專利名稱：用作黃病毒感染抗病毒劑的噻吩衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎化合物以及利用新穎化合物治療或預(yù)防黃病毒感染的方法。
背景技術(shù)：
肝炎是在全世界范圍內(nèi)發(fā)生的疾病。雖然還有其他的發(fā)病原因，但總體上講還屬于病毒感染類疾病。病毒性肝炎目前最常見的肝炎病類型。每年有近750,000美國人感染肝炎，除了這些，還有超過150,000人感染肝炎C病毒(″HCV″)。
HCV是一種正鏈RNA病毒，屬于黃病毒科并且最接近其瘟病毒屬，后者包括豬瘟病毒和牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)。HCV的復(fù)制據(jù)信是通過互補(bǔ)負(fù)鏈RNA模板進(jìn)行的。由于缺乏有效的病毒培養(yǎng)復(fù)制體系，HCV顆粒從富集的人血漿中分離并用電子顯微鏡觀察，顯示其直徑約為50-60nm。HCV基因組為單鏈、正義RNA，長約9,600bp，編碼3009-3030個(gè)氨基酸殘基組成的多蛋白，可由細(xì)胞和兩種病毒蛋白酶在翻譯過程中或翻譯后裂解為成熟的病毒蛋白(核心、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。據(jù)信結(jié)構(gòu)蛋白E1和E2，包裹在病毒脂質(zhì)包膜內(nèi)并形成穩(wěn)定的異二聚體的主要糖蛋白。也認(rèn)為結(jié)構(gòu)核心蛋白與病毒RNA基因組相互作用形成核殼體。非結(jié)構(gòu)蛋白NS2到NS5包括具有酶功能的蛋白，參與病毒復(fù)制以及蛋白加工，包括聚合酶、蛋白酶和解旋酶。
HCV感染的主要途徑是血液傳播。作為健康問題的HCV感染的數(shù)量在高危人群中的流行可以得到說明。例如，在西方社會(huì)60％到90％的血友病人和超過80％的靜脈藥物濫用者會(huì)不斷地感染HCV。對于靜脈藥物濫用者，依據(jù)研究人群的不同，其流行病發(fā)病率約為28％到70％。由于對獻(xiàn)血者篩查的診斷工具的進(jìn)步，與輸血后感染有關(guān)的新的HCV感染比例最近已經(jīng)明顯降低。
通常針對HCV感染可行的僅有的治療為干擾素-α(IFN-α)。但是按照不同的臨床研究結(jié)果，只有70％的治療病人中血清谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)的水平正常并且在停用IFN后，35％到45％的治療者復(fù)發(fā)。一般而言，只有20％到25％的病人對長期IFN治療有反應(yīng)。臨床研究已表明聯(lián)合應(yīng)用IFN和利巴韋林(RIBA)比單用IFN的臨床療效要好。不同的HCV基因型對IFN的治療反應(yīng)不同，基因型1b對IFN治療比2型和3型的抗藥性更強(qiáng)。
所以目前對抗病毒藥物的開發(fā)有更高的需求。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了式I表示的新化合物 或其可藥用鹽；其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，
R4為C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；并且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；并且R6選自H、C1-12烷基、C6-14芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；條件是R16不是甲基或乙基；R1選自C2-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R2選自C2-12烷基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基；條件是
i)當(dāng)X是4-氯-2，6-二甲基-苯磺酰胺且，R1為苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#580ii)當(dāng)X是甲苯-4-磺酰胺且R1是4-氯-苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#563iii)當(dāng)X是甲苯-4-磺酰胺且R1是4-氟苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#564iv)當(dāng)X是甲苯-4-磺酰胺且R1是4-甲氧基苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#565v)當(dāng)X是苯甲酰胺且R1是苯基Y1是化學(xué)鍵且Y是COOH，則R3不是氫。
本發(fā)明化合物可用于治療，尤其是作為抗病毒劑。
另一方面，本發(fā)明為需要治療的患者提供了一種治療病毒感染的方法，包括對患者施用治療有效量的式(I)化合物或本發(fā)明的組合物。
另一方面，本發(fā)明為需要治療的患者提供了一種治療病毒感染的方法，包括對患者施用至少一種式(I)化合物和至少一種其他治療藥的組合。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括本發(fā)明化合物以及可藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明另一方面是式(I)化合物在用于治療病毒感染的藥物的制備中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了一種抑制或降低宿主中病毒聚合酶活性的方法，包括施用治療有效量的式(I)化合物。
發(fā)明詳述在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物包括其中在下列實(shí)施方案中提供的化合物，獨(dú)立地或組合地。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(Ia)的新化合物
或其可藥用鹽；其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4為C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；并且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；并且R6選自H、C1-12烷基、C6-14芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；條件是R16不是甲基或乙基；R1選自C2-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R2選自C2-12烷基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基；條件是i)當(dāng)X是4-氯-2，6-二甲基-苯磺酰胺且，R1為苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#580ii)當(dāng)X是甲苯-4-磺酰胺且R1是4-氯-苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#563iii)當(dāng)X是甲苯-4-磺酰胺且R1是4-氟苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#564iv)當(dāng)X是甲苯-4-磺酰胺且R1是4-甲氧基苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#565v)當(dāng)X是苯甲酰胺且R1是苯基Y1是化學(xué)鍵且Y是COOH，則R3不是氫。
另一方面，本發(fā)明式II表示的新化合物
和其可藥用鹽，其中，M選自 化學(xué)鍵；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、PO3ORaORb、SO3R5、四唑、CON(R9)CH(R5)-COOR5、CONR10R11或CONR9OH，其中R5、R9、R10、R11、R16、Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基；R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳基、C3-10雜環(huán)、C3-10雜芳烷基或C6-12芳烷基或鹵素；R2選自C6-12芳基、C3-10雜環(huán)、C6-12芳烷基或C3-10雜芳烷基；R3選自H、C1-6烷基；C6-12芳烷基或C3-10雜芳烷基；R4選自H或C1-6烷基；R15選自H或C1-6烷基條件是i)當(dāng)M是
且R2是4-氯-2，5-二甲基-苯基，R1是苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#580ii)當(dāng)M是 且R2是4-甲基苯基，R1是4-氯-苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#563iii)當(dāng)M是 且R2是4-甲基苯基，R1是4-氟-苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#564iv)當(dāng)M是 且R2是4-甲基苯基，R1是4-甲氧基-苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#565。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(IIa)的新化合物 其中，M選自
化學(xué)鍵；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、PO3ORaORb、SO3R5、四唑、CON(R9)CH(R5)-COOR5、CONR10R11或CONR9OH，其中R5、R9、R10、R11、R16、Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基；R1選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳基、C3-10雜環(huán)、C3-10雜芳烷基或C6-12芳烷基或鹵素；R2選自C6-12芳基、C3-10雜環(huán)、C6-12芳烷基或C3-10雜芳烷基；R3選自H、C1-6烷基；C6-12芳烷基或C3-10雜芳烷基；R4選自H或C1-6烷基；R15選自H或C1-6烷基；條件是i)當(dāng)M是 且R2是4-氯-2，5-二甲基-苯基，R1是苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#580ii)當(dāng)M是 且R2是4-甲基苯基，R1是4-氯-苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#563iii)當(dāng)M是
且R2是4-甲基苯基，R1是4-氟-苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#564iv)當(dāng)M是 且R2是4-甲基苯基，R1是4-甲氧基-苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#565。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X是 在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是 在一個(gè)實(shí)施方案中，Z選自H、鹵素、C1-6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z為HZ為鹵素Z為氟Z為C1-6烷基Z選自甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、環(huán)丁基、戊基、新戊基、環(huán)戊基、己基或環(huán)己基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自C2-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基。
R1選自C2-12烷基、C6-14芳基或C3-12雜環(huán)。
R1為C2-12烷基。
R1為C6-14芳基。
R1為C3-12雜環(huán)。
R1選自叔丁基、異丁基、烯丙基、乙炔基、2-苯基乙烯基、異丁烯基、芐基、苯基、苯乙基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、噻吩基、苯硫基(thiophenyl)、吡啶基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、呋喃基或苯并噻吩基(benzothiophenyl)，任何一種基團(tuán)任選被一或多種取代基取代，所述取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO2R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
R1選自噻吩基、叔丁基、苯基或吡啶基。
R1為被至少1個(gè)甲基取代的異噁唑基。
R1為吡啶基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自C1-6烷基、C6-12芳基或C3-10雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自叔丁基、異丁基、烯丙基、乙炔基、2-苯基乙烯基、異丁烯基、芐基、苯基、苯乙基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、噻吩基、苯硫基、吡啶基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、呋喃基或苯并噻吩基，任何一種基團(tuán)任選被一或多種取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-10雜環(huán)、鹵素、硝基、CONR13R14、NR13R14、脒基、胍基、氰基、SO2-C1-6烷基、C(O)OR12、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基或C6-12芳氧基；其中R12、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；
或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自噻吩基、叔丁基、苯基、苯硫基、吡啶基、異噁唑基，任何一種基團(tuán)被至少一個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、SO2-C1-6烷基、NO-C1-6烷基的取代基取代。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，R1為苯基。
R1為被氟取代的苯基。
R1為被至少1個(gè)氟取代的苯基。
R1為被氟二取代的苯基。
R1為被氯取代的苯基。
R1為被至少1個(gè)氯取代的苯基。
R1為被氯二取代的苯基。
R1為被氟和氯取代的苯基。
R1為被硝基取代的苯基。
R1為被至少1個(gè)硝基取代的苯基。
R1為被甲氧基取代的苯基。
R1為被OCF3取代的苯基。
R1為被CF3取代的苯基。
R1為被甲基取代的苯基。
R1為被至少1個(gè)甲基取代的苯基。
R1為被CN取代的苯基。
R1為被SO2-CH3取代的苯基。
R1為被NH(CO)-CH3取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為苯硫基。
R1為被至少1個(gè)鹵素取代的苯硫基。
R1為被至少1個(gè)氯取代的苯硫基。
R1為被至少1個(gè)甲基取代的苯硫基。
R1為被至少1個(gè)甲基和1個(gè)氯取代的苯硫基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為噻吩基。
R1為被至少1個(gè)鹵素取代的噻吩基。
R1為被至少1個(gè)氯取代的噻吩基。
R1為被至少1個(gè)甲基取代的噻吩基。
R1為被至少1個(gè)甲基和1個(gè)氯取代的噻吩基。
R1為被CH3二取代的異噁唑。
R1為吡啶。
在一個(gè)實(shí)施方案中，M選自 化學(xué)鍵；在另一個(gè)實(shí)施方案中，M為 在一個(gè)替代性的實(shí)施方案中，M為 在一個(gè)實(shí)施方案中，J選自 其中，W如上述定義。
在一個(gè)替代性的實(shí)施方案中，J為
在另一個(gè)實(shí)施方案中，J為 在一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CONR9OH。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5、Ra、Rb、R9、R10、R11和R16中任何一個(gè)各自獨(dú)立地選自H或C1-6烷基；條件是R16不是甲基或乙基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自COOR16、CONR10R11或CON(R9)CH(R5)COOR5。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5、R9、R10、R11和R16中任何一個(gè)各自獨(dú)立地選自H或C1-6烷基；條件是R16不是甲基或乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自COOR16、CONR10R11或CONR9CH2COOR5。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自COOR5、CONR5R5或CON(R5)CH(R5)-COOR5。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為COOH。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為CONH2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為CONHCH2COOH。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為COOCH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y1選自CH2、C＝CH、CH-CH2或化學(xué)鍵。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自H、C1-12烷基、C6-18芳烷基、C3-12雜環(huán)或C3-18雜芳烷基。
R3選自H、C1-12烷基、C6-18芳烷基或C3-12雜環(huán)。
R3為C1-12烷基。
R3為C6-18芳烷基。
R3為C3-12雜環(huán)。
R3選自H、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、烯丙基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、吖丙啶基(aziridinyl)、吡啶基、哌啶基甲基、二氧雜環(huán)己基(dioxanyl)、二氧雜環(huán)戊基(dioxolanyl)、氮雜環(huán)庚基或芐基；任何一種基團(tuán)任選被一或多種取代基取代，取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
R3選自H或甲基、異丙基、哌啶基、哌啶基甲基、二氧雜環(huán)戊基或環(huán)己基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H或甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為芐基、苯硫基甲基、呋喃基甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為C2-12烷基、C6-14芳基或C3-12雜環(huán)；R2為C3-6雜環(huán)。
R2選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、哌嗪基、吡咯烷基或喹啉基，任何一種基團(tuán)任選被一或多種取代基取代，取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
R2為選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吲哚基、哌嗪基或苯并噻吩基的雜環(huán)。
R2為C2-12烷基。
R2選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基環(huán)己基、環(huán)庚基、2-(環(huán)戊基)-乙基、甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、異丙基、丁基、丁烯基異丁基、戊基、新戊基或叔丁基，任何一種基團(tuán)任選被一或多種取代基取代，取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
R2為C6-12芳基。
R2為選自茚基、萘基或聯(lián)苯基的芳基。
R2為被一或多種取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
R2為被1個(gè)或2個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
R2為被一或多種取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、硝基、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、C6-12芳基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基，其中R12、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
R2為被1個(gè)或2個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、硝基、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、C6-12芳基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基，其中R12、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
R2為被1個(gè)或2個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、C1-6烷基、NR13R14、硝基、CONR13R14、C(O)OC1-6烷基、COOH或C1-6烷氧基C(O)OR12、氰基、疊氮基，其中R12、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C6-12芳烷基或C3-10雜芳烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自C6-12芳基或C3-10雜環(huán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為C6芳基或C3-6雜環(huán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自苯基、吡啶基、苯硫基、苯并呋喃、噻唑、吡唑，被至少一個(gè)選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、COOH、COOC1-6烷基、氰基、NH2、硝基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2或C3-8雜環(huán)的取代基取代。
R2選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或喹啉基，任何一種基團(tuán)被至少一個(gè)選自C1-6烷基、氨基、鹵素、硝基、酰胺基、CN、COOC1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代。
R2為甲基苯基。
R2為二氯苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自 其中Rw為H、O或甲基；
Ry為H或甲基；Rw為H；Rw為甲基；Ry為H；Ry為甲基；并且其中，Xa為S、N、O或C。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自H、Cl、Br、I、F、C1-6烷基、OC1-6烷基、CF3、COOH、COOC1-6烷基、CN、NH2、NO2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自H、Cl、Br、I、F、甲基、O-甲基、CF3、COOH、COOCH3、CN、NH2、NO2、NH(CH3)或N(CH3)2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自H、Cl、Br、I、F、甲基、O-甲基、CF3、COOH、COOCH3、CN、NH2、或NO2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自H、Cl、甲基、O-甲基、CF3、COOH、COOCH3、CN、NH2、或NO2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地選自H、Cl、F、甲基、CF3或O-甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Rf為H或甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rf為H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rf為甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Ra、Rb、Rc、Rd和Re獨(dú)立地選自H或Cl。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Ra、Rb、Rc、Rd和Re為H。
在一個(gè)實(shí)施方案中Ra選自Cl、F、甲基或O-甲基；Rb為H；Rc選自Cl、F、甲基或O-甲基；Rd為H；Re選自Cl、F、甲基或O-甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中Ra為甲基；Rb為H；Rc為Cl；Rd為H；Re為甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rs、Rt、Ru獨(dú)立地選自H、Cl、Br、I、F、C1-6烷基、OC1-6烷基、CF3、COOH、COOC1-6烷基、CN、NH2、NO2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rs、Rt、Ru獨(dú)立地選自H、Cl、Br、I、F、甲基、O-甲基、CF3、COOH、COOCH3、CN、NH2、NO2、NH(CH3)或N(CH3)2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rs、Rt、Ru獨(dú)立地選自H、Cl、Br、I、F、甲基、O-甲基、CF3、COOH、COOCH3、CN、NH2或NO2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rs、Rt、Ru獨(dú)立地選自H、Cl、Br、I、F、甲基、O-甲基、CF3、COOH、COOCH3、CN、NH2或NO2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rs、Rt、Ru獨(dú)立地選自H、Cl、甲基、O-甲基、CF3、COOH、COOCH3、CN、NH2或NO2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rs、Rt、Ru獨(dú)立地選自H、Cl、F、甲基、CF3或O-甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rs、Rt、Ru獨(dú)立地選自H或Cl。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)Rs、Rt、Ru為H。
在一個(gè)實(shí)施方案中Rs和Ru為Cl且Rt為H。
Rs為Cl，Rt和Ru為H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，病毒感染選自黃病毒感染。
在一個(gè)實(shí)施方案中，黃病毒感染選自肝炎C病毒(HCV)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、豬瘟病毒和黃熱病毒。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，黃病毒感染為肝炎C病毒感染。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的方法，包括對宿主施用治療有效量的至少一種式(III)化合物 或其可藥用鹽；其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4選自H或C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；并且R15選自H或C1-6烷基；J選自
其中W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；并且R6選自H、C1-12烷基、C6-12芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基。
R1選自C2-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基，或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的方法，包括對宿主施用治療有效量的至少一種式(III)化合物，還包括至少一種抗病毒劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗病毒劑選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑和病毒解旋酶抑制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗病毒劑選自干擾素α和利巴韋林。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式(III)化合物和所述的抗病毒劑依次給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的式(III)化合物和所述的抗病毒劑同時(shí)給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的方法，包括對宿主施用治療有效量的至少一種式(III)化合物和至少一種選自免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑或反義藥物的其他藥物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其他藥物選自水飛薊(silybum marianum)、白介素-12、金剛烷胺、核酶、胸腺肽、N-乙?；腚装彼峄颦h(huán)孢霉素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(III)化合物以及其他藥物依次給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(III)化合物以及其他藥物同時(shí)給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括至少一種式III化合物或其可藥用鹽；以及至少一種可藥用載體或賦形劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括一或多種選自抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑或反義藥物的其他藥物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗病毒劑選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑和病毒解旋酶抑制劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗病毒劑選自干擾素α和利巴韋林。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其他藥物選自水飛薊、白介素-12、金剛烷胺、核酶、胸腺肽、N-乙?；腚装彼峄颦h(huán)孢霉素。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了式III化合物在用于制備用于治療或預(yù)防宿主中病毒性黃病毒感染的藥物中的用途。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式III化合物或其可藥用鹽在治療中的用途。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式III化合物用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的用途。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的用途還包括一或多種選自抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑或反義藥物其他藥物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗病毒劑選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑和病毒解旋酶抑制劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗病毒劑選自干擾素α和利巴韋林。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其他藥物選自水飛薊、白介素-12、金剛烷胺、核酶、胸腺肽、N-乙?；腚装彼峄颦h(huán)孢霉素。
在一種實(shí)施方案中，式III化合物和其他藥物依次給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物和其他藥物同時(shí)給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種抑制或降低宿主中病毒聚合酶活性的方法，包括施用治療有效量的式(III)化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，包括施用治療有效量的式(III)化合物用于抑制或降低宿主中病毒聚合酶活性的方法，還包括一或多種病毒聚合酶抑制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中病毒聚合酶為黃病毒科病毒聚合酶。
病毒聚合酶為RNA-依賴性RNA-聚合酶。
病毒聚合酶為HCV聚合酶。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制或降低宿主中病毒解旋酶活性的方法，包括施用治療有效量的式III化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制或降低宿主中病毒解旋酶活性的方法，包括施用選自治療有效量的化合物，所述化合物選自化合物#143-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#193-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2233-(4-溴-2-氟苯磺?；被?-5-(4-異丁基苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2243-(4-溴-2-甲基苯磺?；被?-5-(4-異丁基苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2255-(4-異丁基苯基3-(3-甲氧基-苯磺?；?氨基)-噻吩-2-羧酸化合物#5815-(4-異丁基-苯基)-3-[5-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-噻吩-2-羧酸化合物#2273-[2，5-雙-(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺?；被鵠-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2283-(2-氯-4-氰基苯磺?；被?-5-(4-異丁基苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#5825-(4-異丁基-苯基)-3-(2，3，4-三氟苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸或其可藥用鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中病毒解旋酶為黃病毒科解旋酶。
病毒解旋酶為HCV解旋酶。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式III化合物用于抑制或降低宿主中病毒聚合酶活性的用途。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式III化合物用于抑制或降低宿主中病毒聚合酶活性的用途，還包括一或多種病毒聚合酶抑制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，病毒聚合酶為黃病毒科病毒聚合酶。
病毒聚合酶為RNA-依賴性RNA-聚合酶。
病毒聚合酶為HCV聚合酶。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式III化合物用于抑制或降低宿主中病毒解旋酶活性的用途。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了化合物或其可藥用鹽在抑制或降低宿主中病毒解旋酶活性的用途，所述化合物選自化合物#143-(4-氯-2，5--二甲基-苯磺?；被?-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#193-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2233-(4-溴-2-氟苯磺酰基氨基)-5-(4-異丁基苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2243-(4-溴-2-甲基苯磺?；被?-5-(4異丁基苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2255-(4-異丁基苯基3-(3-甲氧基-苯磺酰基-氨基)-噻吩-2-羧酸化合物#5815-(4-異丁基-苯基)-3-[5-(5-三氟甲基異噁唑-3-基)-噻吩-2-磺?；被鵠-噻吩-2-羧酸化合物#2273-[2，5-雙-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯磺?；被鵠-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2283-(2-氯-4-氰基苯磺?；被?-5-(4-異丁基苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#5825-(4-異丁基-苯基)-3-(2，3，4-三氟苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式III化合物用于抑制或降低宿主中病毒解旋酶活性的用途，還包括一或多種病毒解旋酶抑制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，病毒解旋酶為黃病毒科病毒解旋酶。
病毒解旋酶為HCV解旋酶。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種包括式III化合物和一或多種其他藥物的組合，所述的其他藥物選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑和病毒解旋酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑或反義藥物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其他藥物選自水飛薊、白介素-12、金剛烷胺、核酶、胸腺肽、N-乙?；腚装彼帷h(huán)孢霉素、干擾素和利巴韋林。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(III)化合物和其他藥物依次給藥。
式(III)化合物和其他藥物同時(shí)給藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備式A化合物的方法 所述方法包括將下述物質(zhì)
●烯醇醚；●一種氫化物提供劑(hydride donating agent)；以及●有機(jī)羧酸；加入到式B化合物的步驟 其中，Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；R1選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基。
本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到，式(I)或(Ia)化合物可在通式(I)中包含一個(gè)手性中心。因此，式(I)或(Ia)化合物存在兩種不同的光學(xué)異構(gòu)體形式(即(+)或(-)對映體)。所有這些對映體及其混合物包括外消旋混合物都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。單一的光學(xué)異構(gòu)體或?qū)τ丑w可用本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法得到，如手性HPLC、酶法拆分以及手性助劑。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)或(Ia)的化合物包括化合物13-[(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；?-(3-碘-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物23-[(3-苯并呋喃-2-基-芐基)-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物33-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物43-{(2，4-二氯-苯甲?；?-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物53-[(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物65-(4-氟-苯基)-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物73-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2羧酸化合物83-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物93-[(2，4-二氯-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物105-叔丁基-3-(4-氯-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物114-(甲苯-4-磺?；被?-[2，3′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物123-[(5-苯并呋喃-2-基-噻吩-2-基甲基)-(2，4-二氯苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物135-苯基-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物143-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物155-苯基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物165-苯基-3-(甲苯-3-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物173-苯磺?；被?5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物183-(4-氯-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物193-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物205-叔丁基-3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物213-(2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2羧酸化合物223-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物235-苯基-3-(噻吩-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物244-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-[2，3′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物255-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物268-氯-3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-4H-1，5-二硫雜-環(huán)戊二烯并[A]萘-2-羧酸化合物273-(2，4-二氟-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物28
3-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物293-(2-氯-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物303-(2-氟-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物315-苯基-3-(2-三氟甲氧基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物323-(4-叔丁基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物333-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物343-(3，4-二氯-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物355-苯基-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物363-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物373-(5-氯-噻吩-2-磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物383-(5-氯-3-甲基-苯并[B]噻吩-2-磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物393-(4-溴-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物403-(3-氯-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物413-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物423-(3-溴-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物433-(4-異丙基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物443-(2，6-二氯-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物453-(2-硝基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物465-苯基-3-(5-[1，2，3]噻唑-4-基-噻吩-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物475-苯基-3-(吡啶-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物483-(2，4-二氯-芐基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物493-(3-氟-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物505-苯基-3-(3-三氟甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物513-(2-羧基-苯甲酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯化合物525-苯基-3-(4-三氟甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物533-(2，5-二氟-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物543-(2-氰基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物553-(2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物564-(甲苯-2-磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物575′-氯-4-(甲苯-2-磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5羧酸化合物585-(2，4-二氯-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物59
5-(4-硝基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物603-(甲苯-2-磺酰基氨基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物615-喹啉-8-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物625-苯基-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物635-(3-硝基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物643-(甲苯-2-磺?；被?-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物655-(3-氯-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物665-(4-氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物675-(3-氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-.羧酸化合物685-(4-氯-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物695-(3，5-二氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物705-(3，4-二氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物713-(甲苯-2-磺?；被?-5-乙烯基-噻吩-2-羧酸化合物723-(4-氯-苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物733-[(4-氯-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物745-苯基-3-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物753-[甲基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物763-(2-溴-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物773-(2，4-二氟-苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物783-[(2，4-二氟-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物793-(甲苯-2-磺?；被?-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-噻吩-2-羧酸化合物805-乙炔基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物813-(甲苯-2-磺?；被?-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物825-苯甲酰基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物835-(4-氰基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物845-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物855-(3，4-二氯-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物865-吡啶-4-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物875-吡啶-3-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物883-(甲苯-2-磺?；被?-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物895-(4-甲磺?；?苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物90
