專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的有用的藥物化合物的取代的苯氧基乙酸、包含所述化合物的藥物組合物以及其制備方法。
EPA 1 170 594公開了一種用于識別可用于治療前列腺素D2介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的化合物、孤兒受體CRTH2的配體的方法。GB 1356834公開了一系列據(jù)說具有消炎、鎮(zhèn)痛以及退熱活性的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些苯氧基乙酸化合物為CRTH2受體的活性物質(zhì)，并因此預(yù)期可潛在地用于治療多種呼吸性疾病包括哮喘和COPD。
因此第一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或可藥用鹽或溶劑合物 其中X為鹵素、氰基、硝基、S(O)nR6或被一個或多個鹵素原子取代的C1-4烷基；Y選自氫、鹵素、CN、硝基、SO2R3、OR4、SR4、SOR3、SO2NR4R5、CONR4R5、NR4R5、NR6SO2R3、NR6CO2R6、NR6COR3、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后四種基團任選被一個或多個獨立地選自鹵素、OR6和NR6R7、S(O)nR6其中n為0、1或2的取代基取代；Z為芳基或環(huán)A，其中A為包含一個或多個氮原子的六員雜芳環(huán)或可為包含一個或多個O、N、S原子的6，6或6，5稠合的二環(huán)，所述的芳基或A環(huán)都任選被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代氫、鹵素、CN、OH、SH、硝基、COR9、CO2R6、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NR6CO2R6、NHCOR9、NR9COR9、NR6CONR4R5、NR6SO2NR4R5、芳基、雜芳基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后四種基團任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C3-C7環(huán)烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR6(其中n為0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7的取代基取代；R1和R2獨立地表示氫原子、鹵素、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后四種基團任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C3-C7環(huán)烷基、NR6R7、OR6、S(O)nR6(其中n為0、1或2)的取代基取代；或者R1和R2一起能形成3-8員環(huán)，所述的環(huán)任選包含一個或多個選自O(shè)、S、NR6的原子并且自身任選被一個或多個C1-C3烷基或鹵素取代；R3表示C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，其可任選被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；R4和R5獨立地表示氫、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后兩種基團任選被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；或者R4和R5與其相連的氮原子一起能形成3-8員飽和的雜環(huán)，所述的環(huán)任選包含一個或多個選自O(shè)、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR8的原子，并且自身任選被鹵素或C1-3烷基取代；R6和R7獨立地表示氫原子或C1-C6烷基；R8為氫、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、CO2C1-C4烷基或CONR6C1-C4烷基；R9表示芳基、雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后兩種基團可任選被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；R10和R11獨立地表示芳基或雜芳基、氫、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后兩種基團任選被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；或者R10和R11與其相連的氮原子一起能形成3-8員飽和的雜環(huán)，所述的環(huán)任選包含一個或多個選自O(shè)、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR8的原子，并且自身任選被鹵素或C1-C3烷基取代。
芳基的實例包括苯基和萘基。
雜芳基定義為5-7員芳香環(huán)或可為任選包含一個或多個選自N、S和O的雜原子的6，6-或6，5-稠合的二環(huán)。二環(huán)可通過碳或氮連接并且可通過5或6員環(huán)連接且可為完全或部分飽和的。
實例包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、異噁唑、吡咯、異噻唑和薁、萘基、茚、喹啉、異喹啉、吲哚、中氮茚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻酚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、肉啉、酞嗪、喹唑啉、喹噁啉、1，8-萘啶、蝶啶、喹諾酮和1，2-亞甲基二氧基苯。
芳基或雜芳基可任選被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代氫、鹵素、CN、OH、SH、硝基、CO2R6、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NR6CO2R6、NHCOR9、NR9COR9，芳基、雜芳基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后四種基團任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C3-C7環(huán)烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR6(其中n為0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7的取代基取代。取代基可存在任何合適的位置，包括在氮原子上的適當(dāng)?shù)娜〈?br> 基團A為包含一個或多個氮原子的6員雜環(huán)或可為包含一個或多個O、N、S原子的6，6或6，5稠合的二環(huán)。合適環(huán)的實例包括吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻酚、酞嗪和喹唑啉。
在本說明書的上下文中，除非另有說明，烷基或鏈烯基或取代基中的烷基或鏈烯基部分可為直鏈或支鏈的。
針對R4、R5和R10和R11定義的雜環(huán)為飽和的雜環(huán)，實例包括嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。取代基可存在所述環(huán)的碳以及適當(dāng)?shù)牡由稀?br> 優(yōu)選地X為三氟甲基、硝基、氰基或鹵素。更優(yōu)選地X為三氟甲基、硝基、氰基、氯或氟，甚至更優(yōu)選地X為三氟甲基、氯或氟。最優(yōu)選地X為三氟甲基或氯。
優(yōu)選地Y為氫、鹵素或C1-3烷基。更優(yōu)選地Y為氫、氟或甲基。最優(yōu)選地Y為氫。
優(yōu)選地Z為苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、喹啉基、苯并[b]噻酚基或苯并呋喃基，各基團任選如上被取代，更優(yōu)選地為如上任選取代的苯基。對所有的Z基團優(yōu)選的取代基包括這里例舉的那些取代基，尤其是鹵素、C1-3烷基、氰基、SO2R9、OR9、SR9、CO2R6、NHSO2R9、NR9SO2R9和SO2NR10R11。
更優(yōu)選地當(dāng)Z為苯基的時候，其任選被1～3個，優(yōu)選地1或2個取代基取代，所述的取代基選自SEt、SO2Me、SO2Et、氯、氟、氰基、甲氧基、丙氧基、CO2H、甲基、乙基、丙基、丁基、氨基、羥基、NHCONHEt、NHCONHMe、NHCONHPr、NHCONH-環(huán)丙基、CONH2、SO2NH2、OCF3、COMe、CO2Me、硝基、苯基、SCF3、1-吡咯烷基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、((苯基甲基)氨基)磺酰基、[(2，2，2-三氟乙基)]氨基]磺?；?、[(5-甲基-2-噻唑基)氨基]磺?；?、(苯基氨基)磺酰基、(二乙基氨基)磺?；?、(環(huán)丙基氨基)磺?；?、氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；HCO2Me、(二甲基氨基)磺?；?-嗎啉基磺?；?、1-氮雜環(huán)丁基磺?；约?-吡咯烷基羰基。
更優(yōu)選地當(dāng)Z為吡啶基的時候，其任選被1或2個選自SO2NH2、甲基、氨基、氯和NMeSO2Me的基團取代。
更優(yōu)選地當(dāng)Z為嘧啶的時候，其任選被1或2個選自氨基、甲基、嗎啉基、二甲基氨基、甲基氨基、芐基氨基、哌啶、NMeSO2Me、(甲基磺?；?(芐基)氨基、(乙基磺酰基)(芐基)氨基、乙?；?苯基甲基)氨基、5-甲基-1，1-二氧代(dioxido)-1，2，5-噻二唑烷-2-基、1，1-二氧代-2-異噻唑烷基、3-羥基-1-氮雜環(huán)丁基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基和NHSO2NMe2的基團取代。
當(dāng)Z為萘基的時候，優(yōu)選地其被甲氧基取代。
當(dāng)Z為喹啉基、苯并[b]噻酚基或苯并呋喃基的時候，這些基團優(yōu)選地不被取代。
優(yōu)選地R1和R2獨立地為氫或C1-3烷基。更優(yōu)選地R1和R2二者都為氫或一個為氫并且另一個為甲基或乙基或都為甲基。最優(yōu)選地R1和R2都為氫。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物包括這里例舉的那些化合物，游離堿形式以及其可藥用鹽和溶劑合物。
某些式(I)化合物可以以立體異構(gòu)體的形式存在?？梢岳斫猓景l(fā)明包含式(I)化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體和其包括外消旋體的混合物?；プ儺悩?gòu)體和其混合物也同樣為本發(fā)明的一個方面。
上面的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，優(yōu)選堿加成鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋰鹽、鎂鹽、鋅鹽、芐星青霉素、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、乙基二胺、葡甲胺、氨丁三醇或普魯卡因，或酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲基磺酸鹽或p-甲苯磺酸鹽。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員都知道，在本發(fā)明的方法中需要用保護基對起始反應(yīng)物和中間體中的功能基團進行保護。因此，在適當(dāng)?shù)臅r候式(I)化合物的制備可以包括一個或多個保護基的脫除。功能基團的保護和脫保護在《有機化學(xué)中的保護基團(Protective Groups in Organic Chemistry)》，J.W.F.McOmie編輯，Plenum出版社(1973)，以及《有機合成中的保護基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有完全的描述。
式(I)的化合物可通過將式(II)的化合物 其中X、Y和Z如式(I)中定義或為其保護的衍生物，與式(III)的化合物進行反應(yīng)而制備得到L-CR1R2CO2R12(III)其中R1和R2如式(I)中定義或為其保護的衍生物，R12為H或C1-C10烷基并且L為離去基并任選之后以任何順序·去除任何保護基·水解酯基R12得到相應(yīng)的酸·氧化硫醚至亞砜或砜·形成可藥用鹽。
該反應(yīng)可在合適的溶劑如DMF中利用堿如碳酸鉀等進行反應(yīng)得到。合適的基團R12包括包括C1-6烷基例如甲基、乙基和叔丁基。合適的L為離去基團例如鹵素，尤其為氯或溴。L也可為羥基因此Mitsunobu反應(yīng)可用化合物(II)利用例如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙基酯進行。
酯基團R12的水解可利用常規(guī)的步驟進行，例如甲基和乙基酯利用氫氧化鈉水溶液處理，叔丁基酯用酸如三氟乙酸進行處理。
式(II)的化合物可通過將式(IV)的化合物與式(V)的化合物通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)然后當(dāng)R13不為氫H的時候?qū)鶊FR13脫保護進行制備 z-L1(V)其中X、Y和Z如式(I)中定義或為其保護的衍生物，R13為H或合適的保護基，例如芐基，L1為碘、溴、氯或三氟甲磺酸基且R14和R15為H或C1-C6烷基或R14和R15一起能形成任選被一個或多個C1-C3烷基取代的5或6員環(huán)。
該反應(yīng)可在合適的溶劑如二噁烷中利用鈀催化劑如[1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀和堿如氟化銫，優(yōu)選地在升高的溫度下進行。
式(IV)的化合物可從式(VI)的化合物進行制備，通過形成有機金屬(VII)，然后與硼酸酯反應(yīng)，如路線I所示。
路線I其中X、Y如式(I)中定義或為其保護的衍生物，R13如式(IV)中定義，E為氫或鹵素并且M為金屬如Na或Li。例如當(dāng)R13為芐基且E為溴的時候，丁基鋰可用來形成中間體(VII)其中M＝Li。反應(yīng)在-78℃在乙醚中進行，然后用硼酸酯如三甲基硼酸酯中止。
式(IV)的化合物也可利用式(VIII)的化合物與合適的硼酸酯例如(IX)或(X)的鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)進行制備。
其中X、Y和R13如上定義且G為鹵素或三氟甲磺酸基。
式(II)的化合物也可將式(XI)的化合物與式(XII)的化合物利用Suzuki偶聯(lián)方法進行制備。
其中X、Y、Z、R13、L1、R14和R15如上定義并且式(XI)和(XII的化合物)能利用上述同樣的方法進行制備。
式(II)的化合物，其中Z＝雜芳基，也可利用環(huán)合成進行制備，例如式(XIII)的化合物可通過將式(XIV)的化合物與式(XV)的化合物反應(yīng)而形成得到。
X、Y和R13如上定義且R16為如式(I)中定義的Z上定義的取代基或其保護的衍生物。反應(yīng)可在溶劑中如乙醇中在回流狀態(tài)下進行，并且如果式(XV)化合物為鹽，可以使用堿如乙醇鈉。
當(dāng)R16為基團S-烷基，可進一步通過氧化得到亞砜或砜，利用氧化劑如mcpba在DCM中在RT進行。然后用在式1中針對Z定義的適當(dāng)?shù)挠H核試劑進行取代。路線2； 路線2上述步驟的順序可以變化，例如式(XVI)的化合物可通過將式(XVII)的化合物與式(XII)的化合物利用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)進行制備。
式(I)的化合物也可通過將式(XVIII)的化合物與式(V)的化合物利用如上定義的Suzuki偶聯(lián)方法進行制備，其中X、Y、R1、R2、R12、R14和R15如上定義。
式(XVIII)的化合物可通過方法A或B進行制備。
方法A 將酸首先轉(zhuǎn)換成酰氯，利用例如草酰氯在DCM中在RT進行，然后與3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷甲醇在堿如三乙基胺存在下得到酯。將氧雜環(huán)丁烷酯利用三氟化硼乙醚化物在DCM中在-78℃至RT重排成OBO酯。用堿如仲丁基鋰在低溫去質(zhì)子然后用三甲基硼酸酯中止得到保護的二元酸，然后利用HCl然后氫氧化鈉脫保護。
方法B 式(IV)的化合物(其中R13＝Bn且R14和R15＝H)以及頻哪醇可在合適的溶劑如乙醚中在RT攪拌反應(yīng)得到硼酸酯(boronate ester)。芐基利用在RT下利用鈀炭作為催化劑的氫化去除，然后用式(III)的化合物利用堿或mitsunobu條件進行烷基化。用酸如HCl或三氟乙酸處理然后去除保護基。
另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物、其前藥、可藥用鹽或溶劑合物在用于治療中的用途。
式(I)化合物具有作為藥品尤其作為CRTh2受體活性的調(diào)節(jié)劑的活性，并且其可用于治療(治療或預(yù)防)人類的或非類人動物的由PGD2和其代謝物的過多或未受調(diào)節(jié)的產(chǎn)生而加劇或引起的病癥/疾病。這些病癥/疾病的例子包括(1)(呼吸道)阻礙性氣道疾病包括哮喘(例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘和灰塵性哮喘尤其是慢性或頑固性哮喘(例如晚期哮喘和氣道高敏性))；慢性阻礙性肺病(COPD)(例如不可逆性COPD)；支氣管炎(包括嗜曙紅細胞性支氣管炎)；急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎(例如干酪鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎)，藥物性鼻炎、膜性鼻炎(包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎)，腺病性鼻炎，長期過敏性鼻炎，季節(jié)性鼻炎(包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)和血管收縮性鼻炎)；鼻息肉；肉狀瘤??；農(nóng)民肺和相關(guān)疾??；肺纖維癥；先天間質(zhì)性肺炎；囊腫性纖維化；鎮(zhèn)咳活性；與發(fā)炎或?qū)е箩t(yī)原性相關(guān)的慢性咳嗽的治療；(2)(骨和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、傳染性關(guān)節(jié)炎、自體免疫性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎(例如僵硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和Reiter氏疾病)，Behcet氏疾病，Sjogren氏綜合征和全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，接觸性皮炎，其它濕疹性皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔癬，天皰瘡，大泡天皰瘡，大皰性表皮松懈，蕁麻疹，血管性皮膚病，結(jié)節(jié)性脈管炎，紅斑，皮膚嗜曙紅細胞增多癥，慢性皮膚潰瘍，葡萄膜炎，斑禿癥和春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸粒細胞性胃腸炎，肥大細胞增生病，Crohn氏疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，過敏性結(jié)腸病；腸道作用以外的食物相關(guān)性過敏(例如偏頭痛、鼻粘膜炎和濕疹)；(5)(中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng))神經(jīng)退化疾病和癡呆癥(例如阿茲海默氏疾病、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它運動神經(jīng)細胞疾病、Creutzfeldt-Jacob氏疾病和其它感染性蛋白質(zhì)疾病、HIV腦病(AIDS癡呆綜合征)、亨廷頓氏(Huntington)疾病、額顳縫性癡呆、Lewybody性癡呆和脈管性癡呆)，多神經(jīng)癥(例如Guillain-Barré綜合癥、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病、多病灶運動神經(jīng)病)，神經(jīng)叢病變，CNS脫髓鞘(例如多發(fā)性硬化、急性散布/出血性腦脊髓炎，和亞急性硬化性全腦炎)，神經(jīng)肌肉紊亂(例如重癥肌無力和Lambert-Eaton綜合癥)，脊椎疾病(例如熱帶的痙攣性下肢輕癱，和僵硬綜合癥)，副腫瘤性綜合癥(例如小腦惡化和腦脊髓炎)，CNS損傷，偏頭痛和中風(fēng)。
(6)(其它組織和系統(tǒng)疾病)動脈粥樣硬化癥，獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)，狼瘡性紅斑癥；全身性狼瘡，紅斑癥；橋本氏(Hashimoto)甲狀腺炎，I型糖尿病，腎病綜合征，嗜曙紅細胞過多性筋膜炎，高IgE綜合征，麻風(fēng)病，先天性血小板減少癥；術(shù)后粘連，膿血癥和心、腦、外周性支、肝炎(酒精性肝炎、脂肪肝炎和病毒性肝炎)、血管球性腎炎、腎損害、慢性腎衰竭和其它器官的局部缺血性/再灌注損傷；(7)(同種異體移植物的排斥)例如急性或慢性腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜移植的排斥反應(yīng)；以及慢性移植物抗宿主疾?。?8)與PGD2或其代謝物水平升高有關(guān)的疾病。
(1)(呼吸道)-氣道阻塞性急性包括哮喘、包括支氣管性、過敏性、內(nèi)源性、外源性、運動誘導(dǎo)性、藥物誘導(dǎo)性(包括阿斯匹林和NSAID-造成的)和粉塵造成的哮喘，間歇以及持久性以及所有嚴重程度的，以及氣道高反應(yīng)性的其他原因誘導(dǎo)的；慢性阻塞性肺疾患(COPD)；支氣管炎、包括感染性以及嗜酸支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化??；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺以及相關(guān)的疾??；超敏感性肺炎；肺纖維化、包括隱原性纖維化肺泡炎、自發(fā)性間質(zhì)性肺炎、合并抗腫瘤治療以及慢性感染的纖維化、包括肺結(jié)核以及曲霉病以及其他的真菌感染；肺移植的合并癥；肺脈管系統(tǒng)的血管炎和血栓形成疾病，以及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳藥活性包括治療與炎癥有關(guān)的慢性咳嗽以及氣道的分泌性疾病以及醫(yī)源性咳嗽；急性以及慢性鼻炎包括藥物性鼻炎，以及血管運動性鼻炎；長期過敏性鼻炎、季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染包括普通感冒，以及由于呼吸性合胞體病毒、流行性感冒病毒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒的感染。
(2)(骨和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎，與下列疾病有關(guān)的或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病，原發(fā)和繼發(fā)于先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸背以及腰部脊椎炎，以及腰(背)部以及頸痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯提耳(氏)?。谎宸磻?yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)病包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎以及未分化的脊關(guān)節(jié)病(spondarthropathy)；膿毒性關(guān)節(jié)炎以及其他的感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病以及骨病如結(jié)核病、包括波特病以及蓬塞(氏)綜合征；急性以及慢性晶體誘導(dǎo)的(crystal-induced)滑膜炎包括尿酸痛風(fēng)、焦磷酸鈣沉積病，以及磷灰石鈣相關(guān)的腱、粘液囊以及滑液炎癥；貝切特(氏)病；原發(fā)和繼發(fā)性斯耶格倫(氏)綜合征；全身性硬化癥以及限制性硬皮?。幌到y(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病，以及未分化結(jié)締組織??；炎性肌病包括皮和多肌炎肌炎；polymalgiarheumatica；幼年型關(guān)節(jié)炎包括自發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎，無論是關(guān)節(jié)脫臼(jointdistribution)以及相關(guān)的綜合征，以及風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎包括巨細胞動脈炎、高安(氏)動脈炎、丘-施二氏綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、微小多動脈炎以及與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白類，以及副蛋白有關(guān)的血管炎；腰(背)痛；家族性地中海熱、穆-韋二氏綜合征以及家族性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、Kikuchi疾??；藥物造成的關(guān)節(jié)痛、肌腱炎，以及肌病。
(3)(皮膚)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其他的濕疹性皮膚病，以及延遲類型的超敏反應(yīng)；植物性皮炎以及光照性皮炎；皮溢脂性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔蘚、硬化萎縮苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解癥、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑禿、男性型禿、斯威特(氏)綜合征、韋伯-克里斯遷綜合征、多形性紅斑；蜂窩組織炎，感染以及非感染性；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌以及其他的發(fā)育異常損害；藥物誘導(dǎo)的疾病包括確定的藥物出疹。
(4)(眼睛)瞼緣炎；結(jié)膜炎，包括長期和春季過敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前以及后色素層(葡萄膜)炎；脈絡(luò)膜炎；影響視網(wǎng)膜的自體免疫性疾?。蛔冃曰蜓仔约膊?；眼炎包括交感性眼炎；肉樣瘤病；感染性包括病毒、真菌以及細菌。
(5)(胃腸道)舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎、包括反流性；嗜酸粒細胞性胃腸炎、肥大細胞增生病，Crohn氏疾病、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、過敏性腸綜合征，以及腸道作用以外的食物相關(guān)性過敏(例如偏頭痛、鼻粘膜炎和濕疹)；(6)(腹部的)肝炎，包括自體免疫性、酒精性以及病毒性；肝臟的纖維化和硬化；膽囊炎；胰腺炎，急性和慢性的。
(7)(泌尿生殖器的)腎炎包括慢性間質(zhì)性腎炎和腎小球腎炎；腎病綜合征；膀胱炎包括急性和慢性的(慢性間質(zhì)性)膀胱炎和杭納(氏)潰瘍；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅(氏)征；勃起機能障礙(男性和女性)。
(8)(同種異體移植物的排斥)例如急性或慢性腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜移植或輸血后的排斥反應(yīng)；以及慢性移植物抗宿主疾??；(9)(CNS)阿茲海默氏疾病以及其他的癡呆性疾病包括CJD和nvCJD；淀粉樣變性??；多發(fā)性硬化以及其他的脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性以及慢性疼痛(急性、間歇性或持久性，無論是中樞或外周起源的)包括內(nèi)臟痛、頭疼、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨頭痛、源自癌癥以及腫瘤轉(zhuǎn)移的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰疹后以及HIV-相關(guān)的神經(jīng)病變；神經(jīng)類肉瘤病；惡性腫瘤、感染性或自體免疫過程的中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。
(10)其他的自體免疫性以及過敏性疾病包括橋本甲狀腺炎、格雷夫斯(氏)病、阿狄森(氏)綜合征、糖尿病、自發(fā)性血小板性紫癜、嗜酸細胞性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征。
(11)其他具有炎性或免疫性成分的疾病；包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征以及類腫瘤綜合征。
