專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有抗去原體和抗細菌活性的化合物;涉及這類化合物的制備方法及其作為人和獸藥的用途;還涉及用于制備本發(fā)明化合物的中間體。
歐洲專利EP-A-O087953(BeechamGroupP.I.C.)和EP-A-O123378(BeechamGroupP.I.C.)公開了式(A)化合物，并且可將它們當(dāng)作摩尼卡酸(monicacid)衍生物，只是其中的羧基被基團HET取代，這些化合物具有抗細菌和抗支原體活性。式(A)為
式中HET代表可任意取代的含有1-4個雜原子的五元雜環(huán)基，所述雜原子選自氧、氮、硫。
在EP-A-0087953描述的式(A)化合物中，有幾個實例是其中基團HET是被下述基團取代的噁唑環(huán)基，所述基團包括取代的苯基，取代的烷基和噻吩基。
本發(fā)明令人驚奇地發(fā)現(xiàn)其它類型取代的噁唑基衍生物比EP-A-O087953描述的化合物具有更強的生物活性。
因此，本發(fā)明公開式(Ⅰ)化合物
式中R0表示式(a)，(b)或(c)的一個基團
式中R1，R2和R3可相同或不同，它們可分別選自氫，鹵素，任意取代的C1-6烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，C1-6烷氧基，羥基，羧基及其鹽，C1-6烷氧羰基，氨甲?；?，單或雙-C1-6烷基氨甲酰基，氨磺?；?，單或雙-C1-6烷基氨磺?；杌?，硝基，氨基，單和雙-C1-6烷基氨基，酰氨基，脲基，C1-6烷氧羰基氨基，C1-6烷氧亞氨基，2，2，2-三氯乙氧羰基氨基，酰基，C1-6烷硫基，芳硫基，C1-6烷基亞磺酰基，芳亞磺?；?，C1-6烷磺酰基和芳磺?；?br> 優(yōu)選的R0是式(a)基團，R1最好是氫，R2最好是C1-6烷基;或R0是式(b)基團，R1和R3最好是氫，R2最好是氰基。
R1和R3最好各自為氫。
本文所用的“芳基”一詞包括例如被多至5個基團，最好多至3個基團任意取代的苯基和萘基，所述基團選自鹵素，任意取代的C1-6烷基，苯基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷基，羥基，氨基，單或雙-C1-6烷基氨基，硝基，羧基，C1-6烷氧羰基，任意取代的C1-6烷氧羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷硫基，C1-6烷亞磺?；虲1-6烷磺?；?。
本文所用的“芳烷基”包括其中芳基部分是苯基(該苯基同上述定義的芳基一樣可任意被取代)而其中的亞烷基部分含有1-4個碳原子。
本文定義的“雜環(huán)基”包括例如環(huán)中含多至4個雜原子的單環(huán)或稠環(huán)，所述雜原子選自氧，氮和硫，而且雜環(huán)可任意被多至3個基團任意取代，所述基取代基選自鹵素，任意取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷基，羥基，氨基，單或雙-C1-6烷氨基，羧基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基C1-6烷基，芳基或氧。
適宜的雜環(huán)包括環(huán)中含4-7個原子，最好含5或6個原子的雜環(huán)。
本文所用“鹵素”一詞意指氟，氯，溴或碘。
適宜于烷基的取代基包括例如，鹵素，羥基，C1-6烷氧基，羧基和其鹽，C1-6烷氧羰基，氨甲酰基，單或雙-C1-6烷基氨基甲酰基，氨基磺?；?，單和雙-C1-6烷基氨基磺酰基，氨基，單和雙C1-6烷基氨基，C1-6酰氨基，脲基，C1-6烷氧羰氨基，2，2，2-三氯乙氧羰基氨基，芳基，雜環(huán)基，氧，?；?-噻吩甲?；珻1-6烷硫基，芳硫基，C1-6烷基亞磺?；蓟鶃喕酋；?，C1-6烷磺酰基，芳磺酰基，C1-6烷氧基亞氨基，羥基亞氨基，肼基，苯甲酰氧基亞氨甲酰基，和2-硫苯甲酰氧基亞氨甲?；?br> 式(Ⅰ)化合物可簡稱為“[1-單胞菌酸(normon)-2-基]雜環(huán)”。單胞菌酸基(normonyl)是俗名，其化學(xué)名為3-[(2S，3R，4R，5S)-5-[(2S，4S，5S)-2，3-環(huán)氧-5-羥基-4-甲基己基]-3，4-二羥基四氫吡喃-2-基]-2-甲基丙-1(E)-烯基，結(jié)構(gòu)如式(Ⅱ)所示
值得注意的是在式(Ⅰ)化合物中，R1，R2或R3可含有一個或多個手性中心，本發(fā)明包括可能產(chǎn)生的所有異構(gòu)體。
本發(fā)明中的特定化合物包括2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-苯基異噁唑-5-基)噁唑;
2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-對-甲硫基苯基異噁唑-5-基)噁唑;
2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-對-甲磺?；交悋f唑-5-基)噁唑;