5-(3-乙?；被?苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物915-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物923-(4-甲基-苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物933-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物943-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物953-[(2-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物963-(2-甲基-苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物973-[甲基-(2-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物985-苯基-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物995-苯基乙炔基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1003-(2，5-二甲基-苯磺?；被?-5-(4-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1015-(2-氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1025-(2-氰基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1035-(2-乙氧基羰基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1045-(2-甲氧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1053′-甲基-4-(甲苯-2-磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物1063-(甲苯-2-磺?；被?-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1073-(2，5-二甲基-苯磺?；被?-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1085-苯乙烯基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1093-(2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-5-(4-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1103-(2，4-二氟-苯磺?；被?-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1113-[[5-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1123-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1133-{[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1143-{[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物1155-(2-羧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1165-(4-氯-苯基)-3-(吡啶-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1175-(3-氰基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1183-(2，5-二甲基-苯磺?；被?-5-對甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物1193-(2，4-二氟-苯磺?；被?-5-對甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物1205-苯乙基-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1215-(3-乙氧基羰基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1225-(4-甲氧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1235-(3-甲氧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1245-(4′-溴-聯(lián)苯-4-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1255-(4-羥基甲基-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1265-呋喃-3-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1275-苯并呋喃-2-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1285-吡啶-2-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1295-(4-硝基-苯基)-3-(吡啶-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1303-[(苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1313-[(2，4-二甲基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1323-[[5-(2-氰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2，4-二氯苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1335-(4-氟-苯基)-3-(吡啶-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1345-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1353-苯磺酰基氨基-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1363-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1375-苯基-3-(2-乙烯基-苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1383-(4-溴-2，5-二氟-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1393-(2-乙?；被?4-甲基-噻唑-5-磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1403-(4-乙?；?苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1413-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1423-(2-甲氧基-4-甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1433-(3，4-二氟-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1444-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基氨磺?；?-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯化合物1453-(4-氟-3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1463-(2-氨基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1473-(3-硝基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1483-(4-硝基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1493-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1505-(3-氰基-芐基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1515-苯基-3-(2，4，6-三氟-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1523-(4-甲氧基-2-硝基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1535-苯基-3-(2，3，4-三氯-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1545-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基氨磺?；?-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯化合物1554-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基氨磺?；?-2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯化合物1565-苯基-3-{[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-噻吩-2-羧酸化合物1573-{[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1583-{[4-(2，6-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1593-{[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1603-{[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1614，4′-雙-(甲苯-2-磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5，5′-二羧酸化合物1623-[烯丙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1635-(1-二甲基氨磺?；?1H-吡唑-4-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物164
5-(3-氨基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1655-(4-氨基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1665-(4-乙?；?苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1674-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基氨磺?；?-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯化合物1684-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基氨磺?；?-5-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯化合物1693-(3，5-二氯-4-羥基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1705-(1H-吡唑-4-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2羧酸化合物1715-(3-羥基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1723-[甲基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1733-{[2-(4-氟-苯基)-乙?；鵠-甲基-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1743-(4-戊基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1753-(甲基-苯基乙?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1763-[2，5-雙-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1773-(4-甲基-2-硝基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1785-噻唑-2-基-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物179
5-苯基-3-[3-(3-苯基-丙基)-脲基]-噻吩-2-羧酸化合物1803-[(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1813-{[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1823-{[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸鹽酸鹽化合物1833-{[4-(4-氯-芐基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸鹽酸鹽化合物1845-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1853-[乙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1863-[(3-氯-噻吩-2-羰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1873-[(2-溴-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1883-[(4-丁基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1893-(2-氯甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1905-(4-羥基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1915-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1925-(4-氯-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物1935-(4-氰基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物194
3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(4-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1955-(4-羥基甲基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物1963-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(3-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1975-(4-氟-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物1985-(4-甲氧基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物1993-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-對甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物2005-(4-氨基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2013-[環(huán)戊基-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物2025-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物2033-[(2-羥基-乙基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2043-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丁基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2053-[(2-甲氧基-4-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2065-(3-氰基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2075-(2-氯-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2083-[(2，4-二氯-苯甲?；?-苯基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2093-[4-(三氟甲基-苯甲?；?甲基胺]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2103-[(4-氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2113-[異丙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2125-(3，5-二氟-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2135-(3-氟-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2145-(2，4-二氟-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2155-(4-羥基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2163-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2175-(2-羥基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2183-[(2-氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2193-[(3，5-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2203-(4-溴-2-甲基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2213-(5-羧基-4-氯-2-氟-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2225-苯基-3-(2，3，4-三氟-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2233-(4-溴-2-氟-苯磺酰基氨基)-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2243-(4-溴-2-甲基-苯磺酰基氨基)-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物225
5-(4-異丁基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2263-[(4-氟-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2273-[2，5-雙-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺?；被鵠-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2283-(2-氯-4-氰基-苯磺?；被?-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2295′-乙酰基-4-(甲苯-2-磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物2305-苯并[B]噻吩-2-基-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物2315-(4-丁基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2325-(4-乙基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2333-[芐基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2343-[(4-氯-2-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2353-[(2，4-二甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物2365-(4-乙?；?苯基)-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2375-(4-乙?；?苯基)-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2385-(4-乙?；?苯基)-3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物2395-(4-羧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸叔丁酯化合物240
3-[(2，4-二甲基-苯磺?；?-異丙基-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物2413-[乙?；?(4-氯-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2423-乙磺?；被?5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2433-[異丙基-(4-三氟甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2443-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2453-[(2，6-二氯-吡啶-3-羰基)-甲基-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物2463-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2473-[(4-叔丁基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2485-(4-羧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2495-(4-乙氧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2503-[(2，6-二氯-吡啶-3-羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2513-[(苯并[B]噻吩-2-羰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2523-[甲基-(萘-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2533-[(3，4-二氯-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2543-[(3，5-二氯-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2553-[(4-溴-3-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2563-[(3-氯-苯并[B]噻吩-2-羰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2573-[甲基-(4-甲基-3-硝基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2585-(4-氨基甲酰基-苯基)-3-(2，4-二甲基-苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物2595-(4-氨基甲?；?苯基)-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物2605-(1H-吲哚-5-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2613-[仲丁基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物2623-[(2，4-二甲基-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2635-(4-疊氮基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2643-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2655-(4-氨基甲酰基-苯基)-3-(4-氯-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2665-(2-氟-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2673-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-鄰甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物2683-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物2695-(3-氯-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2705-(3，4-二氟-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物271
5-(3-氨基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2725-(3-乙?；?苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2735-(3-羥基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2743-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2753-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2763-[(3，4-二甲氧基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2773-[甲基-(2，4，6-三氟-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2783-[(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2793-[(3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2803-[(2，3-二氟-4-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2813-[(2-氟-4-三氟甲基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2825-(4-氨基甲?；?苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2835-(4-氟-苯基)-3-[異丙基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]--噻吩-2-羧酸化合物2843-[(2-溴-4-氯-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2853-(2，6-二甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2863-[甲基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2873-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯化合物2885-(4-氰基-苯基)-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2893-(4-氯-苯磺?；被?-5-(4-氰基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2905-(4-氰基-苯基)-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2915′-乙?；?4-(2，4-二甲基-苯磺酰基氨基)-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物2925′-乙?；?4-(2，6-二甲基-苯磺酰基氨基)-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物2933-[甲基-(4-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2945-(3-氯-苯基)-3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2955′-氰基-4-(甲苯-2-磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物2963-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸化合物2973-[(2，4-二氯-硫代苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2985-苯基-3-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物2993-[(1-羧基-乙基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3003-[(4-甲基-苯甲酰基)-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3013-[(2-羥基-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物302
3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-吡啶-3-基-噻吩-2-羧酸化合物3035′-乙?；?4-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物3043-[異丙基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3053-[異丙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物3063-[(2-溴-4-氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3073-[(4-氯-2-氟-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3083-(2，4-二甲基-苯磺酰基氨基)-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3093-[(2-溴-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3103-[(4-氯-2-碘-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3113-[(4-氰基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3123-[烯丙基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-[4-(2-羧基-乙烯基)-苯基]-噻吩-2-羧酸化合物3133-[(4-氯-2-羥基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3143-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3155-叔丁基-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?噻吩-2-羧酸化合物3163-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物317
3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3185-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-3-[(4-甲基-苯甲酰基)-丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物3195-苯并呋喃-2-基-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物3203-(2，4-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-(4-羥基甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3213-(2，4-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-(4-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3225-[4-(2-羧基-乙烯基)-苯基]-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物3233-[烯丙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-[3-(2-羧基-乙烯基)-苯基]-噻吩-2-羧酸化合物3243-[異丙基-(2，4，6-三甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3255-[3-(2-羧基-乙基)-苯基]-3-[(4-甲基-苯甲酰基)-丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物3263-[(2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3273-[叔丁基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3283-[(2-氨基-4-氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3293-[(4-氯-2-硝基-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3303-[(4-甲基-苯甲?；?-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3313-[(3-氟-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物332
5-(4-羧基-苯基)-3-(2，4-二甲基-苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物3333-[環(huán)丙基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3343-[(3-叔丁基-芐基)-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3353-[(3-氯-芐基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3363-[(2，4-二氟-芐基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3373-[(4-氯-2，5-二氟-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3383-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-(2-甲基-烯丙基)-噻吩-2-羧酸化合物3393-{烯丙基-[2-(4-氯-苯基)-乙?；鵠-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3403-[芐基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3413-[(4-氯-芐基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3423-[(4-甲基-苯甲?；?-(4-硝基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3433-[(4-甲基-苯甲?；?-(2-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3443-[(3-甲氧基-芐基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3453-[(2-氯-芐基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3463-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-異丁基-噻吩-2-羧酸化合物3473-[烯丙基-(2-萘-2-基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3483-{烯丙基-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙?；鵠-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3493-{烯丙基-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙酰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3503-{烯丙基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙?；鵠-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3513-{烯丙基-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙?；鵠-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3523-{烯丙基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙?；鵠-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3533-{烯丙基-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙?；鵠-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3543-[烯丙基-(2-間甲苯基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3555-(4-乙酰基-苯基)-3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物3563-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3573-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物3585′-乙?；?4-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物3593-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3604-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5′-甲基-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物3613-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3623-(環(huán)己烷羰基-異丙基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物363
3-{(2，4-二氯-苯甲?；?-[1-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶4-基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3644-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物3654-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物3663-[(4-甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3675′-乙?；?4-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-[2，3′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物3683-[(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3695-(4-甲磺?；被?苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物3703-(4-氟-2-甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3713-[(3-甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3723-(4-氯-2-甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3733-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-(4-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3743-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-(4-甲烷亞磺?；?苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3755-(4-羧基-苯基)-3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物3765-苯并呋喃-2-基-3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]噻吩-2-羧酸化合物3773-[(2-乙酰氧基-4-甲基-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3783-[異丙基-(2-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3793-[異丙基-(2-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3803-(環(huán)庚烷羰基-異丙基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3813-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3823-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-甲基-噻吩-2-羧酸化合物3833-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(3-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3843-[(3-環(huán)戊基-丙?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3853-(丁?；?甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3863-(甲基-戊-4-烯?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3873-[異丙基-(5-甲基-3-氧代-3H-異吲哚-1-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3883-[甲基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3893-(甲基-戊?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3903-[甲基-(4-甲基-戊?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3913-(環(huán)戊烷羰基-乙基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物392
3-[(3-環(huán)戊基-丙酰基)-乙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3933-(環(huán)丁烷羰基-乙基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3943-(丁-2-烯?；?乙基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3953-[異丙基-(4-甲基-2-乙烯基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3963-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己-1-烯羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3973-(烯丙基-己?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3983-(烯丙基-環(huán)丁烷羰基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3993-(烯丙基-戊?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4003-[烯丙基-(4-甲基-戊?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4013-[烯丙基-(2-環(huán)戊基-乙酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4023-[(2-羥基-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4033-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4043-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4053-[異丙基-(3-甲基-環(huán)戊-3-烯羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4063-[(2-芐氧基-4-甲基-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物407
3-[(2，4-二甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4083-[異丙基-(3-甲基-環(huán)戊烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4093-[(2-羥基-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4105-苯基-3-[丙?；?(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物4113-[異丁?；?(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4123-[(3-甲基-丁?；?-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4133-[環(huán)丙烷羰基-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4143-[環(huán)丁烷羰基-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4153-[丁?；?(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4163-[(2-環(huán)戊基-乙?；?-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4173-[(4-叔丁基-芐基)-丙酰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4183-[(4-硝基-芐基)-丙?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4193-[(3-甲基-丁酰基)-(4-硝基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4203-[環(huán)丙烷羰基-(4-硝基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4213-[(2-氯-芐基)-異丁?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4223-[(2-氯-芐基)-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4233-[(2-氯-芐基)-環(huán)丙烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4243-[(金剛烷-1-羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4253-[(2-氯-芐基)-環(huán)丁烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4263-[乙?；?(2-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4273-[(2-甲基-芐基)-丙?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4283-[(2-羥基-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物4293-[(1-乙酰基-哌啶-4-基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4303-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-噻吩-2-羧酸化合物4313-[(2-氰基-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4323-[環(huán)丁烷羰基-(2-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4333-[丁?；?(2-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4343-[乙?；?(3-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4353-[環(huán)丁烷羰基-(4-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4363-[環(huán)己烷羰基-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物437
