專利名稱：免疫抑制劑化合物及組合物的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求美國臨時專利申請?zhí)?0/471,931(于2003年5月19日提交)及美國臨時專利申請?zhí)?0/561,968(于2004年4月14日提交)的優(yōu)先權(quán)。這些申請的全部公開內(nèi)容整體引入本文作為參考，并用于所有目的。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了一類新的用于治療或預(yù)防由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病或紊亂、特別是與EDG受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的疾病的免疫抑制劑化合物。
背景EDG受體屬于緊密相關(guān)的脂活化G-蛋白偶聯(lián)受體家族。EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6及EDG-8(還分別稱為S1P1、S1P3、S1P2、S1P4及S1P5)作為1-磷酸鞘氨醇(S1P)的特異性受體而被識別。EDG2、EDG4及EDG7(還分別稱為LPA1、LPA2及LPA3)是溶血磷脂酸(LPA)的特異性受體。在同型的S1P受體中，EDG-1、EDG-3及EDG-5在多種組織中被廣泛表達，而EDG-6的表達主要限于淋巴組織和血小板，EDG-8的表達限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。EDG受體負責(zé)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并且被認為在包括細胞生長、增殖、維持、遷移、分化、可塑性及細胞凋亡在內(nèi)的細胞過程中發(fā)揮著重要作用。某些EDG受體與由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病、例如移植排斥、自身免疫性疾病、炎性疾病、傳染性疾病及癌癥有關(guān)。EDG受體活性的改變對這些疾病的病理學(xué)和/或癥候?qū)W而言是有益的。因此，本身能改變EDG受體活性的分子作為治療劑在治療這些疾病中是有用的。
發(fā)明概述本申請涉及選自式Ia及Ib的化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單獨的異構(gòu)體及異構(gòu)體的混合物以及這些化合物的可藥用的鹽和溶劑化物(例如水合物) 其中A選自-C(O)OR5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)2、-S(O)2OR5、-P(O)(R5)OR5和1H-四唑-5-基；其中每個R5獨立地選自氫和C1-6烷基；W選自鍵、C1-3亞烷基和C2-3亞烯基；Y選自C6-10芳基和C2-9雜芳基；其中Y的任何芳基或雜芳基可任選被選自鹵代、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基的1至3個基團取代；Z選自
和 其中Z的左右星號分別表示式Ia或Ib中-C(R3)(R4)-與A之間的連接點；R6選自氫和C1-6烷基；且J1和J2獨立地為亞甲基或選自S、O和NR5的雜原子；其中R5選自氫和C1-6烷基；且Z的任何亞烷基還可被選自鹵代、羥基、C1-6烷基的一至三個基團取代；或R6可連接到Y(jié)的碳原子上形成5-7元環(huán)；R1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基；其中R1的任何芳基或雜芳基任選被選自C6-10芳基C0-4烷基、C2-9雜芳基C0-4烷基、C3-8環(huán)烷基C0-4烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-4烷基或C1-6烷基的基團取代；其中R1的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團可任選被選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基的一至五個基團取代；且R1的任何烷基基團的亞甲基可任選被選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-的原子或基團替換；其中R5選自氫或C1-6烷基；R2選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基及鹵素取代的C1-6烷基；
R3及R4獨立地選自氫、C1-6烷基、鹵代、羥基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基。
本發(fā)明的第二個方面是含有與一種或多種適宜賦形劑混合的式Ia或Ib化合物或其N-氧化物衍生物、單獨的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物、或者其可藥用鹽的藥物組合物。
本發(fā)明的第三個方面是治療動物疾病的方法，其中EDG受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變可預(yù)防、抑制或改善該疾病的病理學(xué)和/或癥候?qū)W，該方法包括給動物施用治療有效量的式Ia或Ib化合物或其N-氧化物衍生物、單獨的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物、或者其可藥用鹽。
本發(fā)明的第四個方面是式Ia或Ib化合物在制備用于治療動物疾病的藥物中的用途，其中EDG受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變可引起該疾病的病理學(xué)和/或癥候?qū)W。
本發(fā)明的第五個方面是制備式Ia或Ib化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護的衍生物、單獨的異構(gòu)體及異構(gòu)體的混合物及其可藥用鹽的方法。
優(yōu)選實施方案的敘述本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病或紊亂的化合物。還提供了治療這些疾病或紊亂的方法。
定義在本說明中，除非另有定義，否則作為基團及作為其它基團(例如鹵素取代的烷基、烷氧基、?；⑼榱蚧?、烷基磺酰基及烷基亞磺?；?結(jié)構(gòu)成分的“烷基”可以是直鏈或支鏈。作為基團及作為其它基團結(jié)構(gòu)成分的“鏈烯基”含有一個或多個碳-碳雙鍵，且可以是直鏈或支鏈。任何雙鍵可以是順式或反式構(gòu)型。作為基團及作為其它基團和化合物結(jié)構(gòu)成分的“炔基”含有至少一個C≡C三鍵且還可含有一個或多個C＝C雙鍵，并且只要可能就可以是直鏈或支鏈。單獨的或作為其它基團結(jié)構(gòu)成分的任何環(huán)烷基可以含有3至8個碳原子，優(yōu)選3至6個碳原子?！皝喭榛焙汀皝喯┗狈謩e為由“烷基”和“鏈烯基”基團衍生的二價基團。在本申請中，R1的任何烷基基團可任選地插入選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR20-和-O-(其中R20為氫或C1-6烷基)基團的一個基團。這些基團包括-CH2-O-CH2-、-CH2-S(O)2-CH2-、-(CH2)2-NR20-CH2-和-CH2-O-(CH2)2-等。
“芳基”表示含有六至十個環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合二環(huán)芳香環(huán)組合。例如，C6-12芳基可以是苯基、聯(lián)苯基或萘基，優(yōu)選苯基。稠合二環(huán)可以是部分飽和的，例如1，2，3，4-四氫萘等?！皝喎蓟北硎居煞蓟鶊F衍生的二價基團。例如，本申請中所用的亞芳基可以是亞苯基、亞聯(lián)苯基和亞萘基等。
“鹵代”或“鹵素”表示F、Cl、Br或I，優(yōu)選F或Cl。鹵素取代的烷基基團和化合物可以被部分鹵代或全鹵代，由此對于多鹵代，鹵素取代基可以相同或不同。優(yōu)選的全鹵代烷基基團例如是三氟甲基或三氟甲氧基。
“雜芳基”表示本申請中定義的芳基加上至少一個選自N、O或S的雜原子部分，并且除非另有說明，每個環(huán)包括5至6個環(huán)原子。例如C2雜芳基包括噁二唑和三唑等。C9雜芳基包括喹啉和1，2，3，4-四氫-喹啉等。本申請中所用的C2-9雜芳基包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、異噁唑基、苯并噁唑基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基，優(yōu)選噻吩基、呋喃基或吡啶基?！皝嗠s芳基”表示環(huán)組合包含二價基團的本申請中定義的雜芳基。稠合二環(huán)的雜芳基環(huán)系可以是部分飽和的，例如，2，3-二氫-1H-異吲哚和1，2，3，4-四氫-喹啉等。
本發(fā)明中所用的EDG-1選擇性化合物(藥物或調(diào)節(jié)劑)具有特異性，與EDG-3以及與EDG-5、EDG-6和EDG-8中的一種或多種相比，該特異性對EDG-1是選擇性的。本文所用的對一種EDG受體(“選擇性受體”)相對于另一種EDG受體(“非選擇性受體”)而言的選擇性表示該化合物在誘導(dǎo)由選擇性EDG受體(例如EDG-1)介導(dǎo)的活性方面比非選擇性S1P-特異性EDG受體具有高得多的效力。如果在GTP-γS結(jié)合試驗中進行測定(如下文實施例中所述)，則EDG-1選擇性化合物對選擇性受體(EDG-1)的EC50(產(chǎn)生最大響應(yīng)50％的有效濃度)比非選擇性受體(例如EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8的一種或多種)的EC50一般低至少5、10、25、50、100、500或1000倍。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病或紊亂的化合物。在一個實施方案中，對于式Ia或Ib化合物，R1為任選被C6-10芳基C0-4烷基、C2-9雜芳基C0-4烷基、C3-8環(huán)烷基C0-4烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-4烷基或C1-6烷基取代的苯基、萘基或噻吩基；其中R1的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團可任選被選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基的一至五個基團取代；且R1的任何烷基基團的亞甲基可任選被選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-的原子或基團替換；其中R5為氫或C1-6烷基。
在另一個實施方案中，Y選自 和 其中R7為氫或C1-6烷基；且Y的左右星號分別表示a)式Ia中-C(R2)＝NOWR1和-CR3R4-之間或者-CR3R4-和-C(R2)＝NOWR1之間的連接點，或者b)式Ib中-CR3R4-和W之間或W和-CR3R4-之間的連接點；
其中Y的任何芳基或雜芳基可任選被選自鹵代、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基的1至3個基團取代。
在另一個實施方案中，R1選自 和 其中星號為R1和W的連接點；R8為C6-10芳基C0-4烷基、C2-9雜芳基C0-4烷基、C3-8環(huán)烷基C0-4烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-4烷基或C1-6烷基；其中R8的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團可任選被選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基的一至三個基團取代；且R8的任何烷基基團的亞甲基可任選被選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-的原子或基團替換；其中R5為氫或C1-6烷基；且R9選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基。