2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲基異噁唑-5-基)噁唑;
5-(3-溴-5-異噁唑基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲氧基-5-異噁唑基)-噁唑;
2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-異丙基-5-異噁唑基)-噁唑;
5-(3-叔丁基-5-異噁唑基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-乙氧羰基-5-異噁唑基)-噁唑;
2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲?；?5-異噁唑基)-噁唑;
2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-羥甲基-5-異噁唑基)-噁唑;
2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-吡咯烷-1-基-5-異噁唑基)-噁唑;
5-(2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(5-溴-2-呋喃基)-2-(單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(3-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(5-甲基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(5-羥甲基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(5-羧基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑鈉鹽;
5-(5-羧酰胺基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(5-甲氧基甲酰亞氨基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(4-氰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(5-氰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(4-甲?；?2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(2-氰基呋喃-4-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(2-甲氧基甲酰亞氨基呋喃-4-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(4-甲基呋喃-2-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;
5-(4-羥甲基呋喃-2-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑。
式(Ⅰ)化合物可按類似于EP-A-O087953和EP-A-O123378中描述的方法制備。
實際上，本發(fā)明提供了一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括將式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，必要時，可除去羥基上的保護基，并且可將一個式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成另一個式(Ⅰ)化合物，式(Ⅲ)為
式中Z1，Z2和Z3可相同或不同，它們分別是氫或羥基保護基;
式(Ⅳ)為
式中RO的定義與式(Ⅰ)中的定義相同;
M是金屬陽離子，優(yōu)選的是堿金屬陽離子，最好是Li或Na;
R4是能穩(wěn)定陰離子的基團，該基團可自發(fā)地與β-羥基發(fā)生消除反應(yīng)，生成烯烴，它最好是三烷基甲硅基或磷酸二烷基酯基，更好的是三甲基甲硅基或磷酸二乙酯基。
式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物的反應(yīng)可在低溫至加溫條件下(如-80℃至100℃)，于有機溶劑(如四氫呋喃，乙醚或二甲亞砜)中進行。
式(Ⅲ)化合物(其中Z1，Z2和Z3是氫)及其制備方法詳見GB1 587 060，其衍生物(其中Z1，Z2和Z3是羥基保護基)可用慣用方法(如下面描述的方法)制備。當(dāng)已制備了具有適當(dāng)羥基保護基的化合物時，該化合物可以在前述反應(yīng)中直接應(yīng)用或甚至不用分離即可應(yīng)用，或也可任意地將其去保護和/或分離。
可用慣用方法如EP-A-O123378中描述的方法制得，用反應(yīng)式Ⅰ表示如下
(Ⅳa);R4＝PO(OEt)2·(Ⅳb);M＝Li，R4＝SiMe3.