3-[(4-叔丁基-芐基)-異丁?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4383-[(4-叔丁基-芐基)-環(huán)丙烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4393-[(4-叔丁基-芐基)-環(huán)丁烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4403-[(4-叔丁基-芐基)-丁?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4413-[(4-叔丁基-芐基)-環(huán)己烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4423-[(4-叔丁基-芐基)-(2-環(huán)戊基-乙酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4433-[(2-環(huán)戊基-乙?；?-(4-硝基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4443-[(2-氯-芐基)-環(huán)己烷羰基-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物4453-[(2-環(huán)戊基-乙?；?-(3-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4463-[丁酰基-(3-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4473-[丁?；?(2-氯-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4483-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物4493-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-噻唑-2-基-噻吩-2-羧酸化合物4503-(乙酰基-芐基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4513-(芐基-丙?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4523-[芐基-(2-甲氧基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4533-[芐基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4543-(芐基-環(huán)丙烷羰基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4553-[乙?；?(4-氯-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4563-[(4-氯-芐基)-丙酰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4573-[(4-氯-芐基)-異丁?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4583-[(4-氯-芐基)-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4593-[(4-氯-芐基)-環(huán)丙烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4605-(4-乙?；?苯基)-3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物4613-[(4-氯-芐基)-環(huán)丁烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4623-[丁?；?(4-氯-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4633-[(4-氯-芐基)-(2-環(huán)戊基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4643-[乙?；?(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4653-[異丁酰基-(3-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4663-[環(huán)丙烷羰基-(3-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4673-[(4-甲基-芐基)-丙?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物468
3-[異丁?；?(4-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4693-[環(huán)丙烷羰基-(4-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4703-[丁?；?(4-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4713-[(3-甲氧基-芐基)-丙?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4723-[(3-甲氧基-芐基)-(3-甲基-丁?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4733-[環(huán)丁烷羰基-(3-甲氧基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4743-[(2-氨基甲?；?4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4753-[丁?；?(3-甲氧基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4763-[乙?；?(3-氯-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4773-[(3-氯-芐基)-丙?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4783-[(3-氯-芐基)-(2-甲氧基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4793-[(3-氯-芐基)-(3-甲基-丁?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4803-[(3-氯-芐基)-環(huán)丙烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4813-[(3-氯-芐基)-環(huán)丁烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4823-[丁?；?(3-氯-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4833-[乙酰基-(2，4-二氟-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2羧酸化合物4843-[(2，4-二氟-芐基)-(2-甲氧基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4853-[(2，4-二氟-芐基)-異丁?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4863-[(2，4-二氟-芐基)-(3-甲基-丁?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4873-[芐基-(2-環(huán)戊基-乙酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4883-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-羧酸化合物4893-(芐基-環(huán)丁烷羰基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4903-[環(huán)己烷羰基-(2，4-二氟-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4913-{烯丙基-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4923-(乙基-己?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4933-(丁?；?乙基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4943-[乙基-(4-甲基-戊?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4953-[環(huán)丁烷羰基-(2，4-二氟-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4963-[丁酰基-(2，4-二氟-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4973-(環(huán)戊烷羰基-甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4983-(環(huán)己烷羰基-甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物499
3-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯化合物5003-[(1，4-二甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5015-(4-乙基-苯基)-3-[(2-羥基-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5023-[(2-羥基-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物5033-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5044-{5-羧基-4-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-噻吩-2-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸芐酯化合物5053-([2-(羥基亞胺基-甲基)-4-甲基-苯甲?；鵠-異丙基-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5063-[(1-脒基(CARBAMIMIDOYL)-哌啶-4-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5074-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯化合物5084-{[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸芐酯化合物5093-[氮雜環(huán)庚-4-基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5103-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸鋰鹽化合物511
3-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物5123-[(4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5133-[異丙基-(4-甲基-2-氧代-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5143-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-3-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；與普通無機(jī)中和成分形成的化合物化合物5153-[(4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5163-[(2-芐氧基-1-甲基-乙基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5173-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-5-基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5183-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5193-[(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-4-基甲基-氨基]-5苯基-噻吩-2-羧酸化合物5203-[(2-氯-苯甲?；?-哌啶-4-基甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5213-[(4，6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5223-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-羥基-1-甲基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物523
4-{1-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯苯甲?；?-氨基]-乙基}-哌啶-1-羧酸芐酯化合物5244-{5-羧基-4-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸芐酯化合物5253-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-吡啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5263-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-哌啶-4-基-噻吩-2-羧酸；與三氟乙酸形成的化合物化合物5273-[異丙基-(4-丙基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5284-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-環(huán)己基-銨；三氟乙酸鹽化合物5293-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(1-哌啶-4-基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；與三氟乙酸形成的化合物化合物5303-[(環(huán)己-3-烯羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5313-[(4-乙基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5323-[(4-氯-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5334-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-3-甲基-哌啶-1-羧酸芐酯化合物5343-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-甲氧基-環(huán)己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5353-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-5-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5363-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(1-甲基-哌啶-4-基)-噻吩-2-羧酸化合物5373-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；與三氟乙酸形成的化合物化合物5383-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-羥基-環(huán)己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5394-{[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸芐酯化合物5403-[((1R，2S，4R)-2-羥基-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5413-{異丙基-[1-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺?；?-5-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-2-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5423-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-4-氟-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5433-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物544三氟乙酸4-{[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-甲基}-哌啶鎓；化合物5453-[(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5462-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-丙基-胺三氟乙酸鹽化合物5473-[(3-羧基-環(huán)戊基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5483-[(3-羧基-環(huán)戊基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物549氯化2-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)氨基]-環(huán)己基-銨化合物5503-(苯甲?；?甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物551{[5-苯基-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-乙酸化合物5525-溴-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物5533-[環(huán)己基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5543-[[1，3]二氧雜環(huán)己-5-基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5553-[[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-甲基-2-苯基-乙基]-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2羧酸化合物5563-[[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-甲基-2-苯基-乙基]-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5573-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-二乙基氨基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物558(5-{[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-甲基}-噻唑-2-基)-二乙基-銨；氯化物化合物5595-(4-氟-苯基)-3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5603-[((1S，2R，4S)-2-羥基-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5613-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5623-[(4S)-異丙基-(4-甲基-環(huán)己-1-烯羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5663-甲基-(4-甲基苯甲?；?-氨基)5-苯基-噻吩-2羧酸(2-羥基-乙基)酰胺化合物5675-苯基-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羧酸環(huán)丁基酰胺化合物5683-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸酰胺化合物5695-溴-3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5705-(4-氯-苯基)-3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5715-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5723-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(四氫-吡喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5733-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5743-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5753-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物5765-(4-氰基-苯基)-3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物577
3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物5783-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5793-[環(huán)己基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5815-(4-異丁基-苯基)-3-[5-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5825-(4-異丁基-苯基)-3-(2，3，4-三氟苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物5833-[(2，4-二氯-苯基)-異丙基-氨基甲?；鵠-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5843-(甲基-對甲苯基-氨基甲?；?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5853-[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸或其可藥用鹽。
優(yōu)選地，本發(fā)明化合物以單一對映體的形式提供，至少95％，更優(yōu)選至少97％以及最優(yōu)選地至少99％無相應(yīng)對映體。
更優(yōu)選地，本發(fā)明化合物為(+)對映體形式，至少95％無相應(yīng)(-)對映體。
更優(yōu)選地，本發(fā)明化合物為(+)對映體形式，至少97％無相應(yīng)(-)對映體。
更優(yōu)選地，本發(fā)明化合物為(+)對映體形式，至少99％無相應(yīng)(-)對映體。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為(-)對映體形式，至少95％無相應(yīng)(+)對映體。最優(yōu)選地，本發(fā)明化合物為(-)對映體形式，至少97％無相應(yīng)(+)對映體。
更優(yōu)選地，本發(fā)明化合物為(-)對映體的形式，至少99％無相應(yīng)(+)對映體。
還提供了本發(fā)明的可藥用鹽。術(shù)語通式(I)或(Ia)化合物的可藥用鹽指衍生自可藥用無機(jī)和有機(jī)酸以及堿的那些物質(zhì)。合適酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸以及苯磺酸。其他酸如草酸，盡管它們本身不是可藥用的，可用作獲取本發(fā)明化合物以及其可藥用酸加成鹽的中間體。
衍生自合適堿的鹽包括堿金屬(如鈉)、堿土金屬(如鎂)、銨以及NR4+(其中R為C1-4烷基)鹽。
后文所指的本發(fā)明化合物包括通式(I)或(Ia)化合物及其可藥用鹽。
除非另有說明，這里所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語，具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的同樣含義。所有出版物、專利申請、專利以及這里提及的其他參考文獻(xiàn)這里以其整體引入作為參考。如果有沖突情況，以本說明書包括定義為準(zhǔn)。此外，物質(zhì)、方法以及實(shí)施例都是舉例說明性的而不是限制性的。
本申請中所用的術(shù)語″烷基″表示直鏈、支鏈或環(huán)烴成分，其任選被一或多種下述基團(tuán)取代鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。有用的烷基實(shí)例包括異丙基、乙基、氟己基或環(huán)丙基。術(shù)語烷基也包括其中一或多種氫原子被氧原子或鹵素替代的烷基(如苯甲酰基)，更優(yōu)選地，鹵素為氟(如CF3-或CF3CH2-)。
術(shù)語″鏈烯基″和″炔基″表示包含至少一個(gè)飽和基團(tuán)的烷基(如烯丙基、乙炔、乙烯)。
術(shù)語″芳基″表示包含至少一個(gè)苯環(huán)型環(huán)的碳環(huán)部分，其可任選被一或多種取代基取代，所述取代基為鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；
其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。
術(shù)語″芳烷基″代表通過C1-6烷基、C1-6鏈烯基或C1-6炔基連接到鄰近原子的芳基(如芐基)。
術(shù)語″雜環(huán)″表示飽和的或不飽和的環(huán)狀成分，其中所述的環(huán)狀成分被至少一個(gè)雜原子(如氧、硫或氮)中斷，其任選被鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基取代；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。應(yīng)該理解為術(shù)語雜環(huán)表示單或多環(huán)(如二環(huán))。雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)氧化物；呋喃；苯并呋喃；異苯并呋喃；氧硫雜環(huán)戊烷(oxathiolane)；二硫戊環(huán)(dithiolane)；二氧戊環(huán)(dioxolane)；吡咯；吡咯烷；咪唑；吡啶；嘧啶；吲哚；哌啶；嗎啉；噻吩以及硫代嗎啉。
術(shù)語″雜芳烷基″代表通過C1-6烷基、C1-6鏈烯基或C1-6炔基連接到鄰近原子的雜環(huán)基。
當(dāng)存在硫原子的時(shí)候，硫原子可在不同氧化水平，即S、SO或SO2。所有這些氧化水平都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
術(shù)語″獨(dú)立地″指對每一條目而言取代基可相同或不同的定義。
本申請中所用的術(shù)語″氫化物提供劑″指氫與其他元素(如硼、鈉、鋰或鋁)的合適的離子或共價(jià)無機(jī)化合物，在反應(yīng)條件下使反應(yīng)得以發(fā)生而不對試劑或產(chǎn)物引起不利作用。氫化物提供劑的有用實(shí)例包括但不限于硼氫化鈉(NaBH4)、氰基硼氫化鈉(NaCNBH3)、三乙酰氧基硼氫化鈉(Na(OAc)3BH)以及硼烷-吡啶復(fù)合物(BH3-Py)?；蛘?，可以使用樹脂或聚合物支持的氫化物提供劑。
術(shù)語″有機(jī)羧酸″包括但不限于脂肪族羧酸(如乙酸、甲酸、三氟乙酸)、芳香族羧酸(如苯甲酸以及水楊酸)、二元羧酸(如草酸和鄰苯二甲酸)。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，很明顯，可以使用樹脂支持的有機(jī)羧酸。
這里使用的術(shù)語″烯醇醚″具有與本發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解同樣的含義。烯醇醚可以從商業(yè)途徑獲得或用已知方法制備得到。制備方法的非限制性實(shí)例包括從羰基化合物如醛、酮、酯得到的烯醇化物的烷基化或甲硅烷化。
應(yīng)該意識(shí)到，用于治療的本發(fā)明化合物所需量將依據(jù)選定的具體化合物以及給藥途徑、需要治療疾病的特性以及病人的年齡以及病人狀況而不同，最終由醫(yī)師或獸醫(yī)進(jìn)行判斷。但是，通常的合適劑量為約0.1～約750mg/kg體重每天，優(yōu)選地為0.5～60mg/kg/天，最優(yōu)選地為1～20mg/kg/天。
需要的劑量方便地以單劑量或分開劑量進(jìn)行提供，所述分開劑量以合適的間隔例如，以每天二、三、四或更多劑的形式進(jìn)行給藥。
本發(fā)明化合物方便地以單位劑型的形式進(jìn)行給藥；例如每單位劑型含10～1500mg，方便地20～1000mg，更方便的50～700mg活性成分。
理想地，活性成分給藥后能實(shí)現(xiàn)活性化合物的血漿濃度峰值為約1～約75μM，優(yōu)選地約2～50μM，最優(yōu)選地約3～約30μM。該濃度可通過下述途徑實(shí)現(xiàn)，例如，通過靜脈注射0.1～5％活性成分的溶液，任選地在鹽水中，或以包含約1～約500mg活性成分的丸藥進(jìn)行口服給藥。通過連續(xù)輸液提供約0.01～約5.0mg/kg/小時(shí)或通過間歇輸液包含約0.4～約15mg/kg的活性化合物，可以保持所需的血液水平。
盡管在用于治療的時(shí)候，有可能將本發(fā)明化合物以未加工的化學(xué)品的形式進(jìn)行給藥，優(yōu)選地以藥物劑型地形式提供活性成分。本發(fā)明因此還提供了藥物劑型，包括式(I)或(Ia)化合物或其可藥用衍生物以及一或多種可藥用載體以及，任選地，其他治療性和/或預(yù)防性成分。載體必須是″可接受地″，能與制劑地其他成分互相兼容且對接受者無害。
藥物制劑包括那些適合口服、直腸、鼻腔、局部(包括面頰以及舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括肌內(nèi)、皮下以及靜脈內(nèi))給藥的劑型或適合吸入或吹入給藥的劑型。劑型可，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，方便地以離散地劑量單位進(jìn)行提供，并可以制藥領(lǐng)域公知的任何方法進(jìn)行制備。所有的方法包括將活性化合物與液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者進(jìn)行結(jié)合的步驟，并且然后，如果需要，將產(chǎn)物加工成型成合適藥劑。
適合口服給藥的藥物劑型可方便地以分散單位的形式提供，如膠囊、扁膠劑或片劑，各包含預(yù)定量的活性成分；以散劑或顆粒劑；以溶液、混懸劑或以乳劑的形式進(jìn)行提供?；钚猿煞忠部梢酝鑴?、干藥糖劑或糊劑的形式進(jìn)行提供?？诜o藥的片劑和膠囊可包含常規(guī)的賦形劑如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑，或濕潤劑。片劑可按照本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行包衣?？诜后w制劑，可為例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或西也劑的形式，或?yàn)楦善返男问?，使用前用水或其他合適的溶媒進(jìn)行配制。
所述液體制劑可包含常規(guī)的添加劑如助懸劑、乳化劑、非水性溶媒(可包括食用油)，或防腐劑。
本發(fā)明化合物也可配制成適合腸胃外給藥(如通過注射例如一次注射或連續(xù)輸液)，且可以單位劑型的形式在加入防腐劑的安瓿、預(yù)填注射器、小體積輸液或在多劑容器中。組合物可以在油性或水性溶媒中的混懸劑、溶液或乳劑形式，并可包含配方試劑如助懸和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚蔀榉勰┬问?，從消毒固體分離或從溶液冷凍得到，在使用之前，用合適的溶媒，如無菌，無熱原水進(jìn)行配制。
為了對表皮進(jìn)行局部給藥，本發(fā)明化合物可配制成軟膏、乳膏或洗劑，或作為透皮貼劑。所述透皮貼劑可包含滲透增強(qiáng)劑如沉香醇、香芹酚、麝香草酚、檸檬醛、薄荷醇以及t-茴香腦。軟膏劑以及乳膏劑例如可與水性或油性基質(zhì)進(jìn)行配制，加入合適的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可與水性或油性基質(zhì)進(jìn)行配制，并通常還包含一或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。
適合口腔局部給藥的劑型包括錠劑，包括在香味基質(zhì)中的活性成分，通常為蔗糖以及阿拉伯樹膠或黃芪膠；喉片在惰性基質(zhì)如明膠以及甘油或蔗糖以及阿拉伯樹膠中包括活性成分；以及漱劑，在合適的液體載體中包含活性成分。
適合直腸給藥其中載體為固體的藥物制劑最優(yōu)選地以單劑量栓劑的形式提供。合適的載體包括可可油以及本技術(shù)領(lǐng)域常用的其他物質(zhì)，并且栓劑常規(guī)地通過將活性化合物與軟化或熔化地載體進(jìn)行混合，然后進(jìn)行冷卻并在模具中成形而得到制備。
適合陰道式給藥的劑型可以為本技術(shù)領(lǐng)域已知的合適的陰道栓劑、止血塞、乳膏、凝膠體、糊劑、泡沫或噴霧劑，包含活性成分以及載體。
為了鼻內(nèi)給藥，本發(fā)明化合物可以液體噴霧或可分散粉末或以滴劑的形式進(jìn)行使用。滴劑可通過與水性或非水性基質(zhì)進(jìn)行配制，也包括多于一種分散劑、助溶劑或助懸劑。液體噴霧可方便地從壓力包中釋放出來。
為了進(jìn)行吸入給藥，本發(fā)明化合物從吹藥器、噴霧器或壓力包或其他方便的便于氣霧噴霧的裝置進(jìn)行給藥。壓力包可包括合適的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在壓力氣霧劑的情況下，劑量單位可由定量閥決定。
或者，為了進(jìn)行吸入或吹入給藥，本發(fā)明化合物可為干粉組合物的形式，例如化合物和合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末組合物可以單位劑型的形式提供，例如，為膠囊或筒或如明膠或泡沫包裝形式，其中粉末借助吸入器或吹藥器進(jìn)行給藥。
當(dāng)需要的時(shí)候，可使用適于活性成分緩釋的上述劑型。
本發(fā)明化合物也可與其他抗病毒劑組合或與可用于治療的任何其他藥物組合，并可依次給藥或同時(shí)給藥。
在本發(fā)明一方面種，本化合物可與至少一種選自蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑以及解旋酶抑制劑的其他抗病毒劑一起使用。
本發(fā)明另一方面，本發(fā)明化合物可與至少一種選自干擾素-α和利巴韋林的其他抗病毒劑一起使用。
上述組合可方便地以藥劑的形式進(jìn)行應(yīng)用，并因此包含如上定義的組合以及其可藥用載體構(gòu)成本發(fā)明另一方面。
所述組合的單個(gè)組分可依次或同時(shí)地以分開或組合的藥劑進(jìn)行給藥。
當(dāng)式(I)或(Ia)化合物或其可藥用鹽與第二種藥物聯(lián)合用來對抗相同病毒的時(shí)候，各種化合物的劑量可與其單用時(shí)候的劑量相同或不同。本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員將很容易地確定合適的劑量。
下列一般流程和實(shí)施例用來對本發(fā)明的多種實(shí)施方案進(jìn)行舉例說明，并不對本發(fā)明范圍構(gòu)成限制。
實(shí)施例13-(2-氯-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#29的制備
步驟I3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸向3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(5g，21.459mmol)在THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1，75mL)混合物的懸浮液中，加入1NLiOH·H2O水溶液(64mL，64.378mmol)。將反應(yīng)混合物在85℃(外溫)攪拌4小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。分離出水層并用1N的HCl溶液酸化，并且然后將乙酸乙酯加入到其中。分離出有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并濃縮得到3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸(4.15g，88％)，為淡黃色固體。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)7.59(d，2H)，7.40(m，3H)，6.92(s，1H).
步驟II3-(2-氯-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸將3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸(100mg，0.457mmol)溶解在二氧六環(huán)和水(1∶1，25mL)的混合物中，并且然后加入碳酸鈉(242mg，2.285mmol)和1-氯苯磺酰氯(289mg，1.369mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。減壓除去一半溶劑，然后在分液漏斗中用稀釋水和醚稀釋。分離出醚層，并將水層用10％KHSO4溶液酸化。將乙酸乙酯加入到水相中以溶解白色沉淀。分離乙酸乙酯層，干燥(Na2SO4)并濃縮至5mL。過濾白色固體，然后用冷乙酸乙酯洗滌得到3-(2-氯-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸(125mg，69％)。
1HNMR(DMSO-D6，400 MHz)10.51(bs，1H)，8.30(d，1H)，7.72-7.60(m，4H)，7.57(m，1H)，7.44(m，4H).
下列化合物按照一般流程1中描述的類似的方式進(jìn)行合成化合物#3、化合物#5、化合物#7、化合物#13、化合物#15、化合物#16、化合物#17、化合物#.18、化合物#21、化合物#22、化合物#23、化合物#29、化合物#30、化合物#34、化合物#37、化合物#38、化合物#39、化合物#40、化合物#41、化合物#42、化合物#44、化合物#45、化合物#46、化合物#49、化合物#50、化合物#52、化合物#53、化合物#54、化合物#55、化合物#76、化合物#94。
實(shí)施例23-(甲苯-2-磺?；被?-5-對甲苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#62 步驟I3-(雙-(甲苯-2-磺?；?-氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯向冷(0℃)的攪拌的次氯酸鈉(NaOCl，10.8％的商業(yè)混合物，124mL，180.00mmol)溶液中，加入甲苯硫酚(2.23g，2.12mL，18.0mmol)。向劇烈攪拌的該溶液中，滴加入濃硫酸(小心！劇烈放熱，92g，50mL，938mmol)。將得到的黃色反應(yīng)混合物在同樣的溫度下攪拌2小時(shí)，用水(50mL)和二氯甲烷50mL稀釋。分離有機(jī)溶液，將水溶液用CH2Cl2萃取(2×50mL)。將合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水洗滌，并干燥、減壓蒸發(fā)溶劑得到2-甲基磺酰氯(3.13g，91.5％產(chǎn)率)，其不經(jīng)純化用于下一步。
1HNMR(CDCl3，300MHz)8.07(td，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.61(tt，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.44-7.40(m，2H)，2.80(s，3H).
向攪拌的3-氨基-噻吩-2羧酸甲酯(1.0g，6.36mmol)和DMAP(776mg，6.36mmol)的CH2Cl2溶液中，依次加入三乙胺(1.61g，15.9mmol，2.5當(dāng)量)和鄰甲苯磺酰氯(3.02g，15.9mmol，2.5當(dāng)量)，攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用1.2N HCl(2×50mL)、6N HCl(40mL)、飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗滌并干燥，減壓蒸發(fā)溶劑得到固體的3-(雙-(甲苯-2-磺?；?-氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(2.78g，93.3％)。粗產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
1HNMR(CDCl3，300MHz)8.198(dd，J＝8.0，1.2Hz，2H)，7.52(d，J＝5.3Hz，1H)，7.5(dt，J＝7.5Hz，1.1Hz，2H)，7.36(t，J＝7.5Hz，3H)，7.28(d，J＝7.6Hz，2H)，7.16(d，J＝5.3Hz，1H)，3.44(s，3H)，2.43(s，3H).
步驟II3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸向攪拌的3-(雙-(甲苯-2-磺?；?-氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(2.5g，5.35mmol)的1，4-二氧六環(huán)/甲醇/水(3∶1∶1；62.5mL)混合物中，加入1N NaOH水溶液(16.05mL，16.05mmol，3.0當(dāng)量)并在85℃加熱3.5小時(shí)，然后冷卻到室溫。向反應(yīng)混合物中加入1.2N HCl(16.0mL)，用CHCl3(3×30mL)萃取，用鹽水洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑得到為白色固體的3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸(1.5g，99％)。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)7.94(dd，J＝7.9Hz，1.3Hz，1H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，7.55(dt，J＝7.5Hz，1.3Hz，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.1(d，J＝5.5Hz，1H)，2.57(s，3H).
步驟III3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸叔丁酯向封閉管中冷(-40℃)的3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸(1.5g，5.05mmol)的1，4二氧六環(huán)/CHCl3(1∶2，12mL)的混合物中，通入2-甲基-2-丙烯氣體(15mL)。向該溶液中，加入濃H2SO4(0.070mL，1.3mmol)并緩慢溫?zé)岬绞覝?。將得到的反?yīng)混合物在密封管中70℃加熱2.5天，冷卻到-40℃，移去塞子。將反應(yīng)混合物緩慢恢復(fù)到室溫并攪拌直到釋放出過量的氣體。將混合物用EtOAc萃取，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑并在硅膠純化殘留物，用EtOAc/己烷(1∶10)作為洗脫劑得到3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸叔丁酯(1.31g，73.5％基于90％轉(zhuǎn)化)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)9.89(s，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(dt，J＝7.5Hz，1.5Hz，1H)，7.3-7.25(m，3H)，7.2(d，J＝5.4Hz，1H)，2.69(s，3H)，1.56(s，9H).
步驟IV5-溴-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸叔丁酯向冷(-30℃)的攪拌的二異丙基胺(1.345g，1.86mL，13.3mmol，3.6當(dāng)量)的THF(74.0mL)溶液中，滴加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，7.63mL，12.21mmol，3.3當(dāng)量)并攪拌20分鐘。向冷(-78℃)的LDA溶液中滴加入3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸叔丁酯(1.31g，3.7mmol，1.0當(dāng)量)的THF(20mL)溶液，并將溶液在相同的溫度攪拌2小時(shí)。然后將得到的紅色溶液用一份的1，2-二溴四氟乙烷(5.77g，2.65mL，22.2mmol，6.0當(dāng)量，使用前通過K2CO3)進(jìn)行終止，攪拌1小時(shí)，然后加入飽和的NH4Cl溶液(15.0mL)。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑并在硅膠柱上純化殘留物，得到5-溴-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸叔丁酯(1.2g，75％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)9.72(s，1H)，8.0(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.47(dt，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.24(s，1H)，2.68(s，3H)，1.53(s，9H).
步驟V3-(甲苯-2-磺?；被?-5-對甲苯基-噻吩-2-羧酸叔丁酯向4-甲基苯硼酸(38.0mg，0.279mmol)和5-溴-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸叔丁酯(40mg，0.0925mmol)在5∶1甲苯/MeOH(2.0mL)的混合物中，加入Pd(PPh3)4(12.0mg，0.01mmol，10mol％)的甲苯(1.0mL)溶液，然后加入2M的Na2CO3溶液(0.1mL，0.2mmol)。將得到的反應(yīng)混合物在70℃加熱16小時(shí)，冷卻到室溫，濾過MgSO4并用EtOAc洗滌。蒸發(fā)溶劑并用制備性TLC(1mm，60A)純化殘留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶10)作為洗脫液得到3-(甲苯-2-磺?；被?-5-對甲苯基-噻吩-2-羧酸叔丁酯(36.0mg，81％產(chǎn)率)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)9.94(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.25(m，6H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.36(s，3H)，1.56(s，9H).
步驟VI3-(甲苯-2-磺?；被?-5-對甲苯基-噻吩-2-羧酸向攪拌的3-(甲苯-2-磺?；被?-5-對甲苯基-噻吩-2-羧酸叔丁酯(36.0mg，0.081mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中，加入TFA(0.5mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)并用己烷稀釋。減壓蒸發(fā)溶劑得到基本純凈的固體產(chǎn)物。將產(chǎn)物用己烷/CH2Cl2研磨純化得到3-(甲苯-2-磺?；被?-5-對甲苯基-噻吩-2-羧酸(28.0mg，89％產(chǎn)率)。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)10.21(brs，1H)，8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56-7.36(m，6H)，7.24(d，J＝7.9Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.48(s，3H).
下列化合物用一般流程2中描述的類似的方式進(jìn)行制備化合物#6、化合物#8、化合物#11、化合物#14、化合物#24、化合物#56、化合物#57、化合物#58、化合物#59、化合物#60、化合物#62、化合物#63、化合物#64、化合物#65、化合物#66、化合物#67、化合物#68、化合物#69、化合物#70、化合物#71、化合物#552、化合物#79、化合物#80、化合物#81、化合物#83、化合物#84、化合物#85、化合物#86、化合物#87、化合物#88、化合物#89、化合物#90、化合物#91。
實(shí)施例33-(4-氯-苯甲酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#72
步驟I3-(4-氯-苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯向甲基-3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基酯(100mg，0.428mmol)在無水吡啶(4.3ml)的混合物中，加入對氯苯甲酰氯(71μl，0.556mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)并濃縮，色譜純化(硅膠，己烷～己烷∶乙酸乙酯；95∶5)得到145mg(91％產(chǎn)率)的3-(4-氯-苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
1HNMR(CDCl3，400 MHz)8.54(s，1H)，7.99-7.96(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.52-7.50(m，2H)，7.46-7.39(m，3H)，3.95(s，3H).
步驟II3-(4-氯苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸向3-(4-氯-苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲基酯(30mg，0.081mmol)在1ml的3∶2∶1四氫呋喃、甲醇和水的溶液的混合物中，分別加入氫氧化鋰一水合物(20mg，0.484mmol)。將混合物在60℃攪拌30分鐘，冷卻到室溫，用水稀釋并用醚洗滌(2×)。然后將收集的水層用20％的KHSO4酸化至pH3并用乙酸乙酯萃取(3×)。將合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將得到的粗品溶解在乙酸乙酯中，并用0.5N的NaOH(2×)再萃取。然后將合并的水層用乙酸乙酯反向洗滌并用20％的KHSO4酸化至pH3，并用乙酸乙酯反向萃取(2×)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.35(s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.71-7.68(m，2H)，7.56-7.53(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.35-7.31(m，1H).