在另一個實施方案中，A為-C(O)OH；Z選自 其中Z的左右星號分別表示式Ia或Ib中-C(R3)(R4)-和A之間的連接點；R6選自氫和C1-6烷基；且R3和R4均為氫。
在另一個實施方案中，Y選自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；其中Y的任何苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基任選被選自甲基、乙基、環(huán)丙基、氯、溴、氟和甲氧基的1至3個基團取代；或者當(dāng)Y為苯基時，R6可以結(jié)合到Y(jié)的碳原子上而形成3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基。
在另一個實施方案中，W為鍵或亞甲基；R1選自 和 其中R8選自苯基、環(huán)己基、噻吩基、3，3-二甲基-丁基、吡啶基、環(huán)戊基和哌啶基；其中R8可任選被選自三氟甲基、甲氧基、氟、三氟甲氧基和甲基的1至3個基團取代；且R9選自三氟甲基、氟、甲基、氯、甲氧基和乙基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括3-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-({2-氯-6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、4-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丁酸、1-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐基}-哌啶-3-甲酸、{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-乙酸、3-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-環(huán)戊烷甲酸、3-{4-[1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(5-苯基-呋喃-2-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(聯(lián)苯-3-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-噻吩-2-基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-噻吩-2-基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐基}-吡咯烷-3-甲酸、1-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐基}-哌啶-3-甲酸、3-{4-[1-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、2-羥基-3-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-苯基-噻吩-2-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐基}-吡咯烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4-呋喃-3-基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-噻吩-3-基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-噻吩-3-基-2-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、2-氟-3-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丁酸、3-{4-[1-(5-苯基-噻吩-2-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3-氟-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-氟-2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-甲基-2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-呋喃-2-基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(2′-氟-2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-(4-{1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-芐氧亞氨基]-乙基}-芐氨基)-丙酸、3-{4-[1-(4-呋喃-3-基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-吡啶-3-基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-吡啶-4-基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(2-氟-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-({2-甲氧基-6-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{2-溴-4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)戊基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{2-氯-4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-({6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({5-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({5-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({5-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-呋喃-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({2-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-氟-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{2-氯-4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、1-{6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-吡啶-3-基甲基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-{2-乙基-4-[1-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3-氯-4-環(huán)己基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-甲氧基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-甲氧基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-甲基-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-甲基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-環(huán)丙基-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-環(huán)丙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-{2-乙基-4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-乙基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、1-{2-氯-4-[1-(4-環(huán)己基-3-乙基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-{2-氯-4-[1-(4-環(huán)己基-3-乙基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-氟-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-氟-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-{6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸、3-{6-[1-(4-環(huán)己基-3-乙基-芐氧亞氨基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸、3-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-亞乙基氨基氧基甲基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-苯基)-亞乙基氨基氧基甲基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-苯基)-亞乙基氨基氧基甲基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-苯基)-亞乙基氨基氧基甲基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸和1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-乙基-苯基)-亞乙基氨基氧基甲基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸。此外，優(yōu)選的化合物還顯示在下文的實施例和表1中。
本發(fā)明提供了具有以被保護形式存在的羥基或氨基基團的化合物形式，這些形式作為前藥而起作用。前藥是施用后通過一種或多種化學(xué)或生化轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬镄问降幕衔?。在生理條件下易于轉(zhuǎn)變?yōu)樗蠡衔锏谋景l(fā)明化合物的形式是所要求化合物的前藥，并且在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。前藥的實例包括羥基基團被?；纬上鄬Σ环€(wěn)定的酯、例如乙酸酯的形式，以及氨基基團被甘氨酸或L-氨基酸如絲氨酸的羧化基團?；纬蓪ζ胀ùx酶水解特別敏感的酰胺鍵的形式。
式Ia或Ib化合物可以以游離形式或以鹽的形式、例如與無機或有機酸的加成鹽的形式存在。當(dāng)存在羥基基團時，這些基團還可以以鹽的形式、例如銨鹽或金屬鹽(例如鋰、鈉、鉀、鈣、鋅或鎂的鹽)或者其混合物的形式存在。水合物或溶劑化物形式的式Ia或Ib化合物及其鹽同樣是本發(fā)明的一部分。