在反應(yīng)式Ⅰ中用的起始原料式(Ⅴ)化合物是2-取代-5-(異噁唑-5-基)-噁唑，2-取代-5-(呋喃-2-基)-噁唑或2-取代-5-(呋喃-3-基)-噁唑，它們的制備可分別采用制備2，5-二取代噁唑和5-取代異噁唑，或2-或3-取代呋喃的方法進行。適宜的方法參見ComprehensiveHeterocyclicChemistry，ed.KatritzkyandRees，6Chapters4.18(oxazoles)and4.16(ieoxazoles)and4，chapters3.03and3.12(furans).式(Ⅴ)為
式中RO的定義同前，W是氫或鹵素。
為了解釋上述反應(yīng)，例如當(dāng)R0是5-異噁唑基時，一個簡便的合成方法是以5-乙?；悋f唑為起始原料，該原料可從市場上購得，也可用易得的起始物采用慣用方法制備。用類似于Organic Synthesis，Coll.Vol.V，909中描述的方法處理5-乙?；檬?Ⅵ)的α-氨基酮
按J.L.LaMattina描述的方法(J.Org.Chem.，1980，45，2261)，可利用α-氨基酮的官能團形成噁唑環(huán)。
當(dāng)R0是呋喃基時，可采用類似的方法，以乙酰呋喃為起始原料。
制備式(Ⅳa)和(Ⅳb)化合物的適宜的反應(yīng)條件詳見下述文獻
W.S.WadsworthJr，OrganicReactions，1977，25，73andbyE.J.CoreyandD.L.Boger，Tet.Letters，1978，5;T.H.Chan，，Acc.Chem.Res.1977，10，442andB.H.LipshutzandK.W.Hungate，J.Org.Chem.，1981，46，1410本發(fā)明還提供一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括將式(Ⅶ)化合物環(huán)合，生成式(Ⅰ)化合物，必要時，除去羥基保護基，并可將一種式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成另一種式(Ⅰ)化合物，式(Ⅶ)為
式中R0的定義同式(Ⅰ)中的定義，Z1，Z2和Z3可相同或不同，它們各自為氫或羥基保護基。
式(Ⅶ)化合物的環(huán)合可用氯化劑(如三氯氧磷，光氣，亞硫酰氯，或五氯化磷)，在叔胺(如三乙胺或吡啶)存在下進行。此反應(yīng)通常在有機溶劑(如二氯甲烷或四氫呋喃)中于低溫至升溫(如-80℃至100℃)下持續(xù)幾小時至幾天，最好用光氣或三氯氧磷在0℃至20℃反應(yīng)。
此外，環(huán)合反應(yīng)還可以采用三苯基膦和四氯化碳作為氯化試劑，在叔胺(如三乙胺)存在下于惰性溶劑(如乙腈或乙腈-吡啶)中進行。這一類型反應(yīng)的描述見文獻H.VorbruggenandK.Krolikiewicz，Tet.Letters，1981，4471，其優(yōu)點在于式(Ⅶ)化合物的生成以及進而環(huán)合成式(Ⅰ)化合物可直接進行。
式(Ⅶ)化合物的環(huán)合也可采用羧酸酐或混合酸酐或酰氯(如三氟乙酸酐或三氯乙酸酐或三氯乙酰氯)，采用后者應(yīng)在吡啶和4-二甲氨基吡啶存在下進行。在此反應(yīng)中，1-羅檬-2-基羥基被?；?，必須在反應(yīng)后去除保護基。在溶劑(如水，醇，或其混合物)中，采用K2CO3可以除去在環(huán)合反應(yīng)中形成的三鹵乙?；＿m宜的除去其它?；娜ケＷo條件對于專業(yè)人員來講是顯而易見的。在用酸酐環(huán)合之前，也可先保護1-羅檬-2-基上的羥基，然后用常規(guī)方法如下述的方法去保護。
上述的式(Ⅶ)化合物是新化合物，在上述方法中，用作化學(xué)中間體。
因此，本發(fā)明還提供了如前定義的式(Ⅶ)化合物。
式(Ⅶ)化合物可按EP0087953描述的反應(yīng)程序制備，用反應(yīng)式Ⅱ表示如下，在此合成路線中用的式(Ⅵ)化合物可按前述方法制得。