下列化合物用實(shí)施例3中描述的類似的方式進(jìn)行制備化合物#74、化合物#77、化合物#92、化合物#96；實(shí)施例43-(苯甲?；?甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸；化合物#550 步驟I3-甲基氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯向甲基-3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基酯(200mg，0.855mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(4.6ml)的混合物中，加入4.2ml(8.55mmol)的2M碘甲烷的叔丁基甲基醚溶液。將混合物在60℃攪拌18小時(shí)，濃縮并用biotage技術(shù)純化(硅膠，己烷～己烷∶乙酸乙酯；95∶5，含數(shù)滴三乙胺)得到68mg(32％產(chǎn)率)的3-甲基氨基-5苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.65-7.62(m，2H)，7.42-7.36(m，3H)，6.86(寬s，1H)，.3.83(s，3H)，3.04(d，3H)步驟II3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯該化合物用實(shí)施例3，步驟I類似的方式進(jìn)行制備；得到3-(苯甲?；?甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
1HNMR(CDCl3，400MHz)7.60-7.49(m，2H)，7.47-7.35(m，5H)，7.28-7.20(m，3H)，7.11(寬s，1H)，3.83(s，3H)，3.44(s，3H)
步驟III3-(苯甲?；?甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸該化合物用實(shí)施例3，步驟II類似的方式進(jìn)行制備；得到3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸；1HNMR(CD3OD，400MHz)7.64-7.62(m，2H)，7.47(s，1H)，7.44-7.36(m，5H)，7.29-7.20(m，3H)，3.42(s，3H)下列化合物按照實(shí)施例4中描述的類似方式進(jìn)行制備化合物#9；化合物#73化合物#75；化合物#75；化合物#78；化合物#93；化合物#95。
實(shí)施例5{[5-苯基-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羰基]-氨基}-乙酸，化合物#551 步驟I{[5-苯基-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-乙酸甲酯向5-苯基-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羧酸(按照實(shí)施例2進(jìn)行制備)(50mg，0.134mmol)在無水二甲基甲酰胺(1.4ml)的混合物中，加入HATU152mg，0.402mmol)、氨基乙酸甲酯鹽酸鹽(20mg，0.161mmol)，然后加入三甲基吡啶(124μl，0.938mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮并預(yù)吸附到SiO2上。色譜純化(己烷～己烷∶乙酸乙酯；6∶4～二氯甲烷∶甲醇；95∶5)得到47mg的混合物{[5-苯基-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-乙酸甲基酯和三甲基吡啶的混合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)7.76-7.73(m，2H)，7.61(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.42-7.36(m，3H)，7.24-7.22(m，2H)，6.19-6.17(m，1H)，4.14-4.12(m，2H)，3.79(s，3H)，2.35(s，3H).
步驟II
{[5-苯基-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羰基]-氨基}-乙酸按照實(shí)施例3(步驟II)描述的方法，28mg(88％產(chǎn)率)的{[5-苯基-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-乙酸從33mg(0.075mmol)的{[5-苯基-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2羰基]-氨基}-乙酸甲酯分離得到。
1HNMR(CD3OD，400MHz)7.73-7.71(m，2H)，7.63-7.61(m，2H)，7.54(s，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.33-7.31(m，2H)，4.88(s，2H)，2.36(s，3H).
實(shí)施例63-(2，4-二氯-芐基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#48 步驟I3-(2，4-二氯-芐基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯在氮?dú)夥障?，將氫化鈉(60％的在油中的分散體，180mg，4，72mmol)加入到冰冷的3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(1000mg，4,29mmol)的25ml二甲基甲酰胺溶液中。5分鐘后，將2，4二氯-1-氯甲基-苯(755mg，3.86mmol)加入到溶液中，并且然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，在室溫?cái)嚢?0分鐘。將混合物在醚(20mL)和水(20mL)之間分配并分離有機(jī)層。將水相用醚洗滌兩次(2×20mL)并將合并的醚層干燥(MgSO4)并濃縮。然后將得到殘留物通過沉淀進(jìn)行純化。將粗品溶解在25ml乙酸乙酯中，過濾析出的黃色沉淀得到3-(2，4-二氯-芐基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲基酯，835mg(55％)。
1H-NMR(DMSO，400MHz)7.67ppm(m，2H，Haro)；7.44-7.35ppm(m，6H，Haro)；7.26ppm(s，1H，Haro)；4.63ppm(d，2H，N-CH2)；3.75ppm(s，3H，O-CH3)步驟II3-(2，4-二氯-芐基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸將3-(2，4-二氯-芐基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(70mg，0.18mmol)溶解在THF-MeOH-H2O(3∶2∶1)(20mL)的混合物中，然后加入1080μl的LiOH 1N。在100℃攪拌16小時(shí)后，除去溶劑，然后在10ml的H2O、2ml的KHSO45％和10ml的EtOAc之間分配。分離有機(jī)層并將水相用乙酸乙酯洗滌(2×10mL)。將合并的乙酸乙酯層干燥(MgSO4)并濃縮得到43mg(63％)的3-(2，4二氯-芐基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸。
1H-NMR(DMSO，400MHz)67.65ppm(m，3H，Haro)；7.43-7.32ppm(m，5H，Haro)；7.23ppm(s，1H，Haro)；4.61ppm(d，2H，N-CH2).
實(shí)施例73-{(2，4-二氯-苯甲?；?-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#4 步驟I5-苯基-3-{[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]氨基}-噻吩-2-羧酸甲酯向攪拌3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(100mg，0.416mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入5-(三氟甲基-苯基)-呋喃-2-醛(100mg，0.429mmol)和分子篩。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將溶液濾過celite并將濾液減壓蒸發(fā)。將殘留物溶解在無水甲醇(15mL)中，并用冰浴冷卻到0℃。加入硼氫化鈉(18mg，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌2小時(shí)。加入飽和的氯化銨(10mL)并繼續(xù)在室溫?cái)嚢?5分鐘。除去甲醇并將得到的混合物用二氯甲烷萃取(3×30mL)。將有機(jī)溶液用水、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑并將粗品用硅膠純化，用己烷∶乙酸乙酯9∶1作為洗脫液得到需要的產(chǎn)物，產(chǎn)率34％(65mg)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)7.80(s，1H)，7.73(m，1H)，7.55(m，2H)，7.41(m，2H)，7.33(m，3H)，6.93(s，1H)，6.48(d，1H)，6.24(d，1H)，4.43(s，2H)，3.76(s，3H).
步驟II3-{(2，4-二氯-苯甲酰基)-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯向攪拌的5-苯基-3-{[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-氨基}-噻吩-2-羧酸甲酯(65mg 0.142mmol)的二氯甲烷(3ml)和飽和的NaHCO3溶液(3ml)的溶液中，加入2，4二氯-苯甲酰氯(36mg，1.2當(dāng)量)的二氯甲烷(0.9ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫劇烈攪拌過夜。收集有機(jī)相并將水相用二氯甲烷萃取兩次(2×15ml)。合并有機(jī)層，用水、鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，并將殘留物在硅膠上純化，用己烷∶EtOAc 9∶1作為洗脫劑得到需要的產(chǎn)物，產(chǎn)率為78％(70mg)。質(zhì)子NMR表明存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
1HNMR(CDCl3，400MHz)7.80(s，1H)，7.73(m，1H)，7.55(m，2H)，7.45(m，2H)，7.33(m，3H)，7.20(m，2H)，7.12(m，1H)，6.93(s，1H)，6.62(d，1H)，6.42(d，1H)，5.60(bd，1H)，4.70(bd，1H)，3.76(s，3H).
步驟III3-{(2，4-二氯-苯甲酰基)-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸將3-{(2，4-二氯-苯甲?；?-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(62mg，0.098mmol)溶解在THF(5mL)和水(2mL)中。滴加入氫氧化鋰的溶液(13mg，3當(dāng)量，在2mL水中)溶液。加入幾滴后，出現(xiàn)粉紅色然后消失。將混合物攪拌5小時(shí)并用1NHCl-溶液酸化。將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中，用水洗一次，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑并將殘留物在硅膠(Bond-Elute2g)上純化。將產(chǎn)物用20mL的己烷∶EtOAc9∶1，4∶1，7∶3，3∶2，1∶1，2∶3梯度溶液和EtOAc洗脫，得到需要的產(chǎn)物，產(chǎn)率76％(46mg)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)7.90(s，1H)，7.83(m，1H)，7.55(m，2H)，7.40-7.20(m，8H)，7.10(s，1H)，6.82(d，1H)，6.42(d，1H)，5.60(bd，1H)，4.70(bd，1H)，3.86(s，3H).
實(shí)施例83-[(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；?-(3-碘-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸，#化合物1和3-[(3-苯并呋喃-2-基-芐基)-(4-氯-2，5二甲基-苯磺?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#2的制備 步驟I向3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(100mg，0.229mmol)的無水DMF(6mL)溶液中，加入3-碘芐基溴化物(82mg，0.276mmol)和碳酸銫(88mg，0.276mmol)，并將反應(yīng)混合物在N2氣下室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水和醚之間分配。分離出醚層，干燥(Na2SO4)，濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和己烷(1∶3)作為洗脫液得到漿狀的3-[(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；?-(3-碘-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(130mg，87％)。
步驟II將3-[(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；?-(3-碘-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(25mg，0.038mmol)溶解在THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1，3mL)的混合物中，并且然后加入1N LiOH·H2O(0.24mL，0.228mmol)的水溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。除去溶劑并將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將水層用10％KHSO4溶液酸化。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇(9∶1)洗脫得到3-[(4-氯-2，5-二甲基-苯-磺?；?-(3-碘-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(22mg，88％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.69(m，3H)，7.57(m，3H)，7.42(m，3H)，7.33(d，1H)，7.16(s，1H)，6.04(dd，1H)，4.90(bs，2H)，2.36(s，6H).
化合物#5用類似的方式進(jìn)行制備；3-[(3-苯并呋喃-2-基-芐基)-(4-氯-2，5-二甲基苯磺?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#2步驟I向脫氣的3-[(4-氯-2，5-二甲基苯磺?；?-(3-碘-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(110mg，0.169mmol)和苯并呋喃-2-硼酸(55mg，0.185mmol)在DME(8mL)和2M Na2CO3(4mL)水溶液混合物的溶液中，加入Pd(PPh3)4(9mg)，并將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障禄亓鲾嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮。分離出濃稠漿狀的3-[(3-苯并呋喃-2-基-芐基)(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；?-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(107mg，100％)，并不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接用于下一步。
步驟II將3-[(3-苯并呋喃-2-基-芐基)-(4-氯-2，5-二甲基苯磺?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(20mg，0.031mmol)溶解在THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1，3mL)的混合物中，并且然后加入1N LiOH·H2O水溶液(0.20mL，0.186mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。除去溶劑并將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將水層用10％KHSO4溶液酸化。分離出有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇(9∶1)洗脫得到為白色固體的3-[(3-苯并呋喃-2-基-芐基)-(4-氯-2，5-二甲基-苯-磺?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(14mg，70％)。
1HNMR(DMSO，400MHz)δ7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(bd，1H)，7.65-7.22(m，14H)，4.95(s，2H)，2.33，2.23(2s，6H).
實(shí)施例93-[(4-氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#210 步驟I方法A在氮?dú)夥障拢瑢?-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(500mg，21.5mmol)的DMF(15mL)溶液冷卻到0℃，并且然后加入碘代異丙烷(2.57mL)和NaH(60％，775mg，32.3mmol)。撤去冰浴，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物在醚和水之間分配，分離出醚層，干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和己烷(5∶95)作為洗脫液得到為固體的3-異丙基氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(189mg，32％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)7.62(d，2H)，7.40(m，3H)，6.91(s，IH)，3.84(s，3H)，1.35(d，6H).
方法B 向攪拌的3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(1.82g，7.8mmol)的1，2-二氯乙烷(40mL)溶液中，依次加入2-甲氧基丙稀(3.0mL，31.2mmol)、AcOH(1.8mL，31.2mmol)和NaBH(OAc)3(3.31g，15.6mmol)，并攪拌2小時(shí)。然后用EtOAc和H2O稀釋。加入NaHCO3將水溶液調(diào)節(jié)至pH＝7。水相用EtOAc萃取，將合并的萃取物用鹽水洗滌，并在MgSO4上干燥并過濾。用鍵合色譜(bond)純化，用己烷～5％EtOAc-己烷洗脫得到3-氨基5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(2.07g，96％產(chǎn)率)。
中間體化合物3-環(huán)己基氨基-5-苯基-噻吩2-羧酸甲酯、3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯以及3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯用類似的方式進(jìn)行制備，并用作化合物#543、化合物#553和化合物#573合成的中間體。
步驟II向3-異丙基氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲基酯(1.2g，4.364mmol)在H2O(22mL)和二氧六環(huán)(35mL)混合物的懸浮液中，加入1N NaOH的水溶液(13mL，13.00mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物不經(jīng)任何進(jìn)一步的純化直接用于下一反應(yīng)。
向3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸鈉鹽(23mL，1.41mmol)的該反應(yīng)混合物中，在0℃加入4-氯苯甲酰氯(0.269mL，2.11mmol)。加入1NNaOH溶液將溶液的pH保持在9，并且然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。加入1N HCl溶液將水層酸化。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過乙酸乙酯重結(jié)晶進(jìn)行純化得到純凈的3-[(4-氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(45mg)，為白色固體。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)7.58(d，2H)，7.38-7.26(m，6H)，7.13(d，1H)，4.77(m，1H)，1.25(d，3H)，1.02(d，3H).ESI-(M-H)398.
類似地，制備下列化合物化合物#218、化合物#219、化合物#226、化合物#234、化合物#243、化合物#246、化合物#250、化合物#262、化合物#324、化合物#326、化合物#331。
實(shí)施例103-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#149
步驟I3-(2，4-二氯-苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯向冰冷的3-氨基-5-苯基-噻吩-2羧酸甲酯1(5g，21.5mmol)和三乙胺(4.56g，45.0mmol)在二氯甲烷(100ml)的溶液中，加入2，4-二氯苯甲酰氯(3.90g，19.4mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物在25ml的H2O、50ml飽和的NaHCO3和50ml的CH2Cl2之間分配。分離有機(jī)層并將水相用CH2Cl2洗滌兩次(2×50mL)。將合并的二氯甲烷層干燥(MgSO4)，濃縮并將殘留物經(jīng)CH2Cl2重結(jié)晶純化得到5.832g(74％)為白色固體的3-(2，4-二氯-苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2羧酸甲酯。
NMR1H(CDCl3，400MHz)8.30ppm(s，1H，Haro)；7.74-7.66ppm(m，3H，Haro)；7.51ppm(d，1H，Haro)；7.46-7.34ppm(m，4H，Haro)；3.91ppm(s，3H).
步驟II3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯在N2氣氛下，將氫化鈉(60％在油中的分散體，190mg，5,2mmol)加入冰冷3-(2，4-二氯-苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲基酯(2)(1.5g，3,69mmol)在350ml的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。5分鐘后，將2-碘-丙烷(941mg，5.54mmol)加入到溶液中，并且然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘并在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將混合物在醚(200mL)和水(350mL)之間分配，并將有機(jī)層分離。水相用醚洗滌2次(2×70mL)，并將合并的醚層干燥(MgSO4)，濃縮并將殘留物經(jīng)快速色譜純化(10％EtOAc/己烷)得到908mg(55％)的3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
NMR1H(CDCl3，400MHz)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體95/057.54ppm(dd，2H，Haro)；7.49-7.35ppm(m，3H，Haro)；7.29-7.25ppm(m，2H，Haro)；7.15ppm(d，1H，Haro)；7.05ppm(d，1H，Haro)5.09ppm(hex，1H，N-CH(CH3)，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；3.99ppm(hex，N-CH(CH3)，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；3.89ppm(s，3H)；1.40ppm(d，3H，N-CH(CH3)，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；1.28ppm(d，N-CH(CH3)，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；1.09ppm(d，3H，N-CH(CH3)，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；1.01ppm(d，N-CH(CH3)，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
步驟III3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸將3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(3)(345mg，0.77mmol)溶解在THF-MeOH-H2O(3∶2∶1)(30mL)的混合物中，并且然后加入4,6ml的LiOH 1N溶液。在室溫?cái)嚢?20分鐘后，除去溶劑并且然后在25ml的H2O、4ml的KHSO45％和25ml的EtOAc之間分配。分離有機(jī)層并將水相用乙酸乙酯洗滌2次(2×10mL)。將合并的乙酸乙酯層干燥(MgSO4)，濃縮并將殘留物經(jīng)制備性色譜純化(10％MeOH/CH2Cl2)得到175mg(53％)為白色固體的3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸。
NMR1H(DMSO，400MHz)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體95/057.82ppm(m，Haroi次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；7.69ppm(d，2H，Haro)；7.61ppm(d，1H，Haro)；7.51-7.37ppm(m，4H，Haro)；7.35-7.28ppm(m，2H，Haro)；4.89ppm(hex，1H，N-CH(CH3)，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；3.84ppm(hex，N-CH(CH3)，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；1.36ppm(d，3H，N-CH(CH3)，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；1.25ppm(d，N-CH(CH3)，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；1.03ppm(d，3H，N-CH(CH3)，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；0,93ppm(d，N-CH(CH3)，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
下列化合物用類似的方式進(jìn)行制備化合物#201、化合物204、化合物#233、化合物#244、化合物#261、化合物#264、化合物#299。
實(shí)施例11
3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#208 步驟I5-苯基-3-苯基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯向3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(1g，4.29mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，加入苯基硼酸(1.05g，8.6mmol)、吡啶(680mg，8.6mmol)和乙酸銅(II)(1.18g，6.5mmol)。并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物濾過celite，濃縮并將殘留物經(jīng)快速色譜純化(9∶1己烷/EtOAc)得到435mg(33％)的5-苯基-3-苯基氨基噻吩-2-羧酸甲酯。
NMR1H(CDCl3，400MHz)7.38ppm(dd，2H，Haro)；7.35-7.26ppm(m，5H，Haro)；7.19ppm(s，1H，Haro)；7.15ppm(dd，2H，Haro)；702ppm(ddt，1H，Haro)；3.82ppm(s，3H).
步驟II3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯在N2氣氛下，將氫化鈉(60％在油中的分散體，80mg，1,5mmol)加入到冰冷的5-苯基-3-苯基氨基-噻吩2-羧酸甲酯(2)(230mg，0,74mmol)在20ml的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。5分鐘后，將2，4-二氯-苯甲酰氯(310mg，1.48mmol)加入到該溶液中，并且然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將混合物醚(20mL)和水(20mL)在之間分配，并將有機(jī)層分離。水相用醚洗滌2次(2×10mL)，并將將合并的醚層干燥(MgSO4)，濃縮并將殘留物經(jīng)制備性色譜純化(30％EtOAc/己烷)得到58mg(16％)的3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-苯基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
NMR1H(CDCl3，400MHz)7.65-7.10ppm(m，14H，Haro)；3.77ppm(s，3H).
步驟III3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-苯基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸將3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-苯基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(55mg，0.11mmol)溶解在THF-MeOH-H2O(3∶2∶1)(15mL)的混合物中，并且然后加入0.66ml的LiOH 1N溶液。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，除去溶劑，并且然后在15ml的H2O、4ml的KHSO45％以及15ml的EtOAc之間分配。分離有機(jī)層并將水相用乙酸乙酯洗滌兩次(2×10mL)。將合并的乙酸乙酯層干燥(MgSO4)，濃縮并將殘留物經(jīng)制備性色譜純化(10％MeOH/CH2Cl2)得到32mg(60％)的3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯基-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸。
MMR1H(DMSO，400MHz)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體7.75ppm(d，1H，Haro；7.68ppm(2H，Haro)；7.53ppm(d，Haro.次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；7.51-7.23ppm(m，11H，Harol次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；7.17ppm(Haro，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
化合物#525用類似的方式進(jìn)行制備。
實(shí)施例123-[叔丁基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#327
步驟I3-叔丁基氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯將濃硫酸(10滴)加入到密封管中的3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(500mg，2.15mmol)的20ml二氧六環(huán)/氯仿(2∶3)溶液中。將溶液在-78℃冷卻后，通入20ml的異丁烯。封閉密封管，并且然后將反應(yīng)混合物在60℃攪拌6天。除去溶劑，并且然后在15ml飽和的Na2CO3溶液和15ml的EtOAc之間分配。分離有機(jī)層，將水相用乙酸乙酯洗滌2次，并將合并的乙酸乙酯層干燥(MgSO4)，濃縮并將殘留物經(jīng)快速色譜純化(5％EtOAc/己烷)得到385mg(62％)的3-叔丁基氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
NMR1H(CDCl3，400MHz)7.65ppm(d，2H，Haro)；7.44-7.38ppm(m，3H，Haro)；7.07ppm(s，1H，Haro)；3,86ppm(s，3H)；1.48ppm(s，9H).
步驟II3-[叔丁基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯在N2氣氛下，向3-叔丁基氨基-5-苯基-噻吩-2羧酸甲酯(100mg，0.35mmol)在二氯乙烷(10ml)的溶液中，加入2，4二氯-苯甲酰氯(79mg，0.38mmol)。將反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下攪拌16小時(shí)。然后除去溶劑并將殘留物經(jīng)快速色譜純化(9∶1己烷/EtOAc)得到112mg(69％)的3-[叔丁基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
NMR1H(CDCl3，400MHz)7.50ppm(m，2H，Haro)；7.44-7.34ppm(m，3H，Haro)；7.27ppm(s，1H，Haro)；7.18ppm(dl，1H，Haro)；7.14ppm(d，1H，Haro)；7.00ppm(dd，1H，Haro)；3.93ppm(s，3H)；1.56ppm(s，9H).
步驟III3-[叔丁基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸將3-[叔丁基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(112mg，0.24mmol)溶解在THF-MeOH-H2O(3∶2∶1)(15mL)的混合物中，并且然后加入1.5ml的LiOH 1N溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，除去溶劑，并且然后在15ml的H2O、4ml的KHSO45％以及15ml的EtOAc之間分配。分離有機(jī)層并將水相用乙酸乙酯洗滌2次(2×10mL)。將合并的乙酸乙酯層干燥(MgSO4)，濃縮并將殘留物經(jīng)純化制備性色譜(10％MeOH/CH2Cl2)得到32mg(29％)的3-[叔丁基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸。
NMR1H(DMSO，400MHz)7.62ppm(d，2H，Haro)；7.44-7.34ppm(m，4H，Haro)；7.32-7.12ppm(m，3H，Haro)；2.48ppm(s，9H).
實(shí)施例133-[環(huán)丙基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#333 步驟I3-環(huán)丙基氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯向3-溴-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(250mg，0.89mmol)在甲苯(25ml)的溶液中，加入環(huán)丙基胺(57mg，1.0mmol)、碳酸銫(382mg，1.2mmol)、BINAP(50mg，0.08mmol)以及三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(38mg，0.04mmol)。將反應(yīng)混合物在密封管110℃攪拌16小時(shí)。將混合物在甲苯(20mL)和水(20mL)之間分配，并分離有機(jī)層。將水相用甲苯洗滌2次(2×10mL)，并將合并的甲苯層干燥(MgSO4)，濃縮并將殘留物經(jīng)制備性色譜純化(10％EtOAc/己烷)得到52mg(22％)的3-環(huán)丙基氨基-5-苯基-噻吩-2羧酸甲酯。
NMR1H(CDCl3，400MHz)7.67-7.62ppm(m，2H，Haro)；7.43-7.32ppm(m，3H，Haro)；7.16ppm(s，1H，Haro)；3.82ppm(s，3H)；2.65ppm(m，1H)；0.62ppm(m，2H)；0.35ppm(m，2H).
步驟II3-[環(huán)丙基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2羧酸甲酯在氮?dú)鈿夥障?，?-環(huán)丙基氨基-5-苯基-噻吩-2羧酸甲酯(52mg，0.19mmol)的二氯乙烷(10ml)溶液中，加入2，4二氯苯甲酰氯(45mg，0.21mmol)。將反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下攪拌16小時(shí)。然后，除去溶劑并將殘留物經(jīng)快速色譜純化(8∶2己烷/EtOAc)得到85mg(99％)的3-[環(huán)丙基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
NMR1H(CDCl3，400MHz)7,64ppm(d，2H，Haro)；7.47ppm(m，2H，Haro)；7.44-7.33ppm(m，3H，Haro)；7.21-7,12ppm(m，2H，Haro)；3.89ppm(s，3H)；3.33ppm(m，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；3.13ppm(m，1H，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)1,01-0,49ppm(m，4H).