(12)(心血管)；動脈粥樣硬化、影響冠狀以及外周循環(huán)的疾?。恍陌?；心肌炎、炎性以及自體免疫性心肌疾病包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎以及主動脈炎包括感染性(如梅毒的)；血管炎；主靜脈以及外周靜脈疾病包括靜脈炎和血栓癥、包括深部靜脈血栓形成以及靜脈曲張并發(fā)癥。
(13)(腫瘤)治療常見的癌癥包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤以及影響骨髓的惡性腫瘤(包括白血病)以及淋巴增生性體系，如何杰金(氏)淋巴瘤以及非-何杰金(氏)淋巴瘤；包括預(yù)防和治療轉(zhuǎn)移性疾病以及腫瘤復(fù)發(fā)以及類腫瘤性綜合征。
(14)與PGD2或其代謝物水平升高有關(guān)的疾病。
因此，本發(fā)明提供上文中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的治療用途。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于治療屬于CRTh2受體亞家族的趨化因子受體的疾病。
本發(fā)明化合物可以治療的病癥尤其為哮喘、鼻炎和其它與PGD2或其代謝物水平升高有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物優(yōu)選用于治療哮喘。
更進一步的方面，本發(fā)明提供了如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
更進一步的方面，本發(fā)明提供上文提到的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備與用于治療哮喘和鼻炎(例如吸入或口服類固醇，吸入β2-受體激動劑和口服白細胞三烯受體拮抗劑)的藥物相聯(lián)合的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療，其中式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或其體內(nèi)可水解的酯，或包含式(I)化合物的藥物組合物或制劑與其它治療劑同時或相繼或以復(fù)合制劑的形式給藥，用于治療一種或多種列出的病癥。
特別是，為了治療炎性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、COPD、哮喘和過敏性鼻炎，本發(fā)明化合物可與諸如下述的藥劑聯(lián)合TNF-α抑制劑如抗-TNF單克隆抗體(如Remicade、CDP-870和阿達木單抗)以及TNF受體免疫球蛋白分子(如Enbrel)；全身或局部使用的非選擇性COX)-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬、滅酸酯類如甲滅酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水楊酸酯如阿司匹林)；COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、lumarocoxib、帕瑞考昔和艾托考昔)；糖皮質(zhì)激素(無論經(jīng)局部、口服、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)途徑給藥)；甲氨喋呤、來氟米特(lefunomide)；羥氯喹、d-青霉胺、金諾芬或其它腸胃外或口服金制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下藥劑的組合白細胞三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如棄白通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；雅培-79175(Abbott-79175)；雅培-85761(Abbott-85761)；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x 1005。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與白細胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑的組合，該受體拮抗劑選自吩噻嗪-3-1s如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如昂唑司特；苯甲酰亞胺酰胺類如BIIL284/260；和例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195的化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的組合，所述抑制劑例如甲基黃嘌呤類包括膽茶堿和氨茶堿；和選擇性PDE同工酶抑制劑包括PDE4抑制劑和同工型PDE4D的抑制劑，和PDE5抑制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與1型組胺受體拮抗劑的組合，所述拮抗劑例如口服、局部或腸道外用藥的西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴司汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克利嗪、和咪唑斯汀。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與胃保護性2型組胺受體拮抗劑的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與4型組胺受體拮抗劑的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與α-1/α-2腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥的組合，所述藥劑例如環(huán)己丙甲胺、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉、鹽酸曲馬唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗膽堿能藥物的組合，所述抗膽堿能藥物包括毒蕈堿受體受體(M1、M2和M3)拮抗劑如阿托品、東莨菪堿、溴環(huán)扁吡酯(glycopyrrrolate)、異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平和替?zhèn)愓燮健?br> 本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與β-腎上腺素受體激動劑(包括β-受體1-4亞型)的組合，所述β-腎上腺素受體激動劑例如異丙腎上腺素、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、叔丁喘寧、間羥異丙腎上腺素、甲磺酸比托特羅、和吡布特羅。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與色原酮(chromone)，包括色甘酸鈉和奈多羅米鈉的組合。
本發(fā)明還進一步涉及本發(fā)明的化合物與I型胰島素樣生長因子(IGF-1)模擬物的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與吸入的糖皮質(zhì)激素的組合，所述糖皮質(zhì)激素例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德、和糠酸莫米松。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑的組合，該基質(zhì)金屬蛋白酶是間質(zhì)溶解素、膠原蛋白酶和明膠酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是膠原蛋白酶-1(MMP-1)、膠原蛋白酶-2(MMP-8)、膠原蛋白酶-3(MMP-13)、間質(zhì)溶解素-1(MMP-3)、間質(zhì)溶解素-2(MMP-10)、和間質(zhì)溶解素-3(MMP-11)和MMP-9及MMP-12。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與諸如下述的趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的組合CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11的拮抗劑(針對C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗劑(針對C-X-C家族)和CX3CR1的拮抗劑(針對C-X3-C家族)。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明化合物與以下藥劑的組合細胞因子或細胞因子功能激動劑或拮抗劑，包括α-、β-和γ-干擾素；白介素(IL)包括IL-1至15以及白介素拮抗劑或抑制劑，包括作用于細胞因子信號通路的藥劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與免疫球蛋白(Ig)或Ig制劑或拮抗劑或調(diào)節(jié)Ig功能的抗體如抗-IgE(如奧馬佐單抗)的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與其它全身或局部用藥的抗炎藥物包括沙利度胺及其衍生物、類視黃醇、地蒽酚、和卡泊三醇的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗菌劑包括青霉素衍生物、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮類、和吸入性氨基糖甙類；和抗病毒劑包括阿昔洛維、泛西洛維、纈昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋；金剛烷胺、金剛乙胺；三氮唑核苷；扎那米韋和扎那米韋；蛋白酶抑制劑如印地那韋、那非那韋、利托那韋、和沙奎那韋；核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如地達諾新、拉米夫定、司他夫定、扎西他賓、齊多夫定；非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如奈韋拉平、依法韋侖的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與心血管藥物如鈣通道阻滯劑、β-腎上腺素受體阻滯劑、血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑；降脂藥物如他汀類、貝特類；血細胞形態(tài)調(diào)節(jié)劑如己酮可可堿；溶栓劑、和抗凝劑包括血小板聚集抑制劑的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與CNS藥物如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森癥藥(如塞利吉林、L-多巴、羅平尼咯、普拉克索、MAOB抑制劑如selegine和雷沙吉蘭、comP抑制劑如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動劑、多巴胺激動劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑)、和抗阿耳茨海默癥藥如多奈哌齊、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與治療急慢性疼痛的藥物，包括作用于中樞和外周的鎮(zhèn)痛藥如阿片樣類似物及衍生物、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林和其它抗抑郁病藥、和非甾體抗炎藥的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與腸胃外或局部用藥的局部麻醉藥如利多卡因的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下藥物的組合(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白細胞介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)黏附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶(cathepsins)；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥物如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌醇；(xii)排尿酸劑如丙磺舒、磺吡酮、和苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細胞生長因子如堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素軟膏；(xix)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑如NKP-608C、SB-233412(他奈坦)、和D-4418；(xx)彈性酶抑制劑如UT-77和ZD-0892；(xxi)TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘發(fā)性一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑或(xxiii)TH2細胞表達的化學(xué)引誘物受體-類似分子(如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38抑制劑。
本發(fā)明化合物還可以與抗骨質(zhì)疏松藥物包括激素藥物如雷洛昔芬、和雙膦酸鹽如阿倫膦酸鹽組合使用。
本發(fā)明的化合物也可與用于治療骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有的治療劑聯(lián)合用藥?？梢月?lián)合用藥的合適的藥物包括標(biāo)準(zhǔn)的非甾體消炎藥(下文中為NSAID′s)如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬、滅酸類如甲滅酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水楊酸酯如阿司匹林；COX-2抑制劑例如塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔和艾托考昔、鎮(zhèn)痛藥以及關(guān)節(jié)內(nèi)治療藥如皮質(zhì)激素和透明質(zhì)酸類衍生物；和營養(yǎng)補充劑如葡萄糖胺。
本發(fā)明化合物還可以與現(xiàn)有的治療癌癥的藥物組合使用。用于組合的合適藥物包括(i)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷化劑(如順鉑、碳鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿類，如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、托泊替康和喜樹堿類)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調(diào)藥(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那司提；(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑，包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑、例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯?；被?N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、例如血小板衍生的生長因子家族的抑制劑和例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內(nèi)皮生長因子抗體貝伐單抗、例如在國際專利申請WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開的那些化合物)和以其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管他丁)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國際專利申請WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點的那些物質(zhì)如ISIS 2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法，包括例如替換異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法和增加病人對化學(xué)治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；和(ix)免疫治療方法，包括例如在體外和體內(nèi)增加病人腫瘤細胞免疫原性的方法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細胞無反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細胞如轉(zhuǎn)染了細胞因子的樹突細胞的方法、使用轉(zhuǎn)染了細胞因子的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。
另一方面，本發(fā)明提供了如前定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物在制備用于治療其中調(diào)節(jié)CRTh2受體活性是有益的的疾病或病癥的藥物中的用途。
在本說明書的上下文中，術(shù)語″治療″也包括″預(yù)防性″，除非有相反的指出。術(shù)語″治療性″和″治療地″也應(yīng)作相應(yīng)的理解。
本發(fā)明還提供了一種治療由PGD2或其代謝物介導(dǎo)的疾病的方法，其中前列腺素類結(jié)合其受體(尤其是CRTh2)受體，所述的方法包括對病人施用治療有效量的如前定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物或前藥。
本發(fā)明還提供了一種治療病人的炎性疾病，尤其是牛皮癬的方法，所述的病人患所述疾病或處于患所述疾病的危險中，所述的方法包括向病人施用治療有效量的如前定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物。
為了上述治療用途，施用的劑量將當(dāng)然地，隨施用的化合物、給藥方式以及期望的治療以及顯示的疾病而變。
式(I)的化合物、其前藥以及可藥用鹽和溶劑合物可以其自身使用并且通常以藥物組合物的形式進行給藥，所述的藥物組合物中式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)與可藥用佐劑、稀釋劑或載體結(jié)合。取決于給藥方式，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05～99％w(重量百分比)，更優(yōu)選地0.05～80％w，更優(yōu)選地0.10～70％w，并更優(yōu)選地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于總的組合物。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括如前定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。
藥物組合物可以溶液、懸浮劑、七氟烷烴氣霧劑以及干粉制劑的形式進行局部給藥(如對肺和/或氣道或?qū)ζつw)；或以片劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑的形式進行全身給藥如經(jīng)口給藥，或以溶液或懸浮液的形式進行腸胃外給藥或經(jīng)皮下給藥或以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥或透皮給藥。優(yōu)選地本發(fā)明的化合物經(jīng)口服給藥。
本發(fā)明現(xiàn)在利用下述的非限制性實施例進行說明，其中，除非另有說明
(i)當(dāng)給出數(shù)據(jù)的時候，以δ值的形式給出主要診斷性質(zhì)子的1HNMR數(shù)據(jù)，以相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)以百萬分之一(ppm)給出；(ii)質(zhì)譜(MS)通常只報告顯示分子質(zhì)量的離子；除非另有說明，提供的質(zhì)量離子為帶正電質(zhì)量離子-(M+H)+；(iii)實施例和方法中的標(biāo)題化合物和小標(biāo)題化合物利用AdvancedChemical Development Inc，Canada的ACD labs/命名程序(6.0版本)進行命名；(iv)除非另有說明，反相制備性HPLC利用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相硅膠柱進行；(v)溶劑利用MgSO4或Na2SO4干燥；(vi)使用下述縮寫EtOAc乙酸乙酯DCM二氯甲烷NMPN-甲基吡咯烷DMFN，N-二甲基甲酰胺THF四氫呋喃mcpba 3-氯過氧苯甲酸(Aldrich 77％max)Pd(dppf)Cl2[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物RT 室溫實施例1{[5-氯-4′-(乙硫基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸 (i)(2-溴-4-氯苯氧基)乙酸叔丁基酯在RT，將溴乙酸叔丁基酯(2.6ml)加入到4-溴-2-氯苯酚(3g)和碳酸鉀(6.2g)在DMF(40ml)中的攪拌混合物中。16小時后，將反應(yīng)在乙醚和水之間分配，分離出有機物，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用4％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量4.05g。
1H NMR CDCl3δ7.55(1H，d)；7.21(1H，dd)；6.72(1H，d)；4.57(2H，s)；1.48(9H，s)(ii){[5-氯-4′-(乙硫基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸叔丁基酯將步驟(i)(2g)的產(chǎn)物、4-(乙硫基)苯基硼酸(1.5g)、氟化銫(2g)和Pd(dppf)Cl2(0.2g)在二噁烷(40ml)中的混合物加熱回流3小時。冷卻后將混合物在乙醚和水之間分配。分離出有機物，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用5％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量0.92g。
MSAPCI(+ve)379/381(M+1)(iii){[5-氯-4′-(乙硫基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸標(biāo)題化合物通過將步驟(ii)的產(chǎn)物(0.3g)和三氟乙酸(4ml)在DCM(10ml)中的混合物在RT攪拌5小時進行制備。將溶劑減壓蒸發(fā)，將殘留物用乙醚研磨然后經(jīng)反相HPLC純化。產(chǎn)量0.106g。
1H NMR DMSO-d6δ13.07(1H，s)；7.54(2H，d)；7.35-7.33(4H，m)；7.02(1H，d)；4.74(2H，s)；3.02(2H，q)；1.27(3H，t)MSAPCI(-ve)321/3(M-1)實施例2{[5-氯-4′-(乙基磺?；?聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸 (i){[5-氯-4′-(乙基磺酰基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸叔丁基酯在RT，將Mcpba(1.2g)加入到實施例1步驟(ii)的產(chǎn)物(0.6g)在DCM(10ml)中的攪拌混合物中。4小時后，將混合物在DCM和偏亞硫酸氫鈉水溶液之間分配，分離出有機物，用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。產(chǎn)量0.65g。
(ii){[5-氯-4′-(乙基磺?；?聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(iii)的方法、利用步驟(i)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.226g。
1H NMR DMSO-d6δ13.14(1H，s)；7.92(2H，d)；7.87(2H，d)；7.45-7.42(2H，m)；7.10(1H，d)；4.79(2H，s)；3.35(2H，q)；1.15(3H，t)MSAPCI(-ve)353/5(M-1)實施例3[(4′，5-二氯聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸 (i)[(4′，5-二氯聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸叔丁基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法、利用實施例1步驟(i)的產(chǎn)物和4-氯苯基硼酸進行制備。產(chǎn)量0.63g。
1H NMR CDCl3δ7.54-7.22(6H，m)；6.76(1H，dd)；4.48(2H，s)；1.47(9H，s)(ii)[(4′，5-二氯聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(iii)的方法、利用步驟(i)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.224g。
1H NMR DMSO-d6δ13.00(1H，s)；7.61(2H，d)；7.48(2H，d)；7.41-7.36(2H，m)；7.05(1H，d)；4.75(2H，s)MSAPCI(-ve)295/7(M-1)
實施例4[(5-氯-4′-氰基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸 (i)[(5-氯-4′-氰基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸叔丁基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法、利用實施例1步驟(i)的產(chǎn)物和4-氰基苯基硼酸進行制備。產(chǎn)量0.524g。
1H NMR CDCl3δ7.70(4H，s)；7.32-7.26(2H，m)；6.79(1H，d)；4.51(2H，s)；1.48(9H，s)(ii)[(5-氯-4′-氰基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(iii)的方法、利用步驟(i)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.109g。
1H NMR DMSO-d6δ13.14(1H，s)；7.90(2H，d)；7.80(2H，d)；7.45-7.41(2H，m)；7.10(1H，d)；4.78(2H，s)MSAPCI(-ve)286/8(M-1)實施例5[(5-氯-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸 (i)[(5-氯-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸叔丁基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法、利用實施例1步驟(i)的產(chǎn)物和4-甲氧基苯基硼酸進行制備。產(chǎn)量0.610g。
1H NMR CDCl3δ7.54(2H，d)；7.31-7.18(2H，m)；6.96(2H，d)；6.76(1H，d)；4.46(2H，s)；3.84(3H，s)；1.46(9H，s)(ii)[(5-氯-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(iii)的方法、利用步驟(i)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.119g。
1H NMR DMSO-d6δ13.08(1H，s)；7.53(2H，d)；7.32-7.29(2H，m)；7.01-6.96(3H，m)；4.72(2H，s)；3.79(3H，s)MSAPCI(-ve)291/3(M-1)實施例6(4-氯-2-喹啉-8-基苯氧基)乙酸，三氟乙酸鹽 (i)(4-氯-2-喹啉-8-基苯氧基)乙酸叔丁基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法、利用實施例1步驟(i)的產(chǎn)物和8-喹啉硼酸進行制備。產(chǎn)量0.356g。
1H NMR CDCl3δ8.90-8.88(1H，m)；8.18(1H，d)；7.85(1H，d)；7.76(1H，d)；7.60(1H，t)；7.40-7.30(3H，m)；6.87(1H，d)；4.37(2H，s)；1.37(9H，s)。
(ii)(4-氯-2-喹啉-8-基苯氧基)乙酸，三氟乙酸鹽標(biāo)題化合物進行制備利用實施例1步驟(iii)的方法、利用步驟(i)的產(chǎn)物。產(chǎn)量0.25g。
