專利名稱：2－氨基－9－(2－取代乙基)嘌呤及用其制備9－[4－乙酸基－3－(乙酸基甲基)丁烷－1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型化合物2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤和用其制備9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的有效方法。本發(fā)明特別涉及用如下通式(II’)的2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤來制備下式(I)的泛昔洛韋的有效方法，該方法能夠在較溫和的反應(yīng)條件下以高選擇性和高的過程效率來制備泛昔洛韋。
(式I) (通式II’)
其中R代表羥基、鹵素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
背景技術(shù)：
制備式(I)的化合物，即泛昔洛韋的現(xiàn)有技術(shù)的典型例子包括歐洲專利第182,024號和美國專利第5,684,153、5,138,057及5,917,041號。
歐洲專利第182,024號和美國專利第5,684,153號公開了如下反應(yīng)方案(1)所示的9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的制備方法，其中下式(VIII)的2-氨基-6-氯嘌呤與下通式(IX)的2-乙酸基甲基-4-鹵代丁烷-1-基-乙酸酯反應(yīng)得到下式(X)的9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基-6-氯嘌呤，然后在作為還原催化劑的鈀存在下將其還原得到式(I)的化合物。
其中X是鹵素原子。
但是，如下面反應(yīng)方案(2)所示，上述制備方法的嚴(yán)重問題在于，式(VIII)的化合物和通式(IX)的化合物的反應(yīng)不但產(chǎn)生式(X)的化合物，也產(chǎn)生其異構(gòu)體，即下式(XI)的7-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基-6-氯嘌呤。這兩種反應(yīng)產(chǎn)物的比率是80％∶20％，顯示化合物(X)的選擇性低并且其純化困難。
其中X是鹵素原子。
此外，反應(yīng)方案(1)的另一嚴(yán)重問題在于，從式(X)的化合物制備最終所需的式(I)的化合物必須使用有高度爆炸性的鈀催化劑。因此，該方法的過程效率低，不適于工業(yè)應(yīng)用。
同時，美國專利第5,138,057號公開了如下反應(yīng)方案(3)所示的下式(I)的9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的制備方法，其中下式(XII)的2-氨基-6，8-二氯嘌呤與如下通式(IX)的2-乙酸基甲基-4-鹵代丁烷-1-基-乙酸酯反應(yīng)得到下式(XIII)的9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基-6，8-二氯嘌呤，然后用鈀為還原催化劑在高壓下將其還原。
其中X是鹵素原子。
在該方法中，式(XII)的化合物和式(IX)的化合物的反應(yīng)不但產(chǎn)生式(XIII)的化合物，也產(chǎn)生其異構(gòu)體7-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基-6，8-二氯嘌呤，兩者的比率是94％∶6％，顯示選擇性有所提高。但是該方法與歐洲專利第182,024號和美國專利第5,684,153號公開的方法一樣存在一個嚴(yán)重的問題，就是從式(XIII)的化合物制備最終所需的式(I)的化合物必須在高壓條件下(超過50psi)使用有高度爆炸性的鈀催化劑。因此，該方法的工業(yè)應(yīng)用仍然很困難。
此外，美國專利第5,971,041號公開了如下反應(yīng)方案(4)所示的下式(I)的9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的制備方法，其中下式(XV)的N-(2-氨基-二氯-5-嘧啶基)甲酰胺與下式(XVI)的2-乙酸基甲基-4-氨基丁烷-1-基-乙酸酯得到下式(XVII)的化合物，然后用下式(XVIII)的原甲酸三乙酯將式(XVII)的化合物轉(zhuǎn)化為9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基-6-氯嘌呤，用鈀作為還原催化劑將其還原得到式(I)的化合物。