步驟III3-[環(huán)丙基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸將3-[環(huán)丙基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(85mg，0.19mmol)溶解在THF-MeOH-H2O(3∶2∶1)(10mL)的混合物中，并且然后加入1.2ml的LiOH 1N溶液。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，除去溶劑，并且然后在15ml的H2O、4ml的KHSO45％以及15ml的EtOAc之間分配。分離有機(jī)層并將水相用乙酸乙酯洗滌2次(2×10mL)。將合并的乙酸乙酯層干燥(MgSO4)，濃縮并將殘留物經(jīng)制備性色譜純化(10％MeOH/CH2Cl2)得到22mg(27％)的3-[環(huán)丙基-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2羧酸。
NMR1H(DMSO，400MHz)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體7.75ppm(m，2H，Haro)；7.68ppm(m，Haro，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；7.62-7.55ppm(m，2H，Haro)；7.52ppm(m，Haro，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；7.48-7.27ppm(m，5H，Haro)；3.14ppm(m，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；3.04ppm(m，1H，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；0.87-0.42ppm(m，4H，)。
下列化合物用類似的方式進(jìn)行制備化合物#403、化合物#404。
實(shí)施例143-[(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-4-基甲基氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#519
步驟IA將3-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(0.70g，3mmol)和4-甲?；鵑-Cbz-哌啶(0.74g，3mmol)的THF(1.2mL)溶液，用處理二丁基錫二氯化物(46mg，0.15mol)處理，然后用苯基甲硅烷(0.41mL，3.3mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?天。蒸發(fā)溶劑并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，利用CH2Cl2∶己烷∶EtOAc作為洗脫液得到4-[(2-甲氧基羰基-5-苯基-噻吩-3-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸芐酯(0.6906g，50％產(chǎn)率)。
步驟II將4-[(2-甲氧基羰基-5-苯基-噻吩-3-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸芐酯(133mg，0.28mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2.8mL)中，然后用2，4二氯苯甲酰氯(60μL，0.43mmol)處理。將溶液在加熱回流1天。然后蒸發(fā)溶劑，并將殘留物用硅膠柱層析純化，利用己烷∶EtOAc作為洗脫液得到4-{[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(2-甲氧基羰基-5-苯基-噻吩-3-基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸芐酯(0.156g，85％產(chǎn)率)。
步驟III將4-{[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-甲氧基羰基-5-苯基-噻吩-3-基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸芐酯(150mg，0.24mmol)溶解在THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1，2.4mL)的混合物中，并用LiOH·H2O(29.6mg，0.7mmol)處理。將溶液在55℃加熱2小時(shí)，除去溶劑并將殘留物用HCl酸化。將產(chǎn)物用EtOAc萃取，并將有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，利用EtOAc∶MeOH∶AcOH作為洗脫液得到4-{[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸芐酯(124mg，85％產(chǎn)率)。
步驟IV將4-([(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸芐酯(124mg，0.2mmol)溶解在MeOH(2mL)中，并在H2氣球下用10％Pd/C(200mg)處理。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，并將混合物濾過celite。將溶液蒸發(fā)得到殘留物，用反相HPLC純化得到3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-4-基甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(17.3mg，18％產(chǎn)率)。
1HNMR(CD3OD，300MHz)7.55(d，1H)，7.50(m，2H)，7.27-7.39(m，4H)，7.25(s，1H)，7.18(dd，1H)，4.12(m，1H)，3.75(m，1H)，3.43(m，2H)，2.96(q，2H)，2.65(d，2H)，2.05(m，1H)，1.62(m，2H).
下列化合物用類似的方式進(jìn)行制備化合物#503、化合物#509、化合物#519、化合物#529、化合物#537、化合物#538、化合物#516、化合物#522、化合物#535。
實(shí)施例153-[異丙基-(3-甲基-環(huán)戊-3-烯羰基)-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸，化合物#405 步驟I向在(-78℃)攪拌LDA(由DIPA(1.42mL，10.14mmol)、BuLi(5.85mL，9.36mmol)在THF中-78℃反應(yīng)20分鐘得到)的THF(31mL)的溶液中，加入戊-4-烯酸乙酯(1.0g，7.8mmol，1.2當(dāng)量.)的THF(9.0mL)溶液。攪拌1小時(shí)后，加入純3-溴-2-甲基-丙稀(2.03g，15.0mmol，1.51mL)，然后緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜。然后將反應(yīng)混合物用飽和的NH4Cl溶液終止，用乙醚萃取，用鹽水洗滌并干燥。蒸發(fā)溶液得到2-烯丙基-4-甲基-戊-4-烯酸乙酯(1.45g，100％)，為油狀物，不經(jīng)純化直接用于下一步驟。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，5.78-5.71(m，1H)，5.05(d，J＝18.6Hz，1H)，5.02(d，J＝9.4Hz，1H)，4.76(brs，1H)，4.70(s，1H)，4.11(dq，J＝7.2，1.0Hz，2H)，2.66-2.13(m，5H)，1.72(s，3H)，1.23(dt，J＝7.2，1.3Hz，3H).
步驟II向回流的攪拌2-烯丙基-4-甲基-戊-4-烯酸乙酯(364mg，2.0mmol)的CH2Cl2(100mL，0.02M溶液)的溶液中，滴加入三環(huán)己基膦(1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5二氫咪唑-2-亞基)(亞芐基)釕(IV)二氯化物(85mg，0.1mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液。50分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，濃縮并在硅膠鍵合色譜(bond elute)上純化，利用EtOAc/己烷(1∶20)作為洗脫劑，得到油狀的3-甲基-環(huán)戊-3-烯羧酸乙酯(286mg，93％產(chǎn)率)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)，5.25(brs，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.2-3.1(m，1H)，2.65-2.46(m，4H)，1.74(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H).
步驟III將3-甲基-環(huán)戊-3-烯羧酸乙酯(255mg，1.65mmol)的MeOH(4.0mL)溶液和10％NaOH水溶液(3.3mL，8.25mmol)在50℃加熱16小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，蒸發(fā)溶劑，用水稀釋。將水溶液用醚洗滌，并用1NHCl水溶液酸化，用乙醚萃取。將醚溶液用鹽水洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑得到3-甲基-環(huán)戊-3-烯羧酸(200mg，97％產(chǎn)率)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)5.27(brs，1H)，3.26-3.17(m，1H)，2.7-2.55(m，4H)，1.74(s，3H).
步驟IV3-異丙基氨基-5-苯基-噻吩-2羧酸甲酯(82mg，0.3mmol)和3-甲基環(huán)戊-3-烯羧酸(45mg，0.357mmol)的偶合，利用PPh3(95.4mg，0.363mmol)和NCS(48.5mg，0.363mmol)進(jìn)行得到3-[異丙基-(3-甲基-環(huán)戊-3-烯羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(70mg，61％-產(chǎn)率)。
1HNMR(CDCl3，400MHz旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1∶1混合物)，7.68-7.64(m，4H)，7.5-7.4(m，6H)，7.1(s，1H)，7.09(s，1H)，5.2(s，1H)，5.1(s，1H)，5.06-4.98(m，2H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.08-3.0(m，2H)，2.85-2.76(m，2H)，2.5-2.42(m，2H)，2.3-2.1(m，4H)，1.69(s，3H)，1.64(s，3H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，3H)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H)，1.007(d，J＝6.8Hz，3H).
3-[異丙基-(3-甲基-環(huán)戊-3-烯羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(50mg，0.13mmol)的皂化反應(yīng)，如前所述利用LiOH·H2O(22mg)進(jìn)行，得到為固體的3-[異丙基-(3-甲基-環(huán)戊-3-烯羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(30mg，62.5％產(chǎn)率)。
1H NMR(CD3OD，400MHz旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1∶1的混合物)7.73-7.70(m，4H)，7.47-7.35(m，6H)，7.29(s，1H)，7.27(s，1H)，5.16(s，1H)，5.08(s，1H)，4.9-4.8(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.42-2.12(m，6H)，1.65(s，3H)，1.61(s，3H)，1.25(d，J＝6.6Hz，3H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)，1.03(d，J＝6.9Hz，6H).
實(shí)施例165-叔丁基-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸，化合物#315 步驟I3-氨基-5-叔丁基-噻吩-2-羧酸甲基酯(106.5mg，0.5mmol)和2，4-二甲基磺酰氯(156mg，0.75mmol)在吡啶(1.5mL)中的混合物，在72℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1NHCl水溶液、鹽水洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑并將殘留物在硅膠鍵合色譜上純化，利用EtOAc(1∶20～1∶10)作為洗脫劑進(jìn)行洗脫，得到5-叔丁基-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2羧酸甲酯(188mg，99％產(chǎn)率)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)9.73(s，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.03(s，1H)，3.82(s，3H)，2.62(s，3H)，2.33(s，3H)，1.28(s，9H).
步驟II5-叔丁基-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸甲酯(55mg，0.14mmol)的水解，利用LiOH·H2O(22mg)按照前述的方法進(jìn)行，得到為固體的5-叔丁基-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸(36mg，70％產(chǎn)率)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，7.0(s，1H)，2.56(s，3H)，2.31(s，3H)，1.27(s，9H).
實(shí)施例175-苯并[b]噻吩-2-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸，化合物#230 步驟I5-溴-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸叔丁酯(43mg，0.1mmol)和苯并噻吩-2-硼酸(53.4mg，0.3mmol)的Suzuki偶合，利用Pd(PPh3)4和Na2CO3(按照實(shí)施例2中描述的方法)進(jìn)行，得到5-苯并[b]噻吩-2-基-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸叔丁酯(27mg，55％產(chǎn)率)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)9.92(s，1H)；8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.45-7.24(m，7H)，2.7(s，3H)，1.56(s，9H).
步驟II5-苯并[b]噻吩-2-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸叔丁酯按照實(shí)施例2描述的方法利用TFA水解得到酸，得到5-苯并[b]噻吩-2-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸(24mg，99％產(chǎn)率)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)10.19(s，1H)，8.0(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.86(s，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.36(m，4H)，7.32(s，1H)，2.58(s，3H).
實(shí)施例185-(1H-吡唑-3-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸，化合物#170 步驟I向攪拌的5-溴-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸叔丁酯(43mg，0.1mmol)的甲苯(3.0mL)溶液中，依次加入Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)的甲苯(1.0mL)溶液和3-三甲基甲錫烷基-吡唑-1-磺酸二甲基酰胺(按照J(rèn).Med.Chem(1998)，41，p-2019進(jìn)行制備)(75mg，0.2mmol，2.0當(dāng)量)，然后將得到的混合物在80℃加熱過夜。然后冷卻到室溫，蒸發(fā)溶劑并將粗品用制備性TLC純化，利用EtOAc/己烷(1∶5)洗脫，分離得到5-(1-二甲基氨磺?；?1H-吡唑-3-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸叔丁酯(35mg，66.5％產(chǎn)率)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)9.93(s，1H)，8.11(d，J＝0.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝6.7，1.32Hz，1H)，7.84(d，J＝0.7Hz，1H)，7.45(dt，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.31(t，J＝8.2Hz，2H)，7.26(d，J＝1.0Hz，1H)，2.98(s，6H)，2.7(s，3H)，1.55(s，9H).
步驟II將5-(1-二甲基氨磺?；?1H-吡唑-3-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸叔丁酯(10mg，0.019mmol)和4N HCl(0.3mL)的二氧六環(huán)溶液在MeOH(0.3mL)中的反應(yīng)混合物，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取，濃縮并在制備性TLC上純化，利用MeOH/CH2Cl2/AcOH(5∶95∶1)洗脫得到5-(1H-吡唑-3-基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸(4.5mg，65.2％產(chǎn)率)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.43(t，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.42-7.26(m，2H)，7.19(s，1H)，2.69(s，3H).
實(shí)施例193-異丙基-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#448 步驟I反式-4-甲基-環(huán)己烷酰氯按照下列方法制備得到將反式-4-甲基-環(huán)己烷羧酸(5g，0.035mmol)的亞硫酰氯化物(5.0ml)回流2小時(shí)，然后將相應(yīng)的酰氯在減壓下在Kugel-Rhorr儀器中純化，收集95℃的蒸餾級(jí)分得到5.1g需要物質(zhì)，不經(jīng)進(jìn)一步的純化直接用于下一步驟。將該酰氯(1.5ml，約10mmol)與5-溴-3-異丙基氨基-噻吩-2-羧酸甲酯(2g，7.12mmol)一起溶解在無水二氯乙烷(2mL)中，并在(封閉瓶)中80℃加熱12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將得到的粗品溶解在甲醇中，并在室溫放置30分鐘，濃縮并在硅膠用快速色譜純化，利用5％EtOAc95％己烷的混合物作為洗脫劑，按照這種方式分離得到600mg(21％)的5-溴-3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯。
1HNMR(CDCl3，300MHz)6.78(s，1H)，4.93(m，1H)，3.69(s，3H)，2.00-1.20(m，8H)，1.14(d，3H)，0.93(d，3H)，0.81(d，3H)，0.72-0.70(m，2H).
步驟II向脫氣的5-溴-3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(100mg，0.249mmol)和3-甲基硼酸(38mg，0.279mmol)在的混合物DME(6mL)和2M的Na2CO3水溶液(3mL)的溶液中，加入Pd(PPh3)4(12mg)，并在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在回流條件下攪拌12小時(shí)，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，濃縮。將殘留物經(jīng)柱色譜純化，利用乙酸乙酯和己烷(1∶3)作為洗脫液。分離得到35mg(34％)的3-異丙基-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸甲酯。
1HNMR(CDCl3，400MHz)7.45(bs，2H)，7.36(t，1H)，7.23(m，1H)，7.01(s，1H)，4.99(m，1H)，3.83(s，3H)，2.41(s，3H)，2.01-0.61(m，20H).
步驟III將3-異丙基-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(30mg，0.073mmol)溶解在THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1，3mL)的混合物中，并且然后加入1N LiOH·H2O的水溶液(0.44mL，0.438mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。除去溶劑并將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將水層用10％KHSO4溶液酸化。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘留物經(jīng)制備性TLC純化，利用氯仿∶甲醇∶乙酸(9∶1∶0.1)洗脫得到白色固體的3-異丙基-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸(15mg，52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)(s，2H)，7.38(t，1H)，7.24(m，1H)，7.08(s，1H)，5.01(s，1H)，2.42(s，3H)，2.10-0.62(m，20H).
ESI-(M-H)398.
實(shí)施例20(1R，2S，4R)-3-[異丙基-(2-羥基-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#402
(1R，2S，4R)-2-羥基-4-甲基-環(huán)己烷羧酸甲酯按照J(rèn).Org.Chem，(1993)，58，pp.6255-6265中描述的方法進(jìn)行制備。
NMR1H(CDCl3，400MHz)4.26ppm(s，1H)；4.19-4.13ppm(m，2H)；3.16ppm(s，1H)；2.35-2.29ppm(m，1H)；1.92-1.74ppm(m，5H)；1.31-1.24ppm(m，3H)；1.08-1.01ppm(m，1H)；0.96-0.92ppm(m，1H)；0,88ppm(d，3H).
步驟I向(1R，2S，4R)-2-羥基-4-甲基環(huán)己烷羧酸甲酯(450mg，2.42mmol)的甲醇(12ml)溶液中，加入2.5M氫氧化鈉溶液(9.7ml，24.2mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌4小時(shí)。然后除去溶劑并將殘留物在20ml酸化至pH4的H2O和20ml的EtOAc之間分配。將有機(jī)層分離，并將水相用乙酸乙酯(2×20ml)洗滌。將合并的乙酸乙酯層干燥(Na2SO4)并濃縮得到313mg(82％)的(1R，2S，4R)-2-羥基-4-甲基-環(huán)己烷羧酸。
NMR1H(CDCl3，400MHz)4.34ppm(s，1H)；2.43-2.39ppm(m，1H)；1.96-1.76ppm(m，5H)；1.14-1.08ppm，(m，1H)；1.02-0.93ppm(m，1H)；0.90ppm(d，3H).
步驟II
向(1R，2S，4R)-2-羥基-4-甲基環(huán)己烷羧酸(162mg，1.02mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入吡啶(495μl，6.12mmol)，然后加入乙酸酐(385μl，4.08mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后除去溶劑并加入10ml的3N HCl溶液。將混合物攪拌30分鐘，并且然后緩慢加入飽和的NaHCO3溶液直到pH＝9-10。然后將該溶液用乙酸乙酯萃取(2×5ml)。然后將水相用10％HCl溶液酸化并用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。合并乙酸乙酯層，干燥(Na2SO4)并濃縮得到109mg(53％)的(1R，2S，4R)-2-乙酰氧基-4-甲基環(huán)己烷羧酸。
NMR1H(CDCl3，400MHz)5.45ppm(s，1H)；2.46-2.42ppm(m，1H)；2.02ppm(s，3H)；2.02-1.96ppm(m，1H)；1.91-1.76ppm(m，3H)；1.70-1.61ppm(m，1H)；1.16-1.08ppm(m，1H)；0.99-0.88ppm(m，1H)；0.87ppm(d，3H).
步驟III向(1R，2S，4R)-2-乙酰氧基-4-甲基環(huán)己烷羧酸(109mg，0.54mmol)的二氯甲烷(2.7ml)的溶液中，加入草酰氯(54μl，1.09mmol)，然后加入1滴的二甲基甲酰胺。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后除去溶劑得到119mg(99％)的(1R，2S，4R)-2乙酰氧基-4-甲基-環(huán)己烷羧酰氯。
步驟IV向3-異丙基氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(136mg，0.50mmol)的1，2-二氯乙烷(1.0ml)溶液中，加入(1R，2S，4R)-2-乙酰氧基-4-甲基-環(huán)己烷羧酰氯(119mg，0.54mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(0.6ml)中的溶液，然后加入PPh3(136mg，0.52mmol)。將得到的溶液在90℃攪拌20小時(shí)，并且然后冷卻到室溫。然后用乙酸乙酯(10ml)和飽和的NaHCO3(10ml)溶液稀釋，分離水相并用乙酸乙酯洗滌(2×10ml)，將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜純化(0％～25％EtOAc/己烷)得到110mg(45％)的(1R，2S，4R)-3-[異丙基-(2-乙酰氧基-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯。
NMR1H(CDCl3，400MHz)1.5∶1.0的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物7.73-7.70ppm(m，2H，Haro)；7.69-7.63ppm(m，1H，Haro)；7.51-7.41ppm(m，4H，Haro)；7,13ppm(s，0.6H，Haro，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；5.79ppm(s，0.4H，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；5.21ppm(s，0.6H，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；4.95-4.88ppm(m，1H)；3.88ppm(s，1.8H，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；3.87ppm(s，1.2H，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；2.40-2.36ppm(m，0.6H，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；2.11ppm(s，3H)；1.78-0.77ppm(m，16H)。
步驟V將(1R，2S，4R)-3-[異丙基-(2-乙酰氧基-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(36mg，0.17mmol)溶解在二氧六環(huán)∶H2O(4∶1)(700μl)的混合物中，并且然后加入470μl的LiOH 1N溶液。在50℃反應(yīng)3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并除去溶劑。然后將殘留物在10ml酸化至pH4的H2O和10ml EtOAc之間分配。分離有機(jī)層并將水相用乙酸乙酯洗滌(2×10ml)。將合并的乙酸乙酯層干燥(Na2SO4)，濃縮并將殘留物經(jīng)制備性色譜純化得到9mg(29％)的(1R，2S，4R)-3-[異丙基-(2-羥基-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸。
NMR1H(CDCl3，400MHz)3∶2的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物7.76-7.73ppm(m，2H，Haro)；7.50-7.38ppm(m，3H，Haro)；7.36ppm(s，1H，Haro)；4.93-4.87ppm(m，1H)；4.25ppm(s，0.70H，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；3.97ppm(s，0.3H，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；2.35-2.28ppm(m，1H)；1.99-1.53ppm(m，5H)；1.28ppm(d，0，6H，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；1.25ppm(d，1，4H，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；1.06-1.03ppm(m，3H)，0.96-0.72ppm(m，1H)；0.79ppm(d，3H)；0.67-0.56ppm(m，1H).
實(shí)施例213-[(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸鹽酸鹽，化合物#368
步驟I在21℃氮?dú)庀?，?-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯(745mg，3.2mmol)在干燥THF(1.3ml)中的懸浮液，用4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(673mg，3.2mmol)處理，然后用二丁基錫二氯化物(19mg，0.064mmol，0.02當(dāng)量)處理。5分鐘之后，將反應(yīng)用處理苯基甲硅烷(435μL，380mg，3.52mmol，1.1當(dāng)量)處理。將混合物攪拌74小時(shí)直到得到清澈的溶液。將反應(yīng)中的溶劑除去得到粘稠的亮黃色膠狀物(1.59g)。將粗品用柱色譜純化，利用(CH2Cl2∶己烷∶EtOAc)＝15∶5∶1作為洗脫液得到黃色泡沫的4-(2-甲氧基羰基-5-苯基-噻吩-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(713mg，54％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)7.63-7.60(m，2H)，7.74-7.36(m，3H)，6.90-6.84(bs，1H)，6.84(s，1H)，3.97-4.01(m，2H)，3.80(s，3H)，3.48(bs，1H)，3.06-2.99(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)，1.51-1.48(m，2H)，1.47(bs，9H)步驟II在前述條件下(如實(shí)施例14)，將4-(2-甲氧基羰基-5-苯基-噻吩-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.48mmol)用2，4二氯苯甲酰氯(202μL，302mg，1.44mmol，3當(dāng)量)處理，柱色譜純化，利用(CH2Cl2∶己烷∶EtOAc＝15∶5∶1)作為洗脫液，得到4-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-甲氧基羰基-5-苯基-噻吩-3-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為淺黃色泡沫(165mg，58％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)7.54-7.51(m，2H)，7.45-7.39(m，3H)，7.27-7.25(m，2H)，7.17(d，J＝1.96Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.92Hz，J＝8.34Hz，1H)，4.86-4.92(m，1H)，4.11-4.21(m，2H)，3.89(s，3H)，2.82-2.89(m，2H)，2.17-2.20(m，1H)，1.89-1.92(m，1H)，1.49-1.61(m，1H)，1.40(bs，9H)，1.19-1.25(m，1H)步驟III將上述的4-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-甲氧基羰基-5-苯基-噻吩-3-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.27mmol)在二氧六環(huán)∶水(4∶1，3ml)中的懸浮液，用氫氧化鋰(2M水溶液，41μL，341mg，0.814mmol，3當(dāng)量)處理，并將反應(yīng)攪拌18小時(shí)過夜。除去反應(yīng)中的溶劑，并將殘留物在EtOAc∶水(4∶1)之間分配。分離水相并用EtOAc萃取數(shù)次，然后用0.1NHCl酸化至pH5.5。將合并的有機(jī)萃取液蒸發(fā)得到固體。將固體溶解在EtOAc中，并且將上述酸洗滌數(shù)次，干燥并蒸發(fā)后得到為無色固體的4-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4二氯-苯甲?；?-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(128mg，91％)。
1H NMR(丙酮，400MHz)7.75-7.70(m，1H)，7.64(s，1H)，7.52-7.40(m，3H)，7.52(d，J＝1.98Hz，1H)，7.21(dd，J＝1.96Hz，J＝8.19Hz，1H)，4.80-4.71(m，1H)，4.26-4.01(m，2H)，2.71-2.30(bs，3H)，2.25-2.17(m，1H)，1.82-1.69(m，1H)，1.40(bs，9H)，1.33-1.24(m，1H).