1H NMR DMSO-d6δ8.91-8.89(1H，m)；8.62(1H，d)；8.12(1H，d)；7.85-7.67(3H，m)；7.46(1H，dd)；7.38(1H，d)；7.09(1H，d)；4.61(2H，s)。
MSAPCI(-ve)312/4(M-1)實施例7[(5-氯-3′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸 (i)[(5-氯-3′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸叔丁基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法、利用實施例1步驟(i)的產(chǎn)物和3，4-二甲氧基苯基硼酸進行制備。產(chǎn)量0.86g。
1H NMR CDCl3δ7.33-7.12(4H，m)；6.93(1H，d)；6.79(1H，d)；4.46(2H，s)；3.93(3H，s)；3.92(3H，s)；1.46(9H，s)(ii)[(5-氯-3′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(iii)的方法、利用步驟(i)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.32g。
1H NMR DMSO-d6δ13.08(1H，s)；7.36-7.27(3H，m)；7.12-6.98(3H，m)；4.74(2H，s)；3.78(6H，2xs)。
MSAPCI(-ve)321/3(M-1)實施例82′-(羧基甲氧基)-5′-氯聯(lián)苯-4-羧酸
標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)和步驟(iii)的方法、利用實施例1步驟(i)的產(chǎn)物和4-羧基苯基硼酸進行制備。產(chǎn)量0.035g。
1H NMR DMSO-d6δ7.98-7.38(6H，m)；7.08-7.05(1H，m)；4.75(2H，s)。
MSAPCI(-ve)305(M-1)實施例9{[5-氯-4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸 標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)和實施例2的方法、利用實施例1步驟(i)的產(chǎn)物和4-(甲硫基)苯硼酸進行制備。產(chǎn)量0.1g。
1H NMR DMSO-d6δ7.97-7.08(7H，m)；4.78(2H，s)；3.31(3H，bs)。
MSAPCI(-ve)339(M-1)實施例10{[5-氯-4′-(乙基磺?；?-2′-甲基聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸 (i)4-溴-3-甲基苯基乙基硫醚在0℃下，將溴(2.2ml)加入到1-(乙硫基)-3-甲基苯(6.6g)的乙酸溶液(20ml)中。將混合物在RT攪拌2小時然后減壓去除溶劑。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用DCM洗脫。產(chǎn)量6.6g。
MSAPCI(+ve)247/9(M+1)
(ii)2-[4-(乙硫基)-2-甲基苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷將步驟(i)的產(chǎn)物(6.6g)、4，45，5-四甲基-[1，3，2]-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(1.94ml)、三乙基胺(2.4ml)、乙酸鈀(0.06g)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(0.3g)在二噁烷(20ml)中的混合物在85℃加熱2小時。將混合物用氯化銨水溶液中止，用乙醚萃取，將有機物干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用50％異己烷/DCM洗脫。產(chǎn)量0.7g。
1H NMR CDCl3δ7.66(1H，d)；7.08-7.05(2H，m)；2.94-2.92(2H，q)；2.5(3H，s)；1.43-1.27(15H，m)。
(iii){[5-氯-4′-(乙基磺酰基)-2′-甲基聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)和實施例2的方法、利用步驟(ii)的產(chǎn)物和實施例1步驟(i)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.035g。
1H NMR DMSO-d6δ7.79-6.99(6H，m)；4.67(2H，s)；3.35(2H，q)；2.23(3H，s)；1.15(3H，t)MSAPCI(-ve)367(M-1)實施例11[(5-氰基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸 標(biāo)題化合物利用實施例1的方法、利用3-溴-4-羥基芐腈和苯基硼酸進行制備。產(chǎn)量0.175g。
1H NMR DMSO-d6δ13.18(1H，s)；7.81-7.17(8H，m)；4.87(2H，s)。
MSAPCI(-ve)252(M-1)
實施例12[(5-硝基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸 標(biāo)題化合物利用實施例1的方法、利用2-溴-4-硝基苯酚和苯基硼酸進行制備。產(chǎn)量0.065g。
1H NMR DMSO-d6δ13.26(1H，s)；8.23(1H，dd)；8.12(1H，d)；7.63(2H，d)；7.50-7.38(3H，m)；7.25(1H，d)；4.94(2H，s)。
MSAPCI(-ve)272(M-1)實施例13{[4′-(甲硫基)-5-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸 (i)2-碘-4-(三氟甲基)苯酚在0℃，將碘化鈉(3.32g)然后氯胺-T(5.91g)加入至4-三氟甲基苯酚(3.0g)在DMF(30ml)中的攪拌混合物中。將混合物溫?zé)嶂罵T，攪拌1小時，用稀鹽酸稀釋然后用乙醚萃取。將有機層用硫代硫酸鈉水溶液洗滌，干燥并減壓去除溶劑。產(chǎn)量5.25g。
MSAPCI(-ve)287(M-1)(ii){[4′-(甲硫基)-5-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1的方法、利用步驟(i)的產(chǎn)物和4-(甲硫基)苯硼酸進行制備。產(chǎn)量0.13g。
1H NMR DMSO-d6δ13.16(1H，s)；7.68-7.18(7H，m)；4.85(2H，s)；2.51(3H，s)。
MSAPCI(-ve)341(M-1)實施例14{[4′-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸，銨鹽 標(biāo)題化合物利用實施例1和2的方法、利用實施例13步驟(i)的產(chǎn)物和4-(甲硫基)苯硼酸進行制備。產(chǎn)量0.14g。
1H NMR DMSO-d6δ13.21(1H，s)；8.00-7.69(6H，m)；7.27(1H，d)；4.89(2H，s)；3.27(3H，s)。
MSAPCI(-ve)373(M-1)實施例15{[4′-(乙基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸 標(biāo)題化合物利用實施例1和2的方法、利用實施例13步驟(i)的產(chǎn)物和實施例10步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.055g。
1H NMR DMSO-d6δ7.80-7.12(6H，m)；4.63(2H，s)；3.39-3.29(2H，q)；2.23(3H，s)；1.18-1.11(3H，t)。
MSAPCI(-ve)401(M-1)實施例16(4-氯-2-嘧啶-5-基苯氧基)乙酸，銨鹽 (i)芐基2-溴-4-氯苯基醚將芐基溴(13.1ml)加入到2-溴-4-氯苯酚(20.7g)和碳酸鉀(27.6g)在DMF(200ml)中的攪拌混合物。72小時后，將混合物在乙醚和水之間分配，將有機層用水洗滌，干燥，并將溶劑減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用2％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量18.1g。
1H NMR CDCl3δ7.55(1H，s)；7.46-7.18(6H，m)；6.84(1H，d)；5.14(2H，s)。
(ii)[2-(芐氧基)-5-氯苯基]硼酸在-70℃，將丁基鋰的溶液(1.6M己烷溶液)(50ml)滴加至步驟(i)的產(chǎn)物(23g)在乙醚(300ml)中的攪拌混合物中。1小時后，再加入18ml丁基鋰，放置0.75小時，然后加入三甲基硼酸酯(10ml)，并將混合物溫?zé)嶂罵T并放置16小時。加入2M鹽酸(100ml)，攪拌1小時然后分離出有機層并用氫氧化鈉水溶液萃取。將堿性層用2M鹽酸溶液酸化，用乙醚萃取，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物用異己烷研磨并過濾。產(chǎn)量10.8g。
1H NMR CDCl3δ7.82(1H，d)；7.44-7.34(6H，m)；6.90(1H，d)；5.99(2H，s)；5.12(2H，s)。
(iii)5-[2-(芐氧基)-5-氯苯基]嘧啶將步驟(ii)的產(chǎn)物(0.2g)、5-溴嘧啶(0.16g)、碳酸鈉(0.21g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.05g)在二噁烷(6ml)中的混合物加熱回流48小時。將混合物在EtOAc和水之間分配，分離出有機物，干燥，并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用20％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量0.283g。
MSAPCI(+ve)297/9(M+1)(iv)4-氯-2-嘧啶-5-基苯酚將步驟(iii)的產(chǎn)物(0.28g)、10％鈀炭(0.04g)在乙醇(20ml)中的混合物在2Bar氫化24小時。過濾后將溶劑減壓蒸發(fā)。產(chǎn)量0.19g。
MSAPCI(+ve)207/9(M+1)(v)(4-氯-2-嘧啶-5-基苯氧基)乙酸叔丁基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)的方法進行制備。產(chǎn)量0.216g。
MSAPCI(+ve)321/3(M+1)(vi)(4-氯-2-嘧啶-5-基苯氧基)乙酸，銨鹽標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(iii)的方法進行制備。產(chǎn)量0.033g。
1H NMR DMSO-d6δ9.15(1H，s)；9.08(2H，s)；7.57(1H，d)；7.44(1H，dd)；7.10(1H，d)；4.67(2H，s)MSAPCI(+ve)265/7(M+1)實施例17{2-[5-(氨基磺?；?吡啶-2-基]-4-氯苯氧基}乙酸 標(biāo)題化合物利用實施例16的方法進行制備。產(chǎn)量0.022g。
1H NMR DMSO-d6δ13.19(1H，s)；9.05(1H，s)；8.29(1H，d)；8.21(1H，d)；7.84(1H，d)；7.65(2H，s)；7.49(1H，dd)；7.16(1H，d)；4.86(2H，s)MSAPCI(+ve)343/5(M+1)
實施例18[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-氯苯氧基]乙酸，三氟乙酸鹽 標(biāo)題化合物利用實施例16的方法進行制備。產(chǎn)量0.036g。
1H NMR DMSO-d6δ8.56(2H，s)；7.45(1H，d)；7.33(1H，dd)；7.05(1H，d)；4.76(2H，s)MSAPCI(+ve)280/2(M+1)實施例19[4-氯-2-(4-甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)苯氧基]乙酸 (i)2-[2-(芐氧基)-5-氯苯基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(8.6g)加入到(2-芐氧基-5-氯苯基)-乙酸(10.6g)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(4.4g)、1-羥基苯并三唑(6.9g)和N，N-二異丙基乙基胺(20ml)在DMF(150ml)中的溶液中，并將混合物在RT攪拌16小時，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機物用2M鹽酸、水洗滌，干燥，并減壓蒸發(fā)。產(chǎn)量12.2g。
MSAPCI(+ve)320/2(M+1)(ii)1-[2-(芐氧基)-5-氯苯基]丙酮在-70℃，將氯化甲基鎂溶液(3M的THF溶液)(6ml)滴加至步驟(i)的產(chǎn)物(5.2g)在THF(150ml)中的攪拌混合物中。1小時后將混合物溫?zé)嶂罵T，攪拌1小時，然后用氯化銨水溶液中止。將混合物在乙醚和水之間分配，分離出有機物，干燥，并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用10％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量2.22g。
1H NMR CDCl3δ7.40-7.30(5H，m)；7.26-7.12(2H，m)；6.85(1H，d)；5.03(2H，s)；3.67(2H，s)；2.12(3H，s)(iii)(3Z)-3-[2-(芐氧基)-5-氯苯基]-4-(二甲基氨基)丁-3-烯-2-酮將步驟(ii)的產(chǎn)物(5.72g)和二甲基甲酰胺二甲基縮醛(3.5ml)在甲苯(50ml)中的混合物在100℃加熱12小時。將溶劑減壓蒸發(fā)得到油狀物，6.37g。
MSAPCI(+ve)330/2(M+1)(iv)5-[2-(芐氧基)-5-氯苯基]-4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶將步驟(iii)的產(chǎn)物(4.3g)的乙醇溶液(20ml)加入到乙醇鈉(0.98g)和S-甲基異硫脲硫酸鹽(S-methyl isothiouronium sulphate)(2g)在乙醇(30ml)中的攪拌的混合物中，并將混合物加熱回流8小時。再加入2g的S-甲基異硫脲硫酸鹽和1.18g乙醇鈉并繼續(xù)加熱16小時。將混合物冷卻，在乙醚和水之間分配，將有機物用水洗滌，干燥，并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用3-5％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量1.84g。
MSAPCI(+ve)357/9(M+1)(v)5-[2-(芐氧基)-5-氯苯基]-4-甲基-2-(甲基磺?；?嘧啶小標(biāo)題化合物利用實施例2步驟(i)的方法進行制備。產(chǎn)量0.85g。
MSAPCI(+ve)389/91(M+1)(vi)4-氯-2-[4-甲基-2-(甲基磺?；?嘧啶-5-基]苯酚小標(biāo)題化合物利用實施例16步驟(iv)的方法進行制備。產(chǎn)量0.5g。
MSAPCI(+ve)299/301(M+1)(vii){4-氯-2-[4-甲基-2-(甲基磺?；?嘧啶-5-基]苯氧基}乙酸叔丁基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)的方法進行制備。產(chǎn)量0.65g。
MSAPCI(+ve)413(M+1)(viii)[4-氯-2-(4-甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)苯氧基]乙酸叔丁基酯將步驟(vii)的產(chǎn)物(0.15g)和嗎啉(0.15ml)在二噁烷(3ml)中的溶液在90℃加熱24小時，冷卻并減壓蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)品以粗品使用。
MSAPCI(+ve)420/422(M+1)(ix)[4-氯-2-(4-甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)苯氧基]乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(iii)的方法進行制備。產(chǎn)量0.046g。
1H NMR DMSO-d6δ8.12(1H，s)；7.39(1H，dd)；7.25(1H，d)；7.00(1H，d)；4.71(2H，s)；3.73-3.67(8H，m)；2.18(3H，s)。
MSAPCI(+ve)364/6(M+1)實施例20{4-氯-2-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]苯氧基}乙酸 (i)5-[2-(芐氧基)-5-氯苯基]-2-氯嘧啶小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法、利用實施例16步驟(ii)的產(chǎn)物(3.2g)和2-氯-5-溴嘧啶(2.59g)進行制備。產(chǎn)量2.43g。
MSAPCI(+ve)331/3(M+1)(ii)5-[2-(芐氧基)-5-氯苯基]-2-(丙硫基)嘧啶將丙硫醇(3.1ml)加入到氫化鈉(1.4g，60％油中的分散體)在DMF(30ml)中的攪拌的懸浮液中。1小時后，加入步驟(i)的產(chǎn)物(2.4g)的DMF溶液(10ml)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌1小時然后在EtOAc和水之間分配。將有機物用水、鹽水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用5％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量1.87g。
MSAPCI(+ve)371(M+1)(iii)5-[2-(芐氧基)-5-氯苯基]-2-(丙基磺?；?嘧啶小標(biāo)題化合物利用實施例2步驟(i)的方法、利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。
MSAPCI(+ve)403(M+1)(iv){4-氯-2-[2-(丙基磺酰基)嘧啶-5-基]苯氧基}乙酸叔丁基酯小標(biāo)題化合物利用實施例16步驟(iv)和實施例1步驟(i)的方法、利用步驟(iii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量1.04g。
MSAPCI(+ve)427(M+1)(v){4-氯-2-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]苯氧基}乙酸將二甲基胺鹽酸鹽(0.82g)加入到步驟(iv)的產(chǎn)物(0.2g)和N，N-二異丙基乙基胺(0.9ml)在NMP(5ml)中的攪拌混合物中。將反應(yīng)混合物在90℃加熱6小時然后用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物溶解在DCM(10ml)中然后加入三氟乙酸(10ml)并在RT攪拌18小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并將殘留物經(jīng)反相HPLC純化，然后用甲醇研磨得到白色的固體。產(chǎn)量0.035g。
1H NMR DMSO-d6δ8.60(2H，s)；7.42(1H，d)；7.32(1H，dd)；7.05(1H，d)；4.77(2H，s)；3.16(6H，s)。
MSAPCI(-ve)306(M-1)實施例21[4-氯-2-(2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)苯氧基]乙酸
標(biāo)題化合物從實施例20步驟(iv)的產(chǎn)物和嗎啉，利用實施例20步驟(v)的方法進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ13.10(1H，brs)；8.65(2H，s)；7.45(1H，d)；7.34(1H，dd)；7.06(1H，d)；4.77(2H，s)；3.75(4H，m)；3.67(4H，m)MSAPCI(-ve)348(M-1)實施例22{4-氯-2-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]苯氧基}乙酸 標(biāo)題化合物從實施例20步驟(iv)的產(chǎn)物和甲基胺鹽酸鹽，利用實施例20步驟(v)的方法進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ8.54(2H，s)；7.42(1H，d)；7.32(1H，dd)；7.25(1H，brs)；7.04(1H，d)；4.76(2H，s)；2.84(3H，s)MSAPCI(-ve)292(M-1)實施例23{2-[2-(芐基氨基)嘧啶-5-基]-4-氯苯氧基}乙酸 標(biāo)題化合物從實施例20步驟(iv)的產(chǎn)物和芐基胺利用實施例20步驟(v)的方法進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ13.09(1H，brs)；8.54(2H，s)；7.90(1H，t)；7.42(1H，d)；7.35-7.29(5H，m)；7.22(1H，m)；7.03(1H，d)；4.76(2H，s)；4.55(2H，d)。
MSAPCI(-ve)368(M-1)實施例24[4-氯-2-(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)苯氧基]乙酸 標(biāo)題化合物從實施例20步驟(iv)的產(chǎn)物和哌啶，利用實施例20步驟(v)的方法進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ13.10(1H，brs)；8.59(1H，d)；7.32(1H，dd)；7.04(1H，d)；4.77(2H，s)；3.79(4H，t)；1.65(2H，m)；1.53(4H，m)MSAPCI(-ve)346(M-1)實施例25(4-氯-2-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基}苯氧基)乙酸 (i)N-(5-溴嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺在0℃，將氫化鈉(0.22g，60％油中的分散體)加入到(5-溴嘧啶-2-基)甲基胺(0.85g)在DMF(10ml)中的溶液中并攪拌30分鐘。滴加甲磺酰氯(0.62g)，將混合物溫?zé)嶂罵T并再攪拌2小時。將反應(yīng)用水中止，并且然后用EtOAc萃取。將有機物用水洗滌，干燥，并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用1％甲醇/DCM洗脫。產(chǎn)量0.42g。
MSAPCI(+ve)266(M+1)(ii)N-[5-(5-氯-2-羥基苯基)嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物和2-羥基-5-氯硼酸(0.27g)進行制備。產(chǎn)量0.2g。
MSAPCI(+ve)314(M+1)(iii)(4-氯-2-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基}苯氧基)乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)和(iii)的方法、利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.017g。
1H NMR DMSO-d6δ13.16(1H，s)；8.94(2H，s)；7.57(1H，d)；7.45-7.42(1H，m)；7.14(1H，d)；4.82(2H，s)；3.55(3H，s)；3.47(3H，s)。
MSAPCI(-ve)370(M-1)實施例26[[2′，5-二氯-4′-(乙基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 (i)2-氯-4-(乙硫基)-1-碘-苯將3-氯-4-碘-苯胺(5.6g)、亞硝酸異戊酯(8.8ml)和乙基二硫化物(ethyldisulphide)(13.4ml)在乙腈(100ml)中的溶液在60℃加熱24小時。將溶劑減壓去除，并將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用1％乙酸乙酯/異己烷洗脫。產(chǎn)量4.02g。
1H NMR CDCl3δ7.70(1H，d)；7.36(1H，d)；6.87(1H，dd)；2.94(2H，q)；1.32(3H，t)(ii)[[[2′，5-二氯-4′-(乙硫基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]甲基]-苯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法、利用步驟(i)的產(chǎn)物和實施例16步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量3.64g。
1H NMR CDCl3δ7.4(1H，s)；7.32-7.18(9H，m)；6.92(1H，d)；5.03(2H，s)；2.99(2H，q)；1.36(3H，t)(iii)[[[2′，5-二氯-4′-(乙基磺酰基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]甲基]-苯小標(biāo)題化合物利用實施例2步驟(i)的方法、利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量3.8g。
1H NMR CDCl3δ8.00(1H，s)；7.81(1H，d)；7.48(1H，d)；7.36-7.20(7H，m)；6.95(1H，d)；5.04(2H，s)；3.16(2H，q)；1.32(3H，t)(iv)2′，5-二氯-4′-(乙基磺?；?-[1，1′-聯(lián)苯]-2-醇小標(biāo)題化合物利用實施例16步驟(iv)的方法、利用步驟(iii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量2.44g。
1H NMR CDCl3δ8.03(1H，s)；7.85(1H，d)；7.55(1H，d)；7.30(1H，d)；7.16(1H，s)；6.92(1H，d)；5.20(2H，s)；3.17(2H，q)；1.36(3H，t)(v)[[2′，5-二氯-4′-(乙基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)的方法、利用步驟(iv)的產(chǎn)物和溴乙酸乙基酯進行制備。產(chǎn)量2.23g(vi)[[2′，5-二氯-4′-(乙基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸將步驟(v)的產(chǎn)物(2.23g)、1M氫氧化鈉水溶液(10ml)和THF(20ml)的混合物在RT攪拌3小時。將混合物用2M鹽酸酸化，用乙醚萃取，并將有機物用水洗滌，干燥，并減壓蒸發(fā)。將殘留物從乙酸乙酯/異己烷中重結(jié)晶，產(chǎn)量0.45g。
1H NMR CDCl3δ13.02(1H，s)；8.02(1H，s)；7.89(1H，d)；7.69(1H，d)；7.48(1H，dd)；7.34(1H，d)；7.08(1H，d)；4.70(2H，s)；3.44(2H，q)；1.16(3H，t)。
MSAPCI(-ve)387/9(M-1)Mpt.163-4℃
實施例27[[2′-氯-4′-(乙基磺酰基)-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 (i)2-溴-1-(苯基甲氧基)-4-(三氟甲基)-苯小標(biāo)題化合物利用實施例16步驟(i)的方法、利用2-溴-4-三氟甲基苯酚進行制備。產(chǎn)量58.7g。
1H NMR CDCl3δ7.83(1H，s)；7.51-7.32(6H，m)；6.98(1H，d)；5.21(2H，s)。
(ii)[2-(苯基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-硼酸小標(biāo)題化合物利用實施例16步驟(ii)的方法、利用步驟(i)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量30.7g。
1H NMR CDCl3δ8.14(1H，d)；7.68(1H，dd)；7.44-7.39(5H，m)；7.05(1H，d)；5.79(2H，s)；5.20(2H，s)。
(iii)[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-硼酸小標(biāo)題化合物利用實施例16步驟(iv)的方法、利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量3.54g。
(iv)2′-氯-4′-(乙硫基)-5-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-2-醇將乙酸鈀(0.045g)和三-p-甲苯基膦(0.213g)在甲醇(10ml)中的混合物在RT攪拌30分鐘。加入步驟(iii)的產(chǎn)物(1g)、碳酸鈉(1.27g)、實施例(26)步驟(i)的產(chǎn)物(1.19g)和甲醇(20ml)，并將混合物加熱回流6小時。將溶劑減壓去除，并將殘留物在乙醚和2M鹽酸之間分配。分離出有機物，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用10％乙酸乙酯/異己烷洗脫。產(chǎn)量0.503g。