但是，該方法的問題在于，如下面反應(yīng)方案(5)所示，制備式(XV)的化合物必須使用昂貴的起始物，如下式(XIX)所示的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶和下式(XX)所示的氯亞甲基亞胺鹽；而且從式(XXI)的化合物制備最終所需的式(I)的化合物是以約32％的低產(chǎn)率經(jīng)過多步反應(yīng)來進行。該方法的另一個問題與歐洲專利第182,024號和美國專利第5,684,153公開的前述方法一樣，反應(yīng)必須使用有高度爆炸性的鈀催化劑。因此，該方法的過程效率低且反應(yīng)路線長，其工業(yè)應(yīng)用困難。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個目的是提供用于有效制備抗病毒嘌呤衍生物藥物泛昔洛韋的新型化合物。
本發(fā)明的第二個目的是提供泛昔洛韋的制備方法，該方法具有高選擇性并帶來高的過程效率。
本發(fā)明的第三個目的是提供泛昔洛韋的制備方法，該方法使用較溫和的反應(yīng)條件，因此有高的過程效率。
以下將詳細(xì)描述本發(fā)明。
本發(fā)明涉及如下通式(II’)的新型化合物2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤和用其有效制備下式(I)的9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤(稱為‘泛昔洛韋’)的方法，其中泛昔洛韋是具有有效抗病毒活性的嘌呤衍生物藥物(參考?xì)W洲專利第141,927號)。
(式I) (通式II’) 其中R是羥基、鹵素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
在本發(fā)明的使用通式(II’)的新型化合物2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤制備泛昔洛韋的方法中，通式(II’)的化合物顯示了100％的選擇性，因此，在泛昔洛韋的制備過程中沒有產(chǎn)生作為副產(chǎn)品的下式(XXIII)所示的7-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤，其是式(I)所示的泛昔洛韋的異構(gòu)體且沒有藥性。因此，所需的化合物泛昔洛韋能夠以100％的高選擇性來制備。
(式XXIII) 如果本發(fā)明的通式(II’)的化合物是例如下式(II)的2-氨基-9-(2-羥乙基)嘌呤或如下通式(III)的2-氨基-9-(2-鹵代乙基)嘌呤，那么通過下面概述的制備方法能夠以100％的選擇性來制備作為所需化合物的式(I)的泛昔洛韋。即，該制備方法包括鹵化下式(II)的2-氨基-9-(2-羥乙基)嘌呤得到如下通式(III)的2-氨基-9-(2-鹵代乙基)嘌呤，使通式(III)的化合物與下式(IV)的丙二酸二乙酯進行取代反應(yīng)得到下式(V)的2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，還原下式(V)的化合物得到下式(VI)的2-氨基-9-(4-羥基-3-(羥甲基)丁烷-1-基)嘌呤，乙?；?VI)的化合物。
(式II)
(通式III) (X是鹵素原子)(式IV) (式V)
(式VI) 在以上本發(fā)明的制備方法的概述中式II和通式III的化合物是本發(fā)明的制備方法的核心材料。式(II)的化合物不含是其異構(gòu)體的、下式(VII)所示的2-氨基-7-(2-羥乙基)嘌呤。因此，式(II)的化合物具有100％的高選擇性。
(式VII)
通式(II’)的化合物也可以是有各種取代基的化合物，例如，除了式(II)的2-氨基-9-(2-羥乙基)嘌呤之外，還有下式(XXVI)的2-氨基-9-(2-甲磺酰氧基乙基)嘌呤或下式(XXVII)的2-氨基-9-(2-甲苯磺酰氧基乙基)嘌呤。上述任一種化合物作為制備嘌呤衍生物藥物的中間體都是非常有用的。所述嘌呤衍生物藥物諸如具有抗病毒和抗菌活性的泛昔洛韋，(式XXVI) (式XXVII)
