.65(m，1H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.3(m，1H)，7.6(m，1H)，8.2(m，1H)。
實施例262-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(環(huán)戊基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-環(huán)戊基甲氧基-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.3(m，2H)，1.6(m，4H)，1.8(m，2H)，2.3(m，1H)，4.1(d，2H)，6.8(d，1H)，6.95(m，2H)，7.3(brs，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-環(huán)戊基甲氧基-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和環(huán)戊基甲醇，通過實施例10(b)的方法制備得到的。
MS(ES)256(M+H)+。
實施例272-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(6-芐氧基)吡啶]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-芐氧基-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)369(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)5.4(s，2H)，6.9(d，1H)，6.95(m，2H)，7.35(m，4H)，7.4(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.3(m，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-芐氧基-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和芐醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
MS(ES)264(M+H)+。
實施例282-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫呋喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(四氫呋喃-3-基氧)-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)349(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，3.8(m，4H)，5.5(m，1H)，6.8(m，1H)，6.95(brs，2H)，7.3(m，1H)，.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(s，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(四氫呋喃-3-基氧)-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和3-羥基四氫呋喃，通過實施例10(b)的方法制備得到。
1H NMR(DMSO-D6)2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，3.8(m，4H)，5.4(m，1H)，6.8(d，1H)，7.8(m，1H)，8.2(m，1H)。
實施例292-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫呋喃-3-基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)363(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.6(m，1H)，2.0(m，1H)，2.6(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(m，2H)，4.2(m，2H)，6.8(d，1H)，6，95(m，2H)，7.3(brs，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和四氫呋喃-3-甲醇，通過實施例10(b)的方法制備。
1H NMR(DMSO-D6)1.6(m，1H)，2.0(m，1H)，2.6(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，2H)，4.2(m，2H)，6.8(d，1H)，7.8(m，1H)，8.2(s，1H)。
實施例302-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(環(huán)丙基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-環(huán)丙基甲氧基-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)333(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.25(m，2H)，0.35(m，2H)，1.25(m，1H)，4.05(d，2H)，6.85(d，1H)，6.9(m，2H)，7.25(m，1H)，7.6(m，2H)，7.75(m，1H)，8.25(m，1H)，10.93(brs，1H)。
b)2-(環(huán)丙基甲氧基)-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和環(huán)丙基甲醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
1H NMR(DMSO-D6)0.2(m，2H)，0.4(m，2H)，1.2(m，1H)，4.0(d，2H)，6.8(d，1H)，7.8(m，1H)，8.2(d，1H)。
實施例31(S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫呋喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由(S)-2-(四氫呋喃-3-基氧)-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)349(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，3.8(m，4H)，5.5(m，1H)，6.8(d，1H)，6.95(m，2H)，7.3(brs，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H)，10.96(brs，1H)。
b)(S)-2-(四氫呋喃-3-基氧)-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和S-3-羥基四氫呋喃通過例10(b)的方法制備得到。
1H NMR(DMSO-D6)2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，3.8(m，4H)，5.4(m，1H)，6.8(d，1H)，7.8(m，1H)，8.2(d，1H)。
實施例322-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫吡喃-4-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(四氫吡喃-4-基氧)-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)363(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.6(m，2H)，2.0(m，2H)，3.5(m，2H)，3.8(m，2H)，5.2(m，1H)，6.8(m，1H)，6.95(brs，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.2(d，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(四氫吡喃-4-基氧)-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和四氫吡喃-4-醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
MS(ES)258(M+H)+。
實施例332-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫噻喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(四氫噻喃-3-基氧)-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到。
MS(ES)379(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.6(m，1H)，1.8(m，1H)，2.05(m，2H)，2.6(m，3H)，2.9(m，1H)，5.1(m，1H)，6.8(m，1H)，6.9(brs，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(d，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(四氫噻喃-3-基氧)-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和四氫噻喃-3-醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
1H NMR(DMSO-D6)1.5(m，1H)，1.8(m，2H)，2.1(m，2H)，2.45(m，1H)，2.6(m，1H)，2.8(m，1H)，5.0(m，1H)，6.8(d，1H)，7.8(m，1H)，8.2(d，1H)。
實施例342-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-異丙基氮雜環(huán)丁-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(1-異丙基氮雜環(huán)丁烷-3-醇)-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)376(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.85(d，6H)，2.3(m，1H)，2.9(m，2H)，3.6(m，2H)，5.05(m，1H)，6.8(m，1H)，6.9(brs，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.2(d，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(1-異丙基氮雜環(huán)丁烷-3-醇)-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和1-異丙基氮雜環(huán)丁烷-3-醇(J.Heterocycl.Chem.1987，24，255-259)，通過實施例10(b)的方法制備得到。
1H NMR(DMSO-D6)0.8(d，6H)，2.25(m，1H)，2.9(m，2H)，3.6(m，2H)，5.0(m，1H)，6.8(d，1H)，7.9(m，1H)，8.2(d，1H)。
實施例352-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(芐氧基-2-乙氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(芐氧基-2-乙氧基)-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)413(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)3.75(m，2H)，4.4(m，2H)，4.55(s，2H)，6.85(m，1H)，6.9(m，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(芐氧基乙氧基)-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和芐氧基-2-乙醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
MS(ES)308(M+H)+。
實施例362-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(N-甲基哌啶-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(N-甲基哌啶-3-基氧)-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)376(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.4(m，1H)，1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，2.0(m，3H)，2.15(s，3H)，2.8(m，2H)，5.0(m，1H)，6.8(d，1H)，6.95(m，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H)，10.96(brs，1H)。
b)2-(N-甲基哌啶-3-基氧)-5-溴吡啶由2，5-二溴吡啶和N-甲基哌啶-3-醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
1H NMR(DMSO-D6)1.4(m，1H)，1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9(m，1H)，2.0(m，3H)，2.15(m，3H)，2.8(m，1H)，4.95(m，1H)，6.8(d，1H)，7.8(m，1H)，8.2(d，1H)。
實施例372-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(2-(1-吡咯烷-2-酮)乙氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(2-(1-吡咯烷-2-酮)乙氧基)-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)390(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.8(m，2H)，1.9(m，2H)，2.2(m，2H)，3.55(m，2H)，4.4(m，2H)，6.8(m，1H)，6.99(m，2H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.3(m，1H)，10.96(m，1H)。
b)2-(2-(1-吡咯烷-2-酮)乙氧基)-5-溴吡啶通過實施例10(b)的方法，使用2，5-二溴吡啶和1-(2-羥乙基)-吡咯烷-2-酮制備得到。
MS(ES)285(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.0(q，2H)，2.37(t，2H)，3.5(t，2H)，3.67(t，2H)，4.43(t，2H)，6.65(d，1H)，7.64(q，1H)，8.16(d，1H)。
實施例382-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(6-(嗎啉-4-基))吡啶]-3-噻吩羧酰胺a)向5-碘-2-嗎啉代吡啶(1.26g)、雙頻哪醇二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.16g)、乙酸鉀(1.28g)和PdCl2(dppf)(40mg)的二甲基乙酰胺(15ml)混合物中通入氬氣，在80℃加熱4小時，并然后冷卻。加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(0.287g)，隨后再加入一部分的PdCl2(dppf)和2M碳酸氫鈉水溶液(8ml)。將混合物90℃加熱18小時，然后冷卻至室溫，并再攪拌48小時。將溶劑真空除去，并將殘余物吸收于2M氫氧化鈉水溶液(30ml)和二氯甲烷(30ml)中。將兩層分離，并將有機相用另一部分的2M氫氧化鈉水溶液(20ml)洗。然后將合并的水相再用二氯甲烷(30ml)洗。將水相過濾，除去少量的不溶物，并且然后將濾液用6M鹽酸中和。然后過濾收集沉淀的產(chǎn)物，并用水洗。粗產(chǎn)物用甲醇和乙醚的混合物研磨，過濾并干燥，得到棕色固體產(chǎn)物(112mg)。
MS(ES)348(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)400MHz 3.40-3.60(m，4H)，3.60-3.80(m，4H)，6.54(bs，2H)，6.85(d，1H)，7.09(bs，2H)，7.46(s，1H)，7.67(dd，1H)，8.32(d，1H)，10.86(s，1H)。
b)4-(5-碘-吡啶-2-基)嗎啉由2-氯-5-碘代吡啶和嗎啉，通過實施例9(d)的方法制備得到。
MS(ES)291(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)3.34-3.45(m，4H)，3.61-3.72(m，4H)，6.72(d，1H)，7.77(dd，1H)，8.22(d，1H)。
實施例392-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪，按同實施例38相似的方法制備得到的。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)400MHz 2.10-2.40(s，3H)，2.40-2.65(m，4H)，3.44-3.80(m，4H)，6.56(bs，2H)，6.84(d，1H)，7.12(bs，2H)，7.47(s，1H)，7.66(d，1H)，8.30(s，1H)，10.85(s，1H)。
b)1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪由2，5-二溴吡啶和4-甲基哌嗪，按同實施例9(d)相似的方法制備得到。
MS(ES)256(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.18(s，3H)，2.30-2.40(m，4H)，3.36-3.50(m，4H)，6.79(d，1H)，7.64(dd，1H)，8.13(d，1H)。
實施例402-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基)-3-噻吩羧酰胺向2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(0.26g)、碳酸鈉(0.23g)和4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基硼酸(0.38g)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)和水(1ml)溶液中通入氬氣10分鐘。然后加入四(三苯膦)鈀(0.2g)，并將混合物回流攪拌8小時。冷卻后，將混合物過濾，并將生成的固體用2N氫氧化鈉溶液洗，然后用水，并最后用甲醇洗，得到所需產(chǎn)物(0.1g)。
MS(CI)330(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)7.0(m，2H)，7.35(m，1H)，7.7(m，3H)，7.9(s，1H)，8.0(m，2H)，9.3(s，1H)，11.04(m，1H)。
4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基硼酸按照Ger.Offen.DE 19857765中所記載的方法制備得到。
實施例412-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基)-3-噻吩羧酰胺標(biāo)題化合物按同實施例40相似的方法，但使用4-(環(huán)丙基甲氧基)-苯基硼酸制備得到。
MS(ES)332(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.3(m，2H)，0.6(m，2H)，1.25(m，1H)，3.9(d，2H)，6.9(m，2H)，6.95(d，1H)，7.25(m，1H)，7.4(d，1H)，7.65(m，1H)，10.94(brs，1H)。
實施例422-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-[(3-溴苯氧基)甲基]-1，3-噻唑，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，除了所得到的粗固體經(jīng)制備型HPLC來純化，得到棕色固體(15mg)以外。
LCMS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)，5.27(s，2H)，6.92(m，3H)，7.10(m，1H)，7.20(s，1H)，7.30(m，2H)，7.64(bs，1H)，7.80(m，2H)，9.14(s，1H)，11.00(s，1H)。
b)4-[(3-溴苯氧基)甲基]-1，3-噻唑?qū)?-(氯甲基)噻唑氫氯化物(3.0g)、3-溴苯酚(2.77g)和碳酸鉀(7.30g)在二甲基甲酰胺中于60℃攪拌加熱18小時。將混合物在乙醚(50ml)和水(50ml)之間分配，并再用乙醚(50ml)來萃取水相。合并的有機物用2M氫氧化鈉水溶液(100ml)和水(100ml)洗，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到黃色晶狀固體產(chǎn)物(3.82g)。
MS(ES)270/272(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)5.21(s，2H)，7.02(m，1H)，7.12(m，1H)，7.22(m，2H)，7.78(s，1H)，9.10(s，1H)。
實施例432-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由N-(4-溴芐基)嗎啉，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，除了化合物是通過將堿性水相中和分離出來的，隨后過濾，用水洗，并干燥生成的沉淀，得到膏狀固體(97mg)以外。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.32(t，4H)3.40(s，2H)，3.55(t，4H)，6.90(bs，2H)，7.25(m，3H)，7.45(d，2H)，7.62(bs，1H)，7.65(s，1H)，10.97(s，1H)。
b)N-(4-溴芐基)嗎啉將4-溴芐基溴化物(2.0g)和嗎啉(1.39ml)在二甲基甲酰胺(25ml)中攪拌18小時。將混合物在乙醚(50ml)和水(80ml)之間分配。水相再用乙醚(50ml)萃取，將合并的有機物用水洗(80ml)，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)柱色譜法純化，用0/100～50/50的乙酸乙酯/異己烷來梯度洗脫，得到白色晶狀固體產(chǎn)物(1.44g)。
MS(ES)256/258(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.30(t，4H)，3.40(s，2H)，3.55(t，4H)，7.22(d，2H)，7.48(d，2H)。
實施例442-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-嗎啉基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(N-嗎啉代)-5-溴嘧啶，通過實施例9(e)的方法制備得到的。
MS(ES)349(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)3.7(m，8H)，6.95(br，2H)，7.3(br，1H)，7.55(s，1H)，7.6(br，1H)，8.5(s，2H)，10.94(brs，1H)。
b)2-(N-嗎啉代)-5-溴嘧啶將2-氯-5-溴嘧啶(1.0g)和嗎啉(1.12ml)的二甲氧基乙酰胺(8ml)溶液加熱，并于150℃攪拌6小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物加入水中，并將固體過濾出來，并用水洗。將固體溶解于乙酸乙酯中，用鹽水洗并將溶劑相干燥(硫酸鎂)。通過蒸發(fā)得到固體(1.2g)。
MS(ES)244/246(M+H)+。
實施例452-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-哌啶基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(N-哌啶基)-5-溴嘧啶，通過實施例9(e)的方法制備得到的。
MS(ES)347(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.5(m，4H)，1.6(m，2H)，3.7(m，4H)，7.3(m，1H)，7.55(s，1H)，7.6(m，3H)，8.45(s，2H)，10.95(brs，1H)。
b)2-(N-哌啶基)-5-溴嘧啶由2-氯-5-溴嘧啶和哌啶，通過實施例44(b)的方法制備得到。
MS(ES)242/244(M+H)+。
實施例462-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-吡咯烷基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(N-吡咯烷基)-5-溴嘧啶，通過實施例9(e)的方法制備得到的。
MS(ES)333(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.9(m，4H)，3.5(m，4H)，6.9(m，2H)，7.3(m，1H)，7.45(s，1H)，7.6(m，1H)，8.45(s，2H)，10.94(brs，1H)。
b)2-(N-吡咯烷基)-5-溴嘧啶由2-氯-5-溴嘧啶和吡咯烷，通過實施例44(b)的方法制備得到。
MS(ES)228/230(M+H)+。
實施例472-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]嘧啶，通過實施例9(e)的方法制備得到的。
MS(ES)448(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.41(s，9H)，3，40(t，4H)，3.73(t，4H)，6.93(s，2H)，7.29(s，1H)，7.54(s，1H)，7.59(s，1H)，8.50(s，2H)，10.95(s，1H)。
b)5-溴-2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]嘧啶由1-叔丁氧基羰基哌嗪，通過實施例44(b)的方法制備得到。
MS(ES)343，345(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.40(s，9H)，3.37(m，4H)，3.67(m，4H)，8.45(s，2H)。
實施例48
2-[(氨基羰基)氨基]-5-(-5-[2-{4H-哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺將2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺(120mg)、三乙基甲硅烷(1ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物用三氟乙酸(2ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時。蒸干后，將合成的油狀物用乙醚研磨得到固體。將其溶解于水，過濾并將pH調(diào)至7，得到黃色固體產(chǎn)物(56mg)。
MS(ES)348(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.72(t，4H)，3.66(t，4H)，6.92(s，2H)，7.27(s，1H)，7.51(s，1H)，7.58(s，1H)，8.47(s，2H)，10.94(s，1H)。
實施例492-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-甲基哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-[4-甲基哌嗪-1-基]嘧啶，通過實施例10(a)的方法制備得到的。
MS(ES)362(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.21(s，3H)，2.38(t，4H)，3.72(t，4H)，6.92(s，2H)，7.28(s，1H)，7.54(s，1H)，7.59(s，1H)，8.48(s，2H)，10.95(s，1H)。
b)5-溴-2-[4-甲基哌嗪-1-基]嘧啶由1-甲基哌嗪，通過實施例44(b)的方法制備得到。
MS(ES)257，259(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.18(3H，s)，2.32(4H，t)，3.67(4H，t)，8.42(2H，s)。
實施例502-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-[3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]嘧啶，通過實施例10(a)的方法制備得到的。
MS(ES)376(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.15(1H，m)，2.33(1H，m)，2.67(6H，s)，3.47(1H，m)，3.60(1H，m)，3.76(2H，m)，3.94(1H，m)，6.93(2H，s)，7.29(1H，s)，7.56(1H，s)，7.62(1H，s)，8.51(2H，s)，10.95(1H，s)。
b)5-溴-2-[3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]嘧啶由3-二甲基氨基吡咯烷，通過實施例44(b)的方法制備得到。
MS(ES)271，273(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.77(1H，m)，2.10(1H，m)，2.16(6H，s)，2.74(1H，m)，3.13(1H，m)，3.36(1H，m)3.62(1H，m)，3.70(1H，m)，8.40(2H，s)。
實施例512-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{2(S)-氨基羰基吡咯烷-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-{2-(S)氨基羰基吡咯烷-1-基}嘧啶，通過實施例10(a)的方法制備得到的。
MS(ES)376(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.93(3H，m)，2.21(1H，m)，3.54(1H，m)，3.67(1H，m)，4.37(1H，d)，6.84(1H，s)，6.91(2H，s)，7.29(1H，s)，7.32(1H，s)，7.52(1H，s)，7.61(1H，s)，8.45(2H，s)，10.94(1H，s)。
b)5-溴-2-{2-(S)氨基羰基吡咯烷-1-基}嘧啶由L-脯氨酸酰胺，通過實施例44(b)的方法制備得到。
MS(ES)271，273(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.91(3H，m)，2.18(1H，m)，3.48(1H，m)，3.59(1H，m)，4.30(1H，m)，6.84(1H，s)，7.30(1H，s)，8.41(2H，s)。
實施例522-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-乙酰哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-{4-乙酰哌嗪-1-基}嘧啶，通過實施例9(e)的方法制備得到的。
MS(ES)390(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.03(3H，s)，3.51(4H，t)，3.75(4H，m)，6.92(2H，s)，7.28(1H，s)，7.50(1H，s)，7.54(1H，s)，8.51(2H，s)，10.95(1H，s)。
b)5-溴-2-{4-乙酰哌嗪-1-基}嘧啶由1-乙酰哌嗪，通過實施例44(b)的方法制備得到。
MS(ES)285，287(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.02(3H，s)，3.50(4H，dd)，3.69(4H，m)，8.46(2H，s)。