(ⅰ)氯甲酸異丁酯/四氫呋喃/三乙胺，-5℃至20℃，約30分鐘。
(ⅱ)三乙胺/-20℃至20℃/1-16小時。
(ⅲ)三苯基膦/四氯化碳/三乙胺。
本發(fā)明還提供一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括用強堿處理式(Ⅷ)化合物，如有必要，然后再除去羥基保護基，式(Ⅷ)為(Ⅷ)
式中Z1，Z2和Z3可相同或不同，它們各自為氫或羥基保護基，R0的定義同前，Y是離去基團。
Y代表的適宜基團包括例如芳磺?；?如對甲苯磺酰基)，烷磺?；榛蚍蓟鶃喕酋；?，季銨鹽(如三烷基季銨鹽)，二烷氧基氧膦。
適宜的強堿包括例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。
反應(yīng)最好在溶劑如乙腈中于-20℃至+80℃下進行。
前文定義的式(Ⅷ)化合物是新化合物，在上述方法中用作中間體。
因此，本發(fā)明還提供前文定義的式(Ⅷ)化合物。
式(Ⅷ)化合物可按下法制備在脫水條件下，用式(Ⅹ)化合物或其類似物(其中化合物Ⅹ的醛基被保護)處理式(Ⅸ)化合物。式(Ⅸ)為
式中Z1，Z2和Z3可相同或不同，它們分別是氫或羥基保護基，Y的定義同前，式(Ⅹ)為式中RO的定義同前。
適宜的脫水條件與前述的式(Ⅷ)化合物環(huán)合成式(Ⅰ)化合物的條件相同。
特別適宜的條件包括在三乙胺存在下采用三苯基膦和四氯化碳或六氯乙烷。
前文定義的式(Ⅸ)化合物是新化合物，在前述方法中用作中間體。
因而，本發(fā)明還提供前文定義的式(Ⅸ)化合物。
式(Ⅸ)化合物可看作是呋喃和異噁唑的醛衍生物，它們是已知化合物，既可從商店買到，也可用易得的起始原料采用標準方法制得。
以式(Ⅺ)酰胺為原料，用常用方法可制得式(Ⅸ)化合物
式中Z1，Z2和Z3可相同或不同，它們分別是氫或羥基保護基。
例如，可在芳基或烷基磺酸(當(dāng)Y是芳基或烷基磺?；鶗r)存在下用甲醛處理式(Ⅺ)酰胺。
此外，還可用N，N，N，N-四甲基甲二胺或N，N-二甲基甲叉基碘化銨(Eschenmoser′s鹽)處理式(Ⅺ)酰胺，然后將中間體胺季銨化，接著用芳基或烷基磺酸(當(dāng)Y是芳基或烷基磺酰基時)處理。
用已知的碳-碳雙鍵異構(gòu)化的方法，以式(Ⅻ)化合物為原料，也可制備式(Ⅰ)化合物，式(Ⅻ)為
式中RO，Z1，Z2和Z3的定義同前。
適宜的異構(gòu)化方法參見Sonnet的報道(Tetrahedron，1980，36，557)，它們包括光化學(xué)法和加成-消除法。
如前所述，用式(Ⅳ)化合物處理式(Ⅲ)化合物可制得式(Ⅻ)化合物。此反應(yīng)缺乏立體選擇性，可生成式(Ⅰ)化合物和式(Ⅻ)化合物，用常規(guī)方法如層析可將它們分離。
上文定義的式(Ⅻ)化合物是新化合物，在前述方法中用作中間體。
因而，本發(fā)明還提供上文定義的式(Ⅻ)化合物。
通過慣用方法，可將一種式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成另一式(Ⅰ)化合物。例如可將所有R1，R2和R3或其中之一修飾或轉(zhuǎn)化。R1，R2和R3修飾包括羧基的成鹽和酯化，含酯取代基的酯基轉(zhuǎn)移和去酯化，烷氧羰基的還原，由羧酸鹽轉(zhuǎn)變成游離羧基。上述轉(zhuǎn)化的另一實例是將相應(yīng)的式(Ⅰ)的烷硫基化合物轉(zhuǎn)變成烷亞磺?；屯榛酋；衔铩：笠晦D(zhuǎn)變用常用的氧化劑如過氧羧酸(如間-氯過氧苯甲酸)于適宜溶劑中完成。
本文所用的“羥基保護基”一詞意指本專業(yè)公知的基團，該基團可以被除去而分子的其余部分不發(fā)生裂解。適合的羥基保護基包括下述文獻描述的那些基團ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，Wiley-Intercience，NewYork，1981.