通過鹵化將任一種式(II)、(XXVI)和(XXVII)的化合物轉(zhuǎn)化為2-氨基-9-(2-鹵代乙基)嘌呤，其中式(II)、(XXVI)和(XXVII)的化合物是通式(II’)的化合物的優(yōu)選例子。
同時，通式(III)的2-氨基-9-(2-鹵代乙基)嘌呤中的鹵素并沒有具體限定，但是基于如下優(yōu)點最優(yōu)選為溴(1)化合物(III)的制備簡單，(2)反應(yīng)過程很有效率，以及(3)溴化劑導(dǎo)致高于90％的產(chǎn)率。在通式(III)的衍生物中，下式(III-1)表示具有取代基溴的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤(式III-1) 下文結(jié)合如下反應(yīng)方案6以示例性的方式具體描述本發(fā)明的制備方法。在該示例中本發(fā)明的通式(II’)的新型化合物是式(II)的2-氨基-9-(2-羥乙基)嘌呤或通式(III)的2-氨基-9-(2-鹵代乙基)嘌呤。
如下面的反應(yīng)方案6所示，式(II)的2-氨基-9-(2-羥乙基)嘌呤與鹵化劑反應(yīng)得到通式(III)的2-氨基-9-(2-鹵代乙基)嘌呤，所述鹵化劑例如四氯化碳、碘化鈉、碘化鉀、二溴三苯膦、四溴化碳和N-溴代琥珀酰亞胺，該反應(yīng)條件是在極性或非極性有機溶劑中；溫度約0-100℃，優(yōu)選為約20-40℃；時間約2到10小時，優(yōu)選為約3到5小時。通式(III)的化合物與式(IV)的丙二酸二乙酯在堿存在下反應(yīng)得到式(V)的2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，所述堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉或乙醇鈉。該反應(yīng)條件是在極性有機溶劑中，溫度約0-100℃，優(yōu)選為40-60℃，時間約2-10小時，優(yōu)選為約3-5小時。然后，分離或未經(jīng)分離的式(V)的化合物與還原劑，如硼氫化鈉或氫化鋁鋰，反應(yīng)得到式(VI)的2-氨基-9-[4-羥基-3-(羥甲基)丁烷-1-基]嘌呤。該反應(yīng)條件是在極性或非極性有機溶劑中；溫度約0-100℃，優(yōu)選為40-60℃；時間約2到10小時，優(yōu)選為約3到5小時。然后，式(VI)的化合物與乙酸酐反應(yīng)產(chǎn)生最終所需的式(I)的化合物(泛昔洛韋)。該反應(yīng)條件是在非極性有機溶劑中，溫度約0-100℃，優(yōu)選為20-40℃，時間約2-10小時，優(yōu)選為約3-5小時。
其中X是鹵素原子。
用于本發(fā)明的制備方法的優(yōu)選有機溶劑例子包括N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、嘧啶、乙酸、以及諸如甲醇、乙醇和異丙醇的1到3個碳原子的低級醇溶劑，以及它們的混合物。優(yōu)選的非極性有機溶劑包括乙醚、四氫呋喃、苯、1，4-二噁烷、氯仿、二氯甲烷，以及它們的混合物。
同時，在本發(fā)明的制備方法中用作起始物的通式(II’)的化合物是新材料。現(xiàn)在結(jié)合如下反應(yīng)方案(7)以示例的方式簡要描述其制備方法。在該示例中通式(H’)的化合物是2-氨基-9-(2-羥乙基)嘌呤。
如下面的反應(yīng)方案7所示，2-氨基-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶與還原劑，如阮內(nèi)鎳或鐵粉，反應(yīng)得到式(XXV)的2，5-二氨基-4-(2-羥乙基氨基)嘧啶，該反應(yīng)條件是在極性有機溶劑中；溫度約0-100℃，優(yōu)選為約30-50℃；時間約1到10小時，優(yōu)選為約2到5小時。然后，使式(XXV)的化合物不經(jīng)分離立即在式(XVIII)的原甲酸三乙酯中反應(yīng)得到2-氨基-9-(2-羥乙基)嘌呤。該反應(yīng)條件是溫度約50-150℃，優(yōu)選為70-90℃，時間約5-15小時，優(yōu)選為約8-10小時。
用于上述反應(yīng)方案7的優(yōu)選有機溶劑的例子如上所述。
同時，用于制備式(II)化合物的式(XXIV)化合物可以就地制備。其制備方法等在Journal of Organic Chemistry，20，171(1955)和Journal ofthe Chemistry Society，2821(1958)中有詳細(xì)描述.