實施例532-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-{2-[4，4-二氟哌啶-1-基]}嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-[4，4-二氟哌啶-1-基]嘧啶，通過實施例9(e)的方法制備得到的。
MS(ES)383(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.97(4H，m)，3.85(4H，t)，7.22(1H，s)，8.41(2H，s)。
b)5-溴-2-[4，4-二氟哌啶-1-基]嘧啶由4，4-二氟哌啶，通過實施例44(b)的方法制備得到。
MS(ES)278，280(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ1.97(4H，m)，3.84(4H，t)，8.47(2H，s)。
實施例542-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-{2-[3，3-二氟吡咯烷-1-基]}嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-[3，3-二氟吡咯烷-1-基]嘧啶，通過實施例9(e)的方法制備得到的。
MS(ES)369(MH)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHzδ2.56(2H，m)，3.74(2H，t)，3.91(2H，t)，6.94(2H，s)，7.29(1H，s)，7.54(1H，s)，7.59(1H，s)，8.53(2H，s)，10.95(1H，s)。
b)5-溴-2-[3，3-二氟吡咯烷-1-基]嘧啶由3，3-二氟吡咯烷，通過實施例44(b)的方法制備得到。
MS(ES)264，266(MH)+。
11H NMR(DMSO-D6)δ2.52(2H，m)，3.68(2H，t)，3.85(2H，t)，8.50(2H，s)。
實施例552-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(5-N-嗎啉代甲基)噻吩基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-(5-溴代噻吩-2-基甲基)嗎啉，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，除了用甲醇的二氯甲烷混合物來洗脫的柱色譜法進一步純化以外。
MS(ES)365(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)2.45(m，4H)，3.6(m，4H)，3.7(s，2H)，6.85(d，1H)，6.9(d，1H)，6.95(bs，2H)，7.45(s，1H)，7.7(bs，1H)，11.0(s，1H)。
b)4-(5-溴代噻吩-2-基甲基)嗎啉將嗎啉(0.96g)分批加到2-溴代噻吩醛(2-bromothiophene-carboxaldehyde)(1.195g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，在室溫攪拌5分鐘后，加入三乙酸基硼氫化鈉(3.18g)，并將混合物在室溫下再攪拌3小時。將混合物加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的提取物蒸干。產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化，用乙酸乙酯的己烷混合物來洗脫，得到黃色油狀物(2.414g)。
MS(ES)263(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.4(t，4H)3.6(t，4H)3.65(s，2H)，6.8(d，1H)，7.05(d，1H)。
實施例562-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-芐氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-溴代苯基芐基乙醚，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)366(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)5.3(s，2H)，6.85(bs，2H)，7.35-7.2(m，6H)，7.7-7.4(m，5H)，7.75(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)2-溴代苯基芐醚將碳酸鉀(9.12g)懸浮于二甲基甲酰胺(25ml)中，并滴加2-溴苯酚(3.46g)。加入芐基溴(3.76g)，并將混合物于60℃加熱4小時。冷卻后，將混合物加入水(250ml)中，并用乙醚萃取三次。將有機層分離，并用2M氫氧化鈉溶液(100ml)洗，之后經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾后，蒸發(fā)得到無色油狀物(5.13g)。
MS(ES)262(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)5.2(s，2H)，6.9(td，1H)，7.2(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.35(m，1H)，7.42(m，2H)，7.49(m，2H)，7.6(dd，1H)。
實施例572-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(4-氟代苯基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(4-氟代苯基甲氧基)溴苯，按與實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)384(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)5.25(s，2H)，6.85(bs，2H)，7.05(t，1H)，7.25-7.2(m，4H)，7.7(bs，1H)，7.75-7.6(m，4H)，7.8(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)2-(4-氟代苯基甲氧基)溴苯由4-氟代芐基溴化物，按與實施例56(b)相似的方法制備得到。
MS(ES)280(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)5.15(s，2H)，6.9(td，1H)，7.23(m，2H)，7.25(m，1H)，7.35(td，1H)，7.54(m，1H)，7.6(dd，1H)。
實施例582-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-[4-氟代苯基]乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(2-[4-氟代苯基]乙氧基)溴苯，按與實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)398(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)3.3(t，2H)，4.25(t，2H)，6.9(bs，2H)，7.0(td，1H)，7.1(m，3H)，7.2(m，2H)，7.5(m，2H)，7.7(m，2H)，7.75(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)2-(2-[4-氟代苯基]乙氧基)溴苯將2-溴苯酚(3.46g)與四氫呋喃(60ml)混合，并加入三苯膦(6.3g)及4-氟代苯乙醇(4.2g)。將混合物在冰浴中冷卻，之后滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(4.85g)。用18小時，將混合物溫?zé)嶂潦覝?。將混合物蒸發(fā)并加入乙醚(100ml)。繼續(xù)攪拌3小時，將混合物過濾，并將濾液蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷混合物來洗脫，得到黃色油狀物(4.47g)。
MS(ES)294(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)3.05(t，2H)，4.2(t，2H)，6.9(td，1H)，7.1(m，3H)，7.3(td，1H)，7.4(m，2H)，7.55(dd，1H)。
實施例592-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-[4-氯苯基]乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(2-[4-氯苯基]乙氧基)溴苯，按與實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)414(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)3.2(t，2H)，4.25(t，2H)，6.85(bs，2H)，7.0(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.2(m，4H)，7.5(d，2H)，7.65(m，2H)，7.75(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)2-(2-[4-氯苯基]乙氧基)溴苯由4-氯苯乙醇以與實施例58(b)相似的方法制備得到。
MS(ES)310(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)3.05(t，2H)，4.3(t，2H)，6.85(td，1H)，7.45(m，5H)，7.55(dd，1H)。
實施例602-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-苯基乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(2-苯基乙氧基)溴苯，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)380(M-H)-。
1H NMR(DMS0-D6)3.2(t，2H)，4.3(t，2H)，6.8(sb，2H)，7.0(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.45-7.25(m，5H)，7.7(m，2H)，7.75(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)2-(2-苯基乙氧基)溴苯由苯乙醇按同實施例58(b)相似的方法制備得到。
MS(ES)276(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)3.1(t，2H)，4.2(t，2H)，6.9(td，1H)，7.15(dd，1H)，7.5-7.2(m，6H)，7.55(dd，1H)。
實施例612-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-氯苯基甲氧基}苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(4-氯苯基甲氧基)溴苯，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)400(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)5.25(s，2H)，6.9(bs，2H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，2H)，7.4(d，2H)，7.6(d，2H)，7.65(m，2H)，7.8(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)2-(4-氯苯基甲氧基)溴苯由4-氯芐基溴按同實施例56(b)相似的方法制備得到。
MS(ES)296(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)5.2(s，2H)，7.2(dd，1H)，7.35(td，1H)，7.5(m，4H)，7.6(dd，1H)。
實施例622-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-嗎啉基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-[2-(2-溴苯基硫代)乙基]嗎啉，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)407(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.8(m，4H)，2.5(partially obscured by DMSO)，3.0(t，2H)，3.45(m，4H)，6.9(bs，2H)，7.2(m，2H)，7.35(m，2H)，7.4(m，2H)，7.6(bs，1H)，11.0(s，1H)。
b)4-[2-(2-溴苯基硫代)乙基]嗎啉將碳酸鉀(10.95g)和2-氯乙基嗎啉氫氯化物(5.9g)與二甲基甲酰胺(50ml)混合，并加入2-溴苯硫酚，隨后于100℃加熱混合物3天。將混合物冷卻，隨后加入水(500ml)。將產(chǎn)物萃取到乙醚(x3)中。合并的提取物經(jīng)硫酸鈉干燥，并過濾隨后蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷混合物來洗脫，得到紅/棕色油狀物(6.024g)。
MS(ES)303(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.5(m，4H)，2.7(t 2H)，3.05(t，2H)，3.75(m，4H)，7.05(m，1H)，7.25-7.2(m，2H)，7.7(dd，1H)。
實施例632-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-吡咯烷基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-[2-(2-溴苯基硫代)乙基]吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)391(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.6(m，4H)，2.4(m，4H)，2.6(t，2H)，3.0(t，2H)，6.9(bs，2H)，7.2(m，2H)，7.4-7.3(m，4H)，7.6(bs，1H)，11.0(s，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯基硫代)乙基]吡咯烷用2-氯乙基吡咯烷氫氯化物(5.36g)，按同實施例62(b)相似的方法制備得到。
MS(ES)287(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.6(m，4H)，2.5(partially obscured by DMSO)，2.7(t，2H)，3.05(t，2H)，7.05(m，1H)，7.35(m，2H)，7.6(dd，1H)。
實施例642-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-哌啶基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)標(biāo)題化合物是由1-[2-(2-溴苯基硫代)乙基]哌啶，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)403(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.3(m，2H)，1.4(m，4H)，2.3(m，4H)，2.5(partiallyobscured by DMSO)，3.0(t，2H)，7.0(bs，2H)，7.1(bs，1H)，7.5-7.2(m，4H)，7.5(s，1H)，7.7(bs，1H)，11.0(s，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯基硫代)乙基]哌啶用2-氯乙基哌啶氫氯化物(5.36g)，按同實施例62(b)相似的方法制備得到。
MS(ES)287(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.4(m，2H)，1.5(m，4H)，2.4(m，4H)，2.6(t，2H)，3.1(t，2H)，7.1(m，1H)，7.4(m，2H)，7.6(dd，1H)。
實施例652-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吡咯烷基)苯基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-(4-碘代苯基)吡咯烷，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)330(M)+。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)1.90-1.98(m，4H)，3.18-3.25(m，4H)，6.55(d，2H)，6.83(bs，2H)，7.20(bs，1H)，7.35(d，2H)，7.40(s，1H)，7.60(bs，1H)，10.89(s，1H)。
b)1-(4-碘代苯基)吡咯烷將碘(6.09g)慢慢加入到攪拌的苯基吡咯烷(3.21g)和碳酸氫鈉(2.75g)的水(30ml)溶液中。將反應(yīng)攪拌1小時，并且然后放置過夜。將固體過濾分離，溶解于乙醇(50ml)中，并用硫代硫酸鈉水溶液使其褪色。然后將產(chǎn)物過濾分離，并由乙醇來重結(jié)晶，得到要求的棕/紅色粉末產(chǎn)物(1.17g)。
MS(EI)273(M)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.94(t，2H)，3.18(t，2H)，6.36(d，2H)，7.38(d，2H)。
實施例662-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(哌啶基)苯基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-(4-碘代苯基)哌啶，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)345(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHz 1.50-1.65(m，6H)，3.15-3.25(m，4H)，6.80-6.95(m，3H)，7.20(bs，1H)，7.35(d，2H)，7.50(s，1H)，7.65(d，2H)，10.91(s，1H)。
b)1-(4-碘代苯基)哌啶由苯基哌啶按同實施例65(b)相似的方法制備得到。
MS(ES)288(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHz 1.45-1.65(m，6H)，3.05-3.15(m，4H)，6.75(d，2H)，7.45(d，2H)。
實施例672-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(N-咪唑基)苯基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由N-(溴苯基)-1H-咪唑，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)328(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)300MHz 6.95(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.30(bs，1H)，7.58-7.82(m，8H)，8.24(s，1h)，11.00(s，1H)。
實施例682-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-{(1-甲基吡咯烷-2-酮-4-基)甲氧基}吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-{(1-甲基吡咯烷-2-酮-4-基)甲氧基}吡啶，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)390(M+H)+’388(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)11.10(s，1H)，8.30(d，1H)，7.85(m，1H)，7.60(bs，1H)，7.40(s，1H)，7.30(bs，1H)，6.90(d，1H)，6.80-7.20(bs，2H)，4.25-4.45(m，2H)，3.20-3.60(m，2H)，2.10-2.60(m，6H)。
b)5-溴-2-{(1-甲基吡咯烷-2-酮-4-基)甲氧基}吡啶由2，5-二溴吡啶和4-羥基甲基-1-甲基吡咯烷-2-酮，通過實施例10(b)的方法制備得到。
MS(ES)285.1(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)8.16(d，1H)，7.64(dd，1H)，6.65(d，1H)，4.20-4.35(m，2H)，3.52(dd，1H)，3.26(dd，1H)，2.85(m，1H)，2.86(s，3H)，2.59(dd，1H)，2.31(dd，1H)。
實施例692-[(氨基羰基)氨基]-5{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-溴-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-苯，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)380(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)10.93(s，1H)，7.60(bs，1H)，7.53(s，1H)，7.40d，2H)，7.13(bs，1H)，6.93(d，2H)，6.40(bs，2H)，4.08(m，2H)，3.72(m，2H)，3.56(m，2H)，3.46(m，2H)，3.30(s，3H)，3.25(s，3H)。
b)4-溴-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-苯通過M.Ouchi等，J.Org.Chem.，52，2420-7，1987中的方法，由4-溴苯酚和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲苯磺酸酯制備得到。
MS(ES)276(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)7.35(d，2H)，67.79(d，2H)，4.10(d，2H)，3.84(t，2H)，3.71(t，2H)，3.56(t，2H)，3.40(s，3H)。
實施例702-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-(2-[環(huán)丙基甲氧基]乙氧基)-溴苯，通過實施例22的方法制備得到的，除了粗固體經(jīng)制備型hplc純化以外。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.15(m，2H)，0.45(m，2H)，1.0(m，1H)，3.35(m，2H)，3.7(m，2H)，4.1(m，2H)，6.9(br，2H)，6.95(d，2H)，7.25(m，1H)，7.4(d，2H)，7.55(s，1H)，7.65(m，1H)，10.95(brs，1H)。
b)4-(2-[環(huán)丙基甲氧基]乙氧基)-溴苯通過實施例10(b)的方法，用2-(4-溴苯氧基)乙醇和環(huán)丙基甲基溴化物制備得到。
1H NMR(DMSO-D6)0.15(m，2H)，0.45(m，2H)，1.0(m，1H)，3.35(m，2H)，3.75(m，2H)，4.1(m，2H)，6.95(d，2H)，7.45(d，2H)。
實施例712-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(2，2-二甲基-3-吡咯烷基丙氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-(2，2-二甲基-3-吡咯烷基丙氧基)-5-溴吡啶，通過實施例22的方法制備得到的，除了粗固體經(jīng)制備型hplc純化以外。
MS(ES)418(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.95(s，6H)，1.65(m，4H)，3.3(s，2H)，3.5(m，4H)，4.0(s，2H)，6.85(d，1H)，6.95(br，2H)，7.25(br，1H)，7.6(br，2H)，7.8(m，1H)，8.25(m，1H)，10.95(br，1H)。
b)2-(2，2-二甲基-3-吡咯烷基丙氧基)-5-溴吡啶通過實施例10(b)的方法，用2，5-二溴吡啶和2，2-二甲基-1-吡咯烷基丙醇制備得到。
MS(ES)314(M+H)+。
實施例722-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-氯-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-氯-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-溴苯，通過實施例22的方法制備得到的。
MS(ES)396(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.85(m，4H)，3.6-3.8(m，2H)，4.0(m，2H)，4.15(m，1H)，6.9(m，2H)，7.15(d，1H)，7.2(m，1H)，7.35(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6(m，2H)，10.94(brs，1H)。
b)3-氯-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)溴苯通過實施例42(b)的方法，用2-氯-4-溴苯酚和四氫糠基溴化物制備得到。
1H NMR(DMSO-D6)1.7-1.9(m，4H)，3.7(m，2H)，4.0(m，2H)，4.15(m，1H)，7.1(d，1H)，7.4(m，1H)，7.6(d，1H)。
實施例732-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-溴苯，通過實施例22的方法制備得到的，除了粗固體經(jīng)制備型hplc純化以外。
MS(ES)362(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.65-2.0(m，4H)，3.7(m，2H)，3.95(m，2H)，4.15(m，1H)，6.85(m，2H)，6.95(d，2H)，7.2(m，1H)，7.4(d，2H)，7.55(s，1H)，7.6(m，1H)，10.92(s，1H)。
b)4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-溴苯通過實施例42(b)的方法，用4-溴苯酚和四氫糠基溴化物制備得到。
MS(ES)255(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)1.6-1.95(m，4H)，3.7(m，2H)，3.9(m，2H)，4.1(m，1H)，6.9(d，2H)，7.4(d，2H)。
實施例742-[(氨基羰基)氨基]-5-[(6-環(huán)丙基甲硫基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-環(huán)丙基甲硫基-吡啶，按同實施例10相似的方法制備得到的。
MS(ES)349(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.27-0.38(m，2H)，0.49-0.62(m，2H)，1.04-1.21(m，1H)，3.12(d，2H)，7.00(bs，1H)，7.33(d，1H)，7.34(bs，1H)，7.69(bs，1H)，7.75(dd，1H)，7.78(s，1H)，8.59(d，1H)，11.03(s，1H)。
b)5-溴-2-環(huán)丙基甲硫基-吡啶由2，5-二溴吡啶和環(huán)丙基甲硫醇，通過實施例10(b)的方法制備得到。
MS(EI)244(M)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.25-0.34(m，2H)，0.54-0.62(m，2H)，1.02-1.22(m，1H)，3.09(d，2H)，7.07(d，1H)，7.56(dd，1H)，8.45(d，1H)。
實施例752-[(氨基羰基)氨基]-5{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-3-甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-溴-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基苯，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)394(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)10.92(s，1H)，7.60(bs，1H)，7.52(s，1H)，7.21-7.30，(m，2H)，7.21(bs，1H)，6.94(d，1H)，6.89(bs，2H)，4.10(m，2H)，3.72(m，2H)，3.59(m，2H)，3.44(m，2H)，3.23(s，3H)，2.15(s，3H)。
(b)4-溴-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2-甲基苯通過實施例42(b)的方法，由4-溴-2-甲基苯酚和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲苯磺酸酯制備得到。
MS(EI)288(M+)。
1H NMR(CDCl3)7.10-7.18(m，(2H)，6.68(d，1H)，4.09(t，2H)，3.87(t，2H)，3.71(m，2H)，3.55(t，2H)，3.38(s，3H)，2.20(s，3H)。
實施例762-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-氯-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-溴-2-氯-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯，以實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)414(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)10.94(s，1H)，7.66(s，1H)，7.59(bs，1H)，7.52(d，1H)，7.36，(m，1H)，7.28(bs，1H)，7.16(d，1H)，6.93(bs，2H)，4.18(m，2H)，3.76(m，2H)，3.60(m，2H)，3.44(m，2H)，3.23(s，3H)。
b)4-溴-2-氯-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯由4-溴-2-氯苯酚和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲苯磺酸酯，通過實施例42(b)的方法制備得到。
MS(EI)310(M+)。
1H NMR(CDCl3)7.49(d，1H)，7.24-7.32(m，2H)，6.81(d，1H)，4.17(t，2H)，3.89(t，2H)，3.73(t，2H)，3.56(t，2H)，3.39(s，3H)。
實施例772-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺a)將2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-甲?；交鵠-3-噻吩羧酰胺(0.1g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.1g)與四氫呋喃(10ml)混合。加入N-甲基哌嗪(0.04g)，并將混合物在室溫攪拌18小時。用陽離子交換色譜法分離，用氨水/甲醇/二氯甲烷混合物來洗脫。得到標(biāo)題化合物(0.07g)。
MS(ES)374(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(s，3H)，2.35(m，4H)，3.3(m，4H)，3.5(s 2H)，6.8(bs，2H)，7.2-7.5(m，6H)，7.7(bs 1H)，11.0(s，1H)。