步驟IV在21℃氮?dú)庀?，?-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯苯甲?；?-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(240mg，0.42mmol)的二氧六環(huán)(4ml)溶液，用無水4MHCl(3ml，12.6mmol，30當(dāng)量)處理。4小時(shí)后，除去溶劑并將殘留物用醚研磨得到為淺黃色粉末的3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-4-基氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸(214mg，100％)。
1HNMR(丙酮，400MHz)7.76-7.73(m，2H)，7.64(s，1H)，7.45-7,38(m，3H)，7.30(bs，1H)，7.28-7.24(m，1H)，4.93-4.84(m，1H)，3.56-3.49(m，2H)，3.25-3.14(m，2H)，3.05-2.55(bs，1H)，2.50-2.37(m，2H)，2.13-1.83(m，1H).
按照類似的方法，制備化合物#366、化合物#553、化合物#543。
實(shí)施例223-(芐基-環(huán)丙烷羰基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸，化合物#454
步驟I將溶劑混合物THF/MeOH/H2O(3∶2∶1)加入到3.04g甲基(3-氨基-5-苯基)噻吩-2-羧酸酯(13mmol)和1.64g的氫氧化鋰一水合物(39mmol)中。將混合物回流8小時(shí)，并真空濃縮。將粗品溶解在100ml的水中，用乙酸乙酯洗滌(2×100ml)并轉(zhuǎn)移到多頸燒瓶中。在0℃滴加20％光氣的甲苯溶液(11ml，39mmol)。然后過濾收集沉淀，依次用飽和的碳酸氫鈉溶液、水、丙酮以及乙醚研磨洗滌。得到為白色固體的2.52g(79％)的6-苯基-1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮。
NMR1H(DMSO D6，400MHz)7.79-7.76ppm(m，2H，Haro)；7.52-7.47ppm(m，3H，Haro)；7.25ppm(s，1H，Hazole)；0.4ppm(s，1H，NH).
步驟II6-苯基-1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1g，4.1mmol)和無水碳酸鈉(477mg，4.5mmol)的溶液，用15ml無水二甲基乙酰胺稀釋，并在在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)，然后加入芐基溴(785mg，4.5mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。過濾并用丙酮和戊烷洗滌沉淀之后，得到912mg(66.3％)的為淺黃色固體的1-芐基-6-苯基-1H-噻吩并[3，2d][1，3]噁嗪-2，4-二酮。
NMR1H(DMSO D6，400MHz)7.8-7.76ppm(m，3H，Haro)；7.51-7.45ppm(m，3H，Haro)；7.43-7.41ppm(m，2H，Haro)；7.35-7.3ppm(m，2H，Haro)；7.28-7.24ppm(m，1H，Haro)；5.22ppm(s，1H，NCH2).
步驟III向1-芐基-6-苯基-1H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(880mg，2.62mmol)的溶液中，依次加入32ml的二氧六環(huán)和7.87ml的NaOH1N水溶液。將混合物劇烈攪拌2小時(shí)，并且然后真空濃縮溶劑。將二氯甲烷加入到粗品中，沉淀出為淺黃色固體的3-芐基氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸鈉(1.07g，100％)。
NMR1H(DMSO D6，400MHz)7.76ppm(t，1H，J＝6.4Hz，NH)；7.53-7.51ppm(m，2H，Haro)；7.33-7.26ppm(m，6H，Haro)；7.237.16ppm(m，2H，Haro)；7.07ppm(s，1H，Hazole)；4.36ppm(d，2H，J＝6.4Hz，NHCH2).
步驟IV
向3-芐基氨基-5-苯基-噻吩-2羧酸鈉(41.1mg，0.1mmol)的溶液中，加入32mg(0.3mmol)的環(huán)丙烷酰氯、1.5ml的二氧六環(huán)和0.5ml水。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜并真空濃縮。加入4N氯化氫的二氧六環(huán)溶液(1ml)，并且將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物再濃縮，并將粗品用反相HPLC純化得到11.9mg(31.5％)的3-(芐基-環(huán)丙烷羰基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸，為淺黃色固體。
NMR1H(DMSO D6，400MHz)7.56-7.54ppm(m，2H，Haro)；7.39-7.13ppm(m，10H，Haro，Hazole和COOH)；5.27ppm(d，1H，J＝15.2Hz)；4.48ppm(d，1H，J＝15.2Hz)；1.49ppm(m，1H)；0.77ppm(m，2H)；0.61ppm(m，2H).
下列化合物用類似的方式進(jìn)行制備化合物#172、化合物#173、化合物#175、化合物#186、化合物#187、化合物#188、化合物#241、化合物#247、化合物#251、化合物#252、化合物#253、化合物#254、化合物#255、化合物#256、化合物#257、化合物#276、化合物#277、化合物#278、化合物#279、化合物#280、化合物#281、化合物#330、化合物#334、化合物#335、化合物#336、化合物#339、化合物#340、化合物#341、化合物#342、化合物#343、化合物#344、化合物#345、化合物#347、化合物#349、化合物#350、化合物#351、化合物#352、化合物#353BCH-23932、化合物#354、化合物#384、化合物#385、化合物#386、化合物#388、化合物#389、化合物#390、化合物#391、化合物#392、化合物#393、化合物#394、化合物#397、化合物#398、化合物#399、化合物#400、化合物#401。
實(shí)施例233-[(2，4-二氯-苯基)-異丙基-氨基甲?；鵠-5-苯基-噻吩-2-羧酸
步驟I3-碘-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯在21℃氮?dú)庀拢瑢?-氨基-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲基酯(10g，43mmol)在無水苯(200ml)中的懸浮液，用亞硝酸叔丁酯(21.8g，86mmol)處理，并將暗色的混合物冷卻到0℃，并用15分鐘，滴加碘(21.8ml，184mmol)進(jìn)行處理。在0℃處理30分鐘后，將溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入到水(300ml)中并劇烈攪拌15分鐘。分離有機(jī)相，并用20％硫代硫酸鈉洗滌(4×100ml)。將得到的乳液濾過celite。將celite墊用EtOAc洗滌，并將合并的濾液和洗滌液用更多的硫代硫酸鈉(100ml)洗滌，得到橙色的溶液，用鹽水并干燥。蒸發(fā)溶劑得到油狀物(7.4g)。將粗制的油狀物用biotage快速色譜純化，利用己烷/CH2Cl2/EtOAc(20/2/1)作為洗脫液得到4.42g(29％)的3-碘-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲基酯，為淺黃色油狀物。
NMR1H(CDCl3，400MHz，)7.62-7.57(m，2H)；7.58(s，1H)；7.50-7.36(m，3H)；3.91(s，3H)
步驟II3-碘-5-苯基-噻吩-2-羧酸在21℃氮?dú)庀?，?-碘-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲基酯(4.4g，12.78mmol)的二氧六環(huán)/水4/1(50ml)溶液，用氫氧化鋰(2N，19.3ml，38mmol)處理，并將溶液攪拌21.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并將殘留物在EtOAc(75ml)和水(25ml)之間分配，并用2N HCl酸化至pH5.5。分離水相并用EtOAc(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到4.12g(97％)的3-碘-5-苯基-噻吩-2-羧酸，為淺黃色固體。
NMR1H(CD3OD，400MHz)7.69-7.67(m，2H)；7.55(s，1H)；7.46-7.39(m，3H).
步驟III3-碘-5-苯基-噻吩-2-羧酸叔丁酯在21℃氮?dú)庀?，將硫酸鎂(4.61g，38.32mmol)在二氯甲烷(37ml)中的懸浮液，用濃H2SO4(51μl，9.58mmol)處理。15分鐘后，加入固體的3-碘-5-苯基-噻吩-2-羧酸(3.7g，9.58mmol)，然后加入叔丁醇(4.55ml，47.9mmol)，并將燒瓶用塞子封住，放置19.5小時(shí)過夜。將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理并過濾。將固體用CH2Cl2洗滌，并將濾液干燥并濃縮得到油狀物。將粗品經(jīng)快速色譜純化，利用己烷/CH2Cl2(3∶1)作為洗脫液得到1.63g(44％)的3-碘-5-苯基-噻吩-2-羧酸叔丁酯，為無色固體。
NMR1H(CDCl3，400MHz)7.61-7.59(m，2H)；7.43-7.35(m，3H)，7.25(s，1H)，1.60(bs，9H).
步驟IV3-甲?；?5-苯基-噻吩-2-羧酸叔丁酯在-78℃氮?dú)庀?，?-碘-5-苯基-噻吩-2-羧酸叔丁酯(1.41g，3.65mmol)的干燥THF(37ml)溶液，用5分鐘滴加正丁基鋰(4.8ml，7.66mmol)進(jìn)行處理。反應(yīng)逐漸變暗成紅棕色。在-78℃的溫度15分鐘之后，用7分鐘滴加二甲基甲酰胺(1.7ml，21.9mmol)。使暗溶液攪拌2小時(shí)，然后用飽和的NH4Cl溶液(10ml)終止，并使之升溫至21℃。分離水相并用EtOAc萃取(3×50ml)。將合并的有機(jī)萃取物蒸發(fā)，并將殘留物溶解在EtOAc中，并用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮得到1.14g的褐色油狀物。粗品經(jīng)快速色譜純化，利用己烷/CH2Cl2(1/1)作為洗脫液得到303mg(28％)的3-甲?；?5-苯基-噻吩-2-羧酸叔丁酯，為無色固體。
NMR1H(CDCl3，400MHz)10.62(s，1H)；7.78(s，1H)；7.64-7.62(m，2H)；7.48-7.38(m，3H)；1.62(bs，9H).
步驟V5-苯基-噻吩-2，3-二羧酸2-叔丁酯在21℃氮?dú)庀拢瑢?-甲酰基-5-苯基-噻吩-2-羧酸叔丁酯(300mg，1.04mmol)的干燥THF(20ml)溶液，用甲基硫化物(10％w/w的THF溶液，3.8ml，5.2mmol)處理，然后用磷酸二氫鈉(30％水溶液，9.56ml，2.05mmol)處理。0.5小時(shí)后，將溶液通過注射器用1分鐘加入亞氯酸鈉(30％w/w水溶液，1.9ml，2.08mmol)處理。將淺黃色溶液在0℃攪拌1.5小時(shí)，然后用水(20ml)稀釋并用EtOAc萃取(4×40ml)。分離水相，用更多的EtOAc(40ml)萃取，并將合并的萃取物用鹽水洗滌，干燥并濃縮得到316mg(100％)的5-苯基-噻吩-2，3-二羧酸2-叔丁酯，為淺棕色固體。
NMR1H(CD3CO；400MHz)7.87(s，1H)；7.83-7.81(m，2H)；7.17-7.53(m，3H)；1.65(bs，9H).
步驟VI3-[(2，4-二氯-苯基)-異丙基-氨基甲?；鵠-5-苯基-噻吩-2-羧酸叔丁酯在0℃氮?dú)庀拢瑢?-苯基-噻吩-2，3-二羧酸2-叔丁酯(40mg，0.13mmol)的CH2Cl2(1.3ml)溶液，用二異丙基乙基胺(27CL，0.16mmol)處理，然后用二甲基甲酰胺(10CL，0.13mmol)和草酰氯(170L，0.34mmol)處理。觀察到輕微的冒泡現(xiàn)象。將反應(yīng)在0℃保持30分鐘，然后用(2，4-二氯-苯基)-異丙基-胺(如前所述)(79mg，0.39mmol)處理。將反應(yīng)溫?zé)嶂?1℃并且然后置于90℃外浴15小時(shí)。除去溶劑得到淺褐色的膠狀物(144mg)。將粗品在鍵合色譜上純化，利用己烷/CH2Cl2/EtOAc(12.5/2/1)作為洗脫液，得到39mg(62％)的3-[(2，4-二氯苯基)-異丙基-氨基甲?；鵠-5-苯基-噻吩-2-羧酸叔丁酯，為淺棕色固體。
NMR1H(CDCl3；400MHz)7.50-7.48(m，2H)；7.38-7.25(m，6H)；7.10-7.03(m，1H)；5.05(quint，J＝6.88Hz，1H)；1.57(bs，9H)；1.40(d，J＝6.88Hz，3H)；1.12(d，J＝6.88Hz，3H)步驟VII3-[(2，4-二氯-苯基)-異丙基-氨基甲?；鵠-5-苯基-噻吩-2-羧酸在室溫氮?dú)庀?，?-[(2，4-二氯-苯基)-異丙基-氨基甲?；鵠-5苯基-噻吩-2-羧酸叔丁酯(37mg，0.08mmol)的CH2Cl2(0.2ml)溶液，用三氟乙酸(0.8ml)處理。1小時(shí)之后，將反應(yīng)濃縮，并將殘留物溶解在EtOAc中，依次用2NHCl(2×15ml)、水、鹽水洗滌，并干燥蒸發(fā)得到泡沫(33mg)。將泡沫再溶解在EtOAc中，并重復(fù)上述酸性洗滌得到27mg(84％)的3-[(2，4-二氯-苯基)-異丙基-氨基甲酰基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物，為淺褐色泡沫。
HMR1H(CD3OD；400MHz)7.57-7.55(m，2H)；7.49-7.36(m，6H)，7.30-7.27(m，1H)；4.89(quint，J＝6.73Hz，1H)；1.42(d，J＝6.73Hz，3H)；1.12(d，J＝6.73Hz，3H).
實(shí)施例24下列化合物從Discovery Technology得到3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸酰胺，化合物#580實(shí)施例25下列化合物從Maybridge得到5-(4-氯-苯基)-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸酰胺，化合物#5635-(4-氟-苯基)-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸酰胺，化合物#564，GK011375-(4-甲氧基-苯基)-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羧酸酰胺，化合物#565，GK01175實(shí)施例26利用HCV RNA-依賴的RNA聚合酶分析方法評價(jià)化合物下述參考文獻(xiàn)引入作為參考1.Behrens，S.，Tomei，L.，De Francesco，R.(1996)EMBO 15，12-22
2.Harlow，E和Lane，D.(1988)AntibodiesA Laboratory Manual.ColdSpring Harbord Laboratory.Cold Spring Harbord.NY.
3.Lohmann，V.，Korner，F(xiàn).，Herian，U.和Bartenschlager，R.(1997)J.Virol.71，8416-84284.Tomei，L.，F(xiàn)ailla，C.，Santolini，E.，De Francesco，R.和LaMonica，N.(1993)J Virol 67，4017-4026化合物利用體外聚合酶分析進(jìn)行評價(jià)，所述的分析包含純化的重組HCV RNA-依賴的RNA聚合酶(NS5B蛋白)。HCV NS5B在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)，利用重組的桿狀病毒作為載體。HCV NS5B蛋白的克隆、表達(dá)以及純化的實(shí)驗(yàn)過程如下所述。下面為用于測試化合物的RNA-依賴的RNA聚合酶分析的詳細(xì)描述。
HCV NS5B蛋白在昆蟲細(xì)胞中的表達(dá)編碼HCV-Bk株，基因型lb的完整的NS5B蛋白的cDNA，利用PCR進(jìn)行擴(kuò)增，利用引物NS5Nhe5′(5′-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3′)和XhoNS53′(5′-CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3′)并以質(zhì)粒pCD3.8-9.4作為模板(Tomei等，1993)。NS5Nhe5′和XhoNS53′分別地在其5′端包含2個(gè)NheI和XhoI位點(diǎn)(下劃線序列)。將擴(kuò)增的DNA片段克隆到細(xì)菌表達(dá)質(zhì)粒pET-21b(Novagen)的限制性位點(diǎn)NheI和XhoI之間，得到質(zhì)粒pET/NS5B。該質(zhì)粒隨后被用作PCR擴(kuò)增NS5B編碼區(qū)的模板，利用引物NS5B-H9(5′-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3′)以及NS5B-R4(5′-GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3′)。NS5B-H9包括質(zhì)粒pET-21b中的15核苷酸以及反義起始密碼子(ATG)和相應(yīng)于NS5B編碼區(qū)5′端的8個(gè)核苷酸(索取號(hào)為M58335的HCV序列中的核苷酸7590-7607)。NS5B-R4包含2個(gè)BamHI位點(diǎn)(下劃線)以及相應(yīng)于HCV基因組終止密碼子周圍區(qū)域的18個(gè)核苷酸(核苷酸9365-9347)。1.8kb的擴(kuò)增序列，用NheI和BamHI消化，并連接到預(yù)消化的pBlueBacII質(zhì)粒(Invitrogen)上。得到的重組質(zhì)粒指定為pBac/NS5B。Sf9細(xì)胞用3μg的pBac/NS5B，以及1μg的線性桿狀病毒DNA(Invitrogen)一起共轉(zhuǎn)染，按照廠家操作方法中所述的方式進(jìn)行。經(jīng)過2輪噬斑純化后，分離得到NS5B-重組的桿狀病毒，BacNS5B。用蛋白印跡(Harlow and Lane，1988)分析BacNS5B感染的Sf9細(xì)胞判斷重組NS5B蛋白的存在，利用兔多克隆抗血清(抗-NS5B)，該抗血清抗大腸桿菌中表達(dá)的NS5B蛋白的組氨酸標(biāo)簽形式。Sf9細(xì)胞用該噬斑純化的病毒感染在1升的旋轉(zhuǎn)燒瓶中進(jìn)行，細(xì)胞密度為1.2×106細(xì)胞/ml，并且感染復(fù)數(shù)為5。
可溶性重組NS5B蛋白的制備將Sf9細(xì)胞按照如上的方式進(jìn)行感染。感染后60小時(shí)，富集細(xì)胞，然后用磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌2次?？偟鞍装凑誏ohmann等(1997)描述的方法溶解，但有些改變。簡言之，利用裂解緩沖液(LB)I、LBII和LBIII按照3個(gè)步驟S1、S2、S3提取蛋白(Lohmann等，1997)。LBII的組成調(diào)整為包含0.1％triton×100和150mM NaCl以降低在該步驟的NS5B的溶解量。此外，在整個(gè)方法中，避免對細(xì)胞萃取物進(jìn)行超聲處理以保證蛋白結(jié)構(gòu)的完整性。
利用快速蛋白液相色譜(FPLC)純化重組的NS5B將S3級(jí)分中可溶NS5B蛋白進(jìn)行稀釋，以降低NaCl濃度至300mM，然后分批與DEAE瓊脂糖凝膠珠(Amersham-Pharmacia)在4℃孵育2小時(shí)，所用方法如Behrens等(1996)所述。利用SW41離心機(jī)(Beckman)在4℃以25000rpm離心15分鐘除去未結(jié)合的物質(zhì)。將上清液進(jìn)行進(jìn)一步的稀釋將NaCl的濃度降低至200mM，并隨后以1ml/分鐘的流速將其負(fù)載到5ml的HiTrap肝素柱(Amersham-Pharmacia)上，后者與FPLC體系(AmershamPharmacia)相連。結(jié)合的蛋白洗脫成1ml級(jí)分，利用連續(xù)的0.2～1M的NaCl梯度，所用體積多于25ml。含NS5B級(jí)分利用十二烷基磺酸鈉聚丙酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)，然后利用1∶2000稀釋的抗-NS5B抗血清進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡進(jìn)行確證。富集陽性級(jí)分，利用PD-10柱(Amersham-Pharmacia)將洗脫緩沖液與50mM NaPO4pH7.0，20％甘油，0.5％tritonX-100以及10mM DTT進(jìn)行交換。然后將樣品以0.1ml/分鐘的流速負(fù)載到1ml HiTrap SP柱(Amersham-Pharmacia)上。結(jié)合的蛋白利用超過15ml體積的連的0～1MNaCl梯度進(jìn)行洗脫。洗脫級(jí)分利用SDS-PAGE和蛋白印跡進(jìn)行分析?；蛘?，在SDS-PAGE后，按照廠家說明，利用Silver Stain Plus kit(BioRad)對蛋白進(jìn)行銀染顯色。陽性級(jí)分用來測試RdRp活性(見下文)，富集活性最強(qiáng)的級(jí)分，并以40％甘油溶液在-70℃儲(chǔ)存。
利用體外HCV RdRp Flashplate閃爍親近測定法(STREP-FLASH ASSAY)用來評價(jià)類似物該分析包括測量在polyrA/生物素化的-oligo dT模板-引物中[3H]放射標(biāo)記的UTP摻入量，該UTP被鏈親和素-包被的閃爍體-包埋微量滴定Flashplates(NEN Life ScienceProducts inc，MA，USA，SMP 103A)所捕獲。簡言之，400ng/μl polyrA溶液(Amersham Pharmacia Biotech)與20pmol/μl的5′生物素-oligo dT以等體積(volume-to-volume)進(jìn)行混合。模板和引物在95℃變性5分鐘，然后在37℃孵育10分鐘。退火的模板-引物隨后用包含緩沖劑的Tris-HCl進(jìn)行稀釋，并使之與鏈親和素包被的flashplates結(jié)合過夜。棄去未結(jié)合的物質(zhì)，將化合物以10μl溶液加入，然后加入10μl溶液，該溶液包含50mM MgCl2、100mM Tris-HCl pH7.5、250mM NaCl和5mM DTT。加入30μl包含酶和底物的溶液啟動(dòng)酶反應(yīng)，得到下列濃度25μM UTP，1μCi[3H]UTP以及100nM重組HCV NS5B。將RdRp反應(yīng)在室溫進(jìn)行2小時(shí)，然后，將細(xì)胞用250μL的0.15M NaCl溶液洗滌3次，在37℃空氣干燥，并利用液閃計(jì)數(shù)器(Wallac Microbeta Trilex，Perkin-Elmer，MA，USA)計(jì)數(shù)。結(jié)果顯示在表1中。
利用體外HCV RdRp過濾分析來評價(jià)類似物RdRp分析利用同聚物模板/引物polyA/oligo dT進(jìn)行。所有的RdRp反應(yīng)在50μl總體積中進(jìn)行，基本緩沖液組成為20mM Tris-HCl pH7.5、1mMDTT、50mM NaCl、5mM MgCl2、0.5μCi[γ32P]-UTP(3000Ci/mmol)、15μMcold UTP以及20U RNasin(Promega)。標(biāo)準(zhǔn)的HCV RdRp反應(yīng)包含200ng純化的NS5B蛋白。PolyA RNAs(Amersham-Pharmacia)以400ng/μl再懸浮。引物oligodT 15(Canadian life technologies)稀釋成20pmol/l(7.6ng/ml)的濃度。模板和引物以等體積混合，在95℃變性5分鐘，并在37℃退火10分鐘。在22℃孵育2小時(shí)后，加入100μg超聲鮭精DNA(Life Technologies)和1ml的10％三氯乙酸-0.5％焦磷酸四鈉(TCA-PPi)終止反應(yīng)。將核酸在4℃沉淀30分鐘后，將樣品在GF/C玻璃細(xì)纖維濾器(Millipore)過濾。將膜依次用25ml的1％TCA-0.1％PPi溶液洗滌，然后空氣干燥。利用液閃計(jì)數(shù)器(1450-Microbeta，Wallac)定量摻入的放射活性。結(jié)果顯示在表1中。
實(shí)施例27測量HCV NS3解旋酶的ATP酶活性評價(jià)類似物活性孔雀綠分析(Malachite Green Assay)通過測量在由HCV NS3 ATP酶活性所致的ATP向ADP轉(zhuǎn)化過程中釋放的游離的無機(jī)磷酸鹽量，來測量ATP酶活性。該分析方法按如下方式進(jìn)行在96-孔微量滴定板中，將化合物以不同的濃度稀釋在終體積為25μL的ATP酶緩沖液中，該緩沖液包含400μMATP。通過向每孔中加入25μl的ATP酶緩沖液啟動(dòng)酶反應(yīng)，所述緩沖液包含6nM的HCV NS3酶但不包含ATP，然后在37℃孵育30分鐘?；旧?，ATP酶緩沖液組分的終濃度如下44mMMOPS pH7.0、8.8mM NaCl、2.2mM MgCl2、125μg/ml polyA、1％DMSO、200μM ATP以及3nM HCV NS3酶。該反應(yīng)通過加入100μl的Biomol Green試劑(BIOMOL Research Laboratories Inc.，Plymouth Meeting，PA)而被終止。為了使綠顏色形成，將板在室溫孵育15分鐘。然后將板利用微量滴定板讀取器在620nm處讀數(shù)。抑制-ATP酶活性的50％抑制濃度(IC50)定義為與無化合物的對照樣品中觀察到的信號(hào)相比，導(dǎo)致信號(hào)50％下降的化合物濃度。記錄的信號(hào)也參照背景信號(hào)進(jìn)行校正，背景信號(hào)由只用化合物的對照樣品得到。IC50從劑量-效應(yīng)曲線確定，該曲線利用每個(gè)化合物的6～8濃度繪制而成。利用非線性回歸分析將曲線與數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行擬合，并且利用GraphPadPrism軟件，版本2.0(GraphPad SoftwareInc，San Diego，CA)由得到的曲線推斷出IC50。
HPLC分析HCV NS3 ATP酶活性的測量，利用離子對HPLC在反相柱上測定HCVNS3酶所致的ATP向ADP轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生的ADP量進(jìn)行。分析如下利用如上所述的同樣方法，除了下述情況之外，在50μl的反應(yīng)混合物中將HCVNS3酶的終濃度降低至lnM，通過加入12.5μl的0.5M EDTA終止ATP酶反應(yīng)。模件液相色譜體系(TSP Spectrasystem，ThermoQuest Corporation，SanDiego，USA)利用ChromQuestTM軟件(ThermoQuest Corporation，San Diego，USA)控制從每個(gè)反應(yīng)自動(dòng)取樣25μl。流動(dòng)相為0.15M三乙胺、6％甲醇以及磷酸到pH5.5的無梯度洗脫溶液。ADP和ATP峰利用Aqua 5μ、C18、125埃(150×4.6mm)反相柱進(jìn)行分辨。在259nm檢測產(chǎn)生的ADP峰面積評價(jià)ATP轉(zhuǎn)化成ADP的程度。在初始ATP溶液利用ADP的污染量校準(zhǔn)測定的ADP量。抑制-ATP酶活性的50％抑制濃度(IC50)定義為與無化合物的對照樣品中觀察到的ADP峰面積相比，導(dǎo)致ADP峰面積50％下降的化合物濃度。IC50從劑量-效應(yīng)曲線確定，該曲線利用每個(gè)化合物的6～8濃度繪制而成。利用非線性回歸分析將曲線與數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行擬合，并且利用GraphPad Prism軟件，版本2.0(GraphPad SoftwareInc，San Diego，CA)由得到的曲線推斷出IC50。
實(shí)施例27化合物以及相關(guān)的聚合酶活性*列表








































































































*+++IC50＜5μM++IC505μM-20μM+IC50＞20μM
實(shí)施例28具有抗解旋酶活性*的化合物列表
*+++IC50＜5μM++IC505μM-20μM+IC50＞20μM
權(quán)利要求
1.式I化合物 或其可藥用鹽；其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4為C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中，W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R6選自H、C1-12烷基、C6-14芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；條件是R16不是甲基或乙基；R1選自C2-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R2選自C2-12烷基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基；條件是i)當(dāng)X是4-氯-2，6-二甲基-苯磺酰胺且，R1為苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#580ii)當(dāng)X是甲苯-4-磺酰胺且R1是4-氯-苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#563iii)當(dāng)X是甲苯-4-磺酰胺且R1是4-氟苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#564iv)當(dāng)X是甲苯-4-磺酰胺且R1是4-甲氧基苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#565v)當(dāng)X是苯甲酰胺且R1是苯基Y1是化學(xué)鍵且Y是COOH，則R3不是氫。
2.式1a的化合物 或其可藥用鹽；其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4為C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R6選自H、C1-12烷基、C6-14芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；條件是R16不是甲基或乙基；R1選自C2-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R2選自C2-12烷基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基；條件是i)當(dāng)X是4-氯-2，6-二甲基-苯磺酰胺且，R1為苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#580ii)當(dāng)X是甲苯-4-磺酰胺且R1是4-氯-苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#563iii)當(dāng)X是甲苯-4-磺酰胺且R1是4-氟苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#564iv)當(dāng)X是甲苯-4-磺酰胺且R1是4-甲氧基苯基，且R3是H，且Y1是化學(xué)鍵，則Y不是CONH2；化合物#565v)當(dāng)X是苯甲酰胺且R1是苯基Y1是化學(xué)鍵且Y是COOH，則R3不是氫。
3.如權(quán)利要求1或2中所定義的化合物，其中X為
4.如權(quán)利要求1或2中所定義的化合物，其中X為
5.如權(quán)利要求1或2中所定義的化合物，其中Z為H。
6.如權(quán)利要求1或2中所定義的化合物，其中Y1為化學(xué)鍵。
7.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1選自C2-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基。
8.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1選自C2-12烷基、C6-14芳基或C3-12雜環(huán)。
9.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為C2-12烷基。
10.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為C6-14芳基。
11.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為C3-12雜環(huán)。
12.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1選自叔丁基、異丁基、烯丙基、乙炔基、2-苯基乙烯基、異丁烯基、芐基、苯基、苯乙基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、噻吩基、苯硫基、吡啶基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、呋喃基或苯并噻吩基，其中任何一種基團(tuán)任選被一或多種取代基取代，取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、COOH、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
13.如權(quán)利要求12中所定義的化合物，其中R1選自噻吩基、叔丁基、苯基或吡啶基。
14.如權(quán)利要求12中所定義的化合物，其中R1為苯基。
15.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為被至少1個(gè)氟取代的苯基。
16.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為被至少1個(gè)氯取代的苯基。
17.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為被至少1個(gè)硝基取代的苯基。
18.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為被至少1個(gè)甲基取代的苯基。
19.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為被至少1個(gè)甲氧基取代的苯基。
20.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為噻吩基。
21.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為被至少1個(gè)鹵素取代的噻吩基。
22.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為被至少1個(gè)氯取代的噻吩基。
23.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為被至少1個(gè)甲基取代的噻吩基。
24.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為被至少1個(gè)甲基和1個(gè)氯取代的噻吩基。
25.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為被至少1個(gè)甲基取代的異噁唑基。
26.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R1為吡啶基。
27.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中M選自 或化學(xué)鍵。
28.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中M為
29.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中M為
30.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中J選自 或 ，其中W如權(quán)利要求1中所定義。
31.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中J為
32.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中J為
33.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CONR9OH。
34.如權(quán)利要求33中所定義的化合物，其中R5、Ra、Rb、R9、R10、R11和R16中任何一個(gè)各自獨(dú)立地選自H或C1-6烷基；條件是R16不是甲基或乙基。
35.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中Y選自COOR16、CONR10R11或CON(R9)CH(R5)-COOR5。
36.如權(quán)利要求33中所定義的化合物，其中R5、R9、R10、R11和R16任何一個(gè)各自獨(dú)立地選自H或C1-6烷基；條件是R16不是甲基或乙基。
37.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中Y為COOH。
38.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中Y為CONHCH2COOH。
39.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中Y為COOCH3。
40.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中Y為COONH2。
41.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R3選自H、C1-12烷基、C6-18芳烷基、C3-12雜環(huán)或C3-18雜芳烷基。
42.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R3選自H、C1-12烷基、C6-18芳烷基或C3-12雜環(huán)。
43.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R3為C1-12烷基。
44.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R3為C6-18芳烷基。
45.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R3為C3-12雜環(huán)。
46.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R3選自H、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、烯丙基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、吖丙啶基、吡啶基、哌啶基甲基、二氧雜環(huán)己基、氮雜環(huán)庚基或芐基；其中任何一種任選被一或多種取代基取代，所述取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
47.如權(quán)利要求43中所定義的化合物，其中R3選自H或甲基、異丙基、哌啶基、哌啶基甲基或環(huán)己基。
48.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R3為H。
49.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R3為甲基。
50.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為C2-12烷基、C6-14芳基或C3-12雜環(huán)。
51.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為C3-6雜環(huán)。
52.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、哌嗪基、吡咯烷基或喹啉基，任何一種任選被一或多種取代基取代，所述取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
53.如權(quán)利要求49中所定義的化合物，其中R2為選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吲哚基、哌嗪基或苯并噻吩基的雜環(huán)。
54.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為C2-12烷基。
55.如權(quán)利要求2～4中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基環(huán)己基、環(huán)庚基、2-(環(huán)戊基)-乙基、甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、異丙基、丁基、丁烯基異丁基、戊基、新戊基或叔丁基，任何一種基團(tuán)任選被一或多種取代基取代，所述取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-10芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
56.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為C6-12芳基。
57.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為選自茚基、萘基或聯(lián)苯基的芳基。
58.如權(quán)利要求2～4中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為被一或多種取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-10芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
59.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為被一或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C6-12芳烷基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基或胍基；其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或Rc和Rd與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
60.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為被一或多種取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、硝基、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、C6-12芳基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基，其中R12、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
61.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為被一或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、硝基、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷基、C6-12芳基、C3-10雜環(huán)、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基，其中R12、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
62.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為被一或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-6烷基、NR13R14、硝基、CONR13R14、C(O)OC1-6烷基、COOH或C1-6烷氧基C(O)OR12、氰基、疊氮基，其中R12、R13和R14各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R13和R14與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)。
63.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為甲基苯基。
64.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為二氯苯基。
65.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義的化合物，其中R2為氯苯基。