現(xiàn)在簡要描述式(XXIV)的化合物的制備方法。如反應(yīng)方案(8)所示，式(XXVIII)的5-硝基脲與如三氯氧化磷的氯化劑反應(yīng)得到下式(XXIX)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶。該反應(yīng)條件是在溫度約50-150℃，優(yōu)選為約90-110℃；時間約1到10小時，優(yōu)選為約2到5小時。然后式(XXIX)的化合物與式(XXX)的乙醇胺反應(yīng)得到式(XXXI)的2-氯-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶。該反應(yīng)條件是在極性有機溶劑中，溫度約0-100℃，優(yōu)選為10-20℃，時間約10-30小時，優(yōu)選為約15-20小時。然后，式(XXXI)的化合物與氨反應(yīng)得到式(XXIV)的2-氨基-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶。反應(yīng)條件是在極性有機溶劑中，溫度約0-100℃，優(yōu)選為40-60℃，時間約10-20小時，優(yōu)選為約12-15小時。
用于反應(yīng)方案(8)的優(yōu)選有機溶劑的例子如上所述。
實施本發(fā)明的最佳方式以下用實施例進一步詳細(xì)描述本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不局限或受限于所述實施例。
實施例12，4-二氯-5-硝基嘧啶的制備將15.71g(0.1摩爾)的硝基尿嘧啶完全溶解在31.42ml的三氯氧化磷中，然后在室溫下緩慢加入22.39g(0.15摩爾)的二乙基苯胺。將含混合物的反應(yīng)器中的溫度緩慢升溫至105-110℃，并在該溫度下攪拌混合物3小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物減壓濃縮。將所余濃縮物緩慢加入到150ml水中，然后用200ml每份量的乙醚萃取三次。收集有機層，用300ml水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并洗滌。將濾液減壓濃縮并減壓蒸餾，得到13.85g(70％產(chǎn)率)的油狀2，4-二氯-5-硝基嘧啶。
IRυmax(cm-1)3085，1532，1353，1344，1207，1104H1NMR(CDCl3，300MHz)(ppm)9.18(1H，s，C-6的H)實施例22，4-二氯-5-硝基嘧啶的制備將15.71g(0.1摩爾)的硝基尿嘧啶完全溶解在31.42ml的三氯氧化磷中，然后在室溫下緩慢加入18.78g(0.15摩爾)的二甲基苯胺。將含混合物的反應(yīng)器中的溫度緩慢升溫至105-110℃，并在該溫度下攪拌混合物5小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物減壓濃縮。將所余濃縮物緩慢加入到150ml水中，然后用200ml每份量的乙醚萃取三次。收集有機層，用300ml水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并洗滌。將濾液減壓濃縮并減壓蒸餾，得到12.03g(62％產(chǎn)率)的油狀2，4-二氯-5-硝基嘧啶。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)與實施例1相同。
實施例32-氯-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶的制備將19.40g(0.1摩爾)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶完全溶解在60ml的甲醇中并保持溫度低于15℃。在該溶液中緩慢加入12.22g(0.2摩爾)溶解在20ml甲醇中的乙醇胺溶液并保持反應(yīng)器的溫度低于20℃。將混合物在低于15℃下攪拌18小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物保持低于5℃，過濾所得晶體，洗滌并干燥，得到18.58g(85％產(chǎn)率)的淺黃色2-氯-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶。
熔點123-125℃IRnmax(cm-1)3330，3164，1536，1431，1314，1104H1NMR(DMSO-D6，300MHz)(ppm)3.59-3.61(2H，t，-NHCH2CH2-)3.90-3.94(2H，t，-NHCH2CH2-)4.92(1H，brs，-OH)8.99-9.03(2H，m，-NHCH2CH2-和C-6的H)
實施例42-氯-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶的制備將19.40g(0.1摩爾)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶完全溶解在60ml的乙醇中并保持溫度低于15℃。在該溶液中緩慢加入12.22g(0.2摩爾)溶解在20ml甲醇中的乙醇胺溶液并保持反應(yīng)器的溫度低于20℃。將混合物在低于15℃下攪拌18小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物保持低于5℃，過濾所得晶體，洗滌并干燥，得到17.71g(81％產(chǎn)率)的淺黃色2-氯-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)與實施例3相同。