(b)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-甲?；交鵠-3-噻吩羧酰胺由2-甲酰基苯基硼酸，按同實施例9(e)相似的方法制備得到。
MS(ES)290(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)7.0(bs，2H)，7.35(bs，1H)，7.4(s，1H)，7.5(td，1H)，7.6(dd，1H)，7.7(td，1H)，7.8(bs，1H)，7.9(dd，1H)，10.1(s，1H)，11.1(s，1H)。
實施例782-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-異丙基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺標(biāo)題化合物是由N-異丙基哌嗪，按同實施例77(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)401(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，2.3-2.4(m，8H)，3.5(s 2H)，6.9(bs，2H)，7.25-7.4(m，5H)，7.45(m，1H)，7.65(bs 1H)，11.0(s，1H)。
實施例792-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺標(biāo)題化合物是由N-叔丁氧基羰基哌嗪按同實施例77(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)460(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.4(d，9H)，2.3(m，4H)，3.5(s 2H)，6.9(bs，2H)，7.2-7.5(m，6H)，7.65(bs 1H)，11.0(s，1H)。
實施例802-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吡咯烷基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-(4-溴芐基)吡咯烷，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的。
LCMS(ES)345(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.70(s，4H)，2.53(s，4H+DMSO)，3.62(s，2H)，6.90(s，2H)，7.25(m，1H)，7.30(d，2H)，7.45(d，2H)，7.62(m，1H)，7.69(s，1H)，10.97(s，1H)。
b)1-(4-溴芐基)吡咯烷按同實施例43(b)相似的方法，但使用吡咯烷制備得到。
MS(ES)240/242(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.65(m，4H)，2.38(m，4H)，3.50(s，2H)，7.22(m，2H)，7.45(m，2H)。
實施例812-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4，4-二氟-(2-(2-溴苯氧基)乙基)哌啶，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)425(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.9(m，4H)，2.7(m，4H)，2.9(t，2H)，4.2(t，2H)，6.9(bs，2H)，7.0(t，1H)，7.1(d，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)4，4-二氟-(2-(2-溴苯氧基)乙基)哌啶將2-(2-溴苯氧基)乙基甲苯磺酸酯(1.86g)、4，4-二氟哌啶(0.73g)和碳酸鉀(0.97g)與二甲基甲酰胺(30ml)混合，并于60℃加熱18小時。將混合物冷卻，并加到水(300ml)中。將混合物用乙醚(x3)萃取，干燥并蒸發(fā)。用陽離子交換色譜法純化，用氨水/甲醇/二氯甲烷混合物來洗脫，得到4-二氟-(2-(2-溴苯氧基)乙基)哌啶(0.77g)。
MS(ES)321(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.8-2.1(m，4H)，2.7(m，4H)，2.8(t，2H)，4.1(t，2H)，6.9(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.3(td，1H)，7.55(dd，1H)。
c)2-(2-溴苯氧基)乙基甲苯磺酸酯將2-(2-溴苯氧基)乙醇(17.4g)溶解于二氯甲烷(250ml)中，并冷卻至0℃。加入三乙胺(9.7g)及甲苯磺?；?18.3g)。將混合物攪拌2小時，然后加到水(500ml)中。將有機物用2N鹽酸洗兩次，并干燥。用硅膠色譜法分離，用己烷/乙酸乙酯混合物來洗脫。得到2-(2-溴苯氧基)乙基甲苯磺酸酯(14.4g)。
1H NMR(DMSO-D6)2.4(s，2H)，4.3(t，2H)，4.35(t，2H)，6.9(td，1H)，7.0(dd，1H)，7.3(td，1H)，7.5(d，2H)，7.6(dd，1H)，7.8(d，2H)。
d)2-(2-溴苯氧基)乙醇將碳酸鉀(23.8g)和2-溴苯酚(14.9g)與二甲基甲酰胺(150ml)混合。加入2-溴乙醇(12.9g)，并將混合物50℃加熱8小時。將混合物冷卻，并加到水(1500ml)中。將產(chǎn)物萃取到乙醚(x3)中，并用稀氫氧化鈉溶液洗兩次。蒸發(fā)得到2-(2-溴苯氧基)乙醇(17.4g)。
1H NMR(DMSO-D6)3.75(m，2H)，4.0(t，2H)，4.9(t，1H)，6.8(t，1H)，7.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.55(d，1H)。
實施例822-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3，3-二氟-(2-(2-溴苯氧基)乙基)吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)411(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(m，2H)，2.9(t，2H)，3.0(m，4H)，4.2，(t，2H)，6.9(bs，2H)，7.0(t，1H)，7.15(d，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)3，3-二氟-(2-(2-溴苯氧基)乙基)吡咯烷由3，3-二氟吡咯烷，按同實施例81(a)相似的方法制備得到。
MS(ES)307(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(m，2H)，2.9(m，4H)，3.1(t，2H)，4.1，(t，2H)，6.9(td，1H)，7.1(dd，1H)，7.3(td，1H)，7.6(dd，1H)。
實施例833-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-氨基-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺，按同實施例9(b)相似的方法制備得到的。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6).2.35(m，4H)，3.5(s，2H)，3.55(m，4H)，6.55(brs，2H)，7.4(m，3H)，7.55(d，2H)，8.2(s，1H)，10.03(brs，1H)。
b)3-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-3-氧代丙腈(i)將4-溴甲基苯甲酸甲酯(14.75g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液冷卻至5℃，向其中迅速加入嗎啉(13.8ml)?；旌衔锸覝叵聰嚢?小時。將混合物在乙醚和水之間分配。將有機層用水洗，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)并經(jīng)柱色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(20∶80)來洗脫，得到油狀4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯(14.13g)。
(ii)將乙腈(1.35ml)的四氫呋喃(80ml)溶液冷卻至5℃，向其中加入氫化鈉(0.94g，60％分散于油中)。將混合物攪拌30分鐘，隨后加入4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲酸甲酯(5.53g)的四氫呋喃(20ml)溶液。將生成的混合物70℃加熱5小時。將混合物冷卻，用飽和氯化銨(20ml)終止，并用乙酸乙酯萃取。將有機提取物干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)得到膠狀物，其經(jīng)柱色譜法純化，用20-100％乙酸乙酯/異己烷來梯度洗脫，得到3-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-3-氧代丙腈(0.97g)。
MS(ES)245(M+H)+。
1H NMR(CDCl3).2.45(m，4H)，3.55(s，2H)，3.7(m，4H)，4.05(s，2H)，7.5(d，2H)，7.9(d，2H)。
c)順/反-2-氰基-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙烯基4-甲基苯磺酸酯向3-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-3-氧代丙腈(0.96g)的四氫呋喃(12ml)溶液中加入氫化鈉(190mg，60％分散于油中)，并將生成的混合物在室溫攪拌1小時。加入對甲苯磺酰氯(0.9g)的四氫呋喃(20ml)溶液，并將生成的混合物在室溫攪拌3小時。用水終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。將有機提取物干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)得到膠狀物，其經(jīng)柱色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(50∶50)來洗脫，得到油狀的2-氰基-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙烯基4-甲基苯磺酸酯(0.94g)順/反混合物。
MS(ES)399(M+H)+。
d)順/反-2-({2-氰基-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙烯基}硫代)乙酰胺向上文2-氰基-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙烯基4-甲基苯磺酸酯(940mg)順/反混合物的乙腈(20ml)溶液中，加入新制備的硫代乙酰胺(430mg)，隨后加入三乙胺(0.75ml)。將生成的混合物在室溫攪拌18小時。再加入一定量的硫代乙酰胺(660mg)和三乙胺(1.5ml)，并將生成的混合物再攪拌3小時。將混合物蒸發(fā)，并將生成的膠狀物經(jīng)柱色譜法純化，用1-8％甲醇/二氯甲烷來梯度洗脫，得到膠狀的2-({2-氰基-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙烯基}硫代)乙酰胺(712mg)順/反混合物。
MS(ES)318(M+H)+。
e)3-氨基-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺向順/反-2-({2-氰基-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙烯基}硫代)乙酰胺(705mg)的四氫呋喃(15ml)懸液中加入叔丁醇鉀(250mg)，并將生成的混合物在室溫攪拌18小時。將混合物倒入50％鹽水中，并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到膠狀物，其經(jīng)柱色譜法純化，用1-8％甲醇/二氯甲烷來梯度洗脫，得到3-氨基-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-噻吩-2-羧酰胺(161mg)。
MS(ES)318(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6).2.35(m，4H)，3.5(s，2H)，3.6(m，4H)，6.45(s，2H)，6.85(s，2H)，6.9(s，1H)，7.35(d，2H)，7.5(d，2H)。
實施例843-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(順-2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-氨基-5-[4-(順-2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺，按同實施例9(b)相似的方法制備得到的。
MS(ES)389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6).1.0(d，6H)，1.65(t，2H)，2.7(d，2H)，3.45(s，2H)，3.75(m，2H)，6.6(brs，2H)，7.3 5(d+s，4H)，7.55(d，2H)，8.2(s，1H)，10.03(brs，1H)。
b)3-氨基-5-[4-(順-2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺按同實施例83(b-e)相似的方法，用順2，6-二甲基嗎啉制備得到。
MS(ES)346(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6).1.1(d，6H)，1.8(t，2H)，2.7(d，2H)，3.5(s，2H)，3.7(m，2H)，5.2(s，2H)，5.7(s，2H)，6.8(s，1H)，7.35(d，2H)，7.5(d，2H)。
實施例852-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(順-2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由N-(4-溴芐基)-順-2，6-二甲基嗎啉，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.65(t，2H)，2.7(m，2H)，3.4(s，2H)，3.55(m，2H)，7.0(brs，2H)，7.3(m，3H)，7.5(d，2H)，7.7(s，1H)，7.7(brs，1H)，11.0(s，1H)。
b)N-(4-溴芐基)-順-2，6-二甲基嗎啉化合物按同實施例43(b)相似的方法制備得到。
MS(ES)284，286(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.15(d，6H)，1.7(t，2H)，2.65(d，2H)，3.4(s，2H)，3.7(m，2H)，7.2(d，2H)，7.45(d，2H)。
實施例862-[(氨基羰基)氨基]-5-[(6-{4-嗎啉代}甲基)吡啶-3-基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由5-溴-2-[(4-嗎啉代)甲基]吡啶，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)362(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.4(m，4H)，3.6(s，2H)，3.6(m，4H)，7.0(brs，2H)，7.3(brs，1H)，7.45(d，1H)，7.7(brs，1H)，7.8(s，1H)，7.85(dd，1H)，8.65(d，1H)，11.0(brs，1H)。
b)5-溴-2-[(4-嗎啉代)甲基]吡啶向5-溴吡啶-2-醛(0.88g)的無水二氯乙烷(20m1)溶液中加入嗎啉(0.48m1)，隨后加入冰醋酸(0.29ml)和三乙酸基硼氫化鈉(1.49g)。將生成的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉(20ml)終止，并攪拌30分鐘。將混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到膠狀物，其經(jīng)柱色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶1)來洗脫，得到無色油狀物(1.035g)。
MS(ES)257，259(M+H)+。
1H NMR(CDCl3).2.5(m，4H)，3.6(s，2H)，3.7(m，4H)，7.35(d，1H)，7.75(dd，1H)，8.6(d，1H)。
實施例872-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(4-溴芐基)-8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)387(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6).~1.m，2H)，1.85(m，2H)，2.15(m，2H)，3.3-3.45(m，4H)，4.15(d，2H)，6.95(brs，2H)，7.3(d，2H)，7.3(brs，1H)，7.5(d，2H)，7.7(brs+s，2H)，10.95(brs，1H)。
b)3-(4-溴芐基)-8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷此化合物是按同實施例43(b)相似的方法，但用8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備得到的。
MS(ES)282(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.9(m，2H)，1.95(m，2H)，2.3(d，2H)，2.5(d，2H)，3.4(s，2H)，4.3(m，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)。
實施例882-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)-4-異丁氧基苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-(5-溴-2-異丁氧基芐基)嗎啉，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)433(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6).1.0(d，6H)，2.05(m，1 H)，2.4(m，4H，)，3.5(s，2H)，3.55(m，4H)，3.75(d，2H)，6.9(brs，2H)，7.0(d，1H)，7.2(brs，1H)，7.35(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.55(s，1H)，7.7(brs，1H)，10.9(brs，1H)。
b)4-(5-溴-2-異丁氧基芐基)嗎啉向5-溴-2-異丁氧基苯甲醛(2.46g)的1，2-二氯乙烷(40ml)溶液中加入嗎啉(0.96ml)和乙酸(0.57ml)。將混合物攪拌30分鐘，隨后加入三乙酸基硼氫化鈉(3.04g)。將生成的混合物在室溫攪拌3小時。用飽和碳酸氫鈉(30ml)終止反應(yīng)，并攪拌30分鐘，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機提取物干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)得到油狀物，其經(jīng)柱色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(20∶80)來洗脫，得到油狀的4-(5-溴-2-異丁氧基芐基)嗎啉(2.88g)。
MS(ES)328(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.05(d，6H)，2.1(m，1H)，2.5(m，4H)，3.5(s，2H)，3.7(m，6H)，6.7(d，1H)，7.3(m，1H)，7.5(m，1H)。
c)5-溴-2-異丁氧基苯甲醛向5-溴-2-羥基苯甲醛(7.63g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，加入無水碳酸鉀(15.7g)，隨后加入1-溴-2-甲基丙烷(6.2ml)。將生成的混合物70℃加熱18小時。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用2N氫氧化鈉洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到油狀物，其經(jīng)柱色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(10∶90)來洗脫，得到油狀的5-溴-2-異丁氧基苯甲醛(9.52g)。
MS(ES)256(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.1(d，6H)，2.2(m，1H)，3.85(d，2H)，6.9(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.9(d，1H)，10.45(brs，1H)。
實施例892-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是由N-(3-溴芐基)嗎啉，按同實施例43相似的方法制備得到的，除了將產(chǎn)物吸附于反相硅膠上，并用水/乙腈/三氟乙酸洗脫，得到膏狀固體(120mg)以外。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.37(brs，4H)，3.47(s，2H)，3.59(brs，4H)，6.99(brs，2H)，7.17(d，1H)，7.34(t+brs，2H)，7.42(d，1H)，7.47(s，1H)，7.74(s，2H)，11.02(s，1H)。
實施例902-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-{[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]甲基}苯基)噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是由4-(4-溴芐基)-2-(甲氧基甲基)嗎啉(0.7g)，按同實施例43相似的方法制備得到的，得到淡棕色固體產(chǎn)物(28mg)。
MS(ES)405(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.80(t，1H)，2.04(m，1H)，2.64(m，2H)，3.19(s，3H)，3.20-3.40(m，2H)，3.40-3.57(m，4H)，3.74(d，1H)，6.92(brs，2H)，7.26(brs，1H)，7.29(d，2H)，7.47(d.2H)，7.68(brs，1H)，7.70(s，1H)，10.97(s，1H)。
4-(4-溴芐基)-2-(甲氧基甲基)嗎啉將2-(甲氧基甲基)嗎啉(1g)、無水碳酸鉀(2.1g)、1-溴-4-(溴甲基)苯(1.91g)和二甲基甲酰胺(30m1)在環(huán)境溫度下攪拌48小時，蒸發(fā)，并將殘余物經(jīng)柱色譜法用梯度的0/100～100/0乙醚/異己烷，1/9甲醇/二氯甲烷并最后用2M氨的甲醇溶液純化，得到固體產(chǎn)物(0.7g)。
MS(ES)300(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.89(t，1H)，2.11(m，1H)，2.58(m，2H)，3.28(s，3H)，3.30(m，2H)，3.37(s，2H)，3.60(m，2H)，3.81(m，1H)，7.12(d，2H)，7.36(d，2H)。
實施例912-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-氟代-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)在氬氣下，將4-(4-溴-2-氟代芐基)嗎啉(1.2g)在四氫呋喃(25ml)中攪拌，并將混合物冷卻至-70℃。用20分鐘滴加正丁基鋰(4.1ml，1.6M的己烷溶液)，并將混合物于-70℃再攪拌30分鐘。然后加入三異丙基硼酸酯(1.52ml)并用2小時將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笳婵諠饪s。將1，2-二甲氧基乙烷(45ml)加入到殘余物中，并向混合物中通入氬氣。然后加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(0.385g)，隨后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)和Pd(PPh3)4(100mg)。在氬氣下，將混合物于85℃攪拌18小時。冷卻后，真空除去溶劑，并將殘余物在2M氫氧化鈉水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)之間分配。含水層進一步用二氯甲烷(50ml)萃取，并通過中和堿性水相將化合物分離出來，隨后過濾，用水洗并干燥生成的沉淀，得到棕色固體產(chǎn)物(370mg)。
MS(ES)379(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.38(t，4H)3.50(s，2H)，3.55(t，4H)，6.95(brs，2H)，7.25(s，1H)，7.30(d，2H)，7.39(t，1H)，7.62(brs，1H)，7.79(s，1H)，10.98(brs，1H)。
b)4-(4-溴-2-氟代芐基)嗎啉在環(huán)境溫度下，將4-溴-2-氟代芐基溴(3.0g)和嗎啉(2.15ml)在二甲基甲酰胺(30ml)中攪拌18小時。將混合物在乙醚(80ml)和水(80ml)之間分配。再用乙醚(80ml)萃取水相，并將合并的有機相干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。將殘余物經(jīng)柱色譜法純化，用0-30％乙酸乙酯/異己烷梯度洗脫，得到無色油狀產(chǎn)物(2.92g)。
MS(ES)274(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.35(t，4H)，3.48(s，2H)，3.55(t，4H)，7.38(q，2H)，7.49(d，1H)。
實施例922-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-氯-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-(4-溴-2-氯芐基)嗎啉，按同實施例91(a)相似的方法制備得到的，得到棕色固體(270mg)。
MS(ES)395(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.40(m，4H)3.51(s，2H)，3.57(m，4H)，6.97(brs，2H)，7.30(brs，1H)，7.43(d，1H)，7.48(d，1H)，7.55(s，1H)，7.62(brs，1H)，7.80(s，1H)，10.97(s，1H)。
b)4-(4-溴-2-氯芐基)嗎啉標(biāo)題化合物是由4-溴-1-(溴甲基)-2-氯苯，按同實施例91(b)相似的方法制備得到的，除了將殘余物經(jīng)柱色譜法純化，用0-20％乙酸乙酯/異己烷梯度洗脫，得到無色油狀產(chǎn)物(1.20g)以外。
MS(ES)290(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.40(t，4H)，3.50(s，2H)，3.57(t，4H)，7.42(d，1H)，7.53(d，1H)，7.69(s，1H)。
c)4-溴-1-(溴甲基)-2-氯苯在紫外光下，將4-溴-2-氯甲苯(7.02g)和N-溴丁二酰亞胺(6.07g)在氯代苯(50ml)中于100℃攪拌18小時。過濾反應(yīng)混合物，并將濾液真空濃縮。殘余物經(jīng)中壓液相色譜法純化，用異己烷來洗脫，得到無色油狀物(2.65g)。
MS(EI)282M+。
1H NMR(DMSO-D6)4.70(s，2H)，7.58(s，2H)，7.78(s，1H)。
實施例932-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩-3-羧酰胺a)在氬氣下，將4，4-二氟-1-(4-溴芐基)哌啶(0.81g)在四氫呋喃(20ml)中攪拌，并將混合物冷卻至-65℃。用20分鐘的時間，滴加正丁基鋰(2.66ml，1.6M的己烷溶液)，并將混合物于-65℃再攪拌30分鐘。然后將三異丙基硼酸酯(1.31ml)加入，并用2小時的時間，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓笳婵諠饪s。將1，2-二甲氧基乙烷(25ml)加入到殘余物中，并向混合物中通入氬氣。然后加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(0.250g)，隨后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)和Pd(PPh3)4(100mg)。在氬氣下，將混合物于80℃攪拌18小時。冷卻后，將溶劑真空除去，并將殘余物在2M氫氧化鈉水溶液(15ml)和二氯甲烷(15ml)之間分配。將界面的不溶固體過濾收集，用水和二氯甲烷洗并干燥，得到灰色固體產(chǎn)物(0.243g)。
LCMS(ES)395(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.90(m，4H)，2.50(m，obscured)，3.50(s，2H)，6.90(s，2H)，7.25(m，3H)，7.42(d，2H)，7.62(s，1H)，7.68(s，1H)，10.97(s，1H)。
b)4，4-二氟-1-(4-溴芐基)哌啶將4-溴芐基溴(1.55g)和4，4-二氟哌啶(1.50g)在二甲基甲酰胺(30ml)中攪拌18小時。將混合物在乙醚(40ml)和水(40ml)之間分配。再用乙醚(40ml)萃取水相，并將合并的有機相用水洗(50ml)，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到白色晶狀固體產(chǎn)物(1.57g)。
1H NMR(DMSO-D6)1.90(m，4H)，2.45(m，4H obscured)，3.48(s，2H)，7.22(d，2H)，7.50(d，2H)。
實施例94
2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(1-{哌啶-1-基}乙基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-[1-(4-溴苯基)乙基]哌啶，按同實施例93(a)相似的方法制備得到的，除了化合物是通過用6M HCl水溶液將堿性水相中和分離出來的，隨后過濾，用水洗，并干燥生成的沉淀，得到淡棕色固體(307mg)以外。
MS(ES)373(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(m，5H)，1.50(m，4H)，2.45(m，obscured)，3.55(m，1H)，6.60(s，2H)，7.12(s，2H)，7.30(d，2H)，7.45(d，2H)，7.60(s，1H)，10.90(s，1H)。
b)1-[1-(4-溴苯基)乙基]哌啶在氬氣下，將4-溴苯乙酮(1.95g)、哌啶(0.97ml)和異丙醇鈦(IV)(3.64ml)在室溫下攪拌1小時。加入乙醇(10ml)，隨后加入氰基硼氫化鈉(0.41g)，并將混合物攪拌18小時。然后加入水(2ml)，并將混合物攪拌20分鐘。將生成的無機沉淀過濾出來，用乙醇(20ml)洗，并將合并的有機相真空濃縮，重溶解于甲苯中，并經(jīng)Bondelute色譜法純化，用0-20％乙酸乙酯/異己烷來洗脫，得到淺黃色油狀產(chǎn)物(1.07g)。
MS(ES)268(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.21(d，3H)，1.30(m，2H)，1.42(m，4H)，2.22(m，4H)，3.40(q，1H)，7.20(d，2H)，7.45(d，2H)。
實施例952-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(1R)-1-嗎啉-4-基乙基]苯基}噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]嗎啉，按同實施例93(a)相似的方法制備得到的，除了化合物是通過用6M HCl水溶液將堿性水相中和分離出來的，隨后過濾用水洗，并干燥生成的沉淀，得到淡棕色固體(278mg)以外。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.22(d，3H)，2.25(m，2H)，2.40(m，2H)，3.30(m，1H)，3.50(m，4H)，6.90(brs，2H)，7.25(m，3H)，7.42(d，2H)，7.65(m，2H)，10.97(s，1H)。