MSESI(-ve)331/3(M-1)(v)2′-氯-4′-(乙基磺?；?-5-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-2-醇小標(biāo)題化合物利用實施例2步驟(i)的方法，利用步驟(iv)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.277gMSESI(-ve)363/5(M-1)(vi)[[2′-氯-4′-(乙基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)的方法，利用步驟(v)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.253g。
(vii)[[2′-氯-4′-(乙基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(iii)的方法，利用步驟(vi)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.154g。
1H NMR CDCl3δ13.12(1H，s)；8.04(1H，s)；7.91(1H，d)；7.81(1H，d)；7.72(1H，d)；7.63(1H，s)；7.25(1H，d)；4.82(2H，s)；3.45(2H，q)；1.17(3H，t)。
MSAPCI(-ve)421/3(M-1)Mpt.167℃實施例28[[5-氯-4′-(乙基磺?；?-2′-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 (i)1-溴-4-(乙硫基)-2-氟-苯在0℃，將溴(0.3ml)加入到1-乙硫基-3-氟-苯(1g)在氯仿(20ml)中的溶液中，然后溫?zé)嶂罵T。2小時后將混合物用DCM稀釋，用硫代硫酸鈉水溶液洗滌，干燥，并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用10％乙醚/異己烷洗脫。產(chǎn)量1.2g。
1H NMR CDCl3δ.7.44-6.93(3H，m)；2.99-2.90(2H，q)；1.42-1.30(3H，t)。
(ii)1-溴-4-(乙基磺酰基)-2-氟-苯小標(biāo)題化合物利用實施例2步驟(i)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.94g。
1H NMR CDCl3δ.7.81-7.07(3H，m)；3.17-3.10(2H，q)；1.32-1.19(3H，t)。
(iii)[[[5-氯-4′-(乙基磺?；?-2′-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]甲基]-苯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物和實施例16步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.55g1H NMR CDCl3δ.7.73-6.96(11H，m)；5.09(2H，s)；3.19-3.13(2H，q)；1.33-1.27(3H，t)。
(iv)5-氯-4′-(乙基磺?；?-2′-氟-[1，1′-聯(lián)苯]-2-醇小標(biāo)題化合物利用實施例16步驟(iv)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.35g。
MSESI(-ve)313(M-1)(v)[[5-氯-4′-(乙基磺?；?-2′-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)和步驟(iii)的方法，利用步驟(iv)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.205g。
1H NMR DMSO-d6δ7.81-7.08(6H，m)；4.73(2H，s)；3.44-3.39(2H，q)；1.17-1.14(3H，t)。
MSESI(-ve)371(M-1)
實施例29[[4′-(乙基磺酰基)-2′-氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，鈉鹽 標(biāo)題化合物利用實施例28的方法進行制備，產(chǎn)量0.26g。
1H NMR DMSO-d6δ7.96-7.57(5H，m)；7.09-7.07(1H，d)；4.31(2H，s)；3.44-3.35(2H，q)；1.18-1.14(3H，t)。
MSESI(-ve)405(M-1)實施例30[[5-氯-4′-(乙基磺?；?-2′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 (i)1-溴-4-(乙硫基)-2-(三氟甲基)-苯將碘乙烷(0.84ml)加入到3-三氟甲基-苯硫酚(2g)和碳酸鉀(1.42g)在DMF(20ml)中的攪拌混合物中。72小時后將混合物在乙醚和水之間分配，分離出有機物，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物溶解在乙酸(20ml)中，冷卻至0℃，然后加入溴(0.51ml)。將混合物在RT攪拌16小時，減壓去除溶劑，并將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用25％DCM/異己烷洗脫。產(chǎn)量2.05g。
(ii)5-氯-4′-(乙硫基)-2′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-2-醇小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物和5-氯-2-羥基苯基-硼酸進行制備，產(chǎn)量0.26g。
MSESI(-ve)347(M-1)(iii)[[5-氯-4′-(乙硫基)-2′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.26g。
MSAPCI(-ve)389/391(M-1)-叔丁基(iv)[[5-氯-4′-(乙基磺?；?-2′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物利用實施例2步驟(i)和實施例1步驟(iii)的方法，利用步驟(iii)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.045g。
1H NMR DMSO-d6δ7.62-7.01(6H，m)；4.69-4.66(2H，s)；4.20-4.10(2H，q)；1.40-1.35(3H，t)。
MSESI(-ve)421(M-1)實施例312-[[5-氯-4′-(乙基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸 (i)2-(2-溴-4-氯苯氧基)-丙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)的方法，利用2-溴-4-氯苯酚和2-溴丙酸，叔丁基酯進行制備，產(chǎn)量1.1g。
1H NMR DMSO-d6δ7.54-7.16(2H，m)；6.74-6.71(1H，d)；3.70(3H，s)；1.78-1.76(1H，d)；1.48(9H，s)。
(ii)2-[[5-氯-4′-(乙硫基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物和4-(乙硫基)苯硼酸進行制備，產(chǎn)量1.2g。
MSAPCI(-ve)336(M-1)-叔丁基(iii)2-[[5-氯-4′-(乙基磺酰基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸標(biāo)題化合物利用實施例2步驟(i)和實施例1步驟(iii)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.08g。
1H NMR DMSO-d6δ7.97-6.96(7H，m)；4.79-4.76(1H，m)；3.39-3.31(2H，t)；1.39-1.37(3H，d)；1.16-1.07(3H，t)。
MSESI(-ve)367(M-1)實施例322-[[4′-(乙基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 (i)1-溴-4-(乙基磺?；?-2-甲基-苯小標(biāo)題化合物利用實施例2步驟(i)的方法，利用實施例10步驟(i)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量4.3g。
MSESI(+ve)264(M+1)(ii)[2-(苯基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-硼酸小標(biāo)題化合物利用實施例16步驟(ii)的方法，利用實施例27步驟(i)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量5.5g。
1H NMR CDCl3δ8.14-7.62(2H，m)；7.43-7.38(5H，m)；7.01(1H，m)；5.67(2H，s)；5.19-5.16(2H，s)。
(iii)[[[4′-(乙基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]甲基]-苯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法，利用步驟(i)和(ii)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量2.72g。
MSESI(+ve)452(M+1+NH3)(iv)4′-(乙基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-2-醇小標(biāo)題化合物利用實施例16步驟(iv)的方法，利用步驟(iii)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量2.1g。
MSESI(+ve)362(M+1+NH3)(v)2-[[4′-(乙基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸，甲基酯在0℃，將偶氮二羧酸二乙基酯(0.14ml)加入到步驟(iv)的產(chǎn)物(0.3g)、甲基-R-乳酸酯(0.083ml)和三苯基膦(0.228g)在THF(10ml)中的攪拌混合物中。4小時后，將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，分離出有機物，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用50％乙醚/異己烷洗脫。產(chǎn)量0.4g。
MSESI(+ve)448(M+1+NH3)(vi)2-[[4′-(乙基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸將步驟(v)的產(chǎn)物(0.4g)和氫氧化鋰(2當(dāng)量)在THF(10ml)和水(10ml)中的混合物在RT攪拌過夜。將混合物在乙酸乙酯/水之間分配，將水層用2M鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥，減壓蒸發(fā)，并將殘留物經(jīng)反相HPLC純化。產(chǎn)量0.035g。
1H NMR DMSO-d6δ7.78-7.44(5H，m)；7.16-7.14(1H，d)；4.91-4.86(1H，q)；3.30-3.25(2H，q)；2.22(3H，s)；1.33-1.24(3H，d)；1.10-1.07(3H，t)。
MSESI(+ve)434(M+1+NH3)實施例332-[[4′-(乙基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2R)-丙酸，鈉鹽
標(biāo)題化合物利用實施例32的方法，利用甲基-S-乳酸酯進行制備，產(chǎn)量0.2g。
1H NMR DMSO-d6δ7.77-7.38(5H，m)；7.02-7.00(1H，d)；4.32(1H，m)；3.39-3.25(2H，q)；2.32(3H，s)；1.21-1.07(6H，d+t)。
MSESI(+ve)434(M+1+NH3)實施例342-[[2′，5-二氯-4′-(乙基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸，鈉鹽 標(biāo)題化合物利用實施例32步驟(v)和(vi)的方法，利用實施例26步驟(iv)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.18g。
1H NMR DMSO-d6δ7.99-7.23(5H，m)；6.93-6.91(1H，d)；4.26-4.24(1H，q)；3.46-3.37(2H，q)；1.20-1.06(6H，d+t)。
MSESI(-ve)402/403(M-1)實施例352-[[2′-氯-4′-(乙基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸
標(biāo)題化合物利用實施例32步驟(v)和(vi)的方法，利用實施例2步驟(v)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.05g。
1H NMR DMSO-d6δ7.98-7.23(5H，m)；6.93-6.91(1H，d)；4.68(1H，m)；3.20-3.15(2H，q)；1.48-1.39(3H，m)；1.34-1.30(3H，t)。
MSESI(-ve)436(M-1)實施例362-[[4′-(乙基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-2-甲基-丙酸，鈉鹽 標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)和實施例26步驟(vi)的方法，利用實施例34步驟(iv)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.18g。
1H NMR DMSO-d6δ7.72(1H，s)；7.71(1H，d)；7.56(1H，d)；7.44(1H，d)；7.35(1H，s)；7.10(1H，d)；2.29(3H，s)；1.38(6H，s)；1.13(3H，t)。
MSESI(-ve)429(M-1)實施例372-[[4′-(乙基磺酰基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丁酸，鈉鹽
標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)和實施例26步驟(vi)的方法，利用實施例34步驟(iv)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.29g。
1H NMR DMSO-d6δ7.78(1H，s)；7.71(1H，d)；7.64(1H，d)；7.41(1H，s)；7.01(1H，d)；4.27(1H，brs)；3.36(2H，q)；2.33(3H，brs)；1.64-1.55(2H，m)；1.11(3H，t)；0.66(3H，brs)。
MSESI(-ve)429(M-1)實施例38[4-氯-2-[2-[(甲基磺酰基)(苯基甲基)氨基]-5-嘧啶基]苯氧基]-乙酸 (i)N-(5-溴-2-嘧啶基)-N-(苯基甲基)-甲磺酰胺在0℃，將氫化鈉(0.1g，60％在油中的分散體)加入到芐基-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(0.55g)在DMF(8ml)中的攪拌混合物中。30分鐘后，加入甲磺?；?0.286g)，并將混合物在RT攪拌2小時然后在乙酸乙酯和水之間分配。分離出有機物用水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷洗脫。產(chǎn)量0.41g。
MSAPCI(+ve)344(M+1)(ii)N-[5-(5-氯-2-羥基苯基)-2-嘧啶基]-N-(苯基甲基)-甲磺酰胺小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法，利用步驟(i)和5-氯-2-羥基苯基-硼酸的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.25g。
MSAPCI(+ve)390(M+1)(iii)[4-氯-2-[2-[(甲基磺?；?(苯基甲基)氨基]-5-嘧啶基]苯氧基]-乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)和步驟(iii)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.07g。
1H NMR DMSO-d6δ13.16(1H，s)；8.93(2H，s)；7.56(1H，d)；7.44-7.41(1H，m)；7.37-7.31(4H，m)；7.27-7.23(1H，m)；7.12(1H，d)；5.28(2H，s)；4.81(2H，s)；3.59(3H，s)。
MSAPCI(-ve)446(M-1)實施例39[4-氯-2-[2-[(乙基磺?；?(苯基甲基)氨基]-5-嘧啶基]苯氧基]-乙酸 (i)N-(5-溴-2-嘧啶基)-N-(苯基甲基)-乙磺酰胺小標(biāo)題化合物利用實施例38步驟(i)的方法，利用芐基-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺和乙烷磺酰氯進行制備，產(chǎn)量0.31g。
MSAPCI(+ve)358(M+1)(ii)N-[5-(5-氯-2-羥基苯基)-2-嘧啶基]-N-(苯基甲基)-乙烷磺酰胺小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物和5-氯-2-羥基苯基-硼酸進行制備，產(chǎn)量0.25g。
MSAPCI(+ve)404(M+1)(iii)[4-氯-2-[2-[(乙基磺?；?(苯基甲基)氨基]-5-嘧啶基]苯氧基]-乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)和步驟(iii)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.13g。
1H NMR DMSO-d6δ13.14(1H，s)；8.92(2H，s)；7.56(1H，d)；7.44-7.31(5H，m)；7.27-7.23(1H，m)；7.12(1H，d)；5.27(2H，s)；4.81(2H，s)；3.87(2H，q)；1.25(3H，t)。
MSAPCI(-ve)460(M-1)實施例40[2-[2-[乙?；?苯基甲基)氨基]-5-嘧啶基]-4-氯苯氧基]-乙酸 (i)N-(5-溴-2-嘧啶基)-N-(苯基甲基)-乙酰胺小標(biāo)題化合物利用實施例38步驟(i)的方法，利用芐基-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺和乙酰氯進行制備，產(chǎn)量0.21g。
MSAPCI(+ve)306(M+1)(ii)N-[5-(5-氯-2-羥基苯基)-2-嘧啶基]-N-(苯基甲基)-乙酰胺小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物和5-氯-2-羥基苯基-硼酸進行制備，產(chǎn)量0.16g。
MSAPCI(+ve)354(M+1)(iii)[2-[2-[乙?；?苯基甲基)氨基]-5-嘧啶基]-4-氯苯氧基]-乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)和步驟(iii)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.08g。
1H NMR DMSO-d6δ9.01(2H，s)；7.59(1H，d)；7.44(1H，q)；7.30-7.18(5H，m)；7.13(1H，d)；5.26(2H，s)；4.81(2H，s)；2.45(3H，s)。
MSAPCI(+ve)412(M+1)
實施例41[[4′-(乙基磺酰基)-5-氟-2′-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 (i)[4-(乙硫基)-2-甲基苯基]-硼酸將實施例10步驟(i)的產(chǎn)物(120.7g)在THF(500ml)中的溶液中的100ml部分溶液加入到攪拌的鎂屑(13.4g)在THF(100ml)中的混合物中。加入二溴乙烷(0.2ml)，并將混合物開始后溫和地回流。滴加剩余的溴化物溶液保持溶液回流。加入完畢后，將混合物冷卻至RT，然后在0℃下，通過套管轉(zhuǎn)移至三甲基硼酸酯(112ml)在THF(200ml)中的攪拌混合物中。將混合物溫?zé)嶂罵T，攪拌2小時然后用2M鹽酸(300ml)中止。在RT下攪拌18小時后，減壓去除THF，將混合物用乙醚萃取。分離出有機物，用水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物用乙醚/異己烷研磨并過濾。產(chǎn)量53.02g。
1H NMR CDCl3δ8.08(1H，d)；7.18(1H，d)；7.15(1H，s)；3.04(2H，q)；2.76(3H，s)；1.38(3H，t)(ii)(2-溴-4-氟苯氧基)-乙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)的方法進行制備。
(iii)[[4′-(乙基磺?；?-5-氟-2′-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物利用實施例27步驟(iv)、實施例2步驟(i)和實施例1步驟(iii)的方法，利用步驟(i)和(ii)的產(chǎn)物進行制備，產(chǎn)量0.045g。
1H NMR DMSO-d6δ7.8-7.64(2H，m)；7.42(2H，d)；7.8-6.0(3H，m)；4.10(2H，s)；3.20(2H，q)；1.18(3H，t)MSAPCI(-ve)351(M-1)
實施例42[[4′-(乙基磺?；?-4，5-二氟-2′-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 標(biāo)題化合物利用實施例41的方法進行制備，產(chǎn)量0.081g。
1H NMR DMSO-d6δ7.76(1H，s)；7.71(1H，dd)；7.44(1H，d)；7.23(1H，t)；7.01-6.94(1H，m)；4.32(2H，s)；3.39(2H，m)；2.25(3H，s)；1.18(3H，t)。
MSAPCI(-ve)369(M-1)實施例43[[4′-(乙基磺酰基)-3，5-二氟-2′-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 標(biāo)題化合物利用實施例41的方法進行制備，產(chǎn)量0.15g。
1H NMR DMSO-d6δ7.82-7.70(2H，m)；7.49-7.38(2H，m)；7.02-6.90(1H，m)；4.40(2H，d)；3.34(2H，q)；1.11(3H，t)。
實施例44[2-(2-氨基-5-甲基-3-吡啶基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸
(i)[4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸在-78℃下，將氫化鈉(2.96g，60％油中的分散體)加入到4-羥基苯基-三氟甲烷(10g)在四氫呋喃(150ml)中的攪拌混合物中。撤除冷浴，將混合物攪拌1小時然后加入溴乙酸甲基酯(7ml)。1小時后，加入水，減壓蒸除四氫呋喃，并將殘留物在乙酸乙基酯/2M鹽酸之間分配。將有機層減壓蒸發(fā)，并將殘留物溶解在四氫呋喃(120ml)中。加入甲醇(30ml)、水(30ml)和濃氫氧化鈉溶液(6ml)，并將混合物在室溫攪拌過夜。將有機物減壓去除，并將殘留物在乙酸乙酯和2M鹽酸之間分配。分離出有機物，干燥并減壓蒸發(fā)，產(chǎn)量12.42g。
1H NMR DMSO-d6δ13.13(1H，s)；7.65(2H，d)；7.10(2H，d)；4.80(2H，s)。
MSAPCI(-ve)219(M-1)(ii)[4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，(3-甲基-3-氧雜環(huán)丁基)甲基酯將草酰氯(14ml)加入到步驟(i)的產(chǎn)物(12.42g)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中，并在RT攪拌72小時。將混合物減壓蒸發(fā)，將殘留物溶解在二氯甲烷(100ml)中然后加入三乙基胺(20ml)和3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷甲醇(17ml)。2小時后將混合物用水洗滌，減壓蒸發(fā)，并將殘留物經(jīng)硅膠層析純化用二氯甲烷洗脫，產(chǎn)量14.2g。
1H NMR DMSO-d6δ7.66(2H，d)；7.14(2H，d)；4.98(2H，s)，4.34(2H，d)；4.24(2H，s)；4.19(2H，d)，1.21(3H，s)。
(iii)4-甲基-1-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-2，6，7-三氧雜二環(huán)[2.2.2]辛烷在-78℃下，將三氟化硼乙醚合物(1.48ml)加入到步驟(ii)的產(chǎn)物(14.2g)的二氯甲烷溶液中。撤除冷浴，將混合物攪拌3小時，然后加入三乙基胺(6.2ml)。將混合物減壓減少至一半體積然后過濾。將濾液減壓蒸發(fā)然后將殘留物經(jīng)硅膠層析純化(用1柱體積的純?nèi)一奉A(yù)洗脫)，用二氯甲烷洗脫，產(chǎn)量11.1g。
1H NMR DMSO-d6δ7.62(2H，d)；7.14(2H，d)；4.04(2H，s)；3.91(6H，s)；0.77(3H，s)。
MSAPCI(+ve)305(M+1)(iv)[2-二羥硼基(borono)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸在-78℃，用10分鐘將仲丁基鋰溶液(66ml，1.4M的環(huán)己烷溶液)滴加至步驟(iii)的產(chǎn)物(9.44g)在THF(100ml)中的攪拌混合物中。3小時后將混合物溫?zé)嶂?40℃保持5分鐘，然后冷卻至-78℃。加入三甲基硼酸酯(14.1ml)，10分鐘后將反應(yīng)用2M鹽酸中止。將混合物溫?zé)嶂罵T，并將有機相分離出。將水層用乙酸乙酯萃取，將有機物合并并減壓蒸發(fā)。將殘留物溶解在甲醇(500ml)中然后加入bondelut-NH2樹脂(180g)，并將混合物漩渦0.5小時然后過濾。將樹脂用10％乙酸/甲醇洗滌，然后減壓蒸發(fā)洗滌液并在高真空下干燥。將殘留物溶解在甲醇(50ml)、四氫呋喃(50ml)和飽和的氫氧化鈉水溶液(2ml)中，放置30分鐘，然后加入2M鹽酸(50ml)，并將有機物減壓蒸發(fā)。將殘留的水層用乙酸乙酯萃取，分離出有機物，干燥并減壓蒸發(fā)，產(chǎn)量5.05g。
1H NMR DMSO-d6δ8.07(1H，s)；7.89(1H，d)；7.75(1H，dd)；7.14(1H，d)；4.85(2H，s)。
MSAPCI(-ve)263(M-1)(v)[2-(2-氨基-5-甲基-3-吡啶基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸將步驟(iv)的產(chǎn)物(0.1g)、2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(0.071g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.046g)、碳酸鈉(0.12g)在甲醇(2ml)中的混合物在CEM微波爐(可變的功率至150W)中在100℃加熱10分鐘。將混合物負載至SCX樹脂(磺酸樹脂)上，用甲醇快速洗脫然后將產(chǎn)物用甲醇/氨水洗脫。將甲醇/氨水濾液減壓蒸發(fā)然后負載至bondelut-NH2樹脂上。將樹脂用甲醇快速洗脫然后將產(chǎn)物用甲醇/乙酸洗脫。將甲醇/乙酸濾液蒸發(fā)，并將殘留物經(jīng)RPHPLC純化。產(chǎn)量0.089g。
1H NMR DMSO-d6δ7.87(1H，s)；7.79(1H，d)；7.69(1H，s)；7.63(1H，s)；7.26(1H，d)；4.9(2H，s)；2.2(3H，s)。
MSAPCI(-ve)325(M-1)實施例45-123下述化合物以類似于實施例44的方法進行合成。
實施例45[[4′-氨基-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.62(1H，d)；7.32(1H，s)；7.05(1H，d)；6.81(1H，d)；6.47(1H，s)；6.44(1H，d)；4.74(2H，s)；1.98(3H，s)。
MSAPCI(-ve)324(M-1)實施例46[[4′-氨基-2′-氯-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.65(1H，d)；7.4(1H，s)，7.15(1H，d)；7.04(1H，d)；6.7(1h，s)；6.56(1H，d)；4.76(2H，s)。
MSAPCI(-ve)344/6(M-1)實施例47[[2′-氯-4′-羥基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ9.98(1H，s)；7.69(1H，d)；7.44(1H，s)；7.21(1H，d)；7.14(1H，d)；6.91(1h，s)；6.80(1H，d)；4.76(2H，s)。
MSAPCI(-ve)345/7(M-1)實施例48[2-(2，4-二甲氧基-5-嘧啶基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ8.32(1H，s)；7.71(1H，d)；7.63(1H，s)；7.20(1H，d)；4.8(2H，s)；3.95(3H，s)；3.87(3H，s)。