當(dāng)式Ia或Ib化合物在分子中具有不對稱中心時，可得到多種旋光異構(gòu)體。本發(fā)明還包括對映異構(gòu)體、外消旋物、非對映異構(gòu)體及其混合物。此外，當(dāng)式Ia或Ib化合物包括幾何異構(gòu)體時，本發(fā)明還包括順式化合物、反式化合物及其混合物。當(dāng)涉及顯示出上文提到的不對稱碳原子或不飽和鍵的原料時，應(yīng)有類似的考慮。
治療免疫調(diào)節(jié)性病癥的方法和藥物組合物游離形式或可藥用鹽形式的式Ia或Ib化合物顯示出有價值的藥理特性，例如淋巴細胞再循環(huán)調(diào)節(jié)特性，例如由實施例6的體外和體內(nèi)試驗所表明的，因此表明可用于治療。式Ia或Ib化合物的EC50優(yōu)選為1×10-11至1×10-5M，優(yōu)選小于50nM。該化合物對一種或多種EDG/S1P受體、優(yōu)選EDG-1/S1P-1顯示出選擇性。本發(fā)明的EDG-1/S1P-1選擇性調(diào)節(jié)劑可以通過測定化合物與EDG-1/S1P-1及一種或多種其它EDG/S1P受體(例如EDG-3/S1P-3、EDG-5/S1P-2、EDG-6/S1P-4和EDG-8/S1P-5)的結(jié)合來鑒別。EDG-1/S1P-1選擇性調(diào)節(jié)劑對于EDG-1/S1P-1受體的EC50通常為1×10-11至1×10-5M，優(yōu)選小于50nM，更優(yōu)選小于5nM。它對一種或多種其它EDG/S1P受體的EC50比對EDG-1/S1P-1的EC50高至少5、10、25、50、100、500或1000倍。因此，一些EDG-1/S1P-1調(diào)節(jié)性化合物對EDG-1/S1P-1的EC50將小于5nM，而對一種或多種其它EDG/S1P受體的EC50為至少100nM或更高。除了測定與EDG/S1P受體的結(jié)合活性外，EDG-1/S1P-1選擇性藥物還可以通過檢查測試藥物修飾細胞過程的能力或由EDG/S1P受體介導(dǎo)的活性來鑒別。
因此，式Ia或Ib化合物在治療和/或預(yù)防由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病或紊亂中是有用的，例如在移植中，例如細胞、組織或器官的同種異體移植物或異種移植物急性或慢性排斥或者延遲移植物功能、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、I型或II型糖尿病及與其有關(guān)的紊亂、脈管炎、惡性貧血、Sjoegren綜合征、眼色素層炎、牛皮癬、Graves眼病、局限性脫發(fā)等、過敏性疾病如過敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎/結(jié)膜炎、過敏性接觸性皮炎，任選伴有潛在異常反應(yīng)的炎性疾病如炎性腸病、節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、刺激性接觸性皮炎及另外的濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導(dǎo)性紊亂的皮膚表現(xiàn)、炎性眼病、角膜結(jié)膜炎、心肌炎或肝炎、缺血/再灌注損傷如心肌梗塞、中風(fēng)、腸缺血、腎衰竭或出血性休克、創(chuàng)傷性休克、T細胞淋巴瘤或T細胞白血病，傳染性疾病如中毒性休克(例如超抗原誘導(dǎo)的)、敗血癥性休克、成人呼吸窘迫綜合征或病毒性感染如AIDS、病毒性肝炎、慢性細菌感染或者老年性癡呆。細胞、組織或?qū)嶓w器官移植物的實例包括例如胰島、干細胞、骨髓、角膜組織、神經(jīng)組織、心臟、肺、聯(lián)合性心-肺、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管。對于上述用途，所需劑量當(dāng)然可以根據(jù)施用方式、所治療的具體病癥及所需效應(yīng)而改變。
此外，式Ia或Ib化合物在癌癥的化療中、特別是對實體瘤如乳腺癌的癌癥化療是有用的，或者用作抗血管生成劑。
所需劑量當(dāng)然可以根據(jù)施用方式、所治療的具體病癥及所需效應(yīng)而改變。通常，以約0.03至2.5mg/kg體重的每日劑量全身施用可得到滿意的結(jié)果。在較大的哺乳動物、例如人類中，標(biāo)示的每日劑量為約0.5mg至約100mg，以例如至多一日四次的分開劑量或以延遲的形式方便地施用。適用于口服施用的單位劑型包含約1至50mg活性成分。
式Ia或Ib化合物可以通過任何常規(guī)的途徑來施用，特別是腸內(nèi)施用(例如口服，例如以片劑或膠囊劑的形式施用)或胃腸道外施用，例如以可注射溶液或混懸液的形式施用，局部施用(例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑的形式施用)，或者經(jīng)鼻施用或以栓劑形式施用。包含游離形式或可藥用鹽形式的式Ia或Ib化合物以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以按常規(guī)方法通過與可藥用載體或稀釋劑混合來生產(chǎn)。
式Ia或Ib化合物可以以游離形式或以可藥用鹽的形式施用，例如上文所說明的。這些鹽可以按常規(guī)方法來制備并且顯示出與游離化合物相同級別的活性。
根據(jù)前文所述，本發(fā)明還提供了
1.1在需要這種治療的受試者中預(yù)防或治療例如上文表明的由淋巴細胞介導(dǎo)的紊亂或疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的式Ia或Ib化合物或其可藥用鹽；1.2在需要這種治療的受試者中預(yù)防或治療例如上文表明的急性或慢性移植排斥或T-細胞介導(dǎo)的炎性或自身免疫性疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的式Ia或Ib化合物或其可藥用鹽；1.3在需要其的受試者中抑制或控制血管生成失常、例如1-磷酸鞘氨醇(S1P)介導(dǎo)的血管生成的方法，該方法包括給所述受試者施用治療有效量的式Ia或Ib化合物或其可藥用鹽；1.4在需要其的受試者中預(yù)防或治療由新血管生成過程介導(dǎo)的或與血管生成失常有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用治療有效量的式Ia或Ib化合物或其可藥用鹽；2.游離形式或可藥用鹽形式的式Ia或Ib化合物，用作藥物，例如用于上文1.1至1.4項下表明的任何一種方法中；3.藥物組合物，例如用于上文1.1至1.4項中的任何一種方法的，由此該組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的式Ia或Ib化合物以及用于其的可藥用稀釋劑或載體；4.式Ia或Ib化合物或其可藥用鹽，用于制備在上文1.1至1.4項的任何一種方法中使用的藥物組合物。
式Ia或Ib化合物可以作為唯一的活性成分施用或者例如作為輔助藥與其它藥物組合施用，所述的其它藥物例如是免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑或者其它抗炎藥物(例如用于治療或預(yù)防同種異體移植物或異種移植物的急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫性紊亂)，或者是化療劑(例如惡性細胞抗增殖劑)。例如，式Ia或Ib化合物可以與如下藥物組合使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素A或FK 506；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；甲氨蝶呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；免疫抑制單克隆抗體，例如對白細胞受體的單克隆抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或其配體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突變體的胞外域的重組結(jié)合分子，例如與非-CTLA4蛋白序列結(jié)合的CTLA4或其突變體的至少細胞外部分，例如CTLA4Ig(例如指定的ATCC 68629)或其突變體，例如LEA29Y；粘附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或者化療劑。
術(shù)語“化療劑”表示任何的化療劑，并且它包括但不限于i.芳香酶抑制藥，ii.抗雌激素藥、抗雄激素藥(特別是患前列腺癌時)或戈那瑞林激動劑，iii.拓撲異構(gòu)酶I抑制劑或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑，iv.微管活化劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝藥物或鉑配合物，v.靶向/減小蛋白或脂類激酶活性或者蛋白或脂類磷酸酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物或可誘導(dǎo)細胞分化過程的化合物，vi.緩激肽1受體或血管緊張素II拮抗劑，vii.環(huán)加氧酶抑制劑、二膦酸酯化合物、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、肝素酶(heparanase)抑制劑(防止硫酸乙酰肝素降解)如PI-88、生物應(yīng)答修飾劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ、遍在蛋白化抑制劑或能阻斷抗細胞凋亡途徑的抑制劑，viii.Ras致癌同種型抑制劑，例如H-Ras、K-Ras或N-Ras，或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如L-744,832或DK8G557，ix.端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如telomestatin，x.蛋白酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、蛋氨酸氨基肽酶抑制劑，例如bengamide或其衍生物，或蛋白體抑制劑，例如PS-341，和/或
xi.mTOR抑制劑。
如本文所用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”涉及能抑制雌激素生成，即將雄甾烯二酮和睪酮底物分別轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇的化合物。該術(shù)語包括但不限于甾類，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特別是非甾類，尤其是氨魯米特、羅谷亞胺、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和來曲唑。包含芳香酶抑制劑化療劑的本發(fā)明的組合對于治療激素受體陽性腫瘤如乳腺瘤是特別有用的。
如本文所用的術(shù)語“抗雌激素藥”涉及在雌激素受體水平對抗雌激素效應(yīng)的化合物。該術(shù)語包括但不限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。包含抗雌激素化療劑的本發(fā)明的組合對于治療雌激素受體陽性腫瘤如乳腺瘤是特別有用的。
如本文所用的術(shù)語“抗雄激素藥”涉及能夠抑制雄性激素生物效應(yīng)的任一物質(zhì)，包括但不限于比卡魯胺。
如本文所用的術(shù)語“戈那瑞林激動劑”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。
如本文所用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶I抑制劑”包括但不限于托泊替康、依立替康、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿軛合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。