b)(1R)-4-[1-(4-溴苯基)乙基]嗎啉在氬氣下，將(R)-(+)-1-(4-溴苯基)乙胺(0.98g)、2，2’-二溴乙醚(1.36g)和二異丙基乙胺(2.5ml)在二甲基甲酰胺(20ml)中于100℃攪拌18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在乙醚(50ml)和水(50ml)之間分配。再用乙醚(50ml)萃取水相，并將合并的有機相用水(100ml)洗，干燥(MgSO4)，真空濃縮，重溶解于甲苯中，并經(jīng)Bondelute色譜法純化，用0-50％乙酸乙酯/異己烷來洗脫，得到黃色油狀產(chǎn)物(0.86g)。
LCMS(ES)270(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.21(d，3H)，2.20(m，2H)，2.38(m，2H)，3.30(m，1H)，3.50(m，4H)，7.22(d，2H)，7.48(d，2H)。
實施例962-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-(4-溴芐基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，按同實施例93(a)相似的方法制備得到的，除了化合物是通過用6M HCl水溶液將堿性水相中和分離出來的，隨后過濾用水洗，并干燥生成的沉淀，得到淺棕色固體(271mg)以外。
MS(ES)418(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.25-2.50(m，obscured)，3.20(s，3H)，3.40(m，4H)，6.90(brs，2H)，7.22(m，3H)，7.42(d，2H)，7.60(brs，1H)，7.63(s，1H)，10.96(s，1H)。
b)1-(4-溴芐基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪將4-溴芐基溴(2.0g)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(2.31g)在二甲基甲酰胺(30ml)中攪拌18小時。將混合物在乙醚(30ml)和水(30ml)之間分配。再用乙醚(30ml)萃取水相，并將合并的有機相用水(50ml)洗，干燥(MgSO4)，真空濃縮，并經(jīng)Bondelute色譜法純化，用0-100％乙酸乙酯/異己烷來洗脫，隨后用10-50％甲醇/乙酸乙酯來洗脫，得到黃色油狀產(chǎn)物(1.61g)。
1H NMR(DMSO-D6)2.22-2.45(m，10H)，3.20(s，3H)，3.40(m，4H)，7.20(m，2H)，7.45(m，2H)。
實施例972-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-(4-溴芐基)哌啶，按同實施例93(a)相似的方法制備得到的，除了化合物是通過用6M HCl水溶液將堿性水相中和分離出來的，隨后過濾用水洗，并干燥生成的沉淀，得到淡棕色固體(182mg)以外。
LCMS(ES)359(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.40(m，2H)，1.50(m，4H)，2.42(m，4H)，3.50(brs，2H)，6.92(m，2H)，7.28(m，3H)，7.45(m，2H)，7.65(m，2H)，10.98(brs，1H)。
b)1-(4-溴芐基)哌啶此化合物是由哌啶按同實施例96(b)相似的方法，得到油狀化合物(1.22g)。
MS(ES)254(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(m，2H)，1.45(m，4H)，2.22(m，4H)，3.38(s，2H)，7.20(m，2H)，7.43(m，2H)。
實施例982-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基甲基]苯基}噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由(1S，4S)-5-(4-溴芐基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，按同實施例93(a)相似的方法制備得到淡棕色固體(180mg)。
LCMS(ES)373(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，2.40(d，1H)，2.70(m，1H)，3.40(s，1H)，3.50(m，1H)，3.65(m，2H)，3.90(d，1H)，4.32(s，1H)，6.90(brs，2H)，7.22(m，1H)，7.30(d，2H)，7.42(d，2H)，7.62(m，2H)，10.96(brs，1H)。
b)(1S，4S)-5-(4-溴芐基)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷將(1S，4S)-(+)-2-氮雜-5-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷氫氯化物(1.26g)、4-溴芐基溴(2.32g)和三乙胺(3.88ml)在二甲基甲酰胺(30ml)中攪拌18小時。將混合物在乙醚(60ml)和水(60ml)之間分配，并將有機相再用水(60ml)洗，干燥(MgSO4)，真空濃縮，并經(jīng)Bondelute色譜法純化，用0-100％乙酸乙酯/異己烷來洗脫，得到橙色油狀產(chǎn)物(1.91g)。
MS(ES)267(M)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.57(m，1H)，1.78(m，1H)，2.18(m，1H)，2.65(m，1H)，3.40(s，1H)，3.50(m，1H)，3.62(m，2H)，3.90(d，1H)，4.30(s，1H)，7.25(d，2H)，7.43(d，2H)。
實施例995-{4-[(4-乙酰哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2-[(氨基羰基)氨基]噻吩-3-羧酰胺a)將雙-(頻哪醇)二硼(1.23g)、乙酸鉀(1.19g)和二氯[1，1’-雙-(二苯膦)二茂鐵]鈀(II)的二氯甲烷加合物(59mg)加入到1-乙酰-4-(4-溴芐基)哌嗪(1.20g)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中，同時通入氬氣，并將混合物于80℃攪拌16小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，并加入2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(213mg)、飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)和二氯[1，1’-雙-(二苯膦)二茂鐵]鈀(II)的二氯甲烷加合物(59mg)，并將混合物于90℃攪拌18小時。冷卻后，將溶劑真空除去，并將殘余物在2M氫氧化鈉水溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)之間分配。然后再用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，并用6M HCl水溶液中和。將生成的沉淀過濾，并經(jīng)陽離子交換色譜法純化，用氨水/甲醇/二氯甲烷的混合物來洗脫。得到棕色固體的標(biāo)題化合物(17mg)。
LCMS(ES)402(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.95(s，3H)，2.30(m，4H)，3.40(m，4H)，3.45(s，2H)，6.90(brs，2H)，7.25(m，3H)，7.42(d，2H)，7.62(brs，1H)，7.65(s，1H)，10.97(brs，1H)。
b)1-乙酰-4-(4-溴芐基)哌嗪此化合物是由1-乙酰哌嗪，按同實施例96(b)相似的方法制備得到的，得到黃色油狀的化合物(1.23g)。
1H NMR(DMSO-D6)1.95(s，3H)，2.20-2.40(m，4H)，3.40(m，4H)，3.45(s，2H)，7.22(m，2H)，7.50(m，2H)。
實施例1002-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(1，4-氧氮雜環(huán)庚-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-(4-溴芐基)-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷，按同實施例93(a)相似的方法制備得到的，除了化合物是通過用6M HCl水溶液將堿性水相中和分離出來的，隨后過濾，用水洗，并干燥生成的沉淀，得到深棕色固體(341mg)以外。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.80(m，2H)，2.60(m，4H)，3.58(m，4H)，3.65(t，2H)，6.90(brs，2H)，7.25(brs，1H)，7.30(d，2H)，7.45(d，2H)，7.65(m，2H)，10.97(brs，1H)。
b)4-(4-溴芐基)-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷此化合物是由高嗎啉(homomorpholine)氫氯化物制備得到的，得到黃色油狀物(4.51g)。
1H NMR(DMSO-D6)1.75(m，2H)，2.60(m，4H)，3.55(m，4H)，3.65(m，2H)，7.25(d，2H)，7.46(d，2H)。
實施例101(1S)-2-((氨基羰基)氨基)-5-(4-(1-{嗎啉-4-基}乙基)苯基)噻吩-3-羧酰胺a)此化合物是由(1S)-4-(1-(4-溴苯基)乙基)嗎啉(1.6g)，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的，除了第一步中在加入丁基鋰溶液后，加入三異丙基硼酸酯；第二步的溶劑為二甲氧基乙烷/水(10∶1)，并使用碳酸氫鈉固體，最后經(jīng)制備型hplc純化，得到膏狀固體產(chǎn)物(530mg)。
MS(ES)373(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)1.27(d，3H)，2.21-2.3(m，2H)，2.33-2.44(m，2H)，3.22-3.38(m，5H)，6.93(brs，2H)，7.21-7.32(m，3H)，7.46(d，2H)，7.6-7.7(m，2H)，10.97(brs，1H)。
b)(1S)-4-(1-(4-溴苯基)乙基)嗎啉將(1S)-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺(2.4g)、2，2’-二溴乙醚(3.25g)和N，N-二異丙基乙胺(6ml)在二甲基甲酰胺(40ml)中于100℃加熱18小時，冷卻并將其在水和乙酸乙酯之間分配。將有機相干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)，并用梯度的0-40％乙酸乙酯/異己烷經(jīng)柱色譜法純化。得到黃色油狀產(chǎn)物(1.91g)。
MS(ES)270(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.3(d，3H)，2.26-2.38(m，2H)，2.4-2.51(m，2H)，3.16(q，1H)，3.59-3.6(m，4H)，7.19(d，2H)，7.42(d，2H)。
實施例1022-((氨基羰基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1-{嗎啉-4-基}乙基)苯基)噻吩-3-羧酰胺a)此化合物是由4-({1-(4-溴苯基)-1-甲基}乙基)嗎啉(150mg)，按同實施例10(a)相似的方法制備得到的，除了第一步中在加入丁基鋰溶液后，加入三異丙基硼酸酯；第二步的溶劑為二甲氧基乙烷/水(10∶1)，并使用碳酸氫鈉固體，最后經(jīng)制備型hplc純化，得到膏狀固體產(chǎn)物(6mg)。
MS(ES)387(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(s，6H)，2.35-2.43(m，4H)，3.51-3.6(m，4H)，6.95(brs，2H)，7.31(brs，1H)，7.45-7.55(m，4H)，7.65-7.55(m，2H)，11.01(s，1H)。
b)4-({1-(4-溴苯基)-1-甲基}乙基)嗎啉此化合物按同實施例101(b)相似的方法，用1-(4-溴苯基)-1-甲基乙胺制備得到的，生成黃色膠狀產(chǎn)物(150mg)。
MS(ES)284(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.3(s，6H)，2.36-2.47(m，4H)，3.57-3.69(m，4H)，7.32-7.42(m，4H)。
1-(4-溴苯基)-1-甲基乙胺標(biāo)題化合物是根據(jù)J.Org.Chem.，1968，33(12)，4515制備得到的。
實施例1032-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺
a)2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲?；交?噻吩-3-羧酰胺將2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-3-噻吩羧酰胺(11.75g)在1，2-二甲氧基乙烷(500ml)中攪拌，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和4-甲?；交鹚?10g)。向燒瓶中通入氬氣，并且然后加入四-(三苯膦)鈀(0)(5.1g)。將反應(yīng)于90°攪拌2小時，然后冷卻并減壓蒸發(fā)。將殘余物用二氯甲烷(200ml)和2N氫氧化鈉(100ml)溶液處理，并攪拌20分鐘。然后將生成的固體過濾分離，并用乙醇(100ml)研磨純化，得到淡綠色固體產(chǎn)物(5.75g)。
MS(ES)290(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)7.05(s，2H)，7.40(s，1H)，7.75(m，3H)，7.90(d，2H)，8.00(s，1H)，9.95(s，1H)，11.10(s，1H)。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-噻吩-3-羧酰胺將2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲?；交?-3-噻吩羧酰胺(100mg)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)和N，N-二甲基乙酰胺(5ml)的混合物中攪拌。加入1-甲基哌嗪(0.16g)，隨后加入三甲基原甲酸酯(5ml)和乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)于80℃攪拌20分鐘，并且然后加入聚合物支持的氰基硼烷(0.45g)。將反應(yīng)于80℃再攪拌2小時，并且然后加入聚合物支持的異氰酸酯(0.5g)。將樹脂過濾除去，并且然后將濾液通過5g SCX柱，用甲醇(25ml)洗。將產(chǎn)物用1M氨的甲醇溶液(45ml)洗脫，并且然后將溶液減壓蒸干，并將殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)來洗脫，得到灰白色固體產(chǎn)物(16mg)。
MS(ES)374(M+H)+1H NMR(DMSO-D6)2.15(m，3H)，2.30(m，8H)，3.45(s，2H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.50(d，2H)，7.65(m，2H)，10.95(s，1H)。
實施例1042-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((2-乙氧羰基哌啶-1-基)甲基)苯基]-噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是按同實施例103(b)相似的方法，但由2-(乙氧基羰基)哌啶(CAS登記號15862-72-3)制備得到的。
MS(ES)431(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.20(t，3H)，1.30-1.55，(m，4H)，1.70(m，2H)，2.15(m，1H)，2.80(m，1H)，3.15(m，1H)，3.40(d，1H)，3.65(d，1H)，4.15(q，2H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.45(d，2H)，7.65(s，1H)，7.70(s，1H)，11.00(s，1H)。
實施例1052-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((3-二乙基氨基羰基哌啶-1-基)甲基)苯基]-噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是按同實施例103(b)相似的方法，但由3-([N，N-二乙基]酰胺基)哌啶出發(fā)制備得到的。
MS(ES)458(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.95(t，3H)，1.05(t，3H)，1.35(m，1H)，1.45-1.65(m，3H)，1.85(m，1H)，2.00(t，1H)，2.70(m，2H)，2.80(m，1H)，3.25(m，4H)，3.45(q，2H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.45(d，2H)，7.65(s，1H)，7.70(s，1H)，11.00(s，1H)。
實施例1062-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺將2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-甲酰基苯基)-3-噻吩羧酰胺(100mg)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)和N，N-二甲基乙酰胺(5ml)的混合物中攪拌。加入3-吡咯烷醇(0.15g)，隨后加入三甲基原甲酸酯(5ml)和乙酸(0.5ml)。將反應(yīng)于80℃攪拌20分鐘，并且然后加入聚合物支持的氰基硼氫化物0.45g)。將反應(yīng)于80℃再攪拌2小時，并且然后加入聚合物支持的苯甲醛(0.5g)。將樹脂過濾除去，并且然后將濾液通過5g SCX柱，用甲醇(25ml)洗。將產(chǎn)物用1M氨的甲醇溶液(45ml)洗脫，并且然后將溶液減壓蒸干，經(jīng)硅膠色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)來洗脫，得到灰白色固體產(chǎn)物(30mg)。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.55(m，1H)，2.05(m，1H)，2.35(m，1H)，2.45(m，1H)，2.60(m，1H)，2.70(m，1H)，3.55(m，2H)，4.20(m，1H)，4.65(m 1H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.50(d，2H)，7.70(m，2H)，10.95(s，1H)。
實施例1072-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-({(2-羥乙基)哌嗪-1-基}甲基)苯基]-噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是按同實施例106相似的方法，但使用4-(2-羥乙基)哌嗪(CAS登記號103-76-4)制備得到的。
MS(ES)404(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.25-2.60(m，10H)，3.50(m，4H)，4.35(m，1H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.45(d，2H)，7.70(m，2H)，10.95(s，1H)。
實施例1082-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-{4-[4-嗎啉代]甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是按同實施例9(e)相似的方法，但使用1-溴-4-(4-嗎啉代)甲苯和2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-4-甲基-3-噻吩羧酰胺制備得到的。將粗固體經(jīng)陽離子交換色譜法純化，用氨水/二氯甲烷/甲醇混合物來洗脫。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.25(s，3H)，2.3(s，4H)，3.5(s，2H)，3.55(m，4H)，6.8(s，2H)，7.2-7.5(m，6H)，10.05(s，1H)。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-3-噻吩羧酰胺按同實施例9(b)相似的方法制備得到，除了使用四氫呋喃作溶劑，并用甲醇研磨得到產(chǎn)物以外。
MS(ES)198(M-H)-，200(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.2(s，3H)，6.35(s，1H)，6.65(s，2H)，6.8-8.3(brs，2H)，10.3(s，1H)。
c)2-[(氨基羰基)氨基]-5-溴-4-甲基-3-噻吩羧酰胺按同實施例9(c)相似的方法制備得到，除了將沉淀的產(chǎn)物從反應(yīng)中過濾出來，并用甲醇研磨以外。
MS(ES)276，278(M-H)-，278，280(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.1(s，3H)，6.8(s，2H)，7.0-7.5(brs，2H)，10.15(s，1H)。
實施例1092-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)1-(4-溴芐基)哌啶-4-醇將4-溴芐基溴化物(3g)與4-羥基哌啶(1.21g)和碳酸鉀(1.99g)在二甲基乙酰胺(15ml)中于50℃攪拌3小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水(80ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的提取物用水洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法純化，用0-3％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫，得到無色粘稠油狀產(chǎn)物(2.02g)。
MS(ES)270(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.50-1.67(m，2H)，1.8-1.95(m，2H)，2.07-2.20(m，2H)，2.66-2.77(m，2H)，3.44(s，2H)，3.65-3.77(m，1H)，7.19(d，2H)，7.43(d，2H)。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是由1-(4-溴芐基)哌啶-4-醇，按同實施例38(a)相似的方法制備得到的，但經(jīng)制備型hplc純化。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.30-1.45(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.94-2.08(m，2H)，2.58-2.70(m，2H)，3.30-3.50(m，2H)，4.49(d，1H)，6.92(brs，2H)，7.26(d，2H)，7.26(brs，1H)，7.44(d，2H)，7.65(brs，1H)，7.66(s，1H)，10.97(s，1H)。
實施例1102-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-哌嗪-1-基苯基)噻吩-3-羧酰胺a)1-(2-溴苯基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪將1，2-二溴苯(2.56ml)在甲苯(100ml)中攪拌，并向溶液中通入氬氣。加入1-叔丁氧基羰基哌嗪(4.74g)、叔丁醇鈉(2.85g)、BINAP(95mg)和乙酸鈀(50mg)。在氬氣下，將反應(yīng)混合物于80℃攪拌16小時，然后冷卻。經(jīng)過濾除去不溶物，并用甲苯洗。將溶劑蒸除，并將殘余物經(jīng)柱色譜法純化，用己烷洗脫，得到淡黃色油狀產(chǎn)物(1.85g)。
MS(ES)341(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.50(s，9H)，2.90-3.04(m，4H)，3.55-3.65(m，4H)，6.92(td，1H)，7.01(dd，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.56(dd，1H)。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是由1-(2-溴苯基)-4-(叔丁氧基羰基)-哌嗪，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，除了在后處理中將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并將殘余物吸收于二氯甲烷和2M氫氧化鈉水溶液中，將水相用另一部分的二氯甲烷洗，并將合并的有機層真空蒸發(fā)，然后經(jīng)陽離子交換色譜法純化，用5-10％甲醇的二氯甲烷來洗脫。將含有產(chǎn)物的部分蒸發(fā)，并將殘余物用乙醚研磨，并將固體產(chǎn)物過濾收集。
MS(ES)446(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.40(s，9H)，2.72-2.83(m，4H)，3.47-3.57(m，4H)，6.80(brs，2H)，7.07-7.25(m，4H)，7.56(d，1H)，7.65(brs，1H)，7.75(s，1H)，10.90(s，1H)。
c)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺將2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺(64mg)在二氯甲烷(4ml)中攪拌。加入三氟乙酸(1ml)，并將溶液于室溫攪拌1小時。將揮發(fā)性物質(zhì)真空除去；殘余物用水(2ml)稀釋，并用幾滴氨水堿化。將沉淀的產(chǎn)物過濾收集，并用水洗。將得到的樹膠狀固體溶解于甲醇中，將溶劑蒸除，并用甲醇和乙醚混合物研磨殘余物，并且然后過濾，得到灰白色固體產(chǎn)物(20mg)。
MS(ES)346(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)2.75-2.85(m，4H)，2.95-3.05(m，4H)，6.80(brs，2H)，7.08-7.30(m，4H)，7.55(d，1H)，7.62(brs，1H)，7.72(s，1H)，10.91(s，1H)。
實施例1112-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)1-(2-溴苯基)-4-甲基哌嗪標(biāo)題化合物是由二溴苯和1-甲基哌嗪，按同實施例110(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)255(M+H)+1H NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，2.50-2.70(m，4H)，2.98-3.15(m，4H)，6.90(td，1H)，7.05(dd，1H)，7.26(td，1H)，7.55(dd，1H)。
b)2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是由1-(2-溴苯基)-4-甲基哌嗪，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，除了產(chǎn)物經(jīng)陽離子交換色譜法純化，用0-10％的2M氨水/甲醇的二氯甲烷洗脫，將含有產(chǎn)物的部分蒸發(fā)，用乙醚研磨，并將產(chǎn)物過濾收集以外。
MS(ES)360(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.20(s，3H)，2.45-2.5 8(m，4H)，3.30(s，4H)，6.81(brs，2H)，7.05-7.24(m，4H)，7.53(d，1H)，7.62(brs，1H)，7.70(s，1H)，10.90(s，1H)。
實施例1122-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺a)1-(2-溴苯基)-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)]吡咯烷標(biāo)題化合物是由二溴苯和3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷，如實施例110(a)制備得到的。
MS(ES)355(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.48(s，9H)，1.90-2.05(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.93(s，3H)，3.10-3.22(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.55(dd，1H)，4.80-4.95(brm，1H)，6.83(td，1H)，6.95(dd，1H)，7.22(td，1H)，7.52(dd，1H)。
b)2-[氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是由1-(2-溴苯基)-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)]吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，除了在后處理中將反應(yīng)混合物蒸干，并將殘余物吸收于二氯甲烷和2M氫氧化鈉水溶液中，并將兩層分離。有機相真空濃縮，并經(jīng)陽離子交換色譜法純化，用0-4％的2M氨水/甲醇的二氯甲烷來梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的部分蒸發(fā)，并用乙醚研磨產(chǎn)物，并過濾收集。
MS(ES)460(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.38(s，9H)，1.79-2.09(m，2H)，2.70-3.18(m，4H)，2.75(s，3H)，4.65-4.80(brm，1H)，6.85(brs，2H)，6.95(t，1H)，7.05(d，1H)，7.13-7.24(m，2H)，7.34(d，1H)，7.46(s，1H)，7.60(brs，1H)，10.94(s，1H)。
c)2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺將2-[氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺(187mg)在二氯甲烷(2ml)中攪拌。滴加三氟乙酸(2ml)，并在室溫繼續(xù)攪拌10小時。將揮發(fā)性物質(zhì)真空蒸發(fā)，并將殘余物經(jīng)陽離子交換色譜法純化，用10％的2M氨水/甲醇的二氯甲烷來梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的部分蒸發(fā)，用乙醚研磨并將產(chǎn)物過濾收集(88mg)。
MS(ES)360(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.55-1.70(m 1H)，1.95-2.10(m，1H)，2.21(s，3H)，2.74-3.10(m，4H)，3.95-4.10(brm，1H)，6.83(brs，2H)，6.90(t，1H)，6.99(d，1H)，7.10-7.22(m，2H)，7.30(d，1H)，7.42(s，1H)，7.60(brs，1H)，10.93(brs，1H)。