MSAPCI(-ve)357(M-1)實施例49[[2′-氯-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.75(1H，d)；7.55(1H，m)，7.50(1H，s)；7.42(1H，m)；7.41(1H，d)；7.40(1H，d)；7.19(1H，d)；4.78(2H，s)。
MSAPCI(-ve)329/31(M-1)實施例50[[2′，5-雙(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.83(1H，d)；7.75(1H，d)；7.71(1H，d)；7.63(1H，t)；7.44(1H，s)；7.43(1H，d)；4.74(2H，m)。
MSAPCI(-ve)363(M-1)實施例51[[5′-氟-2′-甲氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.68(1H，d)；7.51(1H，s)；7.20(1H，d)；7.17(1H，m)；7.15(1H，m)；7.10(1H，d)；4.78(2H，s)；3.7(3H，s)。
MSAPCI(-ve)343(M-1)實施例52[[5′-氰基-2′-甲氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ7.87(1H，d)；7.74(1H，s)；7.71(1H，d)；7.56(1H，s)；7.29(1H，d)；7.19(1H，d)；4.77(2H，s)；3.81(3H，s)。
MSAPCI(-ve)350(M-1)實施例53[[4′-氯-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.71(1H，d)，7.47(1H，s)，7.34(1H，d)，7.30(1H，d)，7.24(1H，s)，7.13(1H，d)，4.73(2H，s)，2.11(3H，s)MSAPCI(-ve)343/345(M-1)實施例54[[2′，5′-二甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.64(1H，d)，7.35(1H，s)，7.13(1H，d)，7.07(1H，d)，7.02(1H，d)，6.94(1H，s)，4.50(2H，s)，2.30(3H，s)，2.08(3H，s)MSAPCI(-ve)323(M-1)實施例55[[5′-氯-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.70(1H，d)，7.43(1H，s)，7.38(1H，s)，7.29(1H，d)，7.19(1H，d)，7.14(1H，s)，4.70(2H，s)，2.14(3H，s)MSAPCI(-ve)343/345(M-1)實施例56[[2′-氟-6′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.71(1H，d)，7.44(1H，s)，7.27(1H，q)，7.18(1H，t)，7.11(1H，d)，7.04(1H，d)，4.67(2H，s)，2.06(3H，s)MSAPCI(-ve)327(M-1)實施例57[[4′-氟-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ7.70(1H，d)，7.42(1H，s)，7.30(1H，t)，7.12(1H，d)，7.10(1H，d)，7.04(1H，d)，4.69(2H，s)，2.11(3H，s)MSAPCI(-ve)327(M-1)實施例58[[4′-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ8.49(1H，s)，7.62(1H，d)，7.31(1H，s)，7.29(1H，s)，7.24(1H，d)，7.04(1H，d)，7.00(1H，d)，6.25(1H，t)，4.60(2H，s)，3.10(2H，m)，1.06(3H，t)MSAPCI(-ve)395(M-1)實施例59[[2′-甲基-4′-[[(甲基氨基)羰基]氨基]-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ8.52(1H，s)，7.65(1H，d)，7.39(1H，s)，7.26(1H，s)，7.26(1H，d)，7.07(1H，d)，7.00(1H，d)，6.05(1H，d)，4.72(2H，s)，2.09(3H，s)MSAPCI(+ve)383(M+1)實施例60[[4′-[[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基]-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ8.33(1H，s)，7.66(1H，d)，7.37(1H，s)，7.31(1H，s)，7.26(1H，d)，7.08(1H，d)，7.00(1H，d)，6.46(1H，s)，4.75(2H，s)，2.54(1H，m)，0.63(2H，m)，0.42(2H，m)。
MSAPCI(+ve)409(M+1)實施例61[[2′-甲基-4′-[[(丙基氨基)羰基]氨基]-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸， 1H NMR DMSO-d6δ8.48(1H，s)，7.64(1H，d)，7.36(1H，s)，7.30(1H，s)，7.24(1H，d)，7.07(1H，d)，7.00(1H，d)，6.23(1H，t)，4.68(2H，s)，3.05(2H，q)，2.10(3H，s)，1.44(2H，m)，0.88(3H，d)
MSAPCI(+ve)411(M+1)實施例62[[2′，4′-二甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.63(1H，d)，7.34(1H，s)，7.03(4H，m)，4.50(2H，s)，2.32(3H，s)，2.11(3H，s)MSAPCI(-ve)323(M-1)實施例63[[5′-氟-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.65(1H，d)，7.38(1H，s)，7.29(1H，d)，7.27(1H，d)，7.11(1H，d)，7.06(1H，m)，4.40(2H，s)，2.13(3H，s)MSAPCI(-ve)327(M-1)實施例64[[4′-(氨基羰基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ(1H，s)，7.77(1H，s)，7.70(1H，d)，7.63(1H，d)，7.34(1H，s)，7.30(1H，s)，7.25(1H，d)，6.98(1H，d)，4.22(2H，s)，2.21(3H，s)。
MSAPCI(+ve)354(M+1)實施例65[[3′-氟-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.66(1H，d)，7.40(1H，s)，7.27(1H，d)，7.24(1H，d)，7.16(1H，t)，7.05(1H，d)，4.45(2H，s)，2.07(3H，s)。
MSAPCI(1ve)327(M-1)實施例66[[2′，5′-二氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.68(1H，d)，7.58(1H，s)，7.53(1H，m)，7.30(1H，m)，7.28(1H，m)，7.09(1H，d)，4.44(2H，s)。
實施例67[[5′-(氨基磺酰基)-2′-氯-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.93(1H，d)，7.82(1H，d)，7.76(1H，s)，7.73(1H，d)，7.53(1H，s)，7.10(1H，d)，4.38(2H，s)。
MSAPCI(+ve)408/410(M+1)實施例68[[4′-氰基-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.78(1H，s)，7.71(1H，t)，7.71(1H，m)，7.46(1H，s)，7.40(1H，d)，7.11(1H，d)，4.61(2H，s)，2.18(3H，s)MSAPCI(-ve)334(M-1)實施例69[[4′-氯-2′-氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ7.73(1H，d)，7.60(1H，s)，7.56(1H，s)，7.52(1H，d)，7.36(1H，d)，7.17(1H，d)，4.70(2H，s)。
實施例70[[2′，5′-二氟-4′-甲氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.63(1H，d)，7.60(1H，m)，7.52(1H，s)，7.19(1H，m)，7.06(1H，d)，4.39(2H，s)，3.91(3H，s)。
實施例71[[2′-氟-5′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.74(1H，d)，7.57(1H，s)，7.25(1H，d)，7.26(1H，s)，7.19(1H，d)，7.14(1H，d)，4.85(2H，s)，2.35(3H，s)。
實施例72-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.67(1H，d)，7.46(1H，s)，7.40(1H，t)，7.10(1H，d)，7.07(1H，d)，7.07(1H，s)，4.49(2H，s)，2.34(3H，s)。
實施例73[[4′-甲氧基-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.62(1H，d)，7.33(1H，s)，7.08(1H，d)，7.00(1H，d)，6.82(1H，s)，6.78(1H，d)，4.45(2H，s)，3.80(3H，s)，2.13(3H，s)。
實施例74[[4′-(氨基磺?；?-2′，5′-二氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.83(1H，m)，7.75(1H，d)，7.69(1H，s)，7.63(1H，m)，7.18(1H，d)，4.53(2H，s)。
MSAPCI(-ve)410(M-1)實施例75[2-苯并[b]噻酚-3-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ8.04(1H，d)，7.87(1H，s)，7.78(1H，d)，7.69(1H，d)，7.67(1H，s)，7.38(2H，m)，7.24(1H，d)，4.81(2H，s)。
MSAPCI(-ve)351(M-1)實施例76[[5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.69(1H，d)，7.60(3H，m)，7.41(3H，m)，7.20(1H，d)，4.88(2H，s)。
MSAPCI(-ve)295(M-1)實施例77[2-(2-苯并呋喃基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ8.24(1H，s)，7.85(1H，s)，7.75(1H，d)，7.70(2H，d)，7.33(3H，m)，5.07(2H，s)。
MSAPCI(-ve)335(M-1)實施例78[[4′-氯-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.70(1H，d)，7.64(1H，d)，7.62(1H，s)，7.62(1H，d)，7.50(1H，d)，7.50(1H，d)，7.21(1H，d)，4.81(2H，s)MSAPCI(-ve)329/331(M-1)實施例79[[3′-(1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.67(1H，d)，7.57(1H，s)，7.48(1H，s)，7.38(1H，t)，7.36(1H，d)，7.25(1H，d)，7.20(1H，d)，4.85(2H，s)。
MSAPCI(-ve)337(M-1)實施例80[[3′，4′-二氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.76(1H，d)，7.71(1H，d)，7.65(1H，s)，7.51(1H，d)，7.48(1H，s)，7.25(1H，d)，4.89(2H，s)。
MSAPCI(-ve)331(M-1)實施例81[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.63(1H，d)，7.57(1H，s)，7.22(1H，s)，7.16(1H，d)，7.05(1H，d)，6.98(1H，d)，6.04(2H，s)，4.83(2H，s)。
MSAPCI(-ve)339(M-1)實施例82[[4′-乙基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ7.66(1H，d)，7.58(1H，s)，7.51(2H，d)，7.27(2H，d)，7.18(1H，d)，4.86(2H，s)，2.65(2H，q)，1.22(3H，t)。
MSAPCI(-ve)323(M-1)實施例83[[3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1’4’，1”-三聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.74(1H，d)，7.65(2H，m)，7.60(1H，m)，7.59(2H，m)，7.58(1H，m)，7.52(2H，m)，7.43(1H，m)，7.12(1H，m)，4.51(2H，s)MSAPCI(-ve)389(M-1)實施例84[[4′-(三氟甲氧基)-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.82(2H，d)，7.62(1H，d)，7.58(1H，s)，7.41(2H，d)，7.05(1H，d)，4.39(2H，s)
MSAPCI(-ve)379(M-1)實施例85[[2′，3′-二氯-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.68(1H，d)，7.66(1H，d)，7.47(1H，d)，7.48(1H，s)，7.41(1H，t)，7.05(1H，d)，4.26(2H，d)MSAPCI(-ve)363(M-1)實施例86[[4′-(1，1-二甲基乙基)-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.59(1H，d)，7.57(2H，d)，7.51(1H，s)，7.44(2H，d)，7.04(1H，d)，4.47(2H，s)MSAPCI(-ve)351(M-1)實施例87[2-(6-甲氧基-2-萘基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ8.07(1H，s)，7.87(1H，d)，7.85(2H，s)，7.62(2H，d)，7.34(1H，s)，7.17(1H，d)，7.08(1H，d)，4.41(2H，s)MSAPCI(-ve)375(M-1)實施例88[[4′-(乙硫基)-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.61(2H，d)，7.59(1H，d)，7.52(1H，s)，7.35(2H，d)，7.07(1H，d)，4.50(2H，s)，3.02(2H，q)，1.27(3H，t)MSAPCI(-ve)355(M-1)實施例89[[4′-乙?；?5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ8.02(2H，d)，7.77(2H，d)，7.64(1H，s)，7.72(1H，d)，7.23(1H，d)，4.83(2H，s)，2.63(3H，s)
MSAPCI(-ve)337(M-1)實施例90[2-(2-氯-5-甲基-4-吡啶基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，銨鹽 1H NMR DMSO-d6δ8.30(1H，d)，7.75-7.66(1H，m)，7.49(1H，d)，7.04(2H，d)，4.28(2H，s)，2.15(3H，s)MSAPCI(-ve)449(M-1)實施例91[[5′-(氨基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，銨鹽 1H NMR DMSO-d6δ7.73-7.65(3H，m)，7.63(1H，d)，7.44(1H，d)，7.37(1H，d)，7.01(1H，d)，4.23(2H，s)，2.24(3H，s)MSAPCI(-ve)388(M-1)實施例92[2-(8-喹啉基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，銨鹽
1H NMR CDCl3δ8.85-8.82(1H，m)，8.33-8.29(1H，m)，7.95-7.91(1H，m)，7.82-7.78(1H，m)，7.68-7.58(3H，m)，7.50-7.46(1H，m)，7.14-7.10(1H，m)，4.54(2H，s)MSAPCI(-ve)346(M-1)實施例93[[3′-氰基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，銨鹽 1H NMR CDCl3δ8.00(1H，d)，7.87-7.83(1H，m)，7.66-7.52(4H，m)，6.99(1H，d)，4.68(2H，s)MSAPCI(-ve)320(M-1)實施例94[2-[4-甲基-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，銨鹽
1H NMR DMSO-d6δ8.20(1H，s)，7.71(1H，m)，7.51-7.47(1H，m)，7.33(1H，s)，7.09(1H，d)，4.52(2H，s)，3.32(3H，s)，3.18(3H，d)，2.21(3H，s)MSAPCI(-ve)419(M-1)實施例95[[2′-甲基-5′-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，銨鹽 1H NMR DMSO-d6δ7.83-7.80(1H，m)，7.74-7.69(2H，m)，7.55(1H，d)，7.49(1H，d)，7.09(1H，d)，4.46(2H，s)，3.23(3H，s)，2.26(3H，s)MSAPCI(+ve)406(M+1)實施例962′-(羧基甲氧基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-3-羧酸，3-甲基酯 1H NMR DMSO-d6δ8.15-8.13(1H，m)，7.99-7.93(2H，m)，7.68-7.55(3H，m)，7.10(1H，d)，4.46(2H，s)，3.87(3H，s)MSAPCI(-ve)353(M-1)實施例972′-(羧基甲氧基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸，2-甲基酯
1H NMR DMSO-d6δ7.77(1H，M)，7.66-7.59(2H，m)，7.51-7.42(3H，m)，4.23(2H，s)，3.59(4H，s)MSAPCI(-ve)353(M-1)實施例98[[5-(三氟甲基)[1，1’4’，1”-三聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.75-7.62(7H，m)，7.53-7.46(3H，m)，7.42-7.35(1H，m)，7.21-7.15(1H，m)，4.76(2H，s)MSAPCI(-ve)371(M-1)實施例99[[3′-氟-2′，4′-二甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ7.66-7.62(1H，m)，7.55(1H，d)，7.34(2H，d)，7.16(1H，d)，4.78(2H，s)，2.25(6H，d)MSAPCI(-ve)341(M-1)實施例100[[2′-硝基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，銨鹽 1H NMR DMSO-d6δ8.00(1H，m)，7.83-7.76(1H，m)，7.70-7.55(4H，m)，6.94(1H，d)，4.08(2H，s)MSAPCI(-ve)340(M-1)實施例101[[2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.65-7.61(1H，m)，7.34-7.32(1H，m)，7.28-7.14(4H，m)，7.02-6.98(1H，m)，4.36(2H，s)，2.13(3H，s)MSAPCI(-ve)340(M-1)實施例102[[3′-氯-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ7.72-7.66(1H，m)，7.47-7.40(2H，m)，7.30-7.22(1H，m)，7.18-7.14(1H，m)，7.10-7.06(1H，m)，4.56(2H，s)，2.14(3H，s)MSAPCI(-ve)343(M-1)實施例103[[5-(三氟甲基)[1，1′3′，1″-三聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.92(1H，t)，7.76-7.72(2H，m)，7.68-7.59(4H，m)，7.56-7.34(4H，m)，7.19-7.15(1H，m)，4.69(2H，s)MSAPCI(-ve)371(M-1)實施例1042′-(羧基甲氧基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-4-羧酸，4-甲基酯 1H NMR DMSO-d6δ8.03-7.99(2H，m)，7.82-7.79(2H，m)，7.70-7.66(1H，m)，7.63-7.61(1H，m)，7.17-7.14(1H，m)，4.62(2H，s)，3.88(3H，s)
MSAPCI(-ve)353(M-1)實施例105[[4′-硝基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ8.30-8.26(2H，m)，7.99-7.94(2H，m)，7.75-7.67(2H，m)，7.20(1H，d)，4.65(2H，s)MSAPCI(-ve)340(M-1)實施例106[[5-(三氟甲基)-3′-[(三氟甲基)硫基][1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ8.05(1H，s)，7.91-7.87(1H，m)，7.74-7.58(4H，m)，7.17(1H，d)，4.64(2H，s)MSAPCI(-ve)395(M-1)實施例107[[5-(三氟甲基)-4′-[(三氟甲基)硫基][1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ7.79(4H，s)，7.76-7.72(1H，m)，7.69-7.67(1H，m)，7.25(1H，d)，4.89(2H，s)MSAPCI(-ve)395(M-1)實施例108[[4′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.67-7.63(1H，m)，7.57-7.54(1H，m)，7.51-7.47(2H，m)，7.25(2H，d)，7.17(1H，d)，4.82(2H，s)，2.35(3H，s)MSAPCI(-ve)309(M-1)實施例109[[4′-氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.71-7.58(4H，m)，7.31-7.18(3H，m)，4.86(2H，s)MSAPCI(-ve)314(M-1)
實施例110[[3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.74-7.69(1H，m)，7.66-7.64(1H，m)，7.53-7.42(3H，m)，7.26-7.18(2H，m)，4.88(2H，s)MSAPCI(-ve)314(M-1)實施例111[[3′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.70-7.63(1H，m)，7.56(1H，d)，7.42-7.28(3H，m)，7.21-7.15(2H，m)，4.82(2H，s)，2.34(3H，s)MSAPCI(-ve)309(M-1)實施例112[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ8.88(1H，s)，8.56-8.53(1H，m)，8.15-8.09(1H，m)，7.68-7.60(2H，m)，7.48-7.42(1H，m)，7.10(1H，d)，4.43(2H，s)MSAPCI(+ve)298(M+1)實施例113[[2′-氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ8.02(1H，d)，7.92-7.90(1H，m)，7.79-7.54(4H，m)，7.28(1H，d)，4.90(2H，s)MSAPCI(-ve)313(M-1)實施例114[[2′-甲氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.59(1H，d)，7.42(1H，s)，7.37-7.30(2H，m)，7.11-6.95(3H，m)，4.42(2H，s)，3.72(3H，s)
MSAPCI(-ve)325(M-1)實施例115[[3′-甲氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.62(1H，d)，7.56-7.54(1H，m)，7.34(1H，t)，7.27-7.25(1H，m)，7.16(1H，d)，7.11(1H，d)，6.95-6.90(1H，m)，4.56(2H，s)，3.79(3H，s)MSAPCI(-ve)325(M-1)實施例116[[4′-甲氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.62-7.54(4H，m)，7.04(1H，d)，6.98(2H，d)，4.45(2H，s)，3.79(3H，s)MSAPCI(-ve)325(M-1)實施例117[[3′-(乙基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ8.19-8.17(1H，m)，8.11-8.07(1H，m)，7.87-7.83(1H，m)，7.73-7.64(3H，m)，7.11(1H，d)，4.39(2H，s)，3.38(2H，q)，1.14(3H，t)MSAPCI(-ve)387(M-1)實施例118[[3′-丙氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.70-7.65(1H，m)，7.59(1H，d)，7.33(1H，t)，7.22-7.10(3H，m)，6.95-6.91(1H，m)，4.86(2H，s)，3.97(2H，t)，1.79-1.68(2H，m)，0.98(3H，t)MSAPCI(-ve)353(M-1)實施例119[[4′-丙氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.65-7.61(1H，m)，7.56-7.50(3H，m)，7.16(1H，d)，7.01-6.96(2H，m)，4.85(2H，s)，3.97(2H，t)，1.80-1.70(2H，m)，0.99(3H，t)MSAPCI(-ve)353(M-1)實施例120[2-(2-氨基-4-甲基-5-嘧啶基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ7.99(s，1H)，7.62(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.01(d，1H)，6.56(s，2H)，4.41(s，2H)，2.15(s，3H)。
MSAPCI(+ve)328實施例121[[4′-氰基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR CD3ODδ7.86-7.73(m，4H)，7.65(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.14(d，1H)，4.66(s，2H)MSAPCI(+ve)320實施例122[[4′，5-雙(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR DMSO-d6δ7.90(2H，d)，7.78(2H，d)，7.67(1H，d)，7.62(1H，s)，7.10(1H，d)，4.47(2H，s)MSAPCI(-ve)363(M-1)實施例123[2-(2-萘基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 1H NMR DMSO-d6δ8.15(1H，s)，7.93(4H，m)，7.67(1H，s)，7.64(1H，d)，7.53(2H，m)，7.09(1H，d)，4.44(2H，s)MSAPCI(-ve)345(M-1)實施例124[[4′-(1-吡咯烷基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 (i)1-[(4-溴苯基)磺酰基]-吡咯烷將4-溴苯磺酰氯(0.5g)和吡咯烷(0.284g)的乙腈溶液(5ml)在RT攪拌48小時然后在乙酸乙酯和水之間分配。分離出有機物，用水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物用異己烷研磨并過濾，產(chǎn)量0.5g。
1H NMR CDCl3δ7.72-7.65(4H，m)；3.28-3.21(4H，m)；1.84-1.76(4H，m)(ii)[[4′-(1-吡咯烷基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸標(biāo)題化合物利用實施例44的方法進行制備，產(chǎn)量0.13g。
1H NMR CD3ODδ7.83-7.75(m，4H)，7.56-7.52(m，1H)，7.50(d，1H)，7.01(d，1H)，4.46(s，2H)，3.20-3.14(m，4H)，1.72-1.65(m，4H)。
MSAPCI(-ve)428.