單胞菌酸和式(Ⅲ)，(Ⅸ)，(Ⅺ)和(Ⅻ)化合物的羥基可用常規(guī)方法在上述反應(yīng)過程中的任何階段加以保護?？赏ㄟ^本專業(yè)公知的方法包括酶解法，將羥基保護基除去。
特別適宜的保護基是甲硅烷基，因為這些基團在溫和條件下容易除去。采用慣用的下式所示的甲硅烷基化試劑，包括下述鹵代甲硅烷和硅氮烷
式中Me是甲基，tBu是叔丁基，X是鹵素，每個基團中的L分別選自氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基或芳基C1-6烷基。
優(yōu)選的甲硅烷基化試劑是氯代三甲基甲硅烷。特別適宜的保護基是三甲基甲硅烷基，因為它們?nèi)菀壮ァ?br> 可用式(ⅩⅢ)化合物與單胞菌酸和式(Ⅲ)，(Ⅸ)，(Ⅺ)和(Ⅻ)化合物的二元醇羥基形成環(huán)狀衍生物而使其受到保護，式(ⅩⅢ)為
式中R6是氫或C1-6烷基，R6，R7和R8分別是C1-6烷基。在環(huán)狀衍生物中，Z1和Z2共同形成下述結(jié)構(gòu)
式中R9是C1-6烷基;
適宜的R5是氫，甲基，乙基，正或異丙基，最適宜的是氫;R6，R7和R8適宜是甲基，乙基，正或異丙基，正、異、仲或叔丁基，最適宜的是甲基。
同樣，式(Ⅰ)化合物的羥基可在其轉(zhuǎn)變成上述的另一式(Ⅰ)化合物之前加以保護。
在每一種情況下，上述的保護基可通過溫和的酸水解，然后進行堿水解，例如，可參見J.P.Clayton，K.LukandN.H.RogersChemistryofPseudomonicacid，PartII′J.C.S，PerkinTrans.I，1979，308.
本發(fā)明化合物用于動物(包括人)細菌感染的治療，例如呼吸道感染，耳炎，腦膜炎，人類皮膚和軟組織感染，牛乳腺炎及動物(如豬和牛)的呼吸道感染。
本發(fā)明化合物具有抗革蘭氏陰性和陽性微生物的活性，所述微生物包括嗜血桿菌例如流感嗜血桿菌Q1;支原體例如粘膜炎和支原體1502;鏈球菌例如生膿鏈球菌CN10肺炎鏈球菌PU7;葡萄球菌例如牛津金黃色葡萄球菌。
本發(fā)明還提供一種人或獸藥用組合物，該組合物包括式(Ⅰ)化合物(下面稱為藥物)及人藥或獸藥上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明組合物可制成制劑供各種給藥途徑使用。本發(fā)明組合物取決于欲治療的疾病，組合物可以是片劑，膠囊，粉劑，粒劑，錠劑，液體或膠體制劑，如口腔的，局部的或滅菌的非腸道混懸液。
口服給藥的片劑和膠囊可以是單元劑量形式，可含有常用賦形劑如混合劑(例如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮)，填充劑(如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨糖醇或甘氨酸)，制片潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙二醇或二氧化硅)，分散劑(如土豆淀粉)，或可接受的潤濕劑(如月桂基硫酸鈉)。片劑可按制藥上公知的方法包衣?？诜后w可以是下列形式例如水或油的混懸液，溶液，乳化液，糖漿或酏劑;也可以是干的固體，使用時用水或其它適合的載體稀釋。上述的液體制劑可含有常用的添加劑例如混懸劑(如山梨糖醇，糖漿，甲基纖維素，葡萄糖糖漿，明膠，可食用氫化脂肪)，乳化劑(如卵磷酯，山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠)，非水載體(可包括食用油，如杏仁油，分餾的椰子油;油酯如甘油酯，丙二醇酯或乙醇酯)，防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸)，必要時，還有含常用的芳香劑或調(diào)色劑。
就用于皮膚的局部用藥而言，可將本發(fā)明藥物制備成膏劑，洗劑或軟膏。本發(fā)明藥物采用的膏劑或軟膏制劑是本專業(yè)熟知的常規(guī)制劑，與標準的藥物和化妝品教課書中描述的相同，例如可參閱由LeonardHillBooks出版的《Harry′sCosmeticology》一書和英國藥典。
栓劑可含有常用的栓基質(zhì)，如可可脂或其它甘油酯。
就非腸道給藥而言，可用本發(fā)明藥物和滅菌載體制備液體單元劑型。根據(jù)載體和使用濃度將藥混懸于載體中。最好將輔劑(如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖)溶于載體中。為了增加穩(wěn)定性，在填充入小瓶之后可將本發(fā)明組合物冷凍，減壓除去水分，然后將凍干的粉未密封于小瓶中。在混懸于滅菌載體之前可將本發(fā)明藥物用環(huán)氧乙烷滅菌。最好在組合物中含有表面活性劑或濕潤劑，使本發(fā)明藥物能均勻地分散。