實施例1132-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-{2-[2-溴-5-(環(huán)戊氧基)苯氧基]-乙基}哌啶，按同實施例43相似的方法制備得到的，除了將殘余物用熱的乙酸乙酯(2×100ml)萃取，蒸發(fā)得到膠狀物，將其用甲醇/二氯甲烷/0.88氨水1/9/0.01來洗脫的柱色譜純化，再用水/乙腈/三氟乙酸來梯度洗脫的柱色譜純化，用氨水研磨，得到淡棕色固體產(chǎn)物(20mg)。
MS(ES)473(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.34(m，2H)，1.45(m，4H)，1.57(m，2H)，1.69(m，4H)，1.90(m，2H)，2.44(m，4H)，2.74(t，2H)，4.11(t，2H)，4.84(m，1H)，6.52(d，1H)，6.58(d，1H)，6.77(brs，2H)，7.15(brs，1H)，7.42，(d，1H)，7.54(s+brs，2H)，10.86(s，1H)。
b)1-{2-[2-溴-5-(環(huán)戊氧基)苯氧基]乙基}哌啶將4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯酚(1.5g)、溴代環(huán)戊烷(0.59ml)和無水碳酸鉀(1.04g)在二甲基甲酰胺中攪拌，并于80℃加熱18小時。將混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(70ml)之間分配。再用乙酸乙酯(100ml)萃取水相，并將合并的有機物用2N氫氧化鈉溶液(50ml)、水(50ml)、鹽水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到油狀產(chǎn)物(1.5g)。
MS(ES)368(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.38(m，2H)，1.54(m，4H)，1.68-1.86(m，8H)，2.50(m，4H)，2.77(t，2H)，4.05(t，2H)，4.63(m，1H)，6.29(d，1H)，6.37(d，1H)，7.29(d，1H)。
c)4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯酚將4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基4-甲基苯磺酸酯(24.2g)、氫氧化鉀(16.1g)、水(96ml)和乙醇(860ml)在蒸汽浴上加熱2小時。用濃鹽酸將pH調(diào)至4，然后用碳酸氫鈉固體調(diào)至pH為7。在即將蒸干時，加入水(200ml)，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取混合物。有機相用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到油狀物(16.4g)。
MS(ES)300(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.47(m，2H)，1.64(m，4H)，2.66(m，4H)，2.87(t，2H)，4.06(t，2H)，6.31(m，2H)，7.25(d，1H)。
d)4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基4-甲基苯磺酸酯將4-溴-3-羥基苯基4-甲基苯磺酸酯(17.6g)、碳酸鉀(7.32g)、1-(2氯代乙基)哌啶氫氯化物(9.2g)和丙酮(300ml)回流攪拌3小時，將反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)，得到淡棕色泡沫狀產(chǎn)物(24.2g)。
MS(ES)454(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.38(m，2H)，1.53(m，4H)，2.38(s，3H)，2.45(t，4H)，2.71(t，2H)，3.94(t，2H)，6.35(d，1H)，6.51(d，1H)，7.25(d，2H)，7.32(d，1H)，7.64(d，2H)。此結(jié)構(gòu)通過n.O.e.試驗確定。
實施例1142-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)-4-吡咯烷-1-基苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-[2-(2-溴-5-吡咯烷-1-基苯氧基)乙基]哌啶，按同實施例113(a)相似的方法制備得到的，除了將得到的產(chǎn)物用乙醚研磨，得到淡棕色固體(20mg)以外。
MS(ES)458(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.36(m，2H)，1.48(m，4H)，1.93(m，4H)，2.45(m，4H)，2.77(t，2H)，3.26(m，4H)，4.12(t，2H)，6.16(m，2H)，6.73(brs，2H)，7.12(brs，1H)，7.31(d，1H)，7.41(s，1H)，7.50(brs，1H)，10.82(s，1H)。
b)1-[2-(2-溴-5-吡咯烷-1-基苯氧基)乙基]哌啶將4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯胺(2.99g)、1，4-二溴丁烷(1.2ml)、二異丙基乙胺(4.18ml)和甲苯(15ml)攪拌，并于110℃加熱18小時。當(dāng)冷卻后，加入水(20ml)，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取混合物。合并的有機相用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到橙色-棕色油狀產(chǎn)物(2.25g)。
MS(ES)353(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.37(m，2H)，1.53(m，4H)，1.92(m，4H)，2.48(t，4H)，2.76(t，2H)，3.17(t，4H)，4.07(t，2H)，5.97(dd，1H)，6.03(d，1H)，7.19(d，1H)。
c)4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯胺將N-[4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]乙酰胺(17.48g)、35％鹽酸(100ml)和水(100ml)于95℃加熱2小時，蒸發(fā)至將干時，加入水(100m1)，并用碳酸鈉將pH調(diào)至8。用二氯甲烷(3×200ml)萃取，合并的有機相用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到固體產(chǎn)物(13.64g)。
MS(ES)299(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.38(m，2H)，1.53(m，4H)，2.48(m，4H)，2.75(t，2H)，3.60(brs，2H)，4.02(t，2H)，6.10(dd，1H)，6.18(d，1H)，7.16(d，1H)。
d)N-[4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]乙酰胺將N-(4-溴-3-羥基苯基)乙酰胺(19.4g)、無水碳酸鉀(25.6g)、1-(2-氯乙基)哌啶氫氯化物(15.78g)和丙酮(400ml)回流加熱18小時，過濾并蒸干，得到固體產(chǎn)物(17.48g)。
MS(ES)341(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.36(q，2H)，1.48(m，4H)，2.02(s，3H)，2.45(m，4H)，2.67(t，2H)，4.04(t，2H)，7.07(d，1H)，7.43(s+d，2H)，10.02(s，1H)。
實施例1152-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-哌啶-1-基-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-[4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]哌啶，按同實施例114(a)相似的方法制備得到的，得到固體產(chǎn)物(20mg)。
MS(ES)472(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(m，2H)，1.46(m，4H)，1.59(m，6H)，2.44(m，4H)，2.75(t，2H)，3.17(m，4H)，4.12(t，2H)，6.53(dd，1H)，6.57(s，1H)，6.75(brs，2H)，7.12(brs，1H)，7.36(d，1H)，7.49(s，1H)，7.51(brs，1H)，10.84(s，1H)。
b)1-[4-溴-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]哌啶標(biāo)題化合物是如實施例114(b)中，使用1，5-二溴戊烷制備得到的，除了將所得的油狀物用甲醇/二氯甲烷1∶9來洗脫的柱色譜法純化，得到油狀產(chǎn)物(2.1g)以外。
MS(ES)367(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.43(m，2H)，1.52(m，2H)，1.62(m，8H)，2.62(m，4H)，2.87(t，2H)，3.06(m，4H)，4.14(t，2H)，6.35(dd，1H)，6.43(s，1H)，7.24(d，1H)。
實施例1162-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-[4-溴-3-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)-芐基]嗎啉(1.95g)，按同實施例43相似的方法制備得到的，得到淡黃褐色的固體(60mg)。
MS(ES)488(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.36(m，2H)，1.48(m，4H)，2.33(m，4H)，2.42(m，4H)，2.63(t，2H)，3.43(s，2H)，3.56(m，4H)，4.06(t，2H)，6.85(dd+brs，3H)，7.02(d，1H)，7.21(s+brs，2H)，7.25(d，1H)，7.56(brs，1H)，10.91(s，1H)。
b)4-[4-溴-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]嗎啉標(biāo)題化合物是由2-溴-5-(嗎啉-4-基甲基)苯酚(4.75g)，按同實施例114(d)相似的方法制備得到的，除了將產(chǎn)物用二氯甲烷和1∶9甲醇/二氯甲烷來洗脫的柱色譜法純化，得到油狀物(2.28g)以外。
MS(ES)383(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.37(m，2H)，1.54(m，4H)，2.44(m，8H)，2.68(t，2H)，3.47(s，2H)，3.65(m，4H)，4.01(t，2H)，6.61(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.33(d，1H)。
c)2-溴-5-(嗎啉-4-基甲基)苯酚將3-(嗎啉-4-基甲基)苯酚(9.65g)的冰醋酸(60ml)溶液用溴(2.88ml)的乙酸(8ml)溶液處理2小時，當(dāng)將要蒸干時，加入水(100ml)，并用0.880氨水堿化，用乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)并蒸干，得到油狀物，其經(jīng)柱色譜法純化，用1∶1乙醚/異己烷來洗脫，得到需要的油狀產(chǎn)物(4.75g)。
MS(ES)272(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)2.47(t，4H)，3.47(s，2H)，3.67(t，4H)，6.54(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.30(d，1H)。
實施例1172-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物按同實施例113(a)相似的方法，由1-{2-[2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙基}哌啶(1.35g)制備得到的，除了將殘余物用水/乙腈/三氟乙酸來洗脫的反相色譜法純化，然后再用甲醇/二氯甲烷/0.88氨水來洗脫的柱色譜純化，得到淡黃褐色固體產(chǎn)物(80mg)以外。
MS(ES)463(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(m，2H)，1.47(m，4H)，2.45(m，4H)，2.77(t，2H)，3.30(s，3H)，3.64(m，2H)，4.12(m，4H)，6.57(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.79(brs，2H)，7.16(brs，1H)，7.44(d，1H)，7.55(s+brs，2H)，10.86(s，1H)。
b)1-{2-[2-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙基}哌啶此化合物是按同實施例113(b)相似的方法，使用1-溴-2-甲氧基乙烷(0-52ml)制備得到的，得到油狀產(chǎn)物(1.35g)。
MS(ES)358(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.31(m，2H)，1.53(m，4H)，2.48(t，4H)，2.76(t，2H)，3.37(s，3H)，3.66(t，2H)，4.03(dt，4H)，6.33(d，1H)，6.47(s，1H)，7.30(d，1H)。
實施例1182-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-嗎啉-4-基-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-[4-溴-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]嗎啉(1.85g)，按同實施例43相似的方法制備得到的，除了將產(chǎn)物用甲醇/二氯甲烷/0.880氨水95∶5∶0.1來洗脫的柱色譜法純化，得到淡黃褐色固體產(chǎn)物(146mg)以外。
MS(ES)474(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(m，2H)，1.46(m，4H)，2.44(m，4H)，2.75(t，2H)，3.14(m，4H)，3.71(m，4H)，4.13(t，2H)，6.55(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.76(brs，2H)，7.15(brs，1H)，7.40(d，1H)，7.53(brs+s，2H)，10.85(s，1H)。
b)4-[4-溴-3-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]嗎啉標(biāo)題化合物是按同實施例114(b)相似的方法，但使用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.4ml)制備得到，得到油狀產(chǎn)物(2.30g)。
MS(ES)369(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.38(m，2H)，1.54(m，4H)，2.50(t，4H)，2.77(t，2H)，3.05(t，4H)，3.77(t，4H)，4.07(t，2H)，6.3 1(dd，1H)，6.40(d，1H)，7.29(d，1H)。
實施例1192-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-羥基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是由[2-(2-溴苯氧基)乙氧基]-(叔丁基)二甲基甲硅烷(1.68g)，按同實施例43相似的方法制備得到的，除了將二氯甲烷提取物經(jīng)柱色譜法純化，用二氯甲烷然后用1∶9甲醇/二氯甲烷來洗脫，然后再用制備型HPLC純化，經(jīng)乙醚(142mg)研磨，得到固體產(chǎn)物以外。
MS(ES)322(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)3.84(q，2H)，4.13(t，2H)，4.82(t，1H)，6.86(brs，2H)，7.00(t，1H)，7.12(d，1H)，7.22(t+brs，2H)，7.57(d+brs，2H)，7.80(s，1H)，10.95(s，1H)。
b)[2-(2-溴苯氧基)乙氧基](叔丁基)二甲基甲硅烷將2-溴苯酚(1.88g)、無水碳酸鉀(1.51g)、(2-溴乙氧基)-(叔丁基)二甲基甲硅烷(2.61g)和二甲基甲酰胺(30ml)于90℃加熱20小時，冷卻，倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)并蒸干。將殘余物經(jīng)柱色譜法純化，用1∶9乙醚/異己烷來洗脫，得到晶狀固體產(chǎn)物(1.68g)。
1H NMR(CDCl3)0.04(s，6H)，0.84(s，9H)，3.95(t，2H)，4.03(t，2H)，6.75(t，1H)，6.86(d，1H)，7.17(t，1H)，7.45(d，1H)。
實施例120(3R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[四氫呋喃-3-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是按同實施例9(e)相似的方法，但使用R-3-(2-溴苯氧基)四氫呋喃制備得到的。
MS(ES)346(M-H)-，348(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.1-2.3(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，5.1(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)R-3-(2-溴苯氧基)四氫呋喃在0-5℃，將二異丙基偶氮二羧酸酯(5.5g)攪拌下滴加到2-溴苯酚(4.0g)、三苯膦(7.1g)和S-3-羥基四氫呋喃(2.4g)的干燥四氫呋喃(60ml)溶液中。將混合物于20℃攪拌18小時，將溶劑蒸除，并將殘余物在乙醚(150ml)中攪拌2小時，得到白色沉淀。過濾除去，并將母液用2N氫氧化鈉溶液、水、鹽水洗，蒸發(fā)，并將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，用10～50％乙酸乙酯的異己烷溶液來洗脫，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(4.5g)。
MS(EI)242(M+)。
1H NMR(CDCl3)2.1-2.3(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，4.95(m，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.5-7.6(d，1H)。
實施例121(3S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[四氫呋喃-3-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是按同實施例9(e)相似的方法，但使用S-3-(2-溴苯氧基)四氫呋喃制備得到的。
MS(ES)346(M-H)-，348(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.1-2.3(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，5.1(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)S-3-(2-溴苯氧基)四氫呋喃此化合物是由R-3-羥基四氫呋喃，按同實施例120(b)相似的方法制備得到的。
MS(EI)242，244(M+)。
1H NMR(CDCl3)2.1-2.3(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，4.95(m，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.5-7.6(d，1H)。
實施例1222-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(四氫吡喃-4-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺
a)標(biāo)題化合物是按同實施例9(e)相似的方法，但使用4-(2-溴苯氧基)-四氫吡喃制備得到的。
MS(ES)360(M-H)-，362(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.65-1.8(m，2H)，1.9-2.05(m，2H)3.4-3.5(m，2H)3.85-3.95(m，2H)，4.7(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.95(t，1H)，7.1-7.2(m，3H)，7.6-7.65(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)4-(2-溴苯氧基)四氫吡喃此化合物是由4-羥基四氫吡喃，按同實施例120(b)相似的方法制備得到的。
MS(EI)256，258(M+)。
1H NMR(CDCl3)1.8-1.9(m，2H)，1.95-2.1(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，4.5-4.6(m，1H)，6.85(t，1H)，6.9(d，1H)，7.2(d，1H)，7.55(d，1H)。
實施例1232-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[環(huán)丙基甲氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是按同實施例9(e)相似的方法，但使用1-溴-2-(環(huán)丙基甲氧基)苯制備得到的。
MS(ES)330(M-H)-，332(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.0，(d，2H)，0.1(d，2H)，0.9(m，1H)，3.55(d，2H)，6.4(brs，2H)，6.6(t，1H)，6.65(d，1H)，6.7-6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.4(s，1H)，10.55(s，1H)。
b)1-溴-2-(環(huán)丙基甲氧基)苯由環(huán)丙基甲基溴化物和2-溴苯酚，通過實施例42(b)的方法制備得到，除了將反應(yīng)混合物于75℃攪拌4小時，得到無色油狀產(chǎn)物以外。
MS(EI)226，228(M+)。
1H NMR(CDCl3)0.35-0.4(m，2H)，0.6-0.7(m，2H)，1.3(m，1H)，3.9(d，2H)，6.8(t，1H)，6.9(t，1H)，7.1(d，1H)，7.55(d，1H)。
實施例1242-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[環(huán)戊氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是按同實施例9(e)相似的方法，但使用1-溴-2-(環(huán)戊氧基)苯制備得到的。
MS(ES)344(M-H)-，346(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.5-1.7(m，2H)，1.8-1.95(m，6H)，4.95(m，1H)，6.8(s，2H)，6.9(t，1H)，7.0(d，1H)，7.3(m，2H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)1-溴-2-(環(huán)戊氧基)苯此化合物是由環(huán)戊醇，按同實施例120(b)相似的方法制備得到的。
MS(EI)240，242(M+)。
1H NMR(CDCl3)1.6-1.7(m，2H)，1.8-2.0(m，6H)，4.8(m，1H)，6.8(t，1H)，6.9(d，1H)，7.2(t，1H)，7.5(d，1H)。
實施例1252-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)此化合物是由3-(2-溴苯氧基)-1-異丙基吡咯烷，通過同實施例10(e)相似的方法制成的，除了第一步中在加入丁基鋰溶液后，加入三異丙基硼酸酯，第二步的溶劑為二甲氧基乙烷/水(10∶1)，并使用碳酸氫鈉固體，并將固體產(chǎn)物經(jīng)離子交換色譜法純化，得到產(chǎn)物(42mg)。
MS 389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.6(m，1H)，2.75(m，2H)，3.0(m，1H)，5.0(m，1H)，6.85(brs，2H)，7.0(m，2H)，7.15(t，1H)，7.2(brs，1H)，7.6(m，2H)，7.75(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-異丙基吡咯烷向2-溴苯酚(2.6g)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中分批加入氫氧化鈉(640mg)。加入1-異丙基吡咯烷-3-基甲磺酸酯[實施例134(c)]的二甲基乙酰胺(20ml)溶液，并將混合物于150℃加熱18小時。將混合物冷卻，并在水和二氯甲烷之間分配。有機相用2N鹽酸水溶液萃取，然后將其中和，并用二氯甲烷萃取。將提取物干燥(MgSO4)，將溶劑真空除去，并將產(chǎn)物用二氯甲烷/氨水/甲醇混合物的硅膠色譜純化，得到棕色油狀標(biāo)題化合物(496mg)。
MS 284(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.8(m，1H)，2.2(m，1H)，2.35-2.6(m，2H obscured)，2.7(m，2H)，3.0(m，1H)，4.9(m，1H)，6.9(t，1H)，7.05(d，1H)，7.3(t，1H)，7.55(d，1H)。
實施例1262-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴苯氧基)-1-乙基吡咯烷，按同實施例43(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(t，3H)，1.95(m，1H)，2.25(m，1H)，2.5(m，obscured)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，4.95(m，1H)，6.8(s，2H)，6.9-7.1(m，3H)，7.2(m，2H)，7.5-7.7(m，3H)，7.75(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-乙基吡咯烷將1-乙基-3-吡咯烷醇(0.5ml)、2-溴苯酚(0.37ml)和三苯膦(1.02g)溶解于四氫呋喃(10ml)中，并將混合物冷卻在冰浴中，隨后滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(0.77ml)。將混合物用3小時溫?zé)嶂潦覝?。將混合物真空濃縮，并在乙醚(50ml)和水(50ml)之間分配，并再用乙醚(50ml)萃取水相。將合并的有機相用水(2×25ml)、鹽水(2×25ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，并用2M鹽酸水溶液(3×20ml)萃取。將含水洗液合并，并通過加入氫氧化鈉固體使其堿化，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將殘余物經(jīng)陽離子交換色譜法純化，用氨水/甲醇/二氯甲烷混合物洗脫。得到淡橙色油狀標(biāo)題化合物(529mg)。
MS(ES)270(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(t，3H)，1.8(m，1H)，2.25(m，1H)，2.4(m，3H)，2.65(m，2H)，2.9(m，1H)，4.9(m，1H)，6.9(m，1H)，7.05(d，1H)，7.3(t，1H)，7.55(d，1H)。
實施例1272-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-叔丁氧基羰基3-(2-溴苯氧基)-吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)445(M-H)-。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(s，9H)，3.4-3.9(m，obscured)，5.15(s，1H)，6.8(bs，2H)，7.05(t，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6-7.7(brs，1H)，7.65(d，1H)，7.75(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷將3-(2-溴苯氧基)吡咯烷(1g)溶解于甲醇(50ml)中，并加入二叔丁基焦碳酸酯(992mg)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，并將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到淡橙色油狀物，其靜置固化為白色固體(1.5g)。
MS(ES)342(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.2(s，9H)，2.1(m，2H)，3.2-3.6(m，obscured)，5.15(s，1H)，6.9(m，1H)，7.15(m，1H)，7.35(m，1H)，7.55(dd，1H)。
c)3-(2-溴苯氧基)吡咯烷將1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷(1g)、2-溴苯酚(710mg)和三苯膦(1.29g)溶解于四氫呋喃(15ml)中，并將混合物冷卻在冰浴中，隨后滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(0.96ml)。將混合物用3小時溫?zé)嶂潦覝?，真空濃縮，在乙醚(50ml)和水(50ml)之間分配，將水相進一步用乙醚(50ml)萃取。合并的有機相用水(2×25ml)、鹽水(2×25ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(10ml)中，并加入三氟乙酸(5ml)，并將反應(yīng)攪拌1小時。將混合物真空濃縮，殘余物經(jīng)陽離子交換色譜法純化，用氨水/甲醇/二氯甲烷混合物來洗脫。得到淡橙色油狀標(biāo)題化合物(437mg)。
MS(ES)242(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.75(m，1H)，2.0(m，1H)，2.75-3.2(m，obscured)，4.9(m，1H)，6.85(m，1H)，7.1(m，1H)，7.3(m，1H)，7.5(m，1H)。
d)1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷標(biāo)題化合物是由吡咯烷-3-醇(2g)，按同實施例127(b)相似的方法制備得到的，除了將產(chǎn)物溶解于乙醚(50ml)中，用水(3×20ml)、鹽水(2×20ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到透明的油狀物(3.5g)以外。
MS(ES)188(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.2(s，9H)，1.6-1.9(m，2H)，3.2-3.4(m，obscured)，4.2(m，1H)。
實施例1282-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(吡咯烷-3-基氧)苯基]-3-噻吩羧酰胺將2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺(200mg)懸浮于二氯甲烷(30ml)中，并加入三氟乙酸(5ml)。將混合物攪拌1小時，隨后真空濃縮。產(chǎn)物經(jīng)38％的氨水處理，并且然后過濾分離為棕色粉末(98mg)。