如本文所用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)霉素類如阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼脂素(podophilltoxines)依托泊苷和替尼泊苷。
術(shù)語“微管活性劑”涉及微管穩(wěn)定劑和微管去穩(wěn)定劑，包括但不限于紫杉烷類如紫杉醇和多西他賽，長春生物堿如長春花堿且特別是硫酸長春花堿、長春新堿且特別是硫酸長春新堿，以及長春瑞濱，discodermolides以及埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。
如本文所用的術(shù)語“烷化劑”包括但不限于白消安、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亞硝基脲(BCNU或GliadelTM)。
術(shù)語“抗腫瘤抗代謝物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、阿糖胞苷、氟達拉濱、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤和依達曲沙。
如本文所用的術(shù)語“鉑配合物”包括但不限于卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。
如本文所用的術(shù)語“靶向/減小蛋白或脂類激酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂激酶抑制劑，例如能靶向、減小或抑制以下酶活性的化合物酪氨酸激酶受體的表皮生長因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4作為同或異二聚物)、酪氨酸激酶受體的血管內(nèi)皮生長因子家族(VEGFR)、血小板源性生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、胰島素樣生長因子受體-1(IGF-1R)、Trk酪氨酸激酶受體家族、Axl酪氨酸激酶受體家族、Ret酪氨酸激酶受體、Kit/SCFR酪氨酸激酶受體、c-Abl家族成員及其基因融合物(例如BCR-Abl)、蛋白激酶C(PKC)和絲氨酸/蘇氨酸激酶的Raf家族成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK或PI(3)激酶家族成員或與PI(3)激酶有關(guān)的激酶家族成員、和/或細胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員和有其它例如與蛋白或脂類激酶抑制無關(guān)的活性機理的抗血管生成化合物。
靶向、減小或抑制VEGFR活性的化合物尤其是能抑制VEGF酪氨酸激酶受體、抑制VEGF受體或與VEGF結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，和特別是在下述文獻中一般和具體公開的化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體，例如WO 98/35958中的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽，如琥珀酸鹽；WO 00/27820中的N-芳基(硫代)氨基苯甲酸酰胺衍生物，例如2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或2-[(1-氧-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺，或者WO 00/09495、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP0 769 947中的那些；如M.Prewett等人在Cancer Research59(1999)5209-5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770頁，1996年12月中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214中和J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，第27卷第1期，第14-21頁，1999中描述的那些；WO 00/37502和WO 94/10202中的那些；M.S.O’Reilly等人在Cell 79，1994，315-328中描述的AngiostatinTM；M.S.O’Reilly等人在Cell 88，1997，277-285中描述的EndostatinTM；鄰氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；或抗VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如RhuMab。
抗體表示完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩種完整抗體形成的多特異性抗體以及抗體碎片，只要該抗體碎片能顯示出所需的生物活性。
靶向、減小或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物尤其是能抑制EGF酪氨酸激酶受體家族成員如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或結(jié)合EGF或EGF有關(guān)配體的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，或者是對ErbB及VEGF激酶受體具有雙重抑制作用的那些，它們特別是在下述文獻中概括和具體公開的那些WO 97/02266，如實施例39的化合物，或者EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO97/49688、WO 97/38983，尤其是在WO 96/30347(例如稱為CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如化合物ZM105180)或PCT/EP02/08780中公開的那些；例如曲妥單抗(HcrpetinR)、西妥昔單抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3。
靶向、減小或抑制PDGFR活性的化合物尤其是能抑制PDGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼。
靶向、減小或抑制c-AbI家族成員及其基因融合產(chǎn)物活性的化合物例如是N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼；PD180970；AG957或NSC 680410。
靶向、減小或抑制蛋白激酶C、Raf、MEK、SRC、JAK、FAK和PDK家族成員或PI(3)激酶或與PI(3)激酶有關(guān)家族成員和/或細胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員活性的化合物，尤其是EP 0 296 110中公開的星孢素衍生物如米哚妥林；其它化合物的實例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；或LY333531/LY379196。
其它抗血管生成化合物例如是薩力多胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、減小或抑制蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物例如是磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25如岡田酸或其衍生物的抑制劑。
能誘導(dǎo)細胞變異過程的化合物例如是視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用的術(shù)語環(huán)加氧酶抑制劑包括但不限于例如塞來考昔(CelebrexR)、羅非考昔(VioxxR)、etoricoxib、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸。
如本文所用的術(shù)語“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”包括但不限于MS-27-275、SAHA、pyroxamide、FR-901228或丙戊酸。
如本文所用的術(shù)語“二膦酸酯化合物”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。
如本文所用的術(shù)語“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”包括但不限于膠原模擬肽和非模擬肽抑制劑、四環(huán)素衍生物例如異羥肟酸模擬肽抑制劑巴馬司他及其口服生物可接受類似物馬立馬司他、普啉司他、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211或AAJ996。
如本文所用的術(shù)語“mTOR抑制劑”包括但不限于雷帕霉素(西羅莫司)或其衍生物，例如32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素及更優(yōu)選的40-O-(2-羥-乙基)-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物的其它實例包括例如CCI779或40-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸鹽]-雷帕霉素或其可藥用鹽(如USP 5,362,718中所公開的)，ABT578或40-(四唑基)-雷帕霉素、特別是40-表-(四唑基)-雷帕霉素(例如WO 99/15530中所公開的)，或者是如例如WO 98/02441和WO01/14387中公開的rapalogs，例如AP23573。
當(dāng)式Ia或Ib化合物與其它免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)、抗炎或化療療法組合施用時，共同施用的免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)、抗炎或化療化合物的劑量當(dāng)然可以根據(jù)所共用藥物的類型(例如它是類固醇還是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑)、所用的具體藥物和所治療的病癥等而變化。
根據(jù)前文所述，本發(fā)明在另一方面還提供了5.上文定義的方法，該方法包括共同施用、例如同時或依次施用治療有效的非中毒量的式Ia或Ib化合物以及至少第二種藥物物質(zhì)，例如免疫抑制藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、抗炎藥物或化療藥物，例如上文所指出的；6.藥物組合，例如藥盒，包含a)第一種藥物，為游離形式或可藥用鹽形式的如本文所公開的式Ia或Ib化合物，及b)至少一種共用藥物，例如免疫抑制藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物、抗炎藥物或化療藥物，例如上文所指出的。該藥盒可以包含其施用說明。
如本文所用的術(shù)語“共同施用”或“組合施用”等意欲囊括給單個患者施用選定的治療藥物，并且意欲包括其中藥物不一定通過相同施用途徑或在相同時間施用的治療方案。
如本文所用的術(shù)語“藥物組合”表示將一種以上的活性成分混合或組合而得到的產(chǎn)品，包括活性成分的固定組合及非固定組合。術(shù)語“固定組合”表示以單一實體或劑量的形式給患者同時施用活性成分(例如式Ia或Ib化合物)及共用藥物。術(shù)語“非固定組合”表示活性成分(例如式Ia或Ib化合物)及共用藥劑作為單獨的實體沒有具體時間限制地同時、共同或依次施用于患者，其中這種施用在患者體內(nèi)可提供這兩種化合物的治療有效水平。后者還應(yīng)用于雞尾酒療法，例如施用三種或三種以上的活性成分。