就耳朵局部使用的制劑而言，可將本發(fā)明藥物混懸于適宜的液體載體中，該載體的例子包括水，甘油，稀乙醇，丙二醇，聚乙二醇或混合油。
就眼睛的局部使用的制劑而言，可將本發(fā)明藥物用適宜的水或非水無菌載制成混懸液，所述載體或包括添加劑(如緩沖劑例如偏亞硫酸氫鈉或乙二胺四乙酸二鈉)，防腐劑，包括殺細菌和殺真菌劑(如苯乙酸汞或苯硝酸汞，潔爾滅或洗必太)，增稠劑如羥丙基甲基纖維素。
局部給藥用的組合物劑量取決于待治療面積的大小。就耳和眼的劑量而言，每次劑量一般為10-100mg藥物。
用于動物(特別是牛)乳房疾病的乳房內(nèi)治療的獸用組合物一般是本發(fā)明藥物與油性載體的混懸液。
本發(fā)明組合物可含有0.1%至99%(重量)的藥物，最好含10-60%的藥物，這取決于給藥的方法。如果組合物是單元劑量的形式，每一單元劑量最好含50-500mg藥物。成年人用的治療劑量最好是每天100mg至3g，例如每天250mg至2g，這要取決于給藥的途徑和次數(shù)。
此外，本發(fā)明藥物可作為整個膳食攝取的一部分來給藥，這樣，給藥量應(yīng)少于膳食重量的1%，最好不大于0.5%(重量)。動物膳食可由正常的食物組成?？蓪⒈景l(fā)明藥物可加入食物中，也可先制成一個預(yù)混合物，然后再與食物混合。將本發(fā)明藥物給予動物的適宜方法是將其加入動物的飲水中，這樣，飲水中藥物的適宜濃度是約5-500μg/ml，例如，5200μg/ml。
本發(fā)明還提供一種治療人和動物疾病的方法，該法包括將有效量的式(Ⅰ)化合物給予需要治療的人和動物。
此外，上文描述的藥用組合物也可用于治療中。
特別是在治療方面，本發(fā)明提供了治療人或動物細菌感染，特別是人和動物的呼吸道感染的方法。
下述實施例解釋本發(fā)明，而不對其范圍加以限制。
實施例中采用下列縮寫DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜THF四氫呋喃MgSO4無水硫酸鎂用硅膠作為吸附劑進行層析和閃層析。
HP2055是DIAIONHP20等級(商標)苯乙烯-二乙烯苯共聚物樹脂。
單胞菌酸A是按照GB1587058中描述的方法從假單胞菌酸制得。
2-乙酰甲基-3，4-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，3-環(huán)氧-4-甲基己基)四氫吡喃(TBDMS保護的酮)于-20℃下將三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(1.30ml，5.7mmol)加到含有3，4-二羥基-5-(2，3-環(huán)氧-5-羥基-4-甲基己基)-四氫吡喃-2-基丙酮(0.36g，1.2mmol)，2，6-二甲基吡啶(1.1ml，10mmol)和THF(10ml)的溶液中，在-20℃下30分鐘后，加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯。將有機相干燥，蒸去溶劑，將殘留物層析(硅膠，乙醚/己烷)，得標題化合物的甲硅烷基烯醇醚粗品，無色油(0.4g，45%)，Vmax(膜)1630cm。
將上述粗產(chǎn)品(0.1g，0.13mmol)于20℃溶于THF(10ml)/5M HCl(1滴)中，在20℃保持10分鐘后加入NaHCO3水溶液和乙酸乙酯，將有機相干燥，蒸發(fā)，殘余物層析)(硅膠，乙醚/己烷)，得標題化合物，無色油(0.04g，37%，總收率12%);Vmax(膜)1715cm-1;δH(CDCl3)1.41(30H，s，tBu，17-H3)，1.20(3H，d，J 7.0Hz，14-H3)，1.38(1H，d-quintet，J 3.3，7.3Hz，12-H)，1.52(1H，dd，J 6.2，16.4Hz，9a-H)，1.72(2H，m，8-H，9b-H)，2.18(3H，s，15-H3)，2.40(1H，dd，J 10.4，15.2Hz，4ax-H)，2.67(3H，m，4eq-H，10-H，11-H)，3.40(1H，dd，J 2.1，9.3Hz，6-H)，3.54(1H，d，J 22.1Hz，16eq-H)，3.88(3H，m，16ax-H，7-H，13-H)，4.11(1H，dt，J 2.4，9.7Hz，5-H).