66.化合物，選自化合物13-[(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基)-(3-碘-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物23-[(3-苯并呋喃-2-基-芐基)-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物33-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物43-{(2，4-二氯-苯甲酰基)-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物53-[(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物65-(4-氟-苯基)-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物73-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2羧酸化合物83-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物93-[(2，4-二氯-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物105-叔丁基-3-(4-氯-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物114-(甲苯-4-磺酰基氨基)-[2，3′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物123-[(5-苯并呋喃-2-基-噻吩-2-基甲基)-(2，4-二氯苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物135-苯基-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物143-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物155-苯基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物165-苯基-3-(甲苯-3-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物173-苯磺?；被?5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物183-(4-氯-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物193-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物205-叔丁基-3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物213-(2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2羧酸化合物223-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物235-苯基-3-(噻吩-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物244-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-[2，3′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物255-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物268-氯-3-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-4H-1，5-二硫雜-環(huán)戊二烯并[A]萘-2-羧酸化合物273-(2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物283-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-脲基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物293-(2-氯-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物303-(2-氟-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物315-苯基-3-(2-三氟甲氧基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物323-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物333-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物343-(3，4-二氯-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物355-苯基-3-(2-三氟甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物363-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物373-(5-氯-噻吩-2-磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物383-(5-氯-3-甲基-苯并[B]噻吩-2-磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物393-(4-溴-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物403-(3-氯-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物413-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物423-(3-溴-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物433-(4-異丙基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物443-(2，6-二氯-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物453-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物465-苯基-3-(5-[1，2，3]噻唑-4-基-噻吩-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物475-苯基-3-(吡啶-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物483-(2，4-二氯-芐基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物493-(3-氟-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物505-苯基-3-(3-三氟甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物513-(2-羧基-苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯化合物525-苯基-3-(4-三氟甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物533-(2，5-二氟-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物543-(2-氰基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物553-(2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物564-(甲苯-2-磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物575′-氯-4-(甲苯-2-磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5羧酸化合物585-(2，4-二氯-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物595-(4-硝基-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物603-(甲苯-2-磺?；被?-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物615-喹啉-8-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物625-苯基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物635-(3-硝基-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物643-(甲苯-2-磺酰基氨基)-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物655-(3-氯-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物665-(4-氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物675-(3-氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物685-(4-氯-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物695-(3，5-二氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物705-(3，4-二氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物713-(甲苯-2-磺酰基氨基)-5-乙烯基-噻吩-2-羧酸化合物723-(4-氯-苯甲酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物733-[(4-氯-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物745-苯基-3-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物753-[甲基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物763-(2-溴-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物773-(2，4-二氟-苯甲酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物783-[(2，4-二氟-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物793-(甲苯-2-磺酰基氨基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-噻吩-2-羧酸化合物805-乙炔基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物813-(甲苯-2-磺酰基氨基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物825-苯甲?；?3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物835-(4-氰基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物845-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物855-(3，4-二氯-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物865-吡啶-4-基-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物875-吡啶-3-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物883-(甲苯-2-磺?；被?-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物895-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物905-(3-乙?；被?苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物915-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物923-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物933-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物943-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物953-[(2-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物963-(2-甲基-苯甲?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物973-[甲基-(2-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物985-苯基-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物995-苯基乙炔基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1003-(2，5-二甲基-苯磺?；被?-5-(4-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1015-(2-氟-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1025-(2-氰基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1035-(2-乙氧基羰基-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1045-(2-甲氧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1053′-甲基-4-(甲苯-2-磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物1063-(甲苯-2-磺酰基氨基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1073-(2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1085-苯乙烯基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1093-(2，4-二氟-苯磺?；被?-5-(4-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1103-(2，4-二氟-苯磺?；被?-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1113-[[5-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1123-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1133-{[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1143-{[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物1155-(2-羧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1165-(4-氯-苯基)-3-(吡啶-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1175-(3-氰基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1183-(2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-對甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物1193-(2，4-二氟-苯磺酰基氨基)-5-對甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物1205-苯乙基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1215-(3-乙氧基羰基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1225-(4-甲氧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1235-(3-甲氧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1245-(4′-溴-聯(lián)苯-4-基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1255-(4-羥基甲基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1265-呋喃-3-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1275-苯并呋喃-2-基-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1285-吡啶-2-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1295-(4-硝基-苯基)-3-(吡啶-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1303-[(苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1313-[(2，4-二甲基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1323-[[5-(2-氰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2，4-二氯苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1335-(4-氟-苯基)-3-(吡啶-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1345-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1353-苯磺酰基氨基-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1363-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1375-苯基-3-(2-乙烯基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1383-(4-溴-2，5-二氟-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1393-(2-乙?；被?4-甲基-噻唑-5-磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1403-(4-乙?；?苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1413-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1423-(2-甲氧基-4-甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1433-(3，4二氟-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1444-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基氨磺酰基)-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯化合物1453-(4-氟-3-三氟甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1463-(2-氨基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1473-(3-硝基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1483-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1493-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1505-(3-氰基-芐基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1515-苯基-3-(2，4，6-三氟-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1523-(4-甲氧基-2-硝基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1535-苯基-3-(2，3，4-三氯-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1545-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基氨磺酰基)-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯化合物1554-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基氨磺?；?-2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯化合物1565-苯基-3-{[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-噻吩-2-羧酸化合物1573-{[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1583-{[4-(2，6-二甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1593-{[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1603-{[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1614，4′-雙-(甲苯-2-磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5，5′-二羧酸化合物1623-[烯丙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1635-(1-二甲基氨磺?；?1H-吡唑-4-基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1645-(3-氨基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1655-(4-氨基-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1665-(4-乙?；?苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1674-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基氨磺?；?-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯化合物1684-(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基氨磺?；?-5-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯化合物1693-(3，5-二氯-4-羥基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1705-(1H-吡唑-4-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2羧酸化合物1715-(3-羥基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1723-[甲基-(3-甲基-丁?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1733-{[2-(4-氟-苯基)-乙?；鵠-甲基-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1743-(4-戊基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1753-(甲基-苯基乙?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1763-[2，5-雙-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1773-(4-甲基-2-硝基-苯磺酰基氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1785-噻唑-2-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1795-苯基-3-[3-(3-苯基-丙基)-脲基]-噻吩-2-羧酸化合物1803-[(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1813-{[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1823-{[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸鹽酸鹽化合物1833-{[4-(4-氯-芐基)-哌嗪-1-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸鹽酸鹽化合物1845-(5-甲基-吡啶-2-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1853-[乙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1863-[(3-氯-噻吩-2-羰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1873-[(2-溴-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1883-[(4-丁基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1893-(2-氯甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物1905-(4-羥基-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物1915-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物1925-(4-氯-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物1935-(4-氰基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物1943-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(4-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1955-(4-羥基甲基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物1963-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(3-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物1975-(4-氟-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物1985-(4-甲氧基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物1993-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-對甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物2005-(4-氨基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2013-[環(huán)戊基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物2025-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2033-[(2-羥基-乙基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2043-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丁基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2053-[(2-甲氧基-4-甲基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2065-(3-氰基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2075-(2-氯-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2083-[(2，4-二氯-苯甲?；?-苯基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2093-[4-(三氟甲基-苯甲?；?甲基胺]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2103-[(4-氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2113-[異丙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2125-(3，5-二氟-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2135-(3-氟-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2145-(2，4-二氟-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2155-(4-羥基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2163-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2175-(2-羥基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2183-[(2-氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2193-[(3，5-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2203-(4-溴-2-甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2213-(5-羧基-4-氯-2-氟-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2225-苯基-3-(2，3，4-三氟-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2233-(4-溴-2-氟-苯磺?；被?-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2243-(4-溴-2-甲基-苯磺?；被?-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2255-(4-異丁基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2263-[(4-氟-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2273-[2，5-雙-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺?；被鵠-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2283-(2-氯-4-氰基-苯磺酰基氨基)-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2295′-乙?；?4-(甲苯-2-磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物2305-苯并[B]噻吩-2-基-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2315-(4-丁基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2325-(4-乙基-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物2333-[芐基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2343-[(4-氯-2-甲基-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2353-[(2，4-二甲基-苯磺?；?-甲基-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物2365-(4-乙?；?苯基)-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2375-(4-乙?；?苯基)-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2385-(4-乙?；?苯基)-3-(4-氯-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2395-(4-羧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸叔丁酯化合物2403-[(2，4-二甲基-苯磺?；?-異丙基-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物2413-[乙酰基-(4-氯-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2423-乙磺?；被?5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2433-[異丙基-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2443-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2453-[(2，6-二氯-吡啶-3-羰基)-甲基-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物2463-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2473-[(4-叔丁基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2485-(4-羧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2495-(4-乙氧基-苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物2503-[(2，6-二氯-吡啶-3-羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2513-[(苯并[B]噻吩-2-羰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2523-[甲基-(萘-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2533-[(3，4-二氯-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2543-[(3，5-二氯-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2553-[(4-溴-3-甲基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2563-[(3-氯-苯并[B]噻吩-2-羰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2573-[甲基-(4-甲基-3-硝基-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2585-(4-氨基甲?；?苯基)-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2595-(4-氨基甲?；?苯基)-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2605-(1H-吲哚-5-基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2613-[仲丁基-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物2623-[(2，4-二甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2635-(4-疊氮基-苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2643-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2655-(4-氨基甲酰基-苯基)-3-(4-氯-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2665-(2-氟-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2673-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-鄰甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物2683-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物2695-(3-氯-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2705-(3，4-二氟-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2715-(3-氨基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2725-(3-乙?；?苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2735-(3-羥基-苯基)-3-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2743-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2753-[甲基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2763-[(3，4-二甲氧基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2773-[甲基-(2，4，6-三氟-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2783-[(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2793-[(3-氟-4-三氟甲基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2803-[(2，3-二氟-4-甲基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2813-[(2-氟-4-三氟甲基-苯甲?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2825-(4-氨基甲?；?苯基)-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2835-(4-氟-苯基)-3-[異丙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]--噻吩-2-羧酸化合物2843-[(2-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2853-(2，6-二甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2863-[甲基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2873-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸甲酯化合物2885-(4-氰基-苯基)-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2893-(4-氯-苯磺?；被?-5-(4-氰基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物2905-(4-氰基-苯基)-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物2915′-乙?；?4-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物2925′-乙酰基-4-(2，6-二甲基-苯磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物2933-[甲基-(4-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2945-(3-氯-苯基)-3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物2955′-氰基-4-(甲苯-2-磺?；被?-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物2963-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-吡啶-2-基-噻吩-2-羧酸化合物2973-[(2，4-二氯-硫代苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物2985-苯基-3-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物2993-[(1-羧基-乙基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3003-[(4-甲基-苯甲?；?-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3013-[(2-羥基-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3023-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-吡啶-3-基-噻吩-2-羧酸化合物3035′-乙酰基-4-[甲基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物3043-[異丙基-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3053-[異丙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物3063-[(2-溴-4-氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3073-[(4-氯-2-氟-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3083-(2，4-二甲基-苯磺酰基氨基)-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3093-[(2-溴-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3103-[(4-氯-2-碘-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3113-[(4-氰基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3123-[烯丙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-[4-(2-羧基-乙烯基)-苯基]-噻吩-2-羧酸化合物3133-[(4-氯-2-羥基-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3143-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-4-甲基-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3155-叔丁基-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?噻吩-2-羧酸化合物3163-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3173-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3185-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-3-[(4-甲基-苯甲酰基)-丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物3195-苯并呋喃-2-基-3-(2，4-二甲基-苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物3203-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-5-(4-羥基甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3213-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-5-(4-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3225-[4-(2-羧基-乙烯基)-苯基]-3-(2，4-二甲基-苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物3233-[烯丙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-[3-(2-羧基-乙烯基)-苯基]-噻吩-2-羧酸化合物3243-[異丙基-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3255-[3-(2-羧基-乙基)-苯基]-3-[(4-甲基-苯甲?；?-丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物3263-[(2-氟-4-三氟甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3273-[叔丁基-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3283-[(2-氨基-4-氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3293-[(4-氯-2-硝基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3303-[(4-甲基-苯甲酰基)-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3313-[(3-氟-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3325-(4-羧基-苯基)-3-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物3333-[環(huán)丙基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3343-[(3-叔丁基-芐基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3353-[(3-氯-芐基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3363-[(2，4-二氟-芐基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3373-[(4-氯-2，5-二氟-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3383-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-(2-甲基-烯丙基)-噻吩-2-羧酸化合物3393-{烯丙基-[2-(4-氯-苯基)-乙?；鵠-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3403-[芐基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3413-[(4-氯-芐基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3423-[(4-甲基-苯甲酰基)-(4-硝基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3433-[(4-甲基-苯甲?；?-(2-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3443-[(3-甲氧基-芐基)-(4-甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3453-[(2-氯-芐基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3463-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-異丁基-噻吩-2-羧酸化合物3473-[烯丙基-(2-萘-2-基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3483-{烯丙基-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙?；鵠-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3493-{烯丙基-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙?；鵠-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3503-{烯丙基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙?；鵠-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3513-{烯丙基-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙?；鵠-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3523-{烯丙基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3533-{烯丙基-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3543-[烯丙基-(2-間甲苯基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3555-(4-乙?；?苯基)-3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物3563-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3573-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物3585′-乙?；?4-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物3593-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3604-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5′-甲基-[2，2′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物3613-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3623-(環(huán)己烷羰基-異丙基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3633-{(2，4-二氯-苯甲?；?-[1-(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶4-基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3644-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物3654-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物3663-[(4-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3675′-乙?；?4-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-[2，3′]聯(lián)噻吩-5-羧酸化合物3683-[(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3695-(4-甲磺?；被?苯基)-3-(甲苯-2-磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸化合物3703-(4-氟-2-甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3713-[(3-甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3723-(4-氯-2-甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3733-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-(4-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3743-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-(4-甲烷亞磺?；?苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3755-(4-羧基-苯基)-3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物3765-苯并呋喃-2-基-3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]噻吩-2-羧酸化合物3773-[(2-乙酰氧基-4-甲基-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3783-[異丙基-(2-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3793-[異丙基-(2-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3803-(環(huán)庚烷羰基-異丙基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3813-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3823-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-甲基-噻吩-2-羧酸化合物3833-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(3-硝基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物3843-[(3-環(huán)戊基-丙?