制備本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明還包括制備本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物的方法。在所述的反應(yīng)中，有必要保護反應(yīng)活性官能團來避免它們不被希望地參與反應(yīng)，例如羥基、氨基、亞氨基、硫基或羧基基團，這些基團在終產(chǎn)物中是希望存到的。常規(guī)的保護基團可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實踐來使用，例如，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有機化學(xué)中的保護基團”(Protective Groups inOrganic Chemistry，John Wiley and Sons，1991)。
其中A為R5OC(O)-且R3和R4為氫的式Ia化合物可以通過以下反應(yīng)流程圖中的過程來制備 其中W、Y、Z、R1、R2和R5為上文式Ia所定義。式I化合物可以通過使式2化合物和式3化合物在適宜的溶劑(例如甲醇等)、適宜的堿(例如三乙胺等)及適宜的還原劑(例如硼氫化鈉)的存在下進行反應(yīng)來制備。反應(yīng)在約0至約60℃的溫度下進行，并且可以進行達約48小時以使反應(yīng)完全。
其中A為R5OC(O)-且R3和R4為氫的式Ib化合物可以通過以下反應(yīng)流程圖中的過程來制備
其中W、Y、Z、R1、R2和R5為上文式Ib所定義。式I化合物可以通過使式4化合物和式3化合物在適宜的溶劑(例如甲醇等)、適宜的堿(例如三乙胺等)及適宜的還原劑(例如硼氫化鈉)的存在下進行反應(yīng)來制備。反應(yīng)在約0至約60℃的溫度下進行，并且可以進行達約48小時以使反應(yīng)完全。
制備本發(fā)明化合物的額外方法本發(fā)明化合物的可藥用的酸加成鹽可以通過使化合物的游離堿形式與可藥用的無機或有機酸發(fā)生反應(yīng)來制備?；蛘?，本發(fā)明化合物的可藥用的堿加成鹽可以通過使化合物的游離酸形式與可藥用的無機或有機堿發(fā)生反應(yīng)來制備。或者，本發(fā)明化合物的鹽形式可以使用原料或中間體的鹽來制備。
本發(fā)明化合物的游離酸或游離堿的形式可以分別由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽來制備。例如酸加成鹽形式的本發(fā)明的化合物可以通過用適宜的堿(例如氫氧化銨溶液或氫氧化鈉等)處理而轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離堿。堿加成鹽形式的本發(fā)明的化合物可以通過用適宜的酸(例如鹽酸等)處理而轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離酸。
未氧化形式的本發(fā)明的化合物可以由本發(fā)明化合物的N-氧化物通過用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化合物等)在適宜的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中于0至80℃處理來制備。
本發(fā)明化合物的前藥衍生物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來制備(例如，進一步的詳情參見Saulnier等人，(1994)，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985頁)。例如，適宜的前藥可以通過使非衍生化的本發(fā)明化合物與適宜的氨甲酰劑(例如1，1-酰氧基烷基碳酸酯氯化物(1，1-acyloxyalkylcarbonatechloridate)、對硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)來制備。
本發(fā)明化合物的被保護的衍生物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來制備?？捎糜诒Ｗo基團的產(chǎn)生及其除去的詳細技術(shù)描述可以在T W.Greene的“有機化學(xué)中的保護基團”(Protecting Groups in OrganicChemistry，第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999)中找到。
本發(fā)明的化合物可以作為溶劑化物(例如水合物)方便地制備或在本發(fā)明的方法中形成。本發(fā)明的化合物的水合物可以使用有機溶劑如二氧芑、四氫呋喃或甲醇從水性/有機溶劑的混合物中重結(jié)晶來方便地來制備。
單獨立體異構(gòu)體形式的本發(fā)明的化合物可如下制備使化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分劑反應(yīng)形成一對非立體異構(gòu)體化合物，分離非立體異構(gòu)體并回收旋光純的對映異構(gòu)體。當(dāng)采用本發(fā)明化合物的共價非立體異構(gòu)體衍生物進行對映異構(gòu)體的拆分時，優(yōu)選可分離的復(fù)合物(例如結(jié)晶性非立體異構(gòu)的鹽)。非立體異構(gòu)體具有不同的物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)活性等)，并且可以通過利用這些差異而易于分離。非立體異構(gòu)體可以通過色譜法或優(yōu)選通過基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)來分離。然后通過任何不會導(dǎo)致外消旋的可行方法來回收旋光純的對映異構(gòu)體及拆分劑。可用于從其外消旋混合物中拆分化合物的立體異構(gòu)體的更詳細的技術(shù)描述見于Jean Jacques，Andre Collet和SamuelH.Wilen的“對映異構(gòu)體、外消旋物及拆分”(Enantiomers，Racematesand Resolutions，John Wiley And Sons，Inc.，1981)中。
總之，式Ia或Ib化合物可以通過包括如下步驟的方法來制備(a)使式2或4化合物與式3化合物反應(yīng)；及(b)任選將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱名}；(c)任選將本發(fā)明化合物的鹽形式轉(zhuǎn)變?yōu)榉躯}形式；(d)任選將本發(fā)明化合物的未氧化形式轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱玫腘-氧化物；(e)任選將本發(fā)明化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)變?yōu)槠湮囱趸问剑?f)任選從本發(fā)明化合物的異構(gòu)體混合物中拆分出單獨異構(gòu)體；(g)任選將非衍生化的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱玫那八幯苌?；?br>
(h)任選將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)槠浞茄苌问健?br>
在沒有具體描述原料制備的情況下，化合物是已知的或者可類似于本領(lǐng)域已知的或在下文實施例中公開的方法來制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解上述轉(zhuǎn)化僅是制備本發(fā)明化合物的方法的示范，可以類似地使用其它眾所周知的方法。
實施例以下實施例提供了制備代表性化合物的詳述，用來說明而非限制本發(fā)明。
實施例13-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸 向1-(4-羥甲基-苯基)-乙酮(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入O-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-羥胺(1當(dāng)量)，然后加入乙酸(0.05當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌5小時。濃縮后，將殘余物通過柱色譜法(30％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到油狀的1-(4-羥甲基-苯基)-乙酮O-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-肟[MS(ES+)358.1(M+1)+]。
將1-(4-羥甲基-苯基)-乙酮O-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-肟(1當(dāng)量)、苯基硼酸(1.5當(dāng)量)、Pd(OAc)2(0.03當(dāng)量)、膦配體(0.06當(dāng)量)和KF(3當(dāng)量)在無水THF中的混合物在微波中于100℃加熱30分鐘。所得混合物用EtOAc稀釋并用鹽水洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮后，將殘余物通過柱色譜法(30％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到白色固態(tài)的1-(4-羥甲基-苯基)-乙酮O-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-肟[MS(ES+)400.1(M+1)+]。
向MnO2(10當(dāng)量)的二噁烷混懸液中加入1-(4-羥甲基-苯基)-乙酮O-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-肟(1當(dāng)量)。將所得混合物回流10分鐘。過濾和濃縮后，殘留物溶解于MeOH中并用β-丙氨酸(2當(dāng)量)和Et3N(1.5當(dāng)量)處理。將所得混合物于50℃加熱30分鐘。冷卻至室溫后，分批加入NaBH4(3當(dāng)量)。通過制備型LCMS純化，得到3-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸；1H NMR(400MHz，CD3OD)2.28(s，3H)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，4.22(s，2H)，5.30(s，2H)，7.26-7.77(m，12H).MS(ES+)471.1(M+1)+。
實施例23-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸 將4-氨基-3-乙基-苯基氰(5mmol)和水(10mL)的混合物置于配有磁力攪拌器和溫度計探針的燒瓶中。緩慢加入濃鹽酸(1.2mL)。大部分固體溶解后，加入冰(20g)并且使用冰鹽浴使溫度保持在0℃。向攪拌的混合物中逐滴加入亞硝酸鈉(5mmol)的水(2.5mL)溶液。將混合物于0℃攪拌30分鐘。加入水合乙酸鈉的水溶液以調(diào)整pH至中性。
在單獨的燒瓶中，制備鹽酸甲醛肟三聚體(7.5mmol)、水合硫酸銅(0.52mmol)、亞硫酸鈉(0.15mmol)和乙酸鈉溶液(20mmol)的混合物，并冷卻至0℃。
向以上混合物中緩慢加入重氮鹽混合物。加入后，將混合物于0℃攪拌1.5小時、用濃鹽酸(4.4mL)處理并加熱回流過夜。
將混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮產(chǎn)生深色的油。通過柱色譜法(EtOAc/己烷梯度)分離3-乙基-4-甲?；?苯基氰。
于0℃向3-乙基-4-甲?；?苯基氰(1.7mmol)的乙醇溶液(10mL)中加入NaBH4(1.7mmol)。將混合物于0℃攪拌0.5小時，加入5％枸櫞酸(5mL)并在減壓下除去溶劑?；旌衔锶芙庥贓tOAc(50mL)中，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。分離出的有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜法純化3-乙基-4-羥甲基-苯基氰。