2-乙酰甲基-3，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)-5-(5-三甲基甲硅烷氧基-2，3-環(huán)氧-4-甲基己基)四氫吡喃(TMS保護的酮)將三乙胺(0.6ml，4.3mmol)，三甲基甲硅烷基氯化物(0.5ml，4.0mmol)和催化量的4-(N，N-二甲氨基)吡啶加入3，4-二羥基-5-(2，3-環(huán)氧-5-羥基-4-甲基己基)-四氫吡喃-2-基丙酮(151mg，0.5mmol)的THF(20ml)溶液中，室溫攪拌2小時后將三乙胺鹽酸鹽濾除，減壓濃縮，將得到的油溶于無水乙醚中，過濾，減壓除去溶劑，得無色油，不用純化直接用于下步反應(yīng)，Vmax(膜)1715cm-1。
單胞菌酸酰胺(monamide)的通用制備方法于0℃將三乙胺(1.1當(dāng)量)和氯代甲酸異丁酯(1當(dāng)量)加入單胞菌酸A的THF(5ml/mmol)溶液中，同溫下0.5小時后加入適宜的銨鹽(1當(dāng)量)和三乙胺(1當(dāng)量)，在0℃攪拌3小時，加入乙酸乙酯，用NaHCO水溶液和鹽水洗有機相，用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)，殘余物用層析純化(硅膠，用含0-6%甲醇的二氯甲烷洗脫)，得純的單胞菌酸。
用單胞菌酸酰胺制備噁唑的通用方法將三氯乙酰氯(9當(dāng)量)加入由單胞菌酸酰胺，4-二甲氨基吡啶(極微的結(jié)晶/mmol)，吡啶(20當(dāng)量)和二氯甲烷(10ml/mmol構(gòu)成的溶液中，0.5h后，用NaHCO3水溶液洗反應(yīng)液，然后減壓蒸去溶劑，將殘余物溶于甲醇(5ml/mmol)，冷卻至0℃，加入K2CO3(3當(dāng)量)，在0℃保持15分鐘后食鹽水和乙酸乙酯，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機層，用鹽水洗，MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)，將殘余物于硅膠上層析(含0-6%甲醇的二氯甲烷洗脫)，得純的噁唑。
結(jié)構(gòu)式
實施例R1Ph2
3
4-Me5-Br6-OMe7 -Pri8 -But9 -CO2Et10-CHO11 -CH2OH12-Me13
結(jié)構(gòu)式
實施例R14H155-Br175-Me18 5-CO2Me19 5-CH2OH20 5-CO2Na21 5-CONH2225-C(＝NH)OMe244-CN255-CN264-CHO294-Me30 4-CH2OH
Example RaRb16HH23MeMe27HCN28HC(＝NH)OMe
實施例12-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-苯基異噁唑-5-基)噁唑a)5-乙?；?3-苯基異噁唑?qū)?-丁炔-2-酮(1.6ml，1.4g，20mmol)，二氯甲烷(20ml)和次氯酸鈉水溶液(1.3M，26ml，34mmol)的混合物冷卻至0℃，劇烈攪拌下用冷至0℃的苯甲醛肟(3.2g，26mmol)二氯甲烷(20ml)溶液處理，5分鐘后置靜分層，分出有機相，并用半飽和食鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，得黃色固體(3.6g，96%)，層析該固體，用含50%己烷的二氯甲烷液洗脫，除去二氯甲烷，得5-乙?；?3-苯基異噁唑，白色固體(2.01g，54%)，m.p.103-105℃(乙醇);δH(CDCl3)2.75(3H，s，CH3)，7.15(1H，s，Het-H)，7.45(3H，m，ArH)，7.80(2H，m，ArH);υmax(CH2Cl2)1705，1600，1580，1435cm-1.