實施例52-氨基-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶的制備將21.86g(0.1摩爾)的2-氯-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶溶解在500ml乙醇中并保持溫度在50℃到60℃之間。向該混合物中于13小時內(nèi)鼓泡通入氨氣流。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物保持低于5℃，過濾所得晶體，洗滌并干燥，得到18.92g(95％產(chǎn)率)的淺黃色2-氨基-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶。
熔點192-194℃IRnmax(cm-1)3341，3337，3314，3104，2981，1531H1NMR(DMSO-D6，300MHz)(ppm)3.30-3.34(2H，t，-NHCH2CH2-)3.54-3.59(2H，t，-NHCH2CH2-)4.90(1H，brs，-OH)7.63-7.70(2H，d，-NH2)8.63(1H，s，-NHCH2CH2-)8.85(1H，s，C-6的H)實施例62-氨基-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶的制備將21.86g(0.1摩爾)的2-氯-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶溶解在500ml氨飽和的乙醇溶液中并保持溫度在50℃到60℃之間。向該混合物中于13小時內(nèi)鼓泡通入氨氣流。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物保持低于5℃，過濾所得晶體，洗滌并干燥，得到18.81g(93％產(chǎn)率)的淺黃色2-氨基-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)與實施例5相同。
實施例72-氨基-9-(2-羥乙基)嘌呤的制備將19.92g(0.1摩爾)的2-氨基-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶懸浮在400ml甲醇中，然后加入10g濕阮內(nèi)鎳。在30℃-40℃攪拌該混合物3小時。反應(yīng)結(jié)束后，通過硝化纖維素過濾反應(yīng)產(chǎn)物然后洗滌。將濾液減壓濃縮。向所余濃縮物中加入100ml原甲酸三乙酯和10ml濃鹽酸，在回流下在溫度80-90℃間攪拌該混合物9小時。反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)物冷卻至室溫，然后向其中加入200ml乙醚。過濾所得晶體，洗滌并干燥，得到13.34g(75％產(chǎn)率)的黃棕色2-氨基-9-(2-羥乙基)-嘌呤。
熔點173-175℃IRnmax(cm-1)3410，3335，3205，2945，1627，1577H1NMR(DMSO-D6，300MHz)(ppm)3.68-3.78(2H，t，＝NCH2CH2-)4.00-4.16(2H，t，＝NCH2CH2-)4.99(1H，brs，-OH)6.39-6.52(2H，q，-NH2)7.99(1H，s，C-8的H)8.55(1H，s，C-6的H)實施例82-氨基-9-(2-羥乙基)嘌呤的制備將19.92g(0.1摩爾)的2-氨基-4-(2-羥乙基氨基)-5-硝基嘧啶懸浮在400ml乙酸中，然后加入20g鐵粉。在30℃-40℃攪拌該混合物3小時。反應(yīng)結(jié)束后，通過硝化纖維素過濾反應(yīng)產(chǎn)物然后洗滌。將濾液減壓濃縮。向所余濃縮物中加入100ml原甲酸三乙酯和10ml濃鹽酸，在回流下在溫度80-90℃間攪拌該混合物9小時。反應(yīng)結(jié)束后，將粗產(chǎn)物冷卻至室溫，然后向其中加入200ml乙醚。過濾所得晶體，洗滌并干燥，得到10.75g(60％產(chǎn)率)的黃棕色2-氨基-9-(2-羥乙基)-嘌呤。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)與實施例7相同。
實施例92-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤的制備將17.92g(0.1摩爾)的2-氨基-9-(2-羥乙基)-嘌呤完全溶解在400ml乙腈中，然后向其中加入84.42g(0.20摩爾)的二溴三苯膦。在溫度30-40℃之間攪拌該混合物5小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)產(chǎn)物中加入300ml水。所得溶液用氫氧化鈉水溶液中和并用500ml每份量的氯仿和甲醇(4∶1)混合溶液萃取四次。收集有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并洗滌。將所得濾液減壓濃縮并從氯仿中結(jié)晶，得到22.03g(91％產(chǎn)率)的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤。