在N2下向3-乙基-4-羥甲基-苯基氰(1.21mmol)的無水THF溶液中加入溴化甲基鎂(3.63mmol、3.0M的乙醚溶液)。將混合物加熱回流過夜。將混合物冷卻，加入濃HCl(10mL)并將混合物用EtOAc萃取。合并的EtOAc層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。分離有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物1-(3-乙基-4-羥甲基-苯基)-乙酮未經(jīng)進一步純化進行下一步驟。
向1-(3-乙基-4-羥甲基-苯基)-乙酮(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入O-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基)-羥胺(1當(dāng)量)，然后加入乙酸(0.05當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮后，將殘余物通過柱色譜法(30％ EtOAc的己烷溶液)純化，得到油狀的1-(3-乙基-4-羥甲基-苯基)-乙酮O-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基)-肟[MS(ES+)434.2(M+1)+]。
向MnO2(10當(dāng)量)的二噁烷混懸液中加入1-(3-乙基-4-羥甲基-苯基)-乙酮O-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基)-肟(1當(dāng)量)。將所得混合物回流10分鐘。過濾和濃縮后，殘余物溶解于MeOH中并用-丙氨酸(2當(dāng)量)和Et3N(1.5當(dāng)量)處理。將所得混合物于50℃加熱30分鐘。冷卻至室溫后，分批加入NaBH4(3當(dāng)量)。通過制備型LCMS純化，得到3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸；1H NMR(400MHz，CD3OD)1.25(t，3H)，1.45(m，5H)，1.85(m，5H)，2.28(s，3H)，2.79(m，4H)，2.95(m，1H)，3.36(t，2H)，4.31(s，2H)，5.26(s，2H)7.42-7.68(m，6H).MS(ES+)505.3(M+1)+。
實施例31-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸 向MnO2(10當(dāng)量)的二噁烷混懸液中加入1-(3-乙基-4-羥甲基-苯基)-乙酮O-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基)-肟(1當(dāng)量)。將所得混合物回流10分鐘。過濾和濃縮后，殘余物溶解于MeOH中并用氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(2當(dāng)量)和Et3N(1.5當(dāng)量)處理。將所得混合物于50℃加熱30分鐘。冷卻至室溫后，分批加入NaBH3CN(3當(dāng)量)。通過制備型LCMS純化，得到1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸；1H NMR(400MHz，CD3OD)1.24(t，3H)，1.30-1.60(m，5H)，1.74-1.92(m，5H)，2.28(s，3H)，2.79(q，2H)，2.92(m，1H)，3.68(m，1H)，4.32(m，4H)，4.51(s，2H)5.22(s，2H)，7.38(d，1H)，7.50-7.68(m，5H).MS(ES+)517.3(M+1)+。
實施例43-({2-氯-6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸 向1-(6-氯-5-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(1當(dāng)量)的CCl4溶液中加入NBS(1當(dāng)量)和BPO(0.1當(dāng)量)。將混合物回流12小時。濃縮后，通過快速柱色譜法分離1-(5-溴甲基-6-氯-吡啶-2-基)-乙酮。MS(ES+)247.9(M+1)+。
向3-氨基-丙酸叔丁酯鹽酸鹽(1.5當(dāng)量)的DMF溶液中加入NaH(3.5當(dāng)量)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入1-(5-溴甲基-6-氯-吡啶-2-基)-乙酮(1當(dāng)量)的DMF溶液。攪拌3小時后，在20％ EtOAc/己烷和水之間分配。有機層用鹽水洗滌并干燥。濃縮后，通過快速柱色譜法分離3-[(6-乙?；?2-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙酸叔丁酯。MS(ES+)313.1(M+1)+。
向3-[(6-乙?；?2-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙酸叔丁酯(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入O-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-羥胺(1當(dāng)量)，然后加入乙酸(0.05當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌5小時。濃縮后，將殘余物通過柱色譜法純化，得到3-({2-氯-6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸叔丁酯。MS(ES+)568.3(M+1)+。然后叔丁基基團通過用TFA/DCM(1/1)在室溫下處理而除去。將最終化合物3-({2-氯-6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸通過制備型LCMS進行純化。1H NMR(400MHz，CD3OD)1.28-1.60(m，5H)，1.71-1.92(m，5H)，2.30(s，3H)，2.79(t，2H)，2.90(m，1H)，3.38(t，2H)，4.42(s，2H)，5.29(s，2H)，7.38(d，1H)，7.50-7.68(m，3H)，7.94(s，2H).MS(ES+)512.2(M+1)+。
實施例53-({6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸
將3-[(6-乙?；?2-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙酸叔丁酯(1當(dāng)量)、三丁基-乙烯基錫(1.2當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(0.05當(dāng)量)和LiCl(3當(dāng)量)在二噁烷中的混合物于100℃加熱12小時。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并與KF水溶液一起攪拌10分鐘。然后通過硅藻土將其過濾，有機層用鹽水洗滌。濃縮后，將殘余物通過快速柱色譜法純化，得到3-[(6-十六烷基-2-乙烯基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙酸叔丁酯。MS(ES+)305.2(M+1)+。
將以上化合物溶解于EtOH中并在10％Pd-C的存在下進行氫化。過濾和濃縮后，粗產(chǎn)物3-[(6-乙?；?2-乙基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙酸叔丁酯未經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟。
向3-[(6-乙?；?2-乙基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙酸叔丁酯(1當(dāng)量)的甲醇溶液中加入O-(4-氯-3-三氟甲基-芐基)-羥胺(1當(dāng)量)，然后加入乙酸(0.05當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌5小時。濃縮后，將殘余物通過柱色譜法純化，得到3-({6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸叔丁酯。MS(ES+)562.3(M+1)+。然后叔丁基基團通過用TFA/DCM(1/1)在室溫下處理而除去。將最終化合物3-({6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸通過制備型LCMS進行純化。1H NMR(400MHz，CD3OD)1.30-1.62(m，8H)，1.72-1.91(m，5H)，2.36(s，3H)，2.78(t，2H)，2.94(m，3H)，3.37(t，2H)，4.42(s，2H)，5.29(s，2H)，7.51-7.80(m，5H).MS(ES+)506.3(M+1)+。
以下式Ia或Ib化合物可以通過重復(fù)上述實施例中所述的步驟、使用適宜的初始材料來合成(表1)。
表1
實施例6式Ia或Ib化合物顯示出生物活性A.體外測定GTP[γ-35S]與由表達人EDG受體的CHO細胞制備的膜結(jié)合的GPCR活化試驗EDG-1(S1P1)GTP[γ-35S]結(jié)合試驗勻化膜由穩(wěn)定表達人EDG-1N末端c-myc標(biāo)記的CHO細胞克隆來制備。收集前，細胞在兩個850cm2滾瓶的懸浮液中生長三或四天。將細胞離心下來，用冷PBS沖洗一次并重新混懸于≤20ml的緩沖液A(20mM HEPES，pH7.4，10mM EDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制劑混合片[1片/25ml])中。將細胞混懸液在冰上使用Polytron勻化器以30000rpm勻化4次，每次間隔15秒。首先將勻化物在臺式低速離心機中以2000rpm離心10分鐘。然后將上清液經(jīng)過細胞滲濾器后于4℃以50,000xg再離心25分鐘。將沉淀物重新混懸于緩沖液B(15％甘油，20mM HEPES，pH7.4，0.1mM EDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制劑混合片[1片/10ml])中。以BSA為標(biāo)準(zhǔn)、使用BCA蛋白質(zhì)分析試劑盒(Pierce)測定制備的蛋白質(zhì)濃度。將膜等分并于-80℃冷凍保存。
在DMSO中制備10mM至0.01nM的受試化合物溶液。將S1P用4％BSA溶液稀釋作為陽性對照。將所需量的制備膜用冰冷的分析緩沖液(20mM HEPES，pH7.4，100mM NaC1，10mM MgCl2，0.1％不含脂肪酸的BSA，5μM GDP)稀釋并充分渦旋。將2μl或更少的化合物分配至圓底96孔聚苯乙烯分析板的每個孔中，然后加入100μl稀釋的膜(3-10μg/孔)，于冰上保存直至加入熱的GTPγS。用冷分析緩沖液將[35S]-GTPγS以1∶1000(v/v)稀釋，每個孔中加入100μl。反應(yīng)在室溫下進行90分鐘，然后用Packard Filtermate收集器將膜收集到Perkin-Elmer UnifilterGF/B-96過濾板上。用洗滌緩沖液(20mM HEPES，pH7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2)洗滌數(shù)次并用95％乙醇漂洗后，將過濾器在37℃的烘箱中干燥30分鐘。加入MicroScint-20，將板密封，在TopCount上進行閃爍計數(shù)。用GraphPad Prism的劑量響應(yīng)曲線擬合工具對GTP[γ-35S]結(jié)合曲線(原始數(shù)據(jù))擬合，得到EC50值。使用6或12個不同的濃度來產(chǎn)生濃度響應(yīng)曲線(每個濃度使用3個數(shù)據(jù)點)。