MS(ES)347(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.8-2.0(m，2H)，2.7(m，1H)，2.8-3.1(m，4H)，4.9(s，1H)，6.8(brs，2H)，6.9(m，1H)，7.0(m，1H)，7.15(m，2H)，7.5-7.7(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
實施例1292-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺a) 標(biāo)題化合物是由2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1-甲基哌啶，按同實施例43(a)相似的方法制成的。
MS(ES)389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.4-1.9(m，6H)，2.0-2.1(m，1H)，2.35(s，3H)，2.65(m，1H)，2.8(m，1H)，2.9(m，1H)，4.7(m，1H)，6.85(brs，2H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.25(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1-甲基哌啶標(biāo)題化合物是由(1-甲基哌啶-2-基)甲醇，按同實施例126(b)相似的方法制成的。
MS(ES)284(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.4-2.0(m，6H)，2.1-2.2(m，1H)，2.35(s，3H)，2.55(m，1H)2.7-2.8(m，1H)，2.9-3.0(m，1H)，4.1-4.2(m，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.2(m，1H)，7.5(m，1H)。
實施例130(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由(2S)-2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1-甲基吡咯烷，按同實施例43(a)相似的方法制成的，并將沉淀經(jīng)制備型HPLC純化。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.65-1.8(m，3H)2.2(m，2H)，2.4(s，3H)，2.75(m，1H)，3.0(m，1H)，3.85(m，1H)，4.2(m，1H)，6.8-6.9(brs，2H)，7.0(t，1H)，7.1(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.5-7.7(m，2H)，7.8(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)(2S)-2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1-甲基吡咯烷標(biāo)題化合物是由(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇，按同實施例126(b)相似的方法制成的。
MS(ES)270(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.65-1.8(m，3H)，2.2-2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，2.65(m，1H)，3.0(m，1H)，3.9-4.05(m，2H)，6.9(m，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.35(m，1H)，7.55(m，1H)。
實施例1312-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-吡咯烷，按同實施例43(a)相似的方法制成的。將沉淀經(jīng)陽離子交換色譜法純化，用氨水/甲醇/二氯甲烷混合物來洗脫。
MS(ES)405(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.9-2.0(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)，2.6-2.7(m，2H)，2.75(m，2H)，3.1(m，1H)，3.2(m，1H)，3.25(s，3H)，3.45(m，2H)，4.95(m，1H)，6.8-6.9(brs，2H)，6.95-7.05(m，2H)，7.25(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，7.75(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷將3-(2-溴苯氧基)吡咯烷(1.23g)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.526ml)和碳酸鉀(842mg)與二甲基甲酰胺(50ml)混合，并攪拌兩天。將混合物加入到水(100ml)中。用乙醚(3×50ml)萃取混合物，用水(2×50ml)、鹽水(2×30ml)洗，干燥(MgSO4)并真空濃縮。用陽離子交換色譜法純化，用氨水/甲醇/二氯甲烷混合物來洗脫，得到透明油狀產(chǎn)物(0.8g)。
MS(ES)300(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.7-1.8(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)，2.5-2.8(m，5H)，2.9(m，1H)，3.2(s，3H)，3.4(m，2H)，4.9(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.0(m，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.5(s，1H)。
實施例132(2R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由(2R)-2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1-甲基吡咯烷，按同實施例43(a)相似的方法制成的，并將沉淀經(jīng)制備型LCMS純化。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.65-1.8(m，3H)2.2(m，2H)，2.4(s，3H)，2.75(m，1H)，3.0(m，1H)，3.85(m，1H)，4.2(m，1H)，6.8-6.95(brs，2H)，7.0(t，1H)，7.1(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，7.8(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)(2R)-2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1-甲基吡咯烷在室溫，將(2R)-2-[(2-溴苯氧基)甲基]吡咯烷(1.84g)、碳酸鉀(1.09g)和甲基碘化物(0.49ml)在二甲基甲酰胺(10ml)中攪拌2小時。將混合物真空濃縮，并加入水(50ml)。用乙醚(3×30ml)萃取混合物。將有機部分合并，并用水(2×20ml)、鹽水(2×20ml)洗，并干燥(MgSO4)真空濃縮，生成淡橙色油狀標(biāo)題化合物(0.75g)。
MS(ES)270(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.6-1.75(m，3H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.45(s，3H)，2.8(m，1H)，2.95(m，1H)，3.8-4.05(m，2H)6.8(m，1H)，7.1(m，1H)，7.3(m，1H)，7.55(m，1H)。
c)(2R)-2-[(2-溴苯氧基)甲基]吡咯烷此化合物是由(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-(羥基甲基)吡咯烷(2g)，按同實施例127(b-c)相似的方法制成的，生成棕色油狀產(chǎn)物(1.84g)。
MS(ES)256(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.5-1.9(m，4H)，2.8-2.9(m，2H)，3.45(m，1H)，3.85-4.0(m，2H)，6.9(m，1H)，7.15(m，1H)，7.35(m，1H)，7.6(m，1H)。
實施例1332-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(2，2，6-三甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-2，2，6-三甲基哌啶，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)431(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.95(s，3H)，1.0(d，3H)，1.05(s，3H)，1.4(m，6H)，2.6(m，2H)，3.1(m，1H)，3.95(m，2H)，6.8(brs，2H)，6.95(m，1H)，7.05(dd，1H)，7.2(m，2H)，7.6(dd，1H)，7.6(brs，1H)，7.75(s，1H)，10.91(brs，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]2，2，6-三甲基哌啶標(biāo)題化合物是由1-(2-氯乙基)-2，2，6-三甲基哌啶氫氯化物和2-溴苯酚，按同實施例2(b)相似的方法制備得到的。
MS(ES)326(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.95(s，3H)，1.0(d，3H)，1.05(s，3H)，1.4(m，6H)，2.6(m，2H)，3.0(m，1H)，3.9(m，2H)，6.95(m，1H)，7.05(dd，1H)，7.3(m，1H)，7.55(dd，1H)。
c)1-(2-氯乙基)-2，2，6-三甲基哌啶標(biāo)題化合物是按照GB Patent 831345中所記載的方法制備得到。
實施例1342-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氯-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴-4-氯苯氧基)-1-異丙基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，除了將濃縮的反應(yīng)混合物在二氯甲烷和飽和碳酸鈉溶液之間分配，將溶劑層用(鹽水)洗，干燥并蒸發(fā)，得到油狀物，通過硅膠色譜法，用二氯甲烷/甲醇混合物來洗脫，得到純的產(chǎn)物。
MS(ES)423(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.95(m，1H)，2.2(m，1H)，2.55(m，1H)，2.7(m，1H)，2.8(m，2H)，3.1(m，1H)，4.95(m，1H)，6.8(m，2H)，6.95(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.2(brs，1H)，7.6(brs，1H)，7.68(s，1H)，7.8(s，1H)，10.85(s，1H)。
b)3-(2-溴-4-氯苯氧基)-1-異丙基吡咯烷將氫化鈉(0.43g，60％分散于油中)分批加到攪拌的2-溴-4-氯苯酚(2.1g)的二甲基乙酰胺(15ml)溶液中。攪拌15分鐘后，分批加入1-異丙基吡咯烷-3-基甲磺酸酯(15mmol)的二甲基乙酰胺(15ml)溶液，并將生成的混合物于90℃加熱18小時。將溶劑蒸除，并將殘余物溶解于乙酸乙酯/水中。溶劑相用鹽水洗兩次，并且然后干燥，蒸發(fā)得到油狀物。用硅膠色譜法實現(xiàn)純化，用二氯甲烷/甲醇混合物來洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.0g)。
MS(ES)318(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.2(d，6H)，2.1(m，1H)，2.25(m，1H)，3.2(m，4H)，3.6(m，1H)，5.15(m，1H)，7.2(d，1H)，7.4(m，1H)，7.7(d，1H)。
c)1-異丙基吡咯烷-3-基甲磺酸酯將1-異丙基吡咯烷-3-醇(2.0ml)和三乙胺(2.5ml)的甲苯(25ml)溶液冷卻至0℃，并在攪拌下滴加甲磺酰氯(1.4ml)。將混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并再攪拌2小時。將反應(yīng)過濾，并將濾液蒸發(fā)得到油狀物，并立即使用。
實施例1352-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-氟-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-異丙基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化。
MS(ES)407(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，2H)，2.7(m，2H)，3.05(m，1H)，4.95(m，1H)，6.8(m，3H)，7.2(brs，1H)，7.55(m，2H)，7.65(s，1H)，7.8(s，1H)，10.88(brs，1H)。
b)3-(2-溴-5-氟苯氧基)-1-異丙基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴-5-氟苯酚，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的。
MS(ES)302(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.8(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.65(m，2H)，3.0(m，2H)，4.9(m，1H)，6.75(m，1H)，6.95(m，1H)，7.6(m，1H)。
實施例1362-[(氨基羰基)氨基]-5-{4，5-二氟-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴-4，5-二氟苯氧基)-1-異丙基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化。
MS(ES)425(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.05(d，6H)，2.0(m，1H)，2.25(m，1H)，2.4(m，1H)，2.55(m，1H)，2.7(m，2H)，3.1(m，1H)，5.0(m，1H)，6.9(brs，2H)，7.2(m，1H)，7.3(brs，1H)，7.55(brs，1H)，7.6(m，1H)，7.8(s，1H)，10.9(brs，1H)。
b)3-(2-溴-4，5-二氟苯氧基)-1-異丙基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴-4，5-二氟苯酚，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)320(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.75(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.65(m，2H)，2.95(m，2H)，4.85(m，1H)，7.25(m，1H)，7.8(m，1H)。
實施例1372-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴-4-甲基苯氧基)-1-異丙基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化，除了使用甲醇/氨水混合物的陽離子交換色譜法，并最終經(jīng)制備型hplc純化以外。
MS(ES)403(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.9(m，1H)，2.1(m，1H)，2.15(s，3H)，2.4(m，1H)，2.55(m，1H)，2.7(m，2H)，3.0(m，1H)，4.9(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.85(d，1H)，6.95(m，1H)，7.2(brs，1H)，7.4(s，1H)，7.6(brs，1H)，7.7(s，1H)，10.89(brs，1H)。
b)3-(2-溴-4-甲基苯氧基)-1-異丙基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴-4-甲基苯酚，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)298(M+H)+。
實施例1382-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氰基-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴-4-氰基苯氧基)-1-異丙基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化，除了使用甲醇/氨水混合物的陽離子交換色譜法，最終經(jīng)制備型hplc純化以外。
MS(ES)414(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.95(m，1H)，2.15(m，1H)，2.6(m，1H)，2.8(m，2H)，3.1(m，2H)，5.1(m，1H)，6.8(brs，2H)，7.15(d，1H)，7.25(brs，1H)，7.6(brs，1H)，7.65(d，1H)，7.85(s，1H)，8.0(s，1H)，10.9(brs，1H)。
b)3-(2-溴-4-氰基苯氧基)-1-異丙基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴-4-氰基苯酚，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)309(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.8(m，1H)，2.2(m，2H)，2.6(m，1H)，2.65(m，2H)，2.95(m，1H)，5.0(m，1H)，7.2(d，1H)，7.8(m，1H)，8.1(m，1H)。
實施例1392-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-1-異丙基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化，除了將粗產(chǎn)物用二氯甲烷/甲醇混合物研磨純化以外。
MS(ES)419(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.9(m，1H)，2.15(m，1H)，2.4(m，1H)，2.55(m，1H)，2.7(m，2H)，3.0(m，1H)，3.75(s，3H)，4.8(m，1H)，6.75(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.9(m，1H)，7.2(m，1H)，7.22(brs，1H)，7.6(brs，1H)，7.8(s，1H)，10.85(brs，1H)。
b)3-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-1-異丙基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴-4-甲氧基苯酚，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)314(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.9(m，2H)，2.4(m，1H)，(2.5，1H不明顯)，2.75(m，3H)，3.8(s，3H)，4.8(m，1H)，6.7(m，1H)，6.9(m，1H)，7.2(m，1H)。
c)2-溴-4-甲氧基苯酚標(biāo)題化合物是按照S.Afr.J.Chem.，1999，52，112中所記載的方法制備得到的。
實施例1402-[(氨基羰基)氨基]-5-{3，5-二氟-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴-4，6-二氟苯氧基)-1-異丙基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化，并隨后用制備型hplc純化以外。
MS(ES)425(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.95(m，6H)，1.95(m，2H)，2.4(m，1H)，2.75(m，4H)，4.7(m，1H)，6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.4(m，1H)，7.6(m，1H)，7.85(s，1H)，10.95(brs，1H)。
b)3-(2-溴-4，6-二氟苯氧基)-1-異丙基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴-4，6-二氟苯酚，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化，隨后用制備型hplc純化以外。
MS(ES)320(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.95(m，1H)，2.05(m，1H)，2.4(m，1H)，(2.5，1H obscured)，2.8(m，3H)，4.7(m，1H)，7.4(m，2H)。
實施例1412-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-3-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴-6-甲氧基苯氧基)-1-異丙基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物洗脫的陽離子交換色譜法純化，并隨后用制備型hplc來純化以外。
MS(ES)419(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.95(d，6H)，1.8(m，2H)，2.4(m，2H)，2.8(m，3H)，3.8(s，3H)，4.8(m，1H)，6.8(m，2H)，6.9(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(m，1H)，7.55(brs，1H)，7.7(s，1H)，10.92(brs，1H)。
b)3-(2-溴-6-甲氧基苯氧基)-1-異丙基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴-6-甲氧基苯酚，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)314(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.95(m，2H)，2.4(m，1H)，(2.5，1Hobscured)，2.75(m，3H)，3.8(s，3H)，4.8(m，1H)，7.0(m，2H)，7.15(m，1H)。
c)2-溴-6-甲氧基苯酚標(biāo)題化合物是按照Synthesis，2001，741中所記載的制備得到的。
實施例1422-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-三氟甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-[2-溴-4-三氟甲基苯氧基]-1-異丙基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化，除了用甲醇洗來獲得純的化合物以外。
MS(ES)457(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.95(m，1H)，2.25(m，2H)，2.55(m，1H)，2.8(m，2H)，3.1(m，1H)，5.05(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.25(m，1H)，7.5(m，1H)，7.65(m，1H)，7.9(m，2H)10.92(m，1H)。
b)3-[2-溴-4-三氟甲基苯氧基]-1-異丙基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴-4-三氟甲基苯酚，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)352(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.8(m，1H)，2.2-2.4(m，3H)，2.7(m，2H)，3.0(m，1H)，5.0(m，1H)，7.2(d，1H)，7.65(m，1H)，7.9(d，1H)。
c)2-溴-4-三氟甲基苯酚標(biāo)題化合物是按照Chem.Pharm.Bull，1996，44，4中所記載的方法制備得到的。
實施例1432-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-4-三氟甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-[2-溴-5-三氟甲基苯氧基]-1-異丙基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化，除了用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法來獲得純的化合物以外。
MS(ES)457(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.05(d，6H)，2.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.5(m，2H)，2.8(m，2H)，3.1(m，1H)，5.1(m，1H)，6.9(m，2H)，7.3(m，2H)，7.6(m，2H)，7.9(dd，1H)，8.0(s，1H)，10.95(s，1H)。
b)3-[2-溴-5-三氟甲基苯氧基]-1-異丙基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴-5-三氟甲基苯酚，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)352(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.05(d，6H)，2.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.5(m，1H)，2.8(m，3H)，3.2(m，1H)，4.85(m，1H)，7.0(d，1H)，7.05(d，1H)，7.4(d，1H)。
c)2-溴-5-(三氟甲基)苯酚標(biāo)題化合物是按照Chem.Pharm.Bull.，1996，44，4中所記載的方法制備得到的。
實施例1442-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-4-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-1-異丙基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化，除了用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法來獲得純的化合物以外。
MS(ES)419(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.55(m，1H)，2.7(m，2H)，3.0(m，1H)，3.75(s，3H)，4.95(m，1H)，6.5(m，1H)，6.6(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.9(m，1H)，7.2(brs，1H)，7.5(m，1H)，7.55(s，1H)，10.86(brs，1H)。
b)3-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-1-異丙基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴-5-甲氧基苯酚，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)314(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.1(d，6H)，2.0(m，1H)，2.25(m，1H)，2.45(m，1H)，2.75(m，3H)，3.2(m，1H)，3.75(s，3H)，4.8(m，1H)，6.4(m，2H)，7.4(m，1H)。
c)2-溴-5-甲氧基苯酚標(biāo)題化合物是按照J.Chem.Soc.Perkin Transl；12，2927(1983)中所記載的方法制備得到的。
實施例1452-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氟-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-異丙基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化，除了用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法來獲得純的化合物以外。
MS(ES)407(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.95(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.6(m，1H)，2.75(m，2H)，3.05(m，1H)，4.95(m，1H)，6.8(m，2H)，7.0(m，2H)，7.2(brs，1H)，7.4(m，1H)，7.6(brs，1H)，7.8(s，1H)，10.88(brs，1H)。
b)3-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-異丙基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴-5-氟苯酚，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)302(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(d，6H)，1.8(m，1H)，2.2(m，1H)，2.35(m，1H)，2.5(m，1H)，2.6(m，2H)，2.95(m，1H)，4.8(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，1H)，7.5(m，1H)。
實施例1462-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-{3-溴-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]芐基}嗎啉，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化，除了將此化合物首先用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化，最后用制備型hplc實現(xiàn)純化以外。
MS(ES)488(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.55(m，2H)，2.75(m，2H)，3.0(m，1H)，3.7(m，2H)，5.0(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.95(m，2H)，7.1(m，2H)，7.2(brs，1H)，7.3(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(s，1H)，10.95(s，1H)。
b)4-{3-溴-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]芐基}嗎啉標(biāo)題化合物是由2-溴-6-(嗎啉-4-基甲基)苯酚，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)383(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.1(m，6H)，2.15(m，2H)，2.5(m，4H)，2.6(m，1H)，2.9(m，4H)，3.6(d，2H)，3.7(m，4H)，4.9(m，1H)，6.95(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.45(dd，1H)。