熔點192-194℃IRnmax(cm-1)3332，3211，2973，1612，1567，1472H1NMR(DMSO-D6，300MHz)(ppm)3.89-3.93(2H，t，＝NCH2CH2-)4.44-4.48(2H，t，＝NCH2CH2-)6.57(2H，s，-NH2)8.09(1H，s，C-8的H)8.58(1H，s，C-6的H)實施例102-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤的制備將17.92g(0.1摩爾)的2-氨基-9-(2-羥乙基)-嘌呤完全溶解在200ml的1，4-二氧雜環(huán)乙烷中，然后向其中加入49.75g(0.15摩爾)的四溴化碳并冷卻至低于5℃。向該冷卻的物質(zhì)中加入39.34g(0.15摩爾)三苯基膦，然后在室溫下攪拌5小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)產(chǎn)物中加入300ml水，然后用500ml每份量的氯仿和甲醇(4∶1)混合溶液萃取四次。收集有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并洗滌。將所得濾液減壓濃縮并從氯仿中結(jié)晶，得到15.74g(65％產(chǎn)率)的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)與實施例9相同。
實施例112-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤的制備將24.21g(0.1摩爾)的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤完全溶解在120ml二甲基亞砜中，然后向該溶液中加入48.05g(0.3摩爾)二乙基丙二酸和41.46g(0.3摩爾)碳酸鉀，然后在溫度40-50℃之間攪拌4小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至室溫，向其中加入300ml水。所得溶液用400ml每份量的二氯甲烷萃取三次。收集有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并洗滌。將所得濾液減壓濃縮并從丁醇中結(jié)晶，得到27.31g(85％產(chǎn)率)的淺黃色2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤。
熔點65-67℃IRnmax(cm-1)3337，3204，2953，1743，1730，1631H1NMR(DMSO-D6，300MHz)(ppm)1.09-1.14(6H，t，-CH2CH3□2)2.31-2.35(2H，q，＝NCH2CH2CH＝)3.43-3.48(1H，t，＝NCH2CH2CH＝)3.99-4.13(6H，m，-CH2CH3□2和＝NCH2CH2CH＝)6.50(2H，s，-NH2)8.00(1H，s，C-8的H)8.55(1H，s，C-6的H)實施例122-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤的制備將24.21g(0.1摩爾)的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤完全溶解在200ml二甲基甲酰胺中，然后向該溶液中加入48.05g(0.3摩爾)二乙基丙二酸和41.46g(0.3摩爾)碳酸鉀，然后在溫度40-50℃之間攪拌4小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至室溫，向其中加入300ml水。所得溶液用400ml每份量的二氯甲烷萃取三次。收集有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并洗滌。將所得濾液減壓濃縮并從丁醇中結(jié)晶，得到26.67g(83％產(chǎn)率)的淺黃色2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)與實施例11相同。
實施例132-氨基-9-(4-羥基-3-(羥甲基)丁烷-1-基)嘌呤的制備將32.13g(0.1摩爾)的2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤溶解在300ml叔丁醇中，升溫至50-60℃，然后加入21.06g(0.61摩爾)硼氫化鈉。向該混合物中緩慢加入30ml甲醇，然后攪拌4小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至室溫，用稀釋的鹽酸中和，然后濃縮。將所得濃縮物加入到100ml甲醇中并在室溫下攪拌2小時，然后過濾。濾液減壓濃縮并從丁醇中結(jié)晶，得到18.98g(80％產(chǎn)率)的乳白色2-氨基-9-(4-羥基-3-(羥甲基)丁烷-1-基)嘌呤。
熔點152-154℃IRnmax(cm-1)3432，3336，3215，3007，2964，1638H1NMR(DMSO-D6，300MHz)(ppm)1.41-1.49(1H，m，＝NCH2CH2CH＝)1.75-1.86(2H，q，＝NCH2CH2CH＝)3.33-3.42(4H，m，-CH2OH□2)4.07-4.13(2H，t，＝NCH2CH2CH＝)4.40(2H，brs，-CH2OH□2)6.51(2H，s，-NH2)8.10(1H，s，C-8的H)8.60(1H，s，C-6的H)實施例142-氨基-9-(4-羥基-3-(羥甲基)丁烷-1-基)嘌呤的制備將32.13g(0.1摩爾)的2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤溶解在600ml二氯甲烷中，升溫至50-60℃，然后加入21.06g(0.61摩爾)硼氫化鈉。向該混合物中緩慢加入30ml甲醇，然后攪拌4小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至室溫，用稀釋的鹽酸中和，然后濃縮。將所得濃縮物加入到100ml甲醇中并在室溫下攪拌2小時，然后過濾。濾液減壓濃縮并從丁醇中結(jié)晶，得到18.96g(80％產(chǎn)率)的乳白色2-氨基-9-(4-羥基-3-(羥甲基)丁烷-1-基)嘌呤。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)與實施例13相同。