以與EDG-1 GTP[γ-35S]結(jié)合試驗相當(dāng)?shù)姆椒?，使用來源于穩(wěn)定表達c-末端c-myc標(biāo)記或未標(biāo)記受體的CHO細胞的膜進行EDG-3、-5、-6和-8GTP[γ-35S]結(jié)合試驗。對于每次膜制備，首先用S1P對照進行滴定實驗以確定每個分析孔中膜的最佳加入量。根據(jù)上述試驗對本發(fā)明的化合物進行測定，觀察到顯示對EDG-1受體的選擇性。例如，在上述試驗中，3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸(實施例2)的EC50為0.8nM，與一種或多種包括EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8的其它受體相比，對EDG-1的選擇性至少是其它受體的1000倍。同樣，在上述試驗中，1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(實施例3)的EC50為0.2nM，與一種或多種包括EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8的其它受體相比，對EDG-1的選擇性至少是其它受體的1000倍。
B.體外FLIPR鈣流分析用FLIPR鈣流分析測定本發(fā)明的化合物對EDG-1、EDG-3、EDG-5和EDG-6的激動劑活性。簡言之，表達EDG受體的CHO細胞用含有5％ FBS和500ug/ml G418的F-12K培養(yǎng)基(ATCC)維持。試驗之前，將細胞以10,000細胞/孔/25μl含有1％ FBS的F-12K培養(yǎng)基的密度鋪在384黑色透明底的板中。第二天，用洗滌緩沖液將細胞洗滌3次(25μl/次)。向每孔中加入約25μl染料并在37℃和5％CO2下孵育1小時。然后用洗滌緩沖液將細胞洗滌4次(25μl/次)。向每孔細胞中加入25μl SEQ2871溶液后分析鈣流。用表達每個不同EDG受體的細胞進行相同的試驗。在FLIPR鈣流分析中以3分鐘間隔記錄滴定，并以與EDG-1活化有關(guān)的最大峰高百分數(shù)響應(yīng)來定量。
C.體內(nèi)測定血液淋巴細胞耗竭和評價心臟影響的篩選實驗循環(huán)淋巴細胞的測定化合物溶解于DMSO中并稀釋得到4％DMSO(v/v，終濃度)的終濃度，然后進一步用恒定體積的Tween8025％/H2O(v/v)稀釋。分別包含Tween80 25％/H2O(200μl)、4％DMSO和FTY720(10μg)作為陰性和陽性對照。在短期異氟烷麻醉下，通過管飼給大鼠(C57bl/6雄性，6-10周齡)口服施用250-300μL化合物溶液。
在短期異氟烷麻醉下施藥后的6和24小時從后眼竇取血。將全血樣品進行血液學(xué)分析。使用自動分析儀測定外周淋巴細胞計數(shù)。用連結(jié)有熒光色素的特異性抗體對外周血液淋巴細胞亞組進行染色，并使用熒光活化細胞分類器(Facscalibur)進行分析。使用兩只小鼠來評價每種所篩選化合物的淋巴細胞耗竭活性。結(jié)果為ED50，該值定義為使50％的血液淋巴細胞耗竭所需的有效劑量。根據(jù)上述試驗對本發(fā)明的化合物進行測定，優(yōu)選發(fā)現(xiàn)顯示的ED50小于1mg/kg，更優(yōu)選ED50小于0.5mg/kg。例如，3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸(實施例2)顯示的ED50為0.07mg/kg。此外，1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(實施例3)顯示的ED50為0.1mg/kg。
心臟影響的評價使用AnonyMOUSE ECG篩選系統(tǒng)監(jiān)測化合物對心臟功能的影響。在化合物施用前后，記錄清醒小鼠(C57bl/6雄性，6-10周齡)的心電圖。然后采用e-MOUSE軟件對ECG信號進行處理和分析。將進一步稀釋于200μl水、15％ DMSO中的90μg化合物腹膜內(nèi)注射。
使用四只小鼠來評價每種化合物對心臟的影響。
D體內(nèi)抗血管生成活性將含有在0.5ml 0.8％w/v瓊脂(含有肝素，20U/ml)中的(i)1-磷酸鞘氨醇(5μM/室)或(ii)人VEGF(1μg/室)的多孔室皮下植入小鼠側(cè)腹。S1P或VEGF誘導(dǎo)室周血管生成組織的生長。這種響應(yīng)呈劑量依賴性，并且可以通過測定組織的重量和含血量來定量。從植入多孔室之前4-6小時開始，小鼠用式Ia或Ib化合物經(jīng)口服或靜脈內(nèi)處理，每日一次，持續(xù)4天。在最后劑量后的24小時，處死動物以測定血管生成組織。測定室周血管生成組織的重量和含血量。與僅用載體處理的動物相比，用式Ia或Ib化合物處理的動物的血管生成組織的重量和/或含血量減少。當(dāng)以約0.3至約3mg/kg的劑量施用時，式Ia或Ib化合物具有抗血管生成作用。
E體外抗腫瘤活性使用最初從乳腺癌中分離的小鼠乳腺癌細胞系，例如JygMC(A)。步驟開始前，將細胞數(shù)目調(diào)至5×105，用于在新鮮培養(yǎng)基中鋪板。細胞用含有2.5mM胸苷的不含F(xiàn)CS的新鮮培養(yǎng)基孵育12小時，然后用PBS洗滌兩次，隨后加入含有10％ FCS的新鮮培養(yǎng)基并另外孵育12小時。然后將細胞用含有2.5mM胸苷的不含F(xiàn)CS的新鮮培養(yǎng)基孵育12小時。為了使細胞從板上釋放，用PBS洗滌細胞兩次，重新鋪在含有10％ FCS的新鮮培養(yǎng)基中。同步化后，將細胞用或不用多種濃度的式Ia或Ib化合物孵育3、6、9、12、18或24小時。用0.2％ EDTA處理后收集細胞，用70％冰冷乙醇溶液固定，用250μg/ml RnaseA(1-A型Sigma化學(xué)公司)于37℃水解30分鐘，并用10mg/ml碘化丙啶染色20分鐘。孵育期之后，通過在Coulter計數(shù)儀中計數(shù)細胞和通過SRB比色分析來測定細胞數(shù)目。在這些情形下，式Ia或Ib化合物在10-12至10-6M的濃度范圍內(nèi)抑制腫瘤細胞增殖。
可以理解本文所述的實施例和實施方案僅是為了說明的目的，它們的各種變通方式或變化將提示給本領(lǐng)域技術(shù)人員，并且它們意欲包括在本發(fā)明的宗旨和理解以及所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用的所有出版物、專利及專利申請被引入作為所有目的的參考。
權(quán)利要求
1.化合物，選自式Ia和Ib化合物，及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和前藥 其中A選自-C(O)OR5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)2、-S(O)2OR5、-P(O)(R5)OR5和1H-四唑-5-基；其中每個R5獨立地選自氫和C1-6烷基；W選自鍵、C1-3亞烷基和C2-3亞烯基；Y選自C6-10芳基和C2-9雜芳基；其中Y的任何芳基或雜芳基可任選被選自鹵代、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基的1至3個基團取代；Z選自 和 其中Z的左右星號分別表示式Ia或Ib中-C(R3)(R4)-與A之間的連接點；R6選自氫和C1-6烷基；且J1和J2獨立地為亞甲基或選自S、O和NR5的雜原子；其中R5選自氫和C1-6烷基；且Z的任何亞烷基還可被選自鹵代、羥基、C1-6烷基的一至三個基團取代；或R6可連接到Y(jié)的碳原子上形成5-7元環(huán)；R1選自C6-10芳基和C2-9雜芳基；其中R1的任何芳基或雜芳基任選被選自C6-10芳基C0-4烷基、C2-9雜芳基C0-4烷基、C3-8環(huán)烷基C0-4烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-4烷基或C1-6烷基的基團取代；其中R1的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團可任選被選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基的一至五個基團取代；且R1的任何烷基基團的亞甲基可任選被選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-的原子或基團替換；其中R5選自氫或C1-6烷基；R2選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基及鹵素取代的C1-6烷基；R3及R4獨立地選自氫、C1-6烷基、鹵代、羥基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為任選被C6-10芳基C0-4烷基、C2-9雜芳基C0-4烷基、C3-8環(huán)烷基C0-4烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-4烷基或C1-6烷基取代的苯基、萘基或噻吩基；其中R1的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團可任選被選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基的一至五個基團取代；且R1的任何烷基基團的亞甲基可任選被選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-的原子或基團替換；其中R5為氫或C1-6烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自 和 其中R7為氫或C1-6烷基；且Y的左右星號分別表示a)式Ia中-C(R2)＝NOWR1和-CR3R4-之間或者-CR3R4-和-C(R2)＝NOWR1之間的連接點，或者b)式Ib中-CR3R4-和W之間或W和-CR3R4-之間的連接點；其中Y的任何芳基或雜芳基可任選被選自鹵代、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基的1至3個基團取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自 和 其中星號為R1和W的連接點；R8為C6-10芳基C0-4烷基、C2-9雜芳基C0-4烷基、C3-8環(huán)烷基C0-4烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-4烷基或C1-6烷基；其中R8的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團可任選被選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基的一至三個基團取代；且R8的任何烷基基團的亞甲基可任選被選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-的原子或基團替換；其中R5為氫或C1-6烷基；且R9選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基及鹵素取代的C1-6烷氧基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-C(O)OH；Z選自 其中Z的左右星號分別表示式Ia或Ib中-C(R3)(R4)-和A之間的連接點；R6選自氫和C1-6烷基；且R3和R4均為氫。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Y選自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；其中Y的任何苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基任選被選自甲基、乙基、環(huán)丙基、氯、溴、氟和甲氧基的1至3個基團取代；或者當(dāng)Y為苯基時，R6可以結(jié)合到Y(jié)的碳原子上形成3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中W為鍵或亞甲基；R1選自 和 其中R8選自苯基、環(huán)己基、噻吩基、3，3-二甲基-丁基、吡啶基、環(huán)戊基和哌啶基；其中R8可任選被選自三氟甲基、甲氧基、氟、三氟甲氧基和甲基的1至3個基團取代；且R9選自三氟甲基、氟、甲基、氯、甲氧基和乙基。