c)2-溴-6-(嗎啉-4-基甲基)苯酚將三乙酸基硼氫化鈉(3.18g)加入到3-溴-2-羥基苯甲醛(2.0g)和嗎啉(1.04ml)的四氫呋喃(30ml)溶液中，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。在濾除不溶物后，蒸發(fā)濾液。將殘余物在二氯甲烷和水之間分配，并將溶劑相用水洗，干燥，并蒸發(fā)得到油狀物。
MS(ES)272(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)2.6(m，4H)，3.7(s，2H)，3.8(m，4H)，6.75(m，1H)，6.9(m，1H)，7.4(m，1H)。
實施例1472-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[(1-(環(huán)丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴苯氧基)-1-(環(huán)丙基甲基)-吡咯烷，按同實施例134(a)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)401(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.05(m，2H)，0.4(m，2H)，0.8(m，1H)，1.7(m，1H)，1.9(m，1H)，2.2(m，2H)，2.55(m，1H)，2.6(m，2H)，3.0(m，1H)，4.9(m，1H)，6.8(m，2H)，6.9(m，2H)，7.15(m，2H)，7.2(brs，1H)，7.55(m，1H)，7.65(s，1H)，10.84(s，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-(環(huán)丙基甲基)吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴苯酚和1-(環(huán)丙基甲基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)296(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)0.15(m，2H)，0.5(m，2H)，0.9(m，1H)，2.4(m，2H)，2.8(m，3H)，3.0(d，2H)，3.2(m，1H)，4.9(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.5(m，1H)。
c)1-(環(huán)丙基甲基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯標(biāo)題化合物是按同實施例134(c)相似的方法制備得到的，除了使用1-(環(huán)丙基甲基)吡咯烷-3-醇以外。
d)1-(環(huán)丙基甲基)吡咯烷-3-醇標(biāo)題化合物是按同Bull.Chem.Soc.Japan，69，213(1996)中相似的方法制備得到的，除了使用環(huán)丙烷甲基溴化物以外。
MS(ES)142(M+H)+。
實施例1482-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴苯氧基)-1-環(huán)丙基吡咯烷，按照同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化，除了用氨水/甲醇混合物洗脫的陽離子交換色譜法來將產(chǎn)物從二氯甲烷提取物中分離出來，最后使用制備型hplc來獲得純化以外。
MS(ES)387(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.3(m，3H)，0.8(m，1H)，1.4(m，1H)，1.65(m，1H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，2.3(m，1H)，2.65(m，1H)，2.9(m，1H)，4.95(m，1H)，6.9(m，2H)，7.0(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-環(huán)丙基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴苯酚和1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基甲磺酸酯，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)282(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)0.6(m，2H)，0.95(m，3H)，1.6(m，1H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.7(m，1H)，2.9(m，1H)，3.2(m，1H)，4.8(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)。
c)1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基甲磺酸酯標(biāo)題化合物是按同實施例134(c)相似的方法制備得到的，除了使用1-環(huán)丙基吡咯烷-3-醇以外。
d)1-環(huán)丙基吡咯烷-3-醇標(biāo)題化合物是按同J.Med.Pharm.Chem.，1，73(1959)相似的方法制備得到的，除了使用環(huán)丙胺以外。
MS(ES)128(M+H)+。
1HNMR(CDCl3)0.4(m，2H)，0.95(m，3H)，1.65(m，2H)，2.0(br，1H)，2.2(m，2H)，2.5(m，1H)，2.9(m，1H)，4.35(m，1H)。
實施例1492-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-4-氟哌啶，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，并按照實施例134(a)實現(xiàn)純化，除了用氨水/甲醇混合物洗脫的陽離子交換色譜法來將產(chǎn)物從二氯甲烷相中分離出來，最后使用制備型hplc來獲得純化以外。
MS(ES)407(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.8(m，2H)，2.0(m，1H)，2.4(m，2H)，2.6(m，2H)，3.0(m，1H)，4.0(m，1H)，4.2(m，2H)，4.6(m，1H)，5.6(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.75(d，1H)，10.9(brs，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-4-氟哌啶將1-溴-2-(2-氯乙氧基)苯(2.35g)、4-氟哌啶氫氯化物(1.54g)、碳酸鉀(4.06g)和碘化鉀(0.83g)的二甲基甲酰胺(20ml)混合物于80℃加熱18小時。蒸發(fā)后，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。溶劑相被洗(鹽水)，干燥，并蒸發(fā)得到油狀物(1.0g)。
MS(ES)302(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.9(m，2H)，2.2(m，2H)，2.8(m，2H)，2.9(m，1H)，2.95(m，1H)，4.2(m，2H)，4.7(m，2H)，5.75(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)。
實施例1502-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-(2-溴苯氧基)-1-甲基哌啶，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，除了通過用二氯甲烷/甲醇混合物研磨粗固體來獲得純的產(chǎn)物以外。
MS(ES)375(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.85(m，2H)，2.05(m，4H)，2.8(s，3H)，3.1(m，2H)，4.6(m，1H)，6.8(m，3H)，7.2(m，3H)，7.65(m，2H)，7.8(s，1H)，10.94(brs，1H)。
b)4-(2-溴苯氧基)-1-甲基哌啶標(biāo)題化合物是由2-溴苯酚和1-甲基哌啶-4-基甲磺酸酯，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)270(M+H)+。
c)1-甲基哌啶-4-基甲磺酸酯標(biāo)題化合物是按同實施例134(c)相似的方法制備得到的，除了使用1-甲基哌啶-4-醇以外。
實施例1512-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由3-(2-溴苯氧基)-1-甲基吡咯烷，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，除了通過用二氯甲烷/甲醇混合物研磨粗固體來獲得純的產(chǎn)物以外。
MS(ES)361(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.95(m，1H)，2.2(m，1H)，2.25(s，3H)，2.45(m，1H)，2.65(m，2H)，2.9(m，1H)，5.0(m，1H)，6.8(brs，2H)，6.95(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(dd，2H)，7.8(s，1H)，10.9(brs，1H)。
b)3-(2-溴苯氧基)-1-甲基吡咯烷標(biāo)題化合物是由2-溴苯酚和1-甲基吡咯烷-3-基甲磺酸酯，按同實施例134(b)相似的方法制備得到的，除了將此化合物用氨水/甲醇混合物洗脫的陽離子交換色譜法純化以外。
MS(ES)256(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)2.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.4(s，3H)，2.6(m，1H)，2.75(m，2H)，3.0(m，1H)，4.8(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)。
c)1-甲基吡咯烷-3-基甲磺酸酯標(biāo)題化合物是按同實施例134(c)相似的方法制備得到的，除了使用1-甲基吡咯烷-3-醇以外。
實施例1522-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-{嗎啉-4-基}乙酰)苯基]3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-(4-溴苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙酮，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.55(m，4H)，3.6(m，4H)，3.8(s，2H)，6.8(brs，1H)，7.0(brs，2H)，7.35(brs，1H)，7.6(d，2H)，7.9(s，1H)，8.0(d，2H)，11.06(s，1H)。
b)1-(4-溴苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙酮將嗎啉(4.35g)在干燥的甲苯(8ml)中攪拌，其間加入等分量的2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(6.95g)的干燥甲苯(70ml)溶液。將生成的沉淀過濾除去，并將濾液蒸發(fā)，得到淡黃色固體產(chǎn)物(J.Amer.Chem.Soc.，1940，62，2882)(7.2g)。
MS(ES)284(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)2.61(m，4H)，3.78(m，6H)，7.61(dd，2H)，7.90(dd，2H)。
實施例1532-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-{2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基}苯基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-4-哌啶醇，按同實施例38相似的方法制備得到的。通過氨水/甲醇混合物來洗脫的陽離子交換色譜法純化得到產(chǎn)物(320mg)。
MS(ES)405(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.35(m，2H)，1.6(m，2H)，2.15(m，2H)，2.8(m，4H)，3.4(m，1H)，4.2(t，2H)，6.8(brs，2H)，7.0(m，2H)，7.1(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(s，1H)，11.0(s，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-4-哌啶醇標(biāo)題化合物是由1-溴-2-(2-氯乙氧基)苯和4-羥基哌啶，按同實施例149(b)相似的方法制備得到的。
MS(ES)300(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.6(m，2H)，1.75(brs，1H)，1.9(m，2H)，2.4(m，2H)，2.9(m，4H)，3.7(m，1H)，4.15(m，2H)，6.8(m，2H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)。
實施例1542-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-2，2，6，6-四甲基哌啶，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。
MS(ES)445(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(s，12H)，1.35(m，4H)，1.5(m，2H)，3.0(t，2H)，3.95(t，2H)，6.9(brs，2H)，7.0(m，1H)，7.3(m，2H)，7.4(s，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，10.95(brs，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]2，2，6-四甲基哌啶標(biāo)題化合物是由1-(2-氯乙基)-2，2，6，6-四甲基哌啶氫氯化物和2-溴苯酚，按同實施例2(b)相似的方法制備得到的。
MS(ES)340(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0(s，12H)，1.3(m，4H)，1.5(m，2H)，2.8(m，2H)，3.9(m，2H)，6.85(m，1H)，7.1(dd，1H)，7.3(m，1H)，7.55(dd，1H)。
c)1-(2-氯乙基)-2，2，6，6-四甲基哌啶氫氯化物標(biāo)題化合物是按照J.Med.Chem.，1963，6，681中所記載的方法制備得到的。
實施例1552-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(3-吡咯啉-1-基)乙氧基]苯基}噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是按同實施例9(e)相似的方法，但使用1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-3-吡咯啉制備得到的。
MS(ES)373(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)3.1(t，2H)，3.5(s，4H)，4.2(t，2H)，5.8(s，2H)，6.9(s，2H)，7.0(t，1H)，7.15(d，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-3-吡咯啉標(biāo)題化合物是由3-吡咯啉和2-(2-溴苯氧基)乙基氯化物，按同實施例42(b)相似的方法制備得到的。
MS(ES)268(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)3.15(t，2H)3.6 s，(4H)，4.2(t，2H)，5.8(s，2H)，6.8(t，1H)，6.9(d，1H)，7.25(m，1H)，7.5(m，1H)。
實施例156順/反-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(2，5-二甲基-3-吡咯啉-1-基)乙氧基]苯基噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由順/反-1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-2，5-二甲基-3-吡咯啉，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的；產(chǎn)物用甲醇-二氯甲烷混合物的硅膠色譜法純化。
MS(ES)401(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.0-1.1(m，6H)，3.15(m，2H)，3.7，3.85(m，m，2H)，4.05-4.2(m，2H)，5.55，5.7(s，s，2H)，6.8(s，2H)，7.0(t，1H)，7.15(d，1H)，7.25(m，2H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，10.9(s，1H)。
b)順/反-1-[2-(2-溴苯氧基)乙基]-2，5-二甲基-3-吡咯啉標(biāo)題化合物是由順/反-2，5-二甲基-3-吡咯啉和2-(2-溴苯氧基)乙基氯化物，按同實施例42(b)相似的方法制備得到的；產(chǎn)物是用氨水的甲醇溶液/二氯甲烷混合物的硅膠色譜法純化的。
MS(ES)296(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.1-1.2(m，6H)，2.9-3.3(m，2H)，3.8，4.0(m，m，2H)，4.15，(m，2H)，5.65，5.85(s，s，2H)，6.8(t，1H)，6.9(d，1H)，7.25(m，1H)，7.5(m，1H)。
實施例157(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是按同實施例103(b)相似的方法制備得到的，但由(2S)-2-甲氧基甲基吡咯烷開始反應(yīng)。
MS ES 389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.55(m，1H)，1.65(m，2H)，1.90(m，1H)，2.15(m，1H)，2.75(m，1H)，2.85(m，1H)，3.20-3.45(m，6H)，4.10(m，1H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.50(d，2H)，7.65(m，2H)，10.95(s，1H)。
實施例1582-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(4-氨基羰基哌啶-1-基甲基)苯基噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是按同實施例103(b)相似的方法制備得到的，但由4-酰胺基哌啶開始反應(yīng)。
MS ES 402(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.55(m，2H)，1.65(m，2H)，1.90(m，2H)，2.05(m，1H)，2.80(m，2H)，3.40(s，2H)，6.70(s，1H)，6.95(s，2H)，7.20(s，1H)，7.30(m，3H)，7.45(d，2H)，7.65(m，2H)，11.00(s，1H)。
實施例1592-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(3-羥基甲基哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是按同實施例106相似的方法，但使用3-羥基甲基哌啶制備得到的。
MS(ES)389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)0.90(m，1H)，1.45(m，1H)，1.60(m，4H)，1.90(m，1H)，2.70(m，1H)，2.85(m，1H)，3.20(m，2H)，3.40(m，2H)，4.35(s，1H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.45(d，2H)，7.70(m，2H)，11.00(s，1H)。
實施例1602-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(4-羥基甲基哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是按同實施例106相似的方法，但使用4-羥基甲基哌啶制備得到的。
MS ES 389(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.15(m，2H)，1.35(m，1H)，1.60(m，2H)，1.85(m，2H)，2.80(m，2H)，3.20(m，2H)，3.40(s，2H)，4.35(t，1H)，6.90(s，2H)，7.30(m，3H)，7.45(d，2H)，7.65(m，2H)，10.95(s，1H)。
實施例1612-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(3-{嗎啉-4-基}吡咯烷-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由4-[1-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基]嗎啉，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，除了在后處理中將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并將殘余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液中進行超聲處理。將溶劑倒掉，并將殘余的黑色膠狀物溶于甲醇，并經(jīng)陽離子交換色譜法純化，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，然后用2-5％氨水(7M的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液洗脫。將含有產(chǎn)物部分蒸發(fā)，用乙醚研磨殘余物，并將固體產(chǎn)物過濾收集。
MS(ES)416(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.66-1.77(m，1H)，1.93-2.03(m，1H)，2.27-2.48(m，4H)，2.83-3.15(m，5H)，3.48-3.62(m，4H)，6.83(brs，2H)，6.91(td，1H)，7.02(dd，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.30(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.59(brs，1H)，10.95(s，1H)。
b)4-[1-(2-溴苯基)吡咯烷-3-基]嗎啉將1-(2-溴苯基)吡咯烷-3-醇(1g)在甲苯(30ml)中攪拌。加入三乙胺(0.69ml)，并將溶液在冰浴中冷卻，滴加甲磺酰氯(0.38ml)。用2小時的時間，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒃贁嚢?.5小時。將混合物過濾，用甲苯洗，并將濾液真空濃縮至約20ml。然后加入嗎啉(10ml)，并將溶液在室溫攪拌過夜，再加入一部分的嗎啉(10ml)，并將溶液加熱回流24小時。然后將揮發(fā)性物質(zhì)真空除去，殘余物用水(40ml)稀釋，并用乙醚(3×20ml)萃取。將合并的提取物用鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物用異己烷/乙醚研磨，并過濾收集產(chǎn)物為黃色固體(0.93g)。
MS(ES)311(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.80-1.95(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)，2.45-2.65(m，4H)，2.90-3.05(m，1H)，3.18-3.30(m，1H)，3.34-3.50(m，2H)，3.53-3.66(m，1H)，3.70-3.82(m，4H)，6.77(td，1H)，6.92(dd，1H)，7.20(td，1H)，7.50(dd，1H)。
c)1-(2-溴苯基)吡咯烷-3-醇將2-溴苯胺(2g)與1，4-二溴-2-丁醇(1.58ml)和二異丙基乙胺(4.9ml)在甲苯(10ml)中加熱回流20小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用水(60ml)稀釋，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水相。將合并的提取物用水、鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物吸附于硅膠上，并經(jīng)柱色譜法純化，用0-20％乙酸乙酯的異己烷梯度洗脫，得到黃色油狀產(chǎn)物(2.30g)。
MS(ES)242(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)1.89(d，1H)，1.91-2.04(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，3.10-3.21(m，1H)，3.29-3.36(m，1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.62-3.73(m，1H)，4.46-4.55(m，1H)，6.80(td，1H)，6.95(dd，1H)，7.21(td，1H)，7.51(dd，1H)。
實施例1622-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由1-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的，除了在后處理中，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并將殘余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液中進行超聲處理。將兩層分離，并再用一部分的二氯甲烷萃取水相。將合并的有機提取物蒸發(fā)，并經(jīng)陽離子交換色譜法純化，用0-8％甲醇的二氯甲烷溶液，然后用2-6％氨水(7M的甲醇溶液)的二氟甲烷溶液來洗脫。將含有產(chǎn)物的部分蒸發(fā)，殘余物用甲醇和乙醚的混合物研磨，并將固體產(chǎn)物過濾收集。
MS(ES)404(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)2.45-2.54(m，2H，partially obscured)，2.58-2.68(m，4H)，2.76-2.87(m，4H)，3.22(s，3H)，3.44(t，2H)，6.80(brs，2H)，7.04-7.23(m，4H)，7.52(d，1H)，7.61(brs，1H)，7.70(s，1H)，10.89(s，1H)。
b)1-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪標(biāo)題化合物按同實施例110(a)相似的方法，但使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪制備得到的。
MS(ES)299(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)2.62-2.75(m，6H)，3.05-3.15(m，4H)，3.38(s，3H)，3.55(t，2H)，6.91(td，1H)，7.06(dd，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.55(dd，1H)。
實施例1632-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺a)標(biāo)題化合物是由2-[(氨基羰基)氨基-5-溴噻吩-3-羧酰胺和叔丁基5-(2-溴苯基)-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷]-2-羧酸酯，按同實施例9(e)相似的方法制備得到的。在后處理中，將產(chǎn)物經(jīng)陽離子交換色譜法處理，用0-10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫。將產(chǎn)物部分蒸發(fā)，并用甲醇和乙醚的混合物研磨，然后過濾收集。然后將BOC-保護的產(chǎn)物在1∶10水∶TFA(2ml)中于室溫攪拌1小時，蒸干，再溶于二氯甲烷，并經(jīng)陽離子交換色譜法純化，用0-12％氨水(7M的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液來洗脫。
MS(ES)358(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.62(d，1H)，1.85(d，1H)，2.75(d，1H)，2.85(d，1H)，3.05(d，1H)，3.19(d，1H)，3.20(s，1H)，3.65(s，1H)，4.07(s，1H)，6.77-6.95(m，3H)，6.97(d，1H)，7.10-7.33(m，4H)，7.63(brs，1H)，11.00(s，1H)。
b)叔丁基5-(2-溴苯基)-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷]-2-羧酸酯標(biāo)題化合物是由1，2-二溴苯和叔丁基(1S，4S)-(-)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯，按同實施例110(a)相似的方法制備得到的。
MS(ES)353(M+H)+。
1H NMR(DMSO-D6)1.46(s，9H)，1.82-2.00(m，2H)，3.27-3.47(m，2H)，3.57-3.89(m，2H)，4.33-4.64(m，2H)，6.73(t，1H)，7.83(d，1H)，7.14-7.22(m，1H)，7.47-7.56(m，1H)。
化合物的藥理評價IKK2濾器激酶試驗通過濾器激酶試驗檢測化合物的IKK2的抑制活性。將待檢測的化合物溶于二甲亞砜(DMSO)中，濃度為10mM。然后將化合物在激酶緩沖液(50mM三羥甲氨基甲烷，pH為7.4，含有0.1mM EGTA，0.1mM原釩酸鈉和0.1％β-巰基乙醇)中進行1/40稀釋。用2.5％DMSO的激酶緩沖液對此溶液按1∶3連續(xù)稀釋。將20μl的化合物稀釋物加入到96孔板的孔中，一式兩份。將20μl含有2.5％DMSO的激酶緩沖液代替化合物加入到對照孔中(0％抑制)。將20μl的0.5M EDTA代替化合物加入到背景孔中(100％抑制)。
將10μl的醋酸鎂、未標(biāo)記的ATP和33P-標(biāo)記ATP的混合物加入到每個孔中，使得最終濃度為10mM的醋酸鎂、1μM ATP和0.1μCi33P ATP。將20μl IKK2(0.15μg/well)、1-53 GST-IκB(0.5μg/well)和牛血清白蛋白(BSA)(8.5ug/well)的混合物加入到每個孔中使反應(yīng)開始。最終反應(yīng)體積為50μl。
將此激酶反應(yīng)在21℃孵育80分鐘，并通過加入等體積(50μl)20％的三氯乙酸(TCA)使蛋白沉淀來中止反應(yīng)。使沉淀物形成10分鐘，然后將其放到GF/C unifilter 96孔板上過濾。每個濾器用約1ml的2％TCA洗兩次。將濾器板在30-40℃干燥60分鐘，在每個孔中加入20μl的閃爍體并將板密封并在Packard Topcount微板閃爍計數(shù)器對其放射強度進行測定。
當(dāng)在上述的試驗中被檢測時，實施例1～163的化合物給出少于10μM的IC50值，表明它們預(yù)期能顯示出有效的治療活性。
IKK1濾器激酶試驗化合物的選擇性可通過用濾器激酶試驗測定它們對IKK1的抑制來評估。此試驗條件同IKK2濾器激酶試驗是相同的，除了將IKK1(0.25μg/well)和1-53 GST IκB(9μg/well)的混合物加入到每個孔中開始反應(yīng)之外。