實施例152-氨基-9-(4-羥基-3-(羥甲基)丁烷-1-基)嘌呤的制備將24.21g(0.1摩爾)的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤完全溶解在120ml二甲基亞砜中，然后向該溶液中加入48.05g(0.3摩爾)二乙基丙二酸和41.46g(0.3摩爾)碳酸鉀，然后在溫度40-50℃之間攪拌該混合物4小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至室溫，向其中加入300ml水。所得溶液用400ml每份量的二氯甲烷萃取三次。收集有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并洗滌。將所得濾液減壓濃縮。將所余濃縮物加入到300ml叔丁醇中，升溫至60℃，然后加入21.06g(0.61摩爾)硼氫化鈉。向該混合物中緩慢加入30ml甲醇，然后攪拌5小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至室溫，用稀釋的鹽酸中和，然后濃縮。將所得濃縮物加入到100ml甲醇中并在室溫下攪拌2小時，然后過濾。濾液減壓濃縮并從丁醇中結(jié)晶，得到13.05g(55％產(chǎn)率)的淺黃色2-氨基-9-(4-羥基-3-(羥甲基)丁烷-1-基)嘌呤。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)與實施例13相同。
實施例169-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤(泛昔洛韋)的制備將23.73g(0.1摩爾)的2-氨基-9-(4-羥基-3-(羥甲基)丁烷-1-基)嘌呤懸浮在300ml四氫呋喃中。向該懸浮液加入24.52g(0.31摩爾)嘧啶、1.22g(0.01摩爾)4-二甲基氨基嘧啶和21.44g(0.21摩爾)乙酸酐，在室溫下攪拌該混合物5小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物減壓濃縮。將所余濃縮物加入到300ml純凈水中并用400ml每份量的氯仿萃取四次。收集有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并洗滌。將所得濾液減壓濃縮并從丁醇中結(jié)晶，得到24.10g(75％產(chǎn)率)的白色9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤(泛昔洛韋)。
熔點137-139℃IRnmax(cm-1)3330，3160，1743，1728，1645，16061H NMR(DMS O-d6，300MHz)(ppm)1.86-2.03(9H，m，＝NCH2CH2CH＝和-CH(CH2OCOCH3)2)4.07(4H，d，-CH(CH2OCOCH3)2)
4.16(2H，t，＝NCH2CH2CH＝)6.38(2H，brs，-NH2)8.06(1H，s，C-8的H)8.61(1H，s，C-6的H)實施例179-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤(泛昔洛韋)的制備將23.73g(0.1摩爾)的2-氨基-9-(4-羥基-3-(羥甲基)丁烷-1-基)嘌呤懸浮在300ml四氫呋喃中。向該懸浮液加入31.37g(0.31摩爾)三乙基胺、1.22g(0.01摩爾)4-二甲基氨基嘧啶和21.44g(0.21摩爾)乙酸酐，在室溫下攪拌該混合物5小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物減壓濃縮。將所余濃縮物加入到300ml純凈水中并用400ml每份量的氯仿萃取四次。收集有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并洗滌。將所得濾液減壓濃縮并從丁醇中結(jié)晶，得到21.85g(68％產(chǎn)率)的白色9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤(泛昔洛韋)。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)與實施例16相同。
工業(yè)實用性如上所述，通過使用本發(fā)明的新化合物2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤，本發(fā)明的制備方法能夠以100％的高選擇性以純品的形式制備具有有效抗病毒活性的嘌呤衍生物藥物泛昔洛韋。此外，本發(fā)明的方法使用較溫和的反應(yīng)條件，因此，有高的工業(yè)過程效率。
權(quán)利要求
1.如下通式(II’)的2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤化合物(通式II’) 其中R是羥基、鹵素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤化合物，其中所述取代基R由以下式(III-1)表示(式III-1)