實施例125-134下述化合物以類似于實施例124的方法進行合成。
實施例125[[4′-[(二甲基氨基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR CD3ODδ7.92-7.81(m，4H)，7.67-7.61(m，2H)，7.14(d，1H)，4.64(s，2H)，2.73(s，6H)。
MSAPCI(+ve)402實施例126[[4′-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR CD3ODδ7.92-7.77(m，4H)，7.68(d，1H)，7.62(s，1H)，7.29-7.14(m，6H)，4.73(s，2H)，4.13(s，2H)。
MSAPCI(-ve)464.
實施例127[[4′-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR CD3ODδ7.93-7.79(m，4H)，7.64(d，1H)，7.59(d，1H)，7.12(d，1H)，4.64(s，2H)，3.63(t，2H)。
MSAPCI(-ve)456實施例128[[4′-[[(5-甲基-2-噻唑基)氨基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR CD3ODδ7.97-7.92(m，2H)，7.82-7.78(m，2H)，7.67-7.61(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.12(d，2H)，6.82(d，1H)，4.61(s，2H)，2.27(d，3H)。
MSAPCI(-ve)471實施例129[[4′-[(苯基氨基)磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR CD3ODδ7.81-7.73(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.25-7.02(m，6H)，4.55(s，2H)。
MSAPCI(-ve)450.
實施例130[[4′-[(二乙基氨基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR CD3ODδ7.85(s，4H)，7.63(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.11(d，1H)，4.58(s，2H)，3.27(q，4H)，1.16(t，6H)。
MSAPCI(-ve)450.
實施例131[[4′-[(環(huán)丙基氨基)磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸
1H NMR CD3ODδ7.95-7.84(m，4H)，7.64(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.12(d，1H)，4.61(s，2H)，2.23-2.16(m，1H)，0.58-0.53(m，4H)。
MSAPCI(-ve)414.
實施例132[[4′-(氨基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR CD3ODδ7.94(d，2H)，7.81(d，2H)，7.63(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.12(d，1H)，4.60(s，2H)。
MSAPCI(-ve)374.
實施例133[[4′-[(甲基氨基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR CD3ODδ7.80-7.74(m，4H)，7.53(dd，1H)，7.50(d，1H)，4.48(s，2H)，2.47(s，3H)。
MSAPCI(-ve)388
實施例134[[4′-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸 1H NMR CD3ODδ7.85-7.70(m，4H)，7.55-7.51(m，1H)，7.49(d，1H)，7.00(d，1H)，4.41(s，2H)，3.03-2.95(m，4H)，2.48(t，4H)，2.21(s，3H)。
MSAPCI(-ve)457實施例135[2-[4-甲基-2-(5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 (i)2，5-二溴-4-甲基-嘧啶將亞硝酸異戊酯(21ml)加入到5-溴-4-甲基-2-嘧啶胺(1.75g)在溴仿(30ml)中的攪拌的懸浮液中，并將混合物在85℃加熱4小時。冷卻后，加入異己烷(300ml)，并將溶液通過硅膠墊。將硅膠用石油醚(1000ml)、二氯甲烷(200ml)洗滌，然后將產(chǎn)物用乙酸乙酯洗脫。將乙酸乙酯層減壓蒸發(fā)，并將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用5％乙醚/異己烷洗脫，產(chǎn)量0.9g。
1H NMR CDCl3δ8.52(s，1H)，2.64(s，3H)MSAPCI(-ve)249/51/53
(ii)5-溴-4-甲基-2-(5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-嘧啶將氫化鈉(0.128g，60％油中的分散體)加入到2-甲基-1，2，5-噻二唑烷1，1-二氧化物(0.433g)在THF(10ml)中的攪拌混合物中。加入DMF(10ml)，并將混合物在80℃加熱5分鐘，然后加入步驟(i)的產(chǎn)物(0.8g)的DMF溶液(5ml)。將混合物在60℃加熱10分鐘，傾入到水(100ml)中，用檸檬酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。將有機物減壓蒸發(fā)，并將殘留物經(jīng)硅膠層析純化用乙醚洗脫，產(chǎn)量0.58g。
1H NMR CDCl3δ8.50(s，1H)，4.05(t，2H)，3.45(t，2H)，2.87(s，3H)，2.58(s，3H)。
MSAPCI(+ve)307/9(iii)[2-[4-甲基-2-(5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸標(biāo)題化合物利用實施例44的方法進行制備，產(chǎn)量0.05g。
1H NMR CDCl3δ8.34(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.32(d，1H)，6.90(d，1H)，4.36(s，2H)，4.05(t，2H)，3.40(t，4H)，2.77(s，3H)，2.27(s，3H)。
MSAPCI(+ve)447實施例136-137下述化合物以類似于實施例135的方法進行合成。
實施例136[2-[4-甲基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 1H NMR CDCl3δ8.37(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.40(d，1H)，6.96(d，1H)，4.60(s，2H)，3.57(s，3H)，3.53(s，3H)，2.40(s，3H)。
MSAPCI(-ve)418實施例137[2-[2-(1，1-二氧-2-異噻唑烷基)-4-甲基-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，銨鹽 1H NMR CDCl3δ8.37(s，1H)，7.60(dd 1H)，7.36(d，1H)，7.02(d，1H)，4.53(s，2H)，4.09(t，2H)，3.49(t，2H)，2.51(五重峰，2H)，2.39(s，3H)。
MSAPCI(+ve)432.
實施例138[2-[2-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁基)-4-甲基-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 (i)1-(5-溴-4-甲基-2-嘧啶基)-3-氮雜環(huán)丁醇將實施例135步驟(i)的產(chǎn)物(0.75g)、氮雜環(huán)丁-3-醇鹽酸鹽(0.66g)和三乙基胺(0.9ml)在乙醇(10ml)中的混合物在RT攪拌2小時。將溶劑減壓去除，并將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用60％乙醚/異己烷作為洗脫劑洗脫，產(chǎn)量0.7g。
1H NMR CDCl3δ8.22(s，1H)，4.78-4.72(m，1H)，4.40-4.33(m，2H)，3.99-3.93(m，2H)，2.45(s，3H)
(ii)[2-[2-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁基)-4-甲基-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸標(biāo)題化合物以類似于實施例44的方法進行制備，產(chǎn)量0.04g。
1H NMR CD3ODδ8.09(s，1H)，7.64(m，1H)，7.43(d，1H)，7.08(d，1H)，4.71-4.64(m，1H)，4.61(s，2H)，4.41-4.34(m，2H)，3.96-3.91(m，2H)，2.25(s，3H)。
MSAPCI(+ve)384實施例139-141下述化合物以類似于實施例138的方法進行合成。
實施例139[2-[4-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 1H NMR CDCl3δ8.19(s，1H)，7.57(d，1H)，7.38(d，1H)，6.99(d，1H)，4.51(s，2H)，4.3-3.8(br s，4H)，3-2.8(br s，4H)，2.63(s，3H)，2.29(s，3H)。
MSAPCI(+ve)411實施例140[2-[4-甲基-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸
1H NMR CD3ODδ7.95(s，1H)，7.36(d，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.01(d，1H)，4.65(s，2H)，3.50(t，4H)，2.15(s，3H)，1.96-1.91(m，4H)。
MSAPCI(+ve)382實施例141[2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 1H NMR CD3ODδ8.05(s，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.44(d，1H)，7.10(d，1H)，4.75(s，2H)，3.20(s，6H)。
MSAPCI(+ve)356實施例142[2-[5-甲基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 (i)N-(4-氯-5-甲基-2-嘧啶基)-N-甲基-甲磺酰胺將N-甲基磺酰胺(3.35g)、2，4-二氯-5-甲基嘧啶(5g)和碳酸鉀(4.3g)在DMF(50ml)中的混合物在80℃加熱4小時。將反應(yīng)用水(200ml)中止，并用乙酸乙酯萃取。將有機物干燥，減壓蒸發(fā)，并將殘留物用醚研磨。過濾出固體(4-異構(gòu)體)，并將濾液減壓蒸發(fā)并進行RPHPLC以得到2-異構(gòu)體，產(chǎn)量0.37g。
1H NMR CDCl3δ8.35(s，1H)，3.51(s，3H)，3.48(s，3H)，2.29(d，3H)。
(ii)[2-[5-甲基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸標(biāo)題化合物以類似于實施例44的方法進行制備，產(chǎn)量0.04g。
1H NMR CD3ODδ8.50(s，1H)，7.16(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.62(d，1H)，4.68(s，2H)，3.50(s，3H)，3.45(s，3H)，2.19(s，3H)。
MSAPCI(+ve)420實施例143[2-[2-[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]-4-甲基-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸 (i)N′-(5-溴-4-甲基-2-嘧啶基)-N，N-二甲基-磺酰胺將5-溴-4-甲基-2-嘧啶胺(0.75g)和二甲基磺酰氯(0.43ml)在吡啶(20ml)中的混合物在80℃加熱17小時。減壓去除溶劑，并將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙醚然后用乙酸乙酯洗脫。然后將殘留物經(jīng)RPHPLC純化。產(chǎn)量0.12g。
MSAPCI(-ve)295/6(ii)[2-[2-[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]-4-甲基-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸標(biāo)題化合物以類似于實施例44的方法進行制備，產(chǎn)量0.01g。
1H NMR CD3ODδ8.27(s，1H)，7.68(d，1H)，7.49(s，1H)，7.11(d，1H)，4.70(s，2H)，2.98(s，6H)，2.32(s，3H)。
MSAPCI(+ve)435。
實施例144-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸 i)2-氯-2’-(苯基甲氧基)-5’-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-胺將實施例32步驟(ii)的產(chǎn)物(0.5g)和4-溴-3-氯苯胺(0.38g)溶解在甲苯(4ml)中。依次加入乙醇(1ml)、2M碳酸鈉水溶液(1ml)和Pd(PPh3)4(0.115g)，并將混合物加熱回流4小時。將反應(yīng)冷卻，蒸發(fā)，溶解在EtOAc中，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用10％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量0.23g。
1H NMR DMSO-d6δ.7.67(ddd，1H)，7.4(d，1H)，7.27-7.34(m，6H)，7.01(d，1H)，6.7(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.47(s，2H)，5.18(s，2H)ii)4’-氨基-2’-氯-5-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-2-醇將5％Pt/C(0.088g)加入到步驟(i)的產(chǎn)物的乙醇溶液(20ml)中并在RT和1bar氫化18小時。加入另外的Pt/C(0.1g)并繼續(xù)在2bar下氫化3小時。過濾去除催化劑，并將濾液蒸發(fā)得到固體殘留物。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用50％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量0.083g。
1H NMR DMSO-d6δ.10.2(s，1H)，7.49(d，1H)，7.3(d，1H)，7.03(d，1H)，6.96(d，1H)，6.68(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.44(s，2H)iii)[[4’-氨基-2’-氯-5-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.07g。不經(jīng)表征用于步驟(iv)。
iv)[[2’-氯-4’-[(甲氧基羰基)氨基]-5-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸，1，1-二甲基乙基酯將步驟(iii)的產(chǎn)物(0.07g)溶解在DCM(5ml)中，加入三乙基胺(0.024ml)，然后加入氯甲酸甲酯(0.013ml)并攪拌20小時。繼續(xù)分三次以上加入另外的三乙基胺(0.024ml)和氯甲酸甲酯(0.013ml)直至反應(yīng)完成。蒸發(fā)去除溶劑得到粗產(chǎn)物，不經(jīng)進一步的表征用于步驟(v)。
v)[[2’-氯-4’-[(甲氧基羰基)氨基]-5-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(iii)的方法，利用步驟(iv)的產(chǎn)物進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ.9.94(s，1H)，7.69(dd，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.35(d，1H)，7.13(d，1H)，4.65(s，2H)，3.7(s，3H)MSAPCI(-ve)402實施例1452-[[2′-氯-4′-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 i)2-氯-1-碘-4-(甲硫基)苯將甲硫醇鈉(5g)加入到4-氟-2-氯-碘苯的溶液(18.3g)中并攪拌20小時。將混合物傾入到水中，用醚萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。產(chǎn)量18.5g。
1H NMR DMSO-d6δ.7.81(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.98(dd，1H)，3.32(s，3H)ii)2-氯-1-碘-4-(甲基磺酰基)苯分批將Mcpba(8.6g)加入至步驟(i)的產(chǎn)物(5g)在DCM(100ml)中的攪拌混合物中。1小時后，將反應(yīng)用DCM(200ml)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。產(chǎn)量3.2g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.26(d，1H)，8.06(d，1H)，7.59(dd，1H)，3.32(s，3H)iii)2’-氯-4’-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]甲基]苯小標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(i)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物和實施例32步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量2.2g1H NMR DMSO-d6δ.8.11(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.41(d，1H)，7.27-7.36(m，5H)，5.25(s，2H)，3.35(s，3H)iv)2’-氯-4’-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-[1，1’-聯(lián)苯]-2-醇小標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(ii)的方法，利用步驟(iii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.95g。
1H NMR DMSO-d6δ.10.72(s，1H)，8.08(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.49(d，1H)，7.14(d，1H)，3.35(s，3H)MSAPCI(-ve)349v)2-[[2′-氯-4′-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例32步驟(v)的方法，利用步驟(iv)的產(chǎn)物和R-乳酸叔丁基酯進行制備。產(chǎn)量0.25g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.11(d，1H)，7.97(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.62(d，1H)，7.15(d，1H)，5.0(brs，1H)，3.36(s，3H)，1.36-1.39(m，12H)vi)2-[[2′-氯-4′-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(iii)的方法，利用步驟(v)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.12g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.09(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.14(d，1H)，4.87(q，1H)，3.36(s，3H)，1.35(d，3H)MSAPCI(-ve)421
實施例1462-[[3′-氰基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 i)4，4，5，5-四甲基-2-[2-(苯基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷將頻哪醇(1.82g)加入到實施例32步驟(ii)的產(chǎn)物(4.54g)的醚溶液(40ml)中并在RT攪拌20小時。將反應(yīng)用醚(100ml)稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。產(chǎn)量5.7g。
1H NMR DMSO-d6δ.7.82(d，1H)，7.79(d，1H)，7.6(d，2H)，7.4(t，2H)，7.32(d，1H)，7.27(d，1H)，5.24(s，2H)，1.32(s，12H)ii)2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-4-(三氟甲基)苯酚將10％Pd/C(0.5g)加入到步驟(i)的產(chǎn)物的EtOAc溶液(80ml)中并在RT和1bar下氫化1小時，并在3bar下氫化3小時。過濾去除催化劑，并將濾液蒸發(fā)得到固體產(chǎn)物。產(chǎn)量4.2g。
1H NMR DMSO-d6δ.9.99(d，1H)，7.72(s，1H)，7.63(d，1H)，6.99(d，1H)，1.3(d，12H)iii)2-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-(2S)-丙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例32步驟(v)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物和R-乳酸叔丁基酯進行制備。產(chǎn)量4.0g。將粗品進行步驟(iv)。
iv)2-[2-二羥硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-(2S)-丙酸將TFA(10ml)加入到步驟(iii)的產(chǎn)物(4.0g)的DCM溶液(100ml)中并攪拌30分鐘。將TFA蒸發(fā)，并將殘留物溶解在1M鹽酸(30ml)和乙腈(30ml)的混合物中，1小時后將混合物蒸發(fā)至干，溶解在1M氫氧化鈉中，用醚洗滌并用濃鹽酸和水調(diào)節(jié)至pH2。然后用醚萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。產(chǎn)量2.0g。將粗品進行步驟(v)。
v)2-[[3′-氰基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(i)的方法，利用步驟(iv)的產(chǎn)物和3-溴芐腈進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ.8.13(t，1H)，8.01(tdt，1H)，7.85(dt，1H)，7.71-7.76(m，2H)，7.65(dt，1H)，7.17-7.2(m，1H)，5.11(q，1H)，1.47(d，3H)MSAPCI(-ve)334實施例1472-[[4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(i)的方法，利用實施例146步驟(iv)的產(chǎn)物和4-溴-N，N-二甲基-苯磺酰胺進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ.7.95(d，2H)，7.83(d，2H)，7.77(d，1H)，7.73(s，1H)，7.21(d，1H)，5.14(q，1H)，2.69(s，6H)，1.51(d，3H)MSAPCI(-ve)416實施例1482-[[2′-氯-4′-[(二甲基氨基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸
i)3-氯-4-碘苯磺酰胺在-5至-1℃，用1小時將亞硝酸鈉(3.27g)的水溶液滴加至3-氯-4-碘苯胺(10.0g)在THF(120ml)和濃鹽酸(50ml)中的攪拌混合物中，然后加入氯化鎂(6.39g)，并將得到的混合物傾入到用二氧化硫飽和的乙酸(50ml)以及包含氯化亞銅(2.14g)的攪拌混合物中。在34℃加熱30分鐘后，將混合物傾入到鹽水中，用EtOAc萃取，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物溶解在THF(100ml)中，加入0.880氨水(100ml)并攪拌2小時。將混合物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物用異己烷/醚(4∶1)處理并過濾得到小標(biāo)題化合物。產(chǎn)量5.67g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.18(d，1H)，7.92(d，1H)，7.56(s，1H)，7.47(dd，1H)ii)3-氯-4-碘-N，N-二甲基苯磺酰胺將氫化鈉(0.33g)加入到步驟(i)的產(chǎn)物(1.2g)的DMF溶液(25ml)中并攪拌20分鐘。滴加碘甲烷(0.5ml)并且然后再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用水中止，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物用醚處理得到為白色固體的小標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.45g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.05(d，1H)，7.82(d，1H)，7.31(dd，1H)，2.75(s，6H)iii)2-[[2′-氯-4′-[(二甲基氨基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(i)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物和實施例146步驟(iv)的產(chǎn)物進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ.7.86(t，1H)，7.75-7.79(m，3H)，7.61(d，1H)，7.14(d，1H)，4.88(q，1H)，2.7(s，6H)，1.35(d，3H)MSAPCI(-ve)450實施例1492-[[2′-氟-4′-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 i)三氟甲烷磺酸，2-氟-4-(甲基磺?；?苯基酯將2-氟-4-(甲基磺?；?苯酚(1.44g)溶解在DCM(20ml)中，加入三乙基胺(1.17ml)，然后加入三氟甲烷磺酸酐(1.57ml)并攪拌1小時。將溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物。
1H NMR CDCl3δ7.83-7.92(m，2H)，7.55-7.61(m，1H)，3.11(s，3H)ii)2-[[2′-氟-4′-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(i)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物和實施例146步驟(iv)的產(chǎn)物進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ.7.79-7.9(m，3H)，7.74(dd，1H)，7.64(s，1H)，7.12(d，1H)，4.87(q，1H)，3.31(s，3H)，1.35(d，3H)MSAPCI(-ve)405實施例150[[2′，5-二氯-4′-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸
i)[[[2′，5-二氯-4′-(甲基磺酰基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]甲基]苯小標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(i)的方法，利用實施例16步驟(ii)的產(chǎn)物和實施例145步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量1.08g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.09(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.22-7.34(m，7H)，5.14(s，2H)，3.35(s，3H)ii)[[[2′，5-二氯-4′-(甲基磺酰基)[1，1′-聯(lián)苯]-2-醇小標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(ii)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.45g。
1H NMR DMSO-d6δ.10.04(s，1H)，8.06(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.2(d，1H)，6.97(d，1H)，3.34(s，3H)iii)[[2′，5-二氯-4′-(甲基磺酰基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例32步驟(v)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物和R-乳酸叔丁基酯進行制備。產(chǎn)量0.24g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.09(d，1H)，7.95(d，1H)，7.7(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.33(d，1H)，6.98(d，1H)，4.85(brs，1H)，3.35(s，3H)，1.37(s，9H)，1.32(d，3H)iv)[[2′，5-二氯-4′-(甲基磺酰基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(iii)的方法，利用步驟(iii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.11g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.07(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.81(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.28(d，1H)，6.97(d，1H)，4.65(q，1H)，3.35(s，3H)，1.29(d，3H)MSAPCI(-ve)387
實施例151[[5-氯-4′-[(二甲基氨基)磺?；鵠[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 i)2-[5-氯-2-(苯基甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷小標(biāo)題化合物利用實施例146步驟(i)的方法，利用實施例16步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量3.3g。
1H NMR DMSO-d6δ.7.27-7.64(m，7H)，6.85(d，1H)，5.09(s，2H)，1.36(s，12H)ii)4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)苯酚小標(biāo)題化合物進行制備利用實施例146步驟(ii)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析純化，利用50％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量1.89g。
1H NMR DMSO-d6δ.7.76-7.79(s，1H)，6.79-7.62(m，3H)，1.36(s，12H)iii)2-[4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)苯氧基]-(2S)-丙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例32步驟(v)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物和R-乳酸叔丁基酯進行制備。產(chǎn)量3.5g。將粗物質(zhì)進行步驟(iv)。
iv)2-(2-二羥硼基-4-氯苯氧基)-(2S)-丙酸小標(biāo)題化合物利用實施例146步驟(iv)的方法，利用步驟(iii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量2.5g。將粗物質(zhì)進行步驟(v)。
v)[[5-氯-4′-[(二甲基氨基)磺酰基][1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(i)的方法，利用步驟(iv)的產(chǎn)物和4-溴-N，N-二甲基苯磺酰胺并利用THF作為溶劑進行制備。產(chǎn)量(0.068g)。
1H NMR DMSO-d6δ.8.01(d，2H)，7.75(d，2H)，7.3-7.41(m，2H)，6.93(d，1H)，4.56(bm，1H)，2.65(s，6H)，1.33(d，3H)。
MSAPCI(-ve)382實施例152[[2′，5-二氯-4′-[(二甲基氨基)磺酰基][1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(i)的方法，利用實施例151步驟(iv)的產(chǎn)物、實施例148步驟(ii)的產(chǎn)物以及甲醇作為溶劑進行制備。產(chǎn)量(0.08g)。
1H NMR DMSO-d6δ.7.9(bm，1H)，7.82(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.4(dd，1H)，7.26(d，1H)，6.92(d，1H)，4.34(bm，1H)，2.7(s，6H)，1.2(d，3H)MSAPCI(-ve)416實施例153[(5-氯-3′-氰基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-(2S)-丙酸 標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(i)的方法，利用實施例151步驟(iv)的產(chǎn)物、3-溴苯腈并用THF作為溶劑進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ.8.25(s，1H)，8.06(d，1H)，7.79(d，1H)，7.63(t，1H)，7.4(d，1H)，7.33(dd，1H)，6.95(d，1H)，4.64(q，1H)，1.32(d，3H)MSAPCI(-ve)300
實施例154[[5-氯-4′-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2′-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 i)4-溴-N，N-二甲基-3-氟苯磺酰胺小標(biāo)題化合物利用實施例148步驟(ii)的方法，利用4-溴-3-氟苯磺酰胺1.14g進行制備。
ii)[[5-氯-4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-2′-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(i)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物、實施例151步驟(iv)的產(chǎn)物并利用THF作為溶劑進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ.7.94(t，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.35-7.4(m，2H)，6.93(d，1H)，4.48(q，1H)，2.7(s，6H)，1.26(d，3H)MSESI(+ve)402實施例155[[5-氯-4′-(4-嗎啉基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 將實施例151步驟(iv)的產(chǎn)物(0.126g)、碳酸鈉(0.22g)、4-[(4-溴苯基)磺?；鵠嗎啉(0.16g)和Pd(dppf)Cl2(0.03g)在二噁烷(10ml)中的混合物加熱回流4小時。將混合物蒸發(fā)并經(jīng)RVHPLC(MeCN/aqNH4Cl)純化。產(chǎn)量0.09g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.03(d，2H)，7.74(d，2H)，7.31-7.39(m，2H)，6.93(d，1H)，4.55(m，1H)，3.65(m，2H)，2.92(m，2H)，1.34(d，3H)
MSAPCI(-ve)426實施例156[[5-氯-2′-氟-4′-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 標(biāo)題化合物利用實施例155的方法，利用實施例151步驟(iv)的產(chǎn)物和實施例149步驟(i)的產(chǎn)物進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ7.81-7.88(m，3H)，7.41-7.49(m，2H)，7.0(d，1H)，4.9(q，1H)，3.3(s，3H)，1.37(d，3H)MSESI(-ve)371實施例1572-[[4′-(1-氮雜環(huán)丁基磺?；?-5-氯[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(i)的方法，利用實施例151步驟(iv)的產(chǎn)物、1-[(4-溴苯基)磺?；鵠氮雜環(huán)丁烷并利用THF作為溶劑進行制備。產(chǎn)量0.028g。
1H NMR DMSO-d6δ.7.97(d，2H)，7.82(d，2H)，7.39-7.43(m，2H)，7.01(d，1H)，4.85(m，1H)，3.72(t，4H)，2.04(q，2H)，1.42(d，3H)MSESI(-ve)394實施例158
2-[[5-氯-2′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸，鈉鹽 標(biāo)題化合物利用實施例155的方法，利用實施例151步驟(iv)的產(chǎn)物和1-(4-溴-3-甲基苯甲?；?吡咯烷進行制備。產(chǎn)量0.152g。
1H NMR DMSO-d6δ.7.2-7.41(m，4H)，7.25(s，1H)，6.85(d，1H)，4.22(m，1H)，3.56(m，4H)，2.2(s，3H)，1.85(m，4H)，1.17(d，3H)MSAPCI(-ve)388實施例1592-[(2′，4′-二氯-5-氰基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-(2S)-丙酸 i)2-(2-溴-4-氰基苯氧基)-(2S)-丙酸將偶氮二羧酸二乙基酯(2.12g)加入到2-溴-4-氰基苯酚(2.0g)、甲基-R-乳酸酯(1.47g)和三苯基膦(2.65g)在THF(80ml)中的攪拌混合物中。20小時后，將混合物濾過硅膠，利用異己烷/EtOAc作為溶劑，并將濾液蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在DCM(50ml)中，用TFA(10ml)處理并攪拌2小時。將溶液蒸發(fā)，并將殘留物在EtOAc和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將水相用2M鹽酸酸化，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物。
1H NMR DMSO-d6δ.7.87(s，1H)，7.56(d，1H)，6.83(d，1H)，4.91(q，1H)，1.7(d，3H)MSAPCI(-ve)270
ii)2-[(2′，4′-二氯-5-氰基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-(2S)-丙酸標(biāo)題化合物利用實施例16步驟的方法(iii)利用步驟(i)的產(chǎn)物和2，6-二氯苯基硼酸進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ.7.58-7.78(m，4H)，7.46(d，1H)，7.02(d，1H)，4.51(q，1H)，1.26(d，3H)MSAPCI(-ve)334實施例1602-[[5-氰基-2′-氟-4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 標(biāo)題化合物利用實施例16步驟(iii)的方法，利用實施例159步驟(i)的產(chǎn)物和3-氰基苯基硼酸進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ.7.81-8.04(m，4H)，7.56(t，1H)，7.18(d，1H)，5.1(q，1H)，1.4(d，3H)MSAPCI(-ve)352實施例1612-[(3′-氰基-5-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-(2S)-丙酸，鈉鹽 i)2-(2-溴-4-氟苯氧基)-(2S)-丙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例159步驟(i)的方法，利用2-溴-4-氟苯酚(2.5g)進行制備。產(chǎn)量3.0g。
1H NMR DMSO-d6δ.7.28-7.32(m，1H)，6.89-6.98(m，1H)，6.78-6.83(m，1H)，4.56(q，1H)，1.62(d，3H)，1.4(s，9H)ii)2-(2-溴-4-氟苯氧基)-(2S)-丙酸小標(biāo)題化合物利用實施例146步驟(iv)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量1.2g。不經(jīng)表征進行步驟(iii)。
iii)2-[(3′-氰基-5-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-(2S)-丙酸，鈉鹽標(biāo)題化合物利用實施例155的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物和3-氰基苯基硼酸進行制備。將產(chǎn)物溶解在乙腈中，用1M氫氧化鈉處理并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR DMSO-d6δ.8.4(s，1H)，8.13(d，1H)，7.75(d，1H)，7.6(t，1H)，6.9-7.2(m，3H)，4.4(q，1H)，1.28(d，3H)MSAPCI(-ve)284實施例1622-[(2′，4′-二氯-5-氟[1，1'-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-(2S)-丙酸，鈉鹽 標(biāo)題化合物利用實施例155的方法，利用實施例161步驟(ii)的產(chǎn)物和2，4-二氯苯基硼酸進行制備。將產(chǎn)物溶解在乙腈中，用1M氫氧化鈉處理并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.66-7.72(m，2H)，7.43(d，1H)，6.86-7.11(m，3H)，4.18(q，1H)，1.2(d，3H)MSAPCI(-ve)327
實施例1632-[[2′-氯-5-氟-4′-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸 i)芐基2-溴-4-氟苯基醚小標(biāo)題化合物利用實施例16步驟(i)的方法，利用2-溴-4-氟苯酚并用丙酮作為溶劑進行制備。產(chǎn)量27.5g。
1H NMR DMSO-d6.7.27-7.49(m，6H)，6.82-6.99(m，2H)，5.12ii)[2-(芐氧基)-5-氟苯基]硼酸小標(biāo)題化合物利用實施例16步驟(ii)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量18.77g。
1H NMR DMSO-d6δ7.9(s，2H)，7.0-7.5(m，8H)，5.14(s，2H)iii)2-[5-氟-2-(苯基甲氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷小標(biāo)題化合物利用實施例146步驟(i)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量4.1g。
1H NMR DMSO-d6δ7.58(d，1H)，7.29-7.4(m，3H)，7.26(s，1H)，7.04(dt，1H)，6.84(d，2H)，5.07(s，2H)，1.36(s，12H)iv)4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)苯酚小標(biāo)題化合物利用實施例146步驟(ii)的方法，利用步驟(iii)的產(chǎn)物并利用乙醇作為溶劑進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ7.63(s，1H)，7.2-7.27(m，1H)，7.01-7.08(m，1H)，6.8-6.83(m，1H)，1.37(s，12H)
v)4-氟-2-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)苯氧基]-(2S)-丙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例32步驟(v)的方法，利用步驟(iv)的產(chǎn)物和叔丁基R-乳酸酯進行制備。產(chǎn)量2.6g。將粗物質(zhì)進行步驟(vi)。
vi)2-[2-二羥硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-(2S)-丙酸小標(biāo)題化合物利用實施例146步驟(iv)的方法，利用步驟(v)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量1.65g。
MSAPCI(-ve)227vii)2-[[2′-氯-5-氟-4′-(甲基磺酰基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸標(biāo)題化合物利用實施例155的方法，利用步驟(vi)的產(chǎn)物和實施例145步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ.8.06(s，1H)，7.86-7.93(m，2H)，7.03-7.23(m，2H)，6.9-6.97(m，1H)，4.43(q，1H)，1.24(d，3H)MSAPCI(-ve)371實施例1642-[[2′-氯-5-氟-5′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸，鈉鹽 標(biāo)題化合物利用實施例155的方法，利用實施例161步驟(ii)的產(chǎn)物和2-溴-1-氯-4-(三氟甲基)苯進行制備。將產(chǎn)物溶解在乙腈中，用1M氫氧化鈉處理并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.07g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.31(bs，1H)，7.68-7.77(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，6.9-6.93(m，1H)，4.25(q，1H)，1.21(d，3H)MSAPCI(-ve)361
實施例165[[4’-(乙基磺?；?-6-甲基-5-硝基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸 i)(2-溴-3-甲基-4-硝基苯氧基)乙酸，甲基酯用45分鐘將溴(5.27g)的乙酸溶液(3ml)滴加至3-甲基-4-硝基苯酚(5.04g)的乙酸溶液(43ml)中，并且然后再攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)，加入水，用醚萃取，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將粗物質(zhì)溶解在DMF(10ml)中，加入碳酸鉀(3.79g)，然后加入溴乙酸甲基酯(3.37ml)，并將混合物在RT攪拌30分鐘并在60℃攪拌2小時。將混合物冷卻并傾入到EtOAc和水的混合物中。分離出有機相，用水、碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將殘留物從甲苯/異己烷中重結(jié)晶，產(chǎn)量1.8g。
1H NMR CDCl3δ7.86(d，1H)，6.69(d，1H)，4.81(s，2H)，3.83(s，3H)，2.19(s，3H)。
(ii)[[4’-(乙基磺?；?-6-甲基-5-硝基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸，甲基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法，利用步驟(i)的產(chǎn)物(1.78g)和4-(乙硫基)苯基硼酸(1.6g)進行制備。產(chǎn)量2.59g。
1H NMR CDCl3δ8.02(d，1H)，8.0(d，2H)，7.45(d，2H)，6.75(d，1H)，4.65(s，2H)，3.76(s，3H)，3.2(q，2H)，2.25(s，3H)，1.36(t，3H)(iii)[[4’-(乙基磺?；?-6-甲基-5-硝基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸標(biāo)題化合物利用實施例26步驟(vi)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.22g.