對PBMC中LPS-誘導(dǎo)的TNFα產(chǎn)生的抑制通過測定腫瘤壞死因子α(TNFα)的產(chǎn)生抑制來評價測試化合物對核因子κB(NFκB)的激活作用，腫瘤壞死因子α是通過細菌的脂多糖(LPS)刺激外周血單核細胞(PBMCs)所產(chǎn)生。
從健康的志愿者中收集人血(250ml)，用肝素抗凝。在50ml聚丙烯離心管中將等分的血(25ml)放在20ml Lymphoprep(Nycomed)上。將此管在2,500rpm離心(Sorval RT600B)30分鐘。將含有PBMCs的渾濁層用好尖端的巴斯德吸管收集，轉(zhuǎn)移到8個干凈的聚丙烯離心管(每支管約10ml)中，并用磷酸緩沖鹽溶液(PBS)稀釋到50ml。將這些管在2,000rpm離心8分鐘。向每個細胞團中加入PBS(10ml)，并輕輕地使細胞再次懸浮。將細胞混合于4支離心管中，將PBS加入到每支管中使得體積為50ml，并將離心管在1,400rpm離心8分鐘。細胞團又再一次懸浮于10ml的PBS中，將其混合于2支離心管中，用PBS使體積達到50ml，并將管在900rpm離心10分鐘。
最終的細胞團輕輕地再懸浮于10ml的組織培養(yǎng)液(RPMI，含有1％熱滅活的人血清、L-谷氨酰胺和青霉素和鏈霉素)中，將其混合裝入1支管中并用RPMI培養(yǎng)基使體積達到30ml。細胞計數(shù)并將細胞懸液稀釋為2.6×106細胞/ml。
將化合物溶于DMSO至10mM，并用RPMI培養(yǎng)基以1∶250(40μM)稀釋。然后將此化合物用含0.4％DMSO的RPMI培養(yǎng)基以1∶3進行連續(xù)稀釋。將測試化合物的稀釋液等分(50μl)的轉(zhuǎn)移到96-孔板的孔中。對照孔中含有代替此化合物的0.4％DMSO的RPMI。
將細胞懸液等分(100μl)加入到每個孔中，并將板在37℃培養(yǎng)30分鐘。向孔中加入50μl的40μg/ml LPS(Sigma，L-4130)以刺激由細胞產(chǎn)生TNFα，并使板在37℃培養(yǎng)過夜。將RPMI培養(yǎng)基(50μl)加入到陰性對照孔中代替LPS。最終培養(yǎng)體積為200μl。
將板在1,200rpm離心4分鐘，并將上層清液移出以測定TNFα的濃度。殘余細胞團的生存力可用WST-1試劑(Boehringer Mannheim，1044807)來測定。將含有10μl WST-1試劑的100μl RPMI培養(yǎng)基加入到每個孔中，并將板培養(yǎng)0.5～3小時。用96-孔板分光光度計來測定450nm處的吸光度。
通過酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)來測定上層清液中的TNFα(新獲得的或在-20℃凍存)。此ELISA板按下列方式制備將96孔板的孔涂上羊抗-人TNFα單克隆抗體(稀釋于涂層緩沖液中的100μl的1μg/ml抗體；0.5M的碳酸鹽/碳酸氫鹽緩沖液，pH 9.6，含有0.2g/l的疊氮鈉)，并在4℃孵育過夜?？瞻卓撞槐煌糠蟆⒖子?.1％BSA的含有0.05％Tween的PBS(PBS/Tween)洗一次，然后在室溫下用1％BSA的涂層緩沖液(200μl)孵育1小時。然后將孔用0.1％BSA的PBS/Tween液洗三次。
將來自PBMC培養(yǎng)的上清液的樣品，用1％BSA的PBS/Tween液按1∶3稀釋。將此稀釋液的100μl的等分量加入到ELISA板中。其它孔中含有100μl的TNFα標(biāo)準(zhǔn)樣(10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.014和0ng/ml)。將此ELISA板在室溫下孵育2小時，之后將板用0.1％BSA的PBS/Tween液洗3次。將兔抗-人TNFα抗體(100μl的2.5μg/ml溶液)加入到每個孔中，并將板在室溫下孵育1.5小時。然后將孔用0.1％BSA的PBS/Tween液洗3次。將羊抗-兔IgG-辣根過氧化物酶結(jié)合物(ICN，674371；100μl的1∶10,000的稀釋物)加入到每個孔中，并將板在室溫下孵育1.5小時。將孔用0.1％BSA的PBS/Tween液洗3次。
過氧化物酶底物通過將1mg TMB片劑(Sigma，T-5525)溶于100μl的DMSO(100μl)中制備得到，并將其與36μl的UHPO(BDH，30559；1g片劑溶于25ml的蒸餾水)加入到10ml的0.1M檸檬酸鹽/乙酸酯的緩沖液中，pH為6。將100μl的底物加入到每個孔中，并在室溫下將板避光孵育約30分鐘。此反應(yīng)通過向每個孔中加入25μl的2M硫酸來中止。用96孔板分光光度計測定450nm處的吸光度。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物和其可藥用鹽， 其中R1代表NH2或R1代表甲基，任選被一個或多個獨立地選自C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、羥基、C1-C4烷氧基、S(O)vCH3和NR4R5的基團取代；X代表O或S；R2代表氫、鹵素、氰基、硝基、-NR6R7、-CONR6R7、-COOR6、-NR6COR7、-S(O)mR6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、C1-C2烷基、三氟甲基、C2-C3鏈烯基、C2-C3炔基、三氟甲氧基、C1-C2烷氧基或C1-C2鏈烷酰基；A代表苯環(huán)或含有1～3個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子的5～7元芳香雜環(huán)；該苯基或芳香雜環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR8R9、-CONR8R9、-COOR8、-NR8COR9、-S(O)sR8、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、C1-C6烷基、三氟甲基、-(CH2)tR10、-O(CH2)tR11或-OR12的取代基取代；n代表1或2的整數(shù)；并且當(dāng)n代表2時，每個R3基團可以被獨立地加以選擇；R3代表-W-Y-Z基團，其中W代表O、S(O)r，、NR13、CH2、-CH2-O-或化學(xué)鍵；Y代表化學(xué)鍵或基團-(CH2)p-T-(CH2)q-，其中p和q獨立地代表0、1或2的整數(shù)；并且T代表O、-CO-或CR14R15；R14和R15獨立地代表H、CH3和F；或R14代表H或CH3并且R15代表羥基或OCH3；或基團CR14R15一起代表C3-C6環(huán)烷基；Z代表(a)苯環(huán)或含有1～3個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子的5或6元芳香雜環(huán)；該苯基或芳香雜環(huán)任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羥基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；該烷基或烷氧基任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基團取代；或(b)3～8元飽和或部分不飽和單環(huán)或飽和二環(huán)體系，其中任選地含有1或2個獨立地選自O(shè)、N和S雜原子，并任選地含有羰基；該環(huán)體系任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、氰基、-NR16R17、-CONR16R17、-COOR16、-COR16、-NR16COR17、-S(O)uR16、-SO2NR16R17、-NR16SO2R17、羥基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；該烷基或烷氧基可任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基和NR18R19的基團取代；條件是如果基團-W-Y-代表-(CH2)2-4-或-O-(CH2)2-4-，當(dāng)飽和環(huán)Z也沒有被取代，則該飽和單環(huán)Z不通過氮與Y結(jié)合；或(c)若W代表O，那么Z也可代表羥基、OCH3、CF3、CHF2或CH2F，條件是基團-Y-Z不因此代表-O-(CH2)2-4-OCH3；R10和R11獨立地代表NR20R21，其中R20和R21獨立地為氫或任選被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；或基團NR20R21代表5或6元飽和氮雜環(huán)，任選地還含有O、S或NR22基團；其中R22為氫或C1-C6烷基；或R10和R11獨立地代表C1-C6烷氧基；R4和R5獨立地代表H或C1-C4烷基；或基團NR4R5代表5或6元飽和的氮雜環(huán)，任選地還含有O、S或NR23基團；其中R23為氫或C1-C4烷基；R6和R7獨立地代表H或C1-C2烷基；R8、R9和R12獨立地代表H或C1-C6烷基；R13代表H或C1-C4烷基；R16和R17獨立地代表H或任選被OH、C1-C4烷氧基或一或多個氟原子所取代的C1-C6烷基；或基團NR16R17代表5-或6-元飽和的氮雜環(huán)，任選地還含有O、S或NR24基團；其中R24為氫或任選被OH、C1-C4烷氧基或一或多個氟原子所取代的C1-C6烷基；R18和R19獨立地代表H或C1-C4烷基；或基團NR18R19代表5或6元飽和的氮雜環(huán)，任選地還含有O、S或NR25基團；其中R25為氫或C1-C4烷基；m、r、s、u和v獨立地代表0、1或2的整數(shù)；t代表2、3或4的整數(shù)；條件是下列兩個化合物被排除2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[2-(1-(2，2，6，6-四甲基)哌啶基)乙氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-(噻唑-4-基-甲氧基)苯基)-3-噻吩羧酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中X代表氧。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中R1代表NH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項的式(I)化合物，其中A代表任選取代的苯基或任選取代的吡啶基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項的式(I)化合物，其中R2代表H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項的式(I)化合物，其中W代表O、CH2或化學(xué)鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，選自2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-聯(lián)苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(5-氯代噻吩-2-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(1，2，5-噻二唑-3-基)甲氧基]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-(4-[(1-甲基全氫氮雜環(huán)庚三烯-3-基)氧]苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(環(huán)戊氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(4-乙磺?；哙?1-基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(呋喃-2-基甲氧基)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4-乙?；?哌嗪-1-基]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；(R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫呋喃-3-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-異丙基-吡咯烷-3-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基氧)]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(N-甲磺?；?-哌啶-4-基氧]-吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(吡咯烷-1-基)-5-甲基]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(噻吩-2-基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(環(huán)戊基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(6-芐氧基)吡啶]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫呋喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫呋喃-3-基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(環(huán)丙基甲氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；(S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫呋喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫吡喃-4-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(四氫噻喃-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(1-異丙基氮雜環(huán)丁烷-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(芐氧基-2-乙氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(N-甲基哌啶-3-基氧)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(2-(1-吡咯烷-2-酮)乙氧基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(6-(嗎啉-4-基))吡啶]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)]吡啶}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]-2-苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-嗎啉基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-哌啶基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(N-吡咯烷基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(-5-[2-{4H-哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-甲基哌嗪-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{2(S)-氨基羰基吡咯烷-1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-[2-{4-乙?；哙?1-基}]嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-{2-[4，4-二氟哌啶-1-基]}嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(5-{2-[3，3-二氟吡咯烷-1-基]}嘧啶基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(5-N-嗎啉代甲基)噻吩基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-芐氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(4-氟代苯基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-[4-氟代苯基]乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-[4-氯苯基]乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-(2-苯基乙氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-氯苯基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-嗎啉基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-吡咯烷基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(N-哌啶基)]乙硫基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吡咯烷基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(哌啶基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(N-咪唑基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-{(1-甲基吡咯烷-2-酮-4-基)甲氧基}吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[2-(環(huán)丙基甲氧基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[6-(2，2-二甲基-3-吡咯烷基丙氧基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-氯-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[(6-環(huán)丙基甲硫基)吡啶-3-基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-3-甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3-氯-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-異丙基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基甲基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(吡咯烷基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺；3-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(順-2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-2-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(順-2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[(6-{4-嗎啉代}甲基)吡啶-3-基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)-4-異丁氧基苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-{[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]甲基}苯基)噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-氟代-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[3-氯-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(1-{哌啶-1-基}乙基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(1R)-1-嗎啉-4-基乙基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-[(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基甲基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；5-{4-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]苯基}-2-[(氨基羰基)氨基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(1，4-氧氮雜環(huán)庚-4-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；(1S)-2-((氨基羰基)氨基)-5-(4-(1-{嗎啉-4-基}乙基)苯基)噻吩-3-羧酰胺；2-((氨基羰基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1-{嗎啉-4-基}乙基)苯基)噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((2-乙氧羰基哌啶-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((3-二乙基氨基羰基哌啶-1-基)甲基)苯基]-噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((3-羥基吡咯烷-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-({(2-羥乙基)哌嗪-1-基}甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-4-甲基-5-{4-[4-嗎啉代]甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-哌嗪-1-基苯基)噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[3-甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)-4-吡咯烷-1-基苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-哌啶-1-基-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)-2-(2-{哌啶-1-基}乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-嗎啉-4-基-2-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-羥基乙氧基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；(3R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[四氫呋喃-3-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；(3S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[四氫呋喃-3-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(四氫吡喃-4-基氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[環(huán)丙基甲氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[環(huán)戊氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(吡咯烷-3-基氧)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)-3-噻吩羧酰胺；(2R)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(2，2，6-三甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氯-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4-氟代-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{4，5-二氟-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氰基-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{3，5-二氟-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-3-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-5-三氟甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-4-三氟甲基苯基}-3-噻吩羧酰胺2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-4-甲氧基苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{5-氟-2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-異丙基吡咯烷-3-基)氧]-3-(嗎啉-4-基甲基)苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-(2-{[(1-(環(huán)丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧}苯基)-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(2-(4-氟哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧]苯基}-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-{嗎啉-4-基}乙?；?苯基]3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-{2-(4-羥基-1-哌啶基)乙氧基}苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[((氨基羰基)氨基]-5-[2-(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]-3-噻吩羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(3-吡咯啉-1-基)乙氧基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；順/反-2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[2-(2，5-二甲基-3-吡咯啉-1-基)乙氧基]苯基噻吩-3-羧酰胺；(2S)-2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(4-氨基羰基哌啶-1-基甲基)苯基噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(3-羥基甲基哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[4-(4-羥基甲基哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-[2-(3-{嗎啉-4-基}吡咯烷-1-基)苯基]噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；2-[(氨基羰基)氨基]-5-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]苯基}噻吩-3-羧酰胺；及其可藥用鹽。
8.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項的式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)將式(II)化合物 其中A、R2、R3和n如權(quán)利要求1中所定義，與異氰酸酯或異硫氰酸酯或酰基衍生物R1-CO-L反應(yīng)，其中L為離去基；或(b)將式(III)化合物 其中R3、n和A如權(quán)利要求(I)中所定義，與式(IV)化合物反應(yīng)， 其中X、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義并且LG代表離去基；或(c)將式(V)化合物 其中R3、n和A如式1中所定義并且LG代表離去基，與式(VI)化合物反應(yīng)， 其中X、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義；并且若必須，將得到的式(I)化合物或其另一種鹽轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽；或?qū)⒌玫降氖?I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；并且若需要，將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其光學(xué)異構(gòu)體。
9.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1～7中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽，以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
10.一種制備權(quán)利要求9的藥物組合物的方法，其包括將如權(quán)利要求1～7中任一項的式(I)化合物，或其可藥用鹽，與可藥用佐劑、稀釋劑或載體相混和。
11.如權(quán)利要求1～7中任一項的式(I)化合物，或其可藥用鹽用于治療。
12.如權(quán)利要求1～7中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽在用于治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物的制備中的用途，在所述疾病或病癥中抑制IKK-2的活性是有益的。
13.如權(quán)利要求1～7中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽在用于治療或預(yù)防炎性疾病的藥物的制備中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述的疾病為哮喘。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述的疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述的疾病為多發(fā)性硬化癥。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述的疾病為慢性阻塞性肺病。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述的疾病為癌癥。
19.一種用于治療或減少疾病或病癥風(fēng)險的方法，在此疾病或病癥中抑制IKK2的活性是有益的，所述方法包括給患有或處于該疾病或病癥風(fēng)險中的人服用治療有效量如權(quán)利要求1～7中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的噻吩羧酰胺，其中A、R
文檔編號C07D409/04GK1541214SQ02815836
公開日2004年10月27日 申請日期2002年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月25日
發(fā)明者艾倫·福爾, 艾倫 福爾, 維翰斯頓, 克雷格·維翰斯頓, 莫利, 安德魯·莫利, P 波伊澤, 杰弗里·P·波伊澤 申請人:阿斯特拉澤尼卡公司