8.權(quán)利要求6的化合物，選自3-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-({2-氯-6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、4-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丁酸、1-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐基}-哌啶-3-甲酸、{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-乙酸、3-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-環(huán)戊烷甲酸、3-{4-[1-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(5-苯基-呋喃-2-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(聯(lián)苯-3-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-噻吩-2-基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-噻吩-2-基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐基}-吡咯烷-3-甲酸、1-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐基}-哌啶-3-甲酸、3-{4-[1-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、2-羥基-3-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-苯基-噻吩-2-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐基}-吡咯烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4-呋喃-3-基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-噻吩-3-基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-噻吩-3-基-2-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、2-氟-3-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丁酸、3-{4-[1-(5-苯基-噻吩-2-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3-氟-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-氟-2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-甲基-2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-呋喃-2-基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(2′-氟-2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-(4-{1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-芐氧亞氨基]-乙基}-芐氨基)-丙酸、3-{4-[1-(4-呋喃-3-基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-吡啶-3-基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-吡啶-4-基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(2-氟-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-({2-甲氧基-6-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{2-溴-4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)戊基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{2-氯-4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-({6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({5-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({5-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({5-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-呋喃-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({2-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-氟-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{2-氯-4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、1-{6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-吡啶-3-基甲基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-{2-乙基-4-[1-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3-氯-4-環(huán)己基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-甲氧基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-甲氧基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-甲基-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-甲基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-環(huán)丙基-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-環(huán)丙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-{2-乙基-4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-乙基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、1-{2-氯-4-[1-(4-環(huán)己基-3-乙基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-{2-氯-4-[1-(4-環(huán)己基-3-乙基-芐氧亞氨基)-乙基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-氟-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-2-氟-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-{6-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧亞氨基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸、3-{6-[1-(4-環(huán)己基-3-乙基-芐氧亞氨基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙酸、3-{4-[1-(2-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-亞乙基氨基氧基甲基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-苯基)-亞乙基氨基氧基甲基]-芐氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-苯基)-亞乙基氨基氧基甲基]-2-乙基-芐氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-苯基)-亞乙基氨基氧基甲基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸和1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-乙基-苯基)-亞乙基氨基氧基甲基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸。
9.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及可藥用的賦形劑。
10.治療動物疾病的方法，其中EDG/S1P受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變可預(yù)防、抑制或改善該疾病的病理學(xué)和/或癥候?qū)W，該方法包括給動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.在受試者中預(yù)防或治療由淋巴細胞介導(dǎo)的紊亂或疾病、預(yù)防或治療急性或慢性移植排斥或T-細胞介導(dǎo)的炎性或自身免疫性疾病、抑制或控制血管生成失?；蛘哳A(yù)防或治療由新血管生成過程介導(dǎo)的或與血管生成失常有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給需要其的受試者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療動物疾病的藥物中的用途，其中EDG/S1P受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變對該疾病的病理學(xué)和/或癥候?qū)W而言是有益的。
全文摘要
本發(fā)明涉及免疫抑制劑、其制備方法、其用途以及含有它們的藥物組合物。本發(fā)明提供了一類新的用于治療或預(yù)防由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病或紊亂、特別是與EDG受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的疾病的化合物。
文檔編號C07D211/28GK1791395SQ200480013248
公開日2006年6月21日 申請日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月19日
發(fā)明者潘世風(fēng), 高文奇, N·S·格雷, 米媛, 范毅 申請人:Irm責(zé)任有限公司