1H NMR DMSO-d6δ.13.16(bs，1H)，8.06(d，1H)，7.97(d，2H)，7.57(d，2H)，7.12(d，1H)，4.8(s，2H)，3.38(q，2H)，2.14(s，3H)1.16(t，3H)
MSAPCI(+ve)412(M+MeOH+H+)實施例166[[5-氯-4’-(乙基磺?；?-6-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸 i)[[5-氨基-4’-(乙基磺?；?-6-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸，甲基酯將10％Pd/C(0.15g)加入到實施例165步驟(ii)的產(chǎn)物的EtOAc溶液(20ml)中并在RT在3bar下氫化2小時。將混合物濾過celite，并將濾液蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.4g。
1H NMR CDCl3δ7.95(d，2H)，7.48(d，2H)，6.7(d，1H)，6.65(d，1H)，4.4(s，2H)，3.71(s，3H)，3.51(bs，2H)，3.18(q，2H)，1.88(s，3H)1.34(t，3H)ii)[[5-氯-4’-(乙基磺?；?-6-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸，甲基酯將氯化亞銅(0.18g)溶解在乙腈(6ml)中，加入異戊基胺(0.24ml)，然后滴加步驟(i)的產(chǎn)物的乙腈溶液(6ml)。將混合物攪拌12小時，蒸發(fā)，并將硅膠層析純化用30-50％醚/異己烷洗脫。產(chǎn)量2.59g。
1H NMR CDCl3δ7.97(d，2H)，7.46(d，2H)，7.34(d，1H)，6.65(d，1H)，4.32(s，2H)，3.73(s，3H)，3.19(q，2H)，2.09(s，3H)1.35(t，3H)iii)[[5-氯-4’-(乙基磺?；?-6-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸標(biāo)題化合物利用實施例26步驟(vi)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。經(jīng)RPHPLC(MeCN/aqNH4Cl)純化。產(chǎn)量0.07g。
1H NMR DMSO-d6δ.7.94(d，2H)，7.53(d，2H)，7.44(d，1H)，6.91(d，1H)，4.64(s，2H)，3.36(q，2H)，2.03(s，3H)，1.15(t，3H)MSAPCI(+ve)367(M+MeOH+H+)
實施例167[[4′-(甲基磺?；?-2′，5-雙(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸 i)4-溴-1-(甲硫基)-2-(三氟甲基)苯將異戊基亞硝酸酯(0.67ml)滴加至4-溴-2-(三氟甲基)苯胺(1.2g)和二甲基硫醚(0.45ml)在乙腈(12ml)中的溶液中。將反應(yīng)緩慢加熱至回流并且然后回流直至氣體停止放出。蒸發(fā)揮發(fā)性組分，將殘留物吸附到硅膠上，并將產(chǎn)物用異己烷洗脫。產(chǎn)量O.8g。
1H NMR DMSO-d6δ.7.59(dd，2H)，7.23(d，1H)，2.51(s，3H)ii)4，4，5，5-四甲基-2-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷將Pd2dba3(0.135g)和三環(huán)己基膦(0.199g)溶解在二噁烷(20ml)中并攪拌30分鐘。依次加入乙酸鉀(0.867g)、雙(頻哪醇合)二硼烷(1.65g)和步驟(i)的產(chǎn)物，并將混合物在90℃加熱3小時。將反應(yīng)冷卻，蒸發(fā)，在醚和鹽水之間分配，分離，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用10％醚/異己烷洗脫。產(chǎn)量0.695g。
1H NMR DMSO-d6δ.7.31(d，2H)，2.53(s，3H)，1.3(s，12H)iii)2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基乙酸，1，1-二甲基乙基酯標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)的方法，利用2-溴-4-(三氟甲基)苯酚進行制備。
1H NMR DMSO-d6δ.6.8-7.83(m，3H)，4.65(s，2H)，1.48(s，9H)iv)[[4′-(甲硫基)-2′，5-雙(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸，1，1-二甲基乙基酯標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法，利用步驟(ii)和(iii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.564g。不經(jīng)表征進行步驟(v)。
v)[[4′-(甲基磺酰基)-2′，5-雙(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸，1，1-二甲基乙基酯將步驟(iv)的產(chǎn)物(0.564g)溶解在50％丙酮水溶液(10ml)中，加入碳酸氫鈉(0.94g)，然后加入oxone(1.5g)的水溶液(ml)并攪拌3小時，將反應(yīng)用偏亞硫酸氫鈉水溶液中止，用EtOAc萃取，用碳酸鉀水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.32g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.31(d，1H)，8.29(s，1H)，8.18(dd，1H)，7.83(s，1H)，7.81(d，1H)，7.32(d，1H)，4.9(s，2H)，3.36(s，2H)，1.41(s，9H)vi)[[4′-(甲基磺酰基)-2′，5-雙(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸標(biāo)題化合物利用實施例26步驟(vi)的方法，利用步驟(v)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.2g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.33(s，1H)，8.3(d，1H)，8.19(d，1H)，7.83(s，1H)，7.81(d，1H)，7.34(d，1H)，4.92(s，2H)，3.36(s，2H)MSAPCI(-ve)441實施例1682-[4-氯-2-[4-甲基-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-3-吡啶基]苯氧基]-(2S)-丙酸 i)N-(5-溴-4-甲基-2-吡啶基)甲磺酰胺將5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(1.56g)溶解在DCM(40ml)中，加入三甲基胺(1.4ml)，然后加入甲烷磺酰氯(1.9g)，并將混合物攪拌20分鐘。將溶液用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物溶解在THF中，用TBAF處理，攪拌16小時并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用27％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量1.3g。不經(jīng)表征進行步驟(ii)。
ii)N-(5-溴-4-甲基-2-吡啶基)-N-甲基甲磺酰胺將步驟(i)的產(chǎn)物(2.23g)、碳酸鉀(2.33g)和碘甲烷(0.7ml)在DMF(20ml)中攪拌20小時。將反應(yīng)用水中止，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用30％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量1.5g。不經(jīng)表征進行步驟(ii)。
iii)2-[4-氯-2-[4-甲基-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]-3-吡啶基]苯氧基]-(2S)-丙酸標(biāo)題化合物利用實施例155的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物和實施例151步驟(iv)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.125g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.18(s，1H)，7.26-7.44(m，3H)，6.94(d，1H)，4.8(m，1H)，3.32(s，3H)，3.2(s，3H)，2.2(s，3H)，1.32(d，3H)MSAPCI(-ve)397實施例1692-[2-[4-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-(2S)-丙酸 i)N-(5-溴-4-甲基-2-嘧啶基)甲磺酰胺鉀將甲烷磺酰氯(0.75ml)加入到5-溴-4-甲基-2-嘧啶胺(1.8g)的THF溶液(60ml)中，然后快速滴加1M叔丁醇鉀/THF(20ml)。30分鐘后過濾出形成的沉淀并干燥。產(chǎn)量3.2g。
1H NMR DMSO-d6δ.8.13(s，1H)，2.81(s，3H)，2.26(s，3H)ii)N-(5-溴-4-甲基-2-嘧啶基)-N-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]甲磺酰胺將[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基甲硅烷(0.4ml)加入到步驟(i)的產(chǎn)物在DMF(10ml)中的溶液中并攪拌20分鐘。將混合物傾入到水中，用醚萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用20％EtOAc/異己烷洗脫。產(chǎn)量0.53g。
1H NMR DMSO-d6δ8.88(s，1H)，5.49(s，2H)，3.59-3.64(m，5H)，2.63(s，3H)，0.9(t，2H)，0.0(t，9H)iii)2-[2-[4-甲基-2-[(甲基磺酰基)[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]氨基]-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-(2S)-丙酸標(biāo)題化合物利用實施例144步驟(i)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物和實施例146步驟(iv)的產(chǎn)物進行制備。不經(jīng)表征進行步驟(iv)。
iv)2-[2-[4-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-(2S)-丙酸將步驟(iii)的產(chǎn)物用TFA(20ml)處理并攪拌20分鐘。蒸發(fā)TFA，并將殘留物經(jīng)RVHPLC(CH3CN/aqTFA)純化。
1H NMR DMSO-d6δ8.84(s，1H)，7.77(dd，2H)，7.65(d，1H)，7.14(d，5H)，5.04(q，1H)，3.4(s，3H)，2.3(s，3H)，1.41(d，3H)MSAPCI(-ve)418實施例170[(5-氯-3′-氰基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-乙酸
(i)5′-氯-2′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-腈小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(ii)的方法，利用3-碘芐腈和5-氯-2-甲氧基苯基硼酸進行制備。產(chǎn)量0.465g。
1H NMR CDCl3δ7.82(1H，t)，7.71(1H，dt)，7.62(1H，dt)，7.51(1H，t)，7.32(2H，dd)，7.26(1H，m)，6.93(1H，d)，3.81(3H，s)(ii)5′-氯-2′-羥基-[1，1′-聯(lián)苯]-3-腈在0℃，將三溴化硼的溶液(1M二氯甲烷溶液，6ml)加入到步驟(i)的產(chǎn)物在二氯甲烷(10ml)中的攪拌混合物中。15分鐘后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?6小時，然后傾入到冰上。將混合物用二氯甲烷然后乙酸乙酯萃取，合并有機物，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用30-70％乙醚/異己烷洗脫。產(chǎn)量0.415g。
1H NMR CDCl3δ7.83(1H，s)，7.75(1H，d)，7.68(1H，d)，7.58(1H，t)，7.25(2H，m)，6.89(1H，d)，5.00(1H，s)(iii)[(5-氯-3′-氰基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-乙酸，1，1-二甲基乙基酯小標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(i)的方法，利用步驟(ii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.60g。
1H NMR CDCl3δ7.90(1H，s)，7.82(1H，d)，7.63(1H，d)，7.53(1H，td)，7.28(2H，m)，6.78(1H，d)，4.52(2H，s)，1.47(10H，s)(iv)[(5-氯-3′-氰基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-乙酸標(biāo)題化合物利用實施例1步驟(iii)的方法，利用步驟(iii)的產(chǎn)物進行制備。產(chǎn)量0.265g。
1H NMR DMSO-d6δ.13.12(1H，s)，8.08(1H，s)，7.94(1H，d)，7.82(1H，d)，7.64(1H，t)，7.43(2H，m)，7.10(1H，d)，4.78(2H，s)。
MSAPCI(-ve)286藥理數(shù)據(jù)配體結(jié)合試驗[3H]PGD2從Perkin Elmer Life Sciences購買得到，其比活性為100-210Ci/mmol。所有其它化學(xué)藥品為分析級別。
表達rhCRTh2/Gα16的HEK細胞通常在含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遺傳霉素、2mM L-谷氨酰胺和1％非必須的氨基酸的DMEM中保持。對于膜的制備，粘附著的轉(zhuǎn)染HEK細胞在兩層的組織培養(yǎng)單元(Fisher，目錄號TKT-170-070E)生長至匯合。培養(yǎng)的最后18小時加入500mM丁酸鈉誘導(dǎo)受體表達至最大水平。粘附著的細胞用磷酸鹽緩沖溶液(PBS，每細胞單元50ml)洗滌一次，并每細胞單元加入50ml的冰冷卻的膜均勻化緩沖溶液[20mM HEPES(pH 7.4)、0.1mM二硫蘇糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml桿菌肽]進行分離。通過在4℃下在220xg下離心10分鐘沉淀細胞，再懸浮在體積為原始一半的新的膜均化緩沖溶液中并用Polytron均漿器進行破壞2×20秒并一直將試管保持在冰中。完整的細胞通過在4℃下在220xg下離心10分鐘除去，而膜片碎片通過在4℃下在90000xg下離心分離30分鐘沉淀。將最后的沉淀再懸浮在每細胞單元4ml膜片均勻化緩沖溶液中，并測量蛋白質(zhì)含量。膜以合適的等分試樣的形式在-80℃溫度下存儲。
所有試驗在Corning透明白底96-孔NBS板(Fisher)中進行。在試驗前，含有CRTh2的HEK細胞膜包被到SPA PVT WGA珠粒(Amersham)上。包被的時候，將膜與珠粒在4℃下代表性地以每毫克珠粒25μg膜蛋白比例持續(xù)攪拌過夜進行孵育。(最佳包被濃度根據(jù)每批膜來測定)珠粒通過離心(800xg7分鐘，在4℃下)來沉淀小球，用分析緩沖液(50mM HEPES pH 7.4含有5mM氯化鎂)來洗滌一次并最后以10mg/ml的珠粒濃度重新懸浮在分析緩沖液中。
每個試驗含有20μl的6.25nM[3H]PGD2、20μl膜飽和的SPA珠粒，二者均在試驗緩沖溶液，以及10μl化合物溶液或13，14-二氫-15-酮前列腺素D2(DK-PGD2，用于非特異性結(jié)合的測定，Cayman化學(xué)公司)。化合物和DK-PGD2溶于DMSO中并用相同的溶劑稀釋至100x所需要的最終濃度。加入分析緩沖溶液得到10％DMSO的最終濃度(此時化合物達到10x所需要的最終濃度)，并將此溶液加到試驗板中。該試驗板在室溫下孵育2小時并在Wallac Microbeta液體閃爍計數(shù)器(每孔1分鐘)上進行計數(shù)。
式(I)的化合物的IC50值小于(＜)10μM。
具體地，實施例9的pIC50＝7.4，實施例25的pIC50＝8.0，以及實施例133的pIC50＝8.2。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用鹽 其中X為鹵素、氰基、硝基、S(O)nR6或被一個或多個鹵素原子取代的C1-4烷基；Y選自氫、鹵素、CN、硝基、SO2R3、OR4、SR4、SOR3、SO2NR4R5、CONR4R5、NR4R5、NR6SO2R3、NR6CO2R6、NR6COR3、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后四種基團任選被一個或多個獨立地選自鹵素、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n為0、1或2)的取代基取代；Z為芳基或環(huán)A，其中A為包含一個或多個氮原子的六員雜芳環(huán)或可為包含一個或多個O、N、S原子的6，6或6，5稠合的二環(huán)，所述的芳基或A環(huán)都任選被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代氫、鹵素、CN、OH、SH、硝基、COR9、CO2R6、SO2R9、OR9、SR9、SOR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR10R11、NHSO2R9、NR9SO2R9、NR6CO2R6、NHCOR9、NR9COR9、NR6CONR4R5、NR6SO2NR4R5、芳基、雜芳基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后四種基團任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C3-C7環(huán)烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR6(其中n為0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7的取代基取代，R1和R2獨立地表示氫原子、鹵素、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后四種基團任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C3-C7環(huán)烷基、NR6R7、OR6、S(O)nR6(其中n為0、1或2)的取代基取代；或者R1和R2一起能形成3-8員環(huán)，所述的環(huán)任選包含一個或多個選自O(shè)、S、NR6的原子并且自身任選被一個或多個C1-C3烷基或鹵素取代；R3表示C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，其可任選被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；R4和R5獨立地表示氫、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后兩種基團任選被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；或者R4和R5與其相連的氮原子一起能形成3-8員飽和的雜環(huán)，所述的環(huán)任選包含一個或多個選自O(shè)、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR8的原子并且自身任選被鹵素或C1-3烷基取代；R6和R7獨立地表示氫原子或C1-C6烷基；R8為氫、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、CO2C1-C4烷基或CONR6C1-C4烷基；R9表示芳基、雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后兩種基團可任選被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；R10和R11獨立地表示芳基或雜芳基、氫、C3-C7環(huán)烷基或C1-6烷基，后兩種基團任選被一個或多個獨立地選自下述基團的取代基取代鹵素、C3-C7環(huán)烷基、芳基、雜芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；或者R10和R11與其相連的氮原子一起能形成3-8員飽和的雜環(huán)，所述的環(huán)任選包含一個或多個選自O(shè)、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR8的原子，并且自身任選被鹵素或C1-C3烷基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為鹵素、氰基、硝基、S(O)nR6或被一個或多個鹵素原子取代的C1-4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為三氟甲基、硝基、氰基或鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項的化合物，其中Y為氫、鹵素或C1-3烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項的化合物，其中Z為苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、喹啉基、苯并[b]噻酚基或苯并呋喃基，各基團任選被如權(quán)利要求1中定義的取代基取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項的化合物，其中Z為任選被如權(quán)利要求1中定義的取代基取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項的化合物，其中R1和R2二者都為氫或一個為氫并且另一個為甲基或乙基或都為甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項的化合物，選自{[5-氯-4′-(乙硫基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸{[5-氯-4′-(乙基磺酰基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸[(4′，5-二氯聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸[(5-氯-4′-氰基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸[(5-氯-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸(4-氯-2-喹啉-8-基苯氧基)乙酸，[(5-氯-3′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸2′-(羧基甲氧基)-5′-氯聯(lián)苯-4-羧酸{[5-氯-4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸{[5-氯-4′-(乙基磺?；?-2′-甲基聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸[(5-氰基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸[(5-硝基聯(lián)苯-2-基)氧基]乙酸{[4′-(甲硫基)-5-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸{[4′-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸，{[4′-(乙基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)聯(lián)苯-2-基]氧基}乙酸(4-氯-2-嘧啶-5-基苯氧基)乙酸，{2-[5-(氨基磺?；?吡啶-2-基]-4-氯苯氧基}乙酸[2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-氯苯氧基]乙酸，三氟乙酸鹽[4-氯-2-(4-甲基-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)苯氧基]乙酸{4-氯-2-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]苯氧基}乙酸[4-氯-2-(2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)苯氧基]乙酸{4-氯-2-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]苯氧基}乙酸{2-[2-(芐基氨基)嘧啶-5-基]-4-氯苯氧基}乙酸[4-氯-2-(2-哌啶-1-基嘧啶-5-基)苯氧基]乙酸(4-氯-2-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基}苯氧基)乙酸[[2′，5-二氯-4′-(乙基磺酰基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′-氯-4′-(乙基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[5-氯-4′-(乙基磺?；?-2′-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-(乙基磺?；?-2′-氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，[[5-氯-4′-(乙基磺?；?-2′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸2-[[5-氯-4′-(乙基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丙酸2-[[4′-(乙基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸2-[[4′-(乙基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2R)-丙酸，2-[[2′，5-二氯-4′-(乙基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸，2-[[2′-氯-4′-(乙基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸2-[[4′-(乙基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-2-甲基-丙酸，2-[[4′-(乙基磺酰基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-丁酸，[4-氯-2-[2-[(甲基磺?；?(苯基甲基)氨基]-5-嘧啶基]苯氧基]-乙酸[4-氯-2-[2-[(乙基磺酰基)(苯基甲基)氨基]-5-嘧啶基]苯氧基]-乙酸[2-[2-[乙?；?苯基甲基)氨基]-5-嘧啶基]-4-氯苯氧基]-乙酸[[4′-(乙基磺?；?-5-氟-2′-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-(乙基磺?；?-4，5-二氟-2′-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-(乙基磺?；?-3，5-二氟-2′-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[2-(2-氨基-5-甲基-3-吡啶基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[[4′-氨基-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-氨基-2′-氯-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′-氯-4′-羥基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[2-(2，4-二甲氧基-5-嘧啶基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[[2′-氯-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′，5-雙(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[5′-氟-2′-甲氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[5′-氰基-2′-甲氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-氯-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′，5′-二甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[5′-氯-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′-氟-6′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-氟-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-[[(乙基氨基)羰基]氨基]-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′-甲基-4′-[[(甲基氨基)羰基]氨基]-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-[[(環(huán)丙基氨基)羰基]氨基]-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′-甲基-4′-[[(丙基氨基)羰基]氨基]-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，[[2′，4′-二甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[5′-氟-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-(氨基羰基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[3′-氟-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′，5′-二氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[5′-(氨基磺?；?-2′-氯-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-氰基-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-氯-2′-氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′，5′-二氟-4′-甲氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′-氟-5′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′-氟-4′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-甲氧基-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-(氨基磺?；?-2′，5′-二氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[2-苯并[b]噻酚-3-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[2-(2-苯并呋喃基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[[4′-氯-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[3′-(1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[3′，4′-二氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[[4′-乙基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1’4’，1”-三聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-(三氟甲氧基)-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′，3′-二氯-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-(1，1-二甲基乙基)-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[2-(6-甲氧基-2-萘基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[[4′-(乙硫基)-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-乙?；?5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[2-(2-氯-5-甲基-4-吡啶基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，[[5′-(氨基磺?；?-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，[2-(8-喹啉基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，[[3′-氰基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，[2-[4-甲基-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]-3-吡啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，[[2′-甲基-5′-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，2′-(羧基甲氧基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-3-羧酸，3-甲基酯2′-(羧基甲氧基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸，2-甲基酯[[5-(三氟甲基)[1，1’4’，1”-三聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[3′-氟-2′，4′-二甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′-硝基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸，[[2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[3′-氯-2′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[5-(三氟甲基)[1，1’3’，1”-三聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸2′-(羧基甲氧基)-5′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯]-4-羧酸，4-甲基酯[[4′-硝基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[5-(三氟甲基)-3′-[(三氟甲基)硫基][1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[5-(三氟甲基)-4′-[(三氟甲基)硫基][1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[3′-氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[3′-甲基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[[2′-氟-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[2′-甲氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[3′-甲氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-甲氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[3′-(乙基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[3′-丙氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-丙氧基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[2-(2-氨基-4-甲基-5-嘧啶基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[[4′-氰基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′，5-雙(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[2-(2-萘基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[[4′-(1-吡咯烷基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-[(二甲基氨基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-[[(苯基甲基)氨基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-[[(5-甲基-2-噻唑基)氨基]磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-[(苯基氨基)磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-[(二乙基氨基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-[(環(huán)丙基氨基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-(氨基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-[(甲基氨基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[[4′-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-乙酸[2-[4-甲基-2-(5-甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[2-[4-甲基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[2-[2-(1，1-二氧-2-異噻唑烷基)-4-甲基-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，銨鹽[2-[2-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁基)-4-甲基-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[2-[4-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[2-[4-甲基-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[2-[2-(二甲基氨基)-4-甲基-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[2-[5-甲基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[2-[2-[[(二甲基氨基)磺酰基]氨基]-4-甲基-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸[[2′-氯-4′-[(甲氧基羰基)氨基]-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸2-[[2′-氯-4′-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸2-[[3′-氰基-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸2-[[4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸2-[[2′-氯-4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸2-[[2′-氟-4′-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸[[2′，5-二氯-4′-(甲基磺酰基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸[[5-氯-4′-[(二甲基氨基)磺?；鵠[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(25)-丙酸[[2′，5-二氯-4′-[(二甲基氨基)磺?；鵠[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸[(5-氯-3′-氰基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-(2S)-丙酸[[5-氯-4′-[(二甲基氨基)磺酰基]-2′-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸[[5-氯-4′-(4-嗎啉基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸[[5-氯-2′-氟-4′-(甲基磺?；?[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸2-[[4′-(1-氮雜環(huán)丁基磺?；?-5-氯[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸2-[[5-氯-2′-甲基-4′-(1-吡咯烷基羰基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸，2-[(2′，4′-二氯-5-氰基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-(2S)-丙酸2-[[5-氰基-2′-氟-4′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸2-[(3′-氰基-5-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-(2S)-丙酸，鈉鹽2-[(2′，4′-二氯-5-氟[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-(2S)-丙酸，鈉鹽2-[[2′-氯-5-氟-4′-(甲基磺酰基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸2-[[2′-氯-5-氟-5′-(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]-(2S)-丙酸，[[4’-(乙基磺?；?-6-甲基-5-硝基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸[[5-氯-4’-(乙基磺?；?-6-甲基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸[[4′-(甲基磺酰基)-2′，5-雙(三氟甲基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]氧基]乙酸2-[4-氯-2-[4-甲基-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]-3-吡啶基]苯氧基]-(2S)-丙酸2-[2-[4-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]-5-嘧啶基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-(2S)-丙酸[(5-氯-3′-氰基[1，1’-聯(lián)苯]-2-基)氧基]-乙酸以及其可藥用鹽。
9.用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項的式(I)的化合物。
10.一種治療前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的方法，所述的方法包括對病人給藥治療有效量的如權(quán)利要求1～8中任一項定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽。
11.一種治療患者呼吸性疾病如哮喘和鼻炎的方法，所述的患者患所述疾病或處于患所述疾病的風(fēng)險中，所述的方法包括對病人給藥治療有效量的如權(quán)利要求1～8中任一項定義的式(I)的化合物，或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的有用的藥物化合物的取代的苯氧基乙酸、包含所述化合物的藥物組合物以及其制備方法。
文檔編號C07D239/24GK1791572SQ200480013447
公開日2006年6月21日 申請日期2004年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月7日
發(fā)明者羅杰·邦納特, 斯蒂芬·布拉夫, 安德魯·戴維斯, 蒂莫西·盧克, 托馬斯·麥金納利, 伊恩·米利奇普, 加里·佩勞迪厄, 阿尼爾·佩特爾, 魯克薩納·拉薩爾, 斯帝芬·湯姆 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司