3.制備下式(II)的化合物的方法，包括使下式(XXIV)的化合物與還原劑在極性有機溶劑中反應(yīng)，然后使還原后的化合物與下式(XVIII)的化合物反應(yīng)(式II) (式XVIII)CH(OEt)3，(式XXIV)
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述還原劑是阮內(nèi)鎳或鐵粉，且所述極性有機溶劑是選自N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、嘧啶、乙酸、以及包括甲醇、乙醇和異丙醇在內(nèi)的1到3個碳原子的低級醇溶劑中的至少一種。
5.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中所述式(XXIV)的化合物與還原劑在極性有機溶劑中的反應(yīng)在0-100℃的溫度下進行，且所述式(XVIII)化合物的還原化合物與式(XVIII)的化合物的反應(yīng)在50-150℃的溫度下進行。
6.9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的制備方法，包括如下步驟(A)使如下通式(II’)的化合物與鹵化劑在極性或非極性有機溶劑中反應(yīng)得到2-氨基-9-(2-鹵代乙基)嘌呤；以及(B)使通式(III)的化合物與下式(IV)的化合物在堿的存在下在極性有機溶劑中反應(yīng)，得到下式(V)的化合物(通式II’) 其中R是羥基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；(通式III) 其中X是鹵素原子；(式IV) (式V)
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其進一步包括步驟(B)后的如下步驟(C)使式(V)的化合物與還原劑在極性或非極性有機溶劑中反應(yīng)，得到下式(VI)的化合物；以及(D)使式(VI)的化合物與乙酸酐在非極性有機溶劑中反應(yīng)，得到下式(I)的化合物(式I) (式VI)
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述通式(II’)的化合物是下式(II)的化合物，且所述通式(III)的化合物是下式(III-1)的化合物(式II) (式III-1)
9.如權(quán)利要求6-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述的鹵化劑選自四氯化碳、碘化鈉、碘化鉀、二溴三苯膦、四溴化碳和N-溴代琥珀酰亞胺。
10.如權(quán)利要求6-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述的堿是選自碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉和乙醇鈉中的至少一種。
11.如權(quán)利要求6-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述的還原劑是硼氫化鈉和/或氫化鋁鋰。
12.如權(quán)利要求6-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述的極性有機溶劑是選自N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、嘧啶、乙酸、以及包括甲醇、乙醇和異丙醇在內(nèi)的1到3個碳原子的低級醇溶劑中的至少一種。
13.如權(quán)利要求6-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述的非極性有機溶劑是選自乙醚、四氫呋喃、苯、1，4-二噁烷、氯仿和二氯甲烷中的至少一種。
14.如權(quán)利要求6-8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述反應(yīng)在0-100℃的溫度下進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型化合物2－氨基－9－(2－取代乙基)嘌呤和用其制備9－[4－乙酸基－3－(乙酸基甲基)丁烷－1－基]－2－氨基嘌呤(泛昔洛韋)的有效方法。本發(fā)明的2－氨基－9－(2－取代乙基)嘌呤用通式(II’)表示，其中R是羥基、鹵素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。本發(fā)明的泛昔洛韋的制備方法包括鹵化2－氨基－9－(2－取代乙基)嘌呤得到2－氨基－9－(2－鹵代乙基)嘌呤，然后使該鹵化化合物與丙二酸二乙酯反應(yīng)的步驟。通過使用本發(fā)明的新化合物2－氨基－9－(2－取代乙基)嘌呤，本發(fā)明的制備方法能夠以100％的高選擇性以純品的形式制備具有有效抗病毒活性的嘌呤衍生物藥物泛昔洛韋。此外，本發(fā)明的方法使用較溫和的反應(yīng)條件，因此，具有高的工業(yè)過程效率。
文檔編號C07D473/32GK1791602SQ200480013291
公開日2006年6月21日 申請日期2004年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月13日
發(fā)明者李炳碩, 申尚勛, 樸鐘植 申請人:京東制藥株式會社