；?-甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3853-(丁?；?甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3863-(甲基-戊-4-烯?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3873-[異丙基-(5-甲基-3-氧代-3H-異吲哚-1-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3883-[甲基-(3-甲基-丁?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3893-(甲基-戊?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3903-[甲基-(4-甲基-戊酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3913-(環(huán)戊烷羰基-乙基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3923-[(3-環(huán)戊基-丙?；?-乙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3933-(環(huán)丁烷羰基-乙基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3943-(丁-2-烯?；?乙基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3953-[異丙基-(4-甲基-2-乙烯基-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3963-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己-1-烯羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3973-(烯丙基-己?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3983-(烯丙基-環(huán)丁烷羰基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物3993-(烯丙基-戊酰基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4003-[烯丙基-(4-甲基-戊?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4013-[烯丙基-(2-環(huán)戊基-乙酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4023-[(2-羥基-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4033-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4043-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(1-苯基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4053-[異丙基-(3-甲基-環(huán)戊-3-烯羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4063-[(2-芐氧基-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物4073-[(2，4-二甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4083-[異丙基-(3-甲基-環(huán)戊烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4093-[(2-羥基-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4105-苯基-3-[丙?；?(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物4113-[異丁酰基-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4123-[(3-甲基-丁?；?-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4133-[環(huán)丙烷羰基-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4143-[環(huán)丁烷羰基-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4153-[丁?；?(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4163-[(2-環(huán)戊基-乙?；?-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4173-[(4-叔丁基-芐基)-丙?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4183-[(4-硝基-芐基)-丙?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4193-[(3-甲基-丁?；?-(4-硝基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4203-[環(huán)丙烷羰基-(4-硝基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4213-[(2-氯-芐基)-異丁?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4223-[(2-氯-芐基)-(3-甲基-丁?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4233-[(2-氯-芐基)-環(huán)丙烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4243-[(金剛烷-1-羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4253-[(2-氯-芐基)-環(huán)丁烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4263-[乙酰基-(2-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4273-[(2-甲基-芐基)-丙?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4283-[(2-羥基-4-甲基-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物4293-[(1-乙?；?哌啶-4-基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4303-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-噻吩-2-羧酸化合物4313-[(2-氰基-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4323-[環(huán)丁烷羰基-(2-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4333-[丁酰基-(2-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4343-[乙?；?(3-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4353-[環(huán)丁烷羰基-(4-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4363-[環(huán)己烷羰基-(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4373-[(4-叔丁基-芐基)-異丁?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4383-[(4-叔丁基-芐基)-環(huán)丙烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4393-[(4-叔丁基-芐基)-環(huán)丁烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4403-[(4-叔丁基-芐基)-丁酰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4413-[(4-叔丁基-芐基)-環(huán)己烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4423-[(4-叔丁基-芐基)-(2-環(huán)戊基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4433-[(2-環(huán)戊基-乙?；?-(4-硝基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4443-[(2-氯-芐基)-環(huán)己烷羰基-氨基]-5-苯基噻吩-2-羧酸化合物4453-[(2-環(huán)戊基-乙?；?-(3-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4463-[丁?；?(3-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4473-[丁酰基-(2-氯-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4483-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物4493-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-噻唑-2-基-噻吩-2-羧酸化合物4503-(乙?；?芐基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4513-(芐基-丙?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4523-[芐基-(2-甲氧基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4533-[芐基-(3-甲基-丁?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4543-(芐基-環(huán)丙烷羰基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4553-[乙酰基-(4-氯-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4563-[(4-氯-芐基)-丙?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4573-[(4-氯-芐基)-異丁酰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4583-[(4-氯-芐基)-(3-甲基-丁?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4593-[(4-氯-芐基)-環(huán)丙烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4605-(4-乙酰基-苯基)-3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物4613-[(4-氯-芐基)-環(huán)丁烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4623-[丁?；?(4-氯-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4633-[(4-氯-芐基)-(2-環(huán)戊基-乙酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4643-[乙?；?(4-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4653-[異丁?；?(3-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4663-[環(huán)丙烷羰基-(3-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4673-[(4-甲基-芐基)-丙酰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4683-[異丁?；?(4-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4693-[環(huán)丙烷羰基-(4-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4703-[丁?；?(4-甲基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4713-[(3-甲氧基-芐基)-丙?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4723-[(3-甲氧基-芐基)-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4733-[環(huán)丁烷羰基-(3-甲氧基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4743-[(2-氨基甲?；?4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4753-[丁?；?(3-甲氧基-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4763-[乙?；?(3-氯-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4773-[(3-氯-芐基)-丙?；?氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4783-[(3-氯-芐基)-(2-甲氧基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4793-[(3-氯-芐基)-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4803-[(3-氯-芐基)-環(huán)丙烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4813-[(3-氯-芐基)-環(huán)丁烷羰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4823-[丁?；?(3-氯-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4833-[乙?；?(2，4-二氟-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2羧酸化合物4843-[(2，4-二氟-芐基)-(2-甲氧基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4853-[(2，4-二氟-芐基)-異丁酰基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4863-[(2，4-二氟-芐基)-(3-甲基-丁?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4873-[芐基-(2-環(huán)戊基-乙?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4883-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-羧酸化合物4893-(芐基-環(huán)丁烷羰基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4903-[環(huán)己烷羰基-(2，4-二氟-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4913-{烯丙基-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4923-(乙基-己?；?氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4933-(丁酰基-乙基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4943-[乙基-(4-甲基-戊?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4953-[環(huán)丁烷羰基-(2，4-二氟-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4963-[丁?；?(2，4-二氟-芐基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4973-(環(huán)戊烷羰基-甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4983-(環(huán)己烷羰基-甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物4993-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯化合物5003-[(1，4-二甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5015-(4-乙基-苯基)-3-[(2-羥基-4-甲基-苯甲?；?-異丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5023-[(2-羥基-4-甲基-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-5-間甲苯基-噻吩-2-羧酸化合物5033-[(2，4-二氯-苯甲?；?-吡咯烷-3-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5044-{5-羧基-4-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-噻吩-2-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸芐酯化合物5053-([2-(羥基亞胺基-甲基)-4-甲基-苯甲?；鵠-異丙基-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5063-[(1-脒基-哌啶-4-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5074-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯化合物5084-{[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸芐酯化合物5093-[氮雜環(huán)庚-4-基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5103-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸鋰鹽化合物5113-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物5123-[(4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩2-羧酸化合物5133-[異丙基-(4-甲基-2-氧代-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5143-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-哌啶-3-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；與普通無機(jī)中和成分形成的化合物化合物5153-[(4-芐氧基羰基氨基-環(huán)己基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5163-[(2-芐氧基-1-甲基-乙基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5173-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-5-基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5183-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5193-[(2，4-二氯-苯甲?；?-哌啶-4-基甲基-氨基]-5苯基-噻吩-2-羧酸化合物5203-[(2-氯-苯甲?；?-哌啶-4-基甲基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5213-[(4，6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5223-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-羥基-1-甲基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5234-{1-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯苯甲?；?-氨基]-乙基}-哌啶-1-羧酸芐酯化合物5244-{5-羧基-4-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-基}-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸芐酯化合物5253-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-吡啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5263-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-5-哌啶-4-基-噻吩-2-羧酸；與三氟乙酸形成的化合物化合物5273-[異丙基-(4-丙基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5284-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-環(huán)己基-銨；三氟乙酸鹽化合物5293-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(1-哌啶-4-基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；與三氟乙酸形成的化合物化合物5303-[(環(huán)己-3-烯羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5313-[(4-乙基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5323-[(4-氯-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5334-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-3-甲基-哌啶-1-羧酸芐酯化合物5343-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-甲氧基-環(huán)己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5353-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-5-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5363-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(1-甲基-哌啶-4-基)-噻吩-2-羧酸化合物5373-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(3-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸；與三氟乙酸形成的化合物化合物5383-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-羥基-環(huán)己基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5394-{[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸芐酯化合物5403-[((1R，2S，4R)-2-羥基-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5413-{異丙基-[1-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺?；?-5-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-2-羰基]-氨基}-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5423-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-4-氟-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5433-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物544三氟乙酸4-{[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-甲基}-哌啶鎓；化合物5453-[(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5462-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-丙基-胺三氟乙酸鹽化合物5473-[(3-羧基-環(huán)戊基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5483-[(3-羧基-環(huán)戊基)-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物549氯化2-[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲?；?氨基]-環(huán)己基-銨化合物5503-(苯甲酰基-甲基-氨基)-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物551{[5-苯基-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羰基]-氨基}-乙酸化合物5525-溴-3-(甲苯-2-磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物5533-[環(huán)己基-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5543-[[1，3]二氧雜環(huán)己-5-基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5553-[[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-甲基-2-苯基-乙基]-(2，4-二氯-苯甲?；?-氨基]-5-苯基-噻吩-2羧酸化合物5563-[[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-甲基-2-苯基-乙基]-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5573-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(2-二乙基氨基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物558(5-{[(2-羧基-5-苯基-噻吩-3-基)-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-甲基}-噻唑-2-基)-二乙基-銨；氯化物化合物5595-(4-氟-苯基)-3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5603-[((1S，2R，4S)-2-羥基-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-異丙基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5613-[(2，4-二氯-苯甲?；?-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5623-[(4S)-異丙基-(4-甲基-環(huán)己-1-烯羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5663-甲基-(4-甲基苯甲酰基)-氨基)5-苯基-噻吩-2羧酸(2-羥基-乙基)酰胺化合物5675-苯基-3-(甲苯-4-磺?；被?-噻吩-2-羧酸環(huán)丁基酰胺化合物5683-(2，4-二甲基-苯磺?；被?-5-苯基-噻吩-2-羧酸酰胺化合物5695-溴-3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5705-(4-氯-苯基)-3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5715-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5723-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(四氫-吡喃-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5733-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5743-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5753-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物5765-(4-氰基-苯基)-3-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5773-[異丙基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物5783-[(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5793-[環(huán)己基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5815-(4-異丁基-苯基)-3-[5-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-噻吩-2-羧酸化合物5825-(4-異丁基-苯基)-3-(2，3，4-三氟苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸化合物5833-[(2，4-二氯-苯基)-異丙基-氨基甲?；鵠-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5843-(甲基-對甲苯基-氨基甲?；?-5-苯基-噻吩-2-羧酸化合物5853-[(2，4-二氯-苯基)-甲基-氨基甲?；鵠-5-苯基-噻吩-2-羧酸或其可藥用鹽。
67.一種治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的方法，包括對宿主施用治療有效量的至少一種式III化合物 或其可藥用鹽；其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4選自H或C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中，W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R6選自H、C1-12烷基、C6-12芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；R1選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基。
68.權(quán)利要求65的方法，進(jìn)一步包括至少一種抗病毒劑。
69.根據(jù)權(quán)利要求66的方法，其中抗病毒劑選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑和病毒解旋酶抑制劑。
70.根據(jù)權(quán)利要求66的方法，其中抗病毒劑選自干擾素α和利巴韋林。
71.根據(jù)權(quán)利要求66～68中任一項(xiàng)的方法，其中所述的化合物和所述的抗病毒劑依次給藥。
72.根據(jù)權(quán)利要求66～68中任一項(xiàng)的方法，其中所述的化合物和所述的抗病毒劑同時(shí)給藥。
73.權(quán)利要求65的方法，進(jìn)一步包括至少一種選自免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑或反義藥物的其他藥物。
74.權(quán)利要求71的方法，其中所述的其他藥物選自水飛薊、白介素-12、金剛烷胺、核酶、胸腺肽、N-乙酰基半胱氨酸或環(huán)孢霉素。
75.根據(jù)權(quán)利要求71或72中任一項(xiàng)的方法，其中所述的化合物和所述的其他藥物依次給藥。
76.根據(jù)權(quán)利要求71或72中任一項(xiàng)的方法，其中所述的化合物和所述的其他藥物同時(shí)給藥。
77.如權(quán)利要求65～74中任一項(xiàng)所定義的方法，其中所述的黃病毒科病毒感染為肝炎C病毒感染(HCV)。
78.一種藥物組合物，包括至少一種式III化合物 或其可藥用鹽；其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4選自H或C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中，W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R6選自H、C1-12烷基、C6-12芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；R1選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基；以及至少一種可藥用載體或賦形劑。
79.一種藥物如權(quán)利要求76中所定義的組合物，進(jìn)一步包括一或多種選自抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑或反義藥物的其他藥物。
80.如權(quán)利要求77中所定義的藥物組合物，其中抗病毒劑選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑和病毒解旋酶抑制劑。
81.如權(quán)利要求77中所定義的藥物組合物，其中抗病毒劑選自干擾素α和利巴韋林。
82.如權(quán)利要求77中所定義的藥物組合物，其中所述的其他藥物選自水飛薊、白介素-12、金剛烷胺、核酶、胸腺肽、N-乙?；腚装彼峄颦h(huán)孢霉素。
83.如權(quán)利要求76-80中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中所述的黃病毒科病毒感染為肝炎C病毒感染(HCV)。
84.式III化合物或其可藥用鹽在用于預(yù)防或治療宿主中黃病毒感染的藥物的制備中的用途 其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4選自H或C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中，W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R6選自H、C1-12烷基、C6-12芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；R1選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基。
85.如權(quán)利要求84中所定義的用途，其中所述的黃病毒科病毒感染為肝炎C病毒感染(HCV)。
86.式III化合物或其可藥用鹽在治療中的用途； 其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4選自H或C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中，W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R6選自H、C1-12烷基、C6-12芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；R1選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基。
87.式III化合物或其可藥用鹽在預(yù)防或治療宿主中黃病毒科病毒感染中的用途 其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4選自H或C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中，W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R6選自H、C1-12烷基、C6-12芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；R1選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基。
88.如權(quán)利要求85中所定義的化合物的用途，進(jìn)一步包括一或多種選自抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑或反義藥物的其他藥物。
89.如權(quán)利要求86中所定義的用途，其中所述的抗病毒劑選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑和病毒解旋酶抑制劑。
90.如權(quán)利要求86中所定義的用途，其中所述的抗病毒劑選自干擾素α和利巴韋林。
91.如權(quán)利要求86中所定義的用途，其中所述的其他藥物選自水飛薊、白介素-12、金剛烷胺、核酶、胸腺肽、N-乙酰基半胱氨酸或環(huán)孢霉素。
92.根據(jù)權(quán)利要求86～89中任一項(xiàng)所定義的用途，其中所述的化合物和所述的其他藥物依次給藥。
93.根據(jù)權(quán)利要求86～89中任一項(xiàng)所定義的用途，其中所述的化合物和所述的其他藥物同時(shí)給藥。
94.根據(jù)權(quán)利要求85～91中任一項(xiàng)所定義的用途，其中所述的黃病毒科病毒感染為肝炎C病毒感染(HCV)。
95.一種抑制或降低宿主中病毒聚合酶活性的方法，包括施用治療有效量的式III化合物或其可藥用鹽 其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4選自H或C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中，W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R6選自H、C1-12烷基、C6-12芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；R1選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基。
96.如權(quán)利要求93中所定義的方法，進(jìn)一步包括一或多種病毒聚合酶抑制劑。
97.如權(quán)利要求93或94中任一項(xiàng)所定義的方法，其中所述病毒聚合酶為黃病毒科病毒聚合酶。
98.如權(quán)利要求93或94中任一項(xiàng)所定義的方法，其中所述的病毒聚合酶為RNA-依賴性RNA-聚合酶。
99.如權(quán)利要求93或94中任一項(xiàng)所定義的方法，其中所述病毒聚合酶為HCV聚合酶。
100.一種抑制或降低宿主中病毒解旋酶活性的方法，包括施用治療有效量的式III化合物或其可藥用鹽； 其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4為C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R6選自H、C1-12烷基、C6-12芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；R1選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基。
101.如權(quán)利要求98中所定義的方法，其中所述化合物選自化合物#143-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#193-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2233-(4-溴-2-氟苯磺?；被?-5-(4-異丁基苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2243-(4-溴-2-甲基苯磺酰基氨基)-5-(4-異丁基苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2255-(4-異丁基苯基3-(3-甲氧基-苯磺?；?氨基)-噻吩-2-羧酸化合物#5815-(4-異丁基-苯基)-3-[5-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-磺?；被鵠-噻吩-2-羧酸化合物#2273-[2，5-雙-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯磺?；被鵠-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2283-(2-氯-4-氰基苯磺?；被?-5-(4-異丁基苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#5825-(4-異丁基-苯基)-3-(2，3，4-三氟苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸或其可藥用鹽。
102.如權(quán)利要求98或99中任一項(xiàng)所定義的方法，其中所述的病毒解旋酶為黃病毒科解旋酶。
103.如權(quán)利要求98或99中任一項(xiàng)所定義的方法，其中所述的病毒解旋酶為HCV解旋酶。
104.具有式III的化合物或其可藥用鹽在用于抑制或降低宿主中病毒聚合酶的活性中的用途， 其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4選自H或C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R6選自H、C1-12烷基、C6-12芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；R1選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基。
105.如權(quán)利要求102中所定義的用途，進(jìn)一步包括一或多種病毒聚合酶抑制劑。
106.根據(jù)權(quán)利要求102或103中任一項(xiàng)所定義的用途，其中所述的病毒聚合酶為黃病毒科病毒聚合酶。
107.根據(jù)權(quán)利要求102或103中任一項(xiàng)所定義的用途，其中所述的病毒聚合酶為RNA-依賴性RNA-聚合酶。
108.根據(jù)權(quán)利要求102或103中任一項(xiàng)所定義的用途，其中所述的病毒聚合酶為HCV聚合酶。
109.式III化合物或其可藥用鹽在抑制或降低宿主中病毒解旋酶活性中的用途， 其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4選自H或C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R6選自H、C1-12烷基、C6-12芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；R1選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基。
110.如權(quán)利要求109中所定義的用途，其中所述的化合物選自化合物#143-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺?；被?-5-(4氯-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#193-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基氨基)-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2233-(4-溴-2-氟苯磺?；被?-5-(4-異丁基苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2243-(4-溴-2-甲基苯磺?；被?-5-(4-異丁基苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2255-(4-異丁基苯基3-(3-甲氧基-苯磺?；?氨基)-噻吩-2-羧酸化合物#5815-(4-異丁基-苯基)-3-[5-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基氨基]-噻吩-2-羧酸化合物#2273-[2，5-雙-(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺?；被鵠-5-(4-異丁基-苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#2283-(2-氯-4-氰基苯磺酰基氨基)-5-(4-異丁基苯基)-噻吩-2-羧酸化合物#5825-(4-異丁基-苯基)-3-(2，3，4-三氟苯磺?；被?-噻吩-2-羧酸或其可藥用鹽。
111.根據(jù)權(quán)利要求109和110中任一項(xiàng)所定義的用途，進(jìn)一步包括一或多種病毒解旋酶抑制劑。
112.根據(jù)權(quán)利要求109或111中任一項(xiàng)所定義的用途，其中所述的病毒解旋酶為黃病毒科病毒解旋酶。
113.根據(jù)權(quán)利要求109或111中任一項(xiàng)所定義的用途，其中所述的病毒解旋酶為HCV解旋酶。
114.一種組合物，包括式III化合物 或其可藥用鹽；其中，X選自 或 其中，M選自 化學(xué)鍵；其中，R4選自H或C1-6烷基；R8選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R15選自H或C1-6烷基；J選自 其中W選自O(shè)、S或NR7，其中R7選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C3-12雜環(huán)、C3-12雜芳烷基、C6-16芳烷基；且R6選自H、C1-12烷基、C6-12芳基或C6-16芳烷基；Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；R1選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基；以及一或多種選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑和病毒解旋酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑或反義藥物的其他藥物。
115.如權(quán)利要求114中所定義的組合物，其中所述的其他藥物選自水飛薊、白介素-12、金剛烷胺、核酶、胸腺肽、N-乙酰基半胱氨酸、環(huán)孢霉素、干擾素α和利巴韋林。
116.如權(quán)利要求114或115中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中所述的化合物和所述的其他藥物依次給藥。
117.如權(quán)利要求114或115中任一項(xiàng)所定義的組合物，其中所述的化合物和所述的其他藥物同時(shí)給藥。
118.一種制備式A化合物的方法 所述方法包括將下述物質(zhì)●烯醇醚；●氫化物提供劑；以及●有機(jī)羧酸；加入到式B化合物的步驟 其中，Y1選自化學(xué)鍵、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；Y選自COOR16、COCOOR5、P(O)ORaORb、S(O)OR5、S(O)2OR5、四唑、CON(R9)CH(R5)COOR5、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R5、CONR9OH或鹵素，其中R9、R5、R10和R11各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基；或R10和R11與氮原子一起形成3～10元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；或Ra和Rb與氧原子一起形成5～10元雜環(huán)；R16選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基和C6-18芳烷基；R1選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基、C6-18芳烷基或鹵素；R2選自C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；R3選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、C3-12雜環(huán)、C3-18雜芳烷基或C6-18芳烷基；Z選自H、鹵素、C1-6烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用于治療黃病毒科病毒感染的式I表示的新化合物，或其可藥用鹽。
文檔編號(hào)C07D471/10GK1602308SQ02815768
公開日2005年3月30日 申請日期2002年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月11日
發(fā)明者楚恩·K·L·錢, 瓊·貝達(dá), 桑喬伊·K·達(dá)斯, 恩格·古延巴, 奧斯維·Z·佩雷拉, 薩姆孔塔·J·雷迪, M·阿沙德·賽迪奎, 王武毅, 康斯坦丁·揚(yáng)諾波洛斯 申請人:病毒化學(xué)醫(yī)藥公司