b)5-溴乙?；?3-苯基異噁唑?qū)⑸鲜?a)中制備的甲基酮(1.37g，7.3mmol)溶于氯仿(30ml)中，用溴(0.4ml，1.2g，7.7mmol)處理，然后回流0.25h，蒸發(fā)后得米色固體(1.37g)，于乙醇中重結(jié)晶得5-溴乙?；?3-苯基異噁唑白色結(jié)晶(1.2g，62%)，m.p.113-115℃，δH(CDCl3)4.45(2H，s，CH2Br)，7.30(1H，s，Het-H)，7.45(3H，m，ArH)，7.80(2H，m，ArH);υmax(KBr)1720，1705，1600，1580，1440cm-1.
c)5-氨基乙?；?3-苯基異噁唑鹽酸鹽將上述(b)中制備的溴化物(3.38g，12.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，用六亞甲基四胺(1.96g，14mmol)處理，于室溫下攪拌1h，有沉淀生成，將反應(yīng)混合物放入冰箱1h，過濾，得白色固體(4.43g)，將其混懸于濃鹽酸/乙醇(10ml/20ml)中，于15℃(室溫)下攪拌1.5h，加入10ml水，再攪拌1h，過濾。將濾液放于冰箱過夜，過濾得第二次產(chǎn)品，將其與第一次產(chǎn)品合并，共得5-氨乙酰基-3-苯基異噁唑鹽酸鹽，白色固體(1.76g，58%)，m.p.
180-193℃，δH[(CD3)2SO]4.50(2H，bs，CH2CO)，7.60(3H，m，ArH)，8.00(2H，m，2 x ArH)，8.30(1H，s，Het-H)， 8.80(3H，m，NH3);υmax(KBr)3300-3400，2800-3100，1710，1600，1580，1545cm-1.
空5行P34d)N-[2-氧-2-(3-苯基異噁唑-5-基)乙基]單胞菌酸酰胺用三乙胺(0.7ml，0.5g，4.9mmol)處理單胞菌酸(1.53g，4，45mmol)的THF(120ml)溶液，然后于0℃用氟代甲酸異丁基酯(0.58ml，0.6g，4.45mmol)處理，于0℃保持0.75h后，用三乙胺(0.7ml，0.5g，4.9mmol)處理，然后用上述制備的胺鹽酸鹽(1.062g，4，45mmol)處理，將反應(yīng)混合物于0℃攪拌1.5h，用乙酸乙酯和半飽和鹽水提取，有機相用MgSO干燥，蒸發(fā)，得黃色泡狀物(2.4g)，將其層析，用含0-6%甲醇的二氯甲烷洗脫，得N-[2-氧-2-(3-苯基異噁唑-5-基)乙基]單胞菌酸酰胺，黃色發(fā)泡物(0.67g，29%)，Vmax(CHCl3)3300-3600，
2900，1710，1665 and 1640cm-1;δH(CDCl3)0.89(3H，d，J 6.7Hz，17-H3)，1.18(3H，d，J 6.3Hz，14-H3)，1.31(1H，m，12-H)，1.70(2H，m，9-H2)，1.99(1H，m，8-H)，2.17(3H，s，15-H3)，2.25(1H，m，4-H)，2.55-2.78(3H，m，4-H，10-，11-H)，3.45-3.89(9H，m，16-H2，5-，6-，7-和13-H，3 x OH)，4.75(2H，s，CH2N)，5.85(1H，s，2-H)，7.02(1H，s，Het-H)，7.44(3H，m，3 x ArH)，7.79(2H，m，2 x ArH);δC(CDCl3)184.8(C-2′)，167.6(C-1)，165.1，163.2(C-5″， -3″)，153.1(C-3)，130.8(1 x Ph)，129.2(2 x Ph)，127.6(1 x Ph)，126.9(2 x Ph)，119.2(C-2)，106.5(C-4″)，75.0(C-5)，71.3(C-13)，70.5(C-7)，68.9(C-6)，65.3(C-16)，61.2(C-11)，55.7(C-10)，47.0(C-1′)，42.8(C-12)，42.6(C-4)，39.6(C-8)，31.7(C-9)，20.9(C-14)，19.0(C-15)，12.8(C-17);λmax(EtOH)236nm(εm29，150);and m/z 529(MH+)，(F.A.B.，)。
e)2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-苯基異噁唑-5-基)噁唑?qū)⑸鲜鰀)制備的單胞菌酸酰胺(330mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，于0℃用吡啶(1.05ml，1.01g，12.8mmol)，催化量的N，N-二甲氨基吡啶和三氯代乙酰氯(0.65ml，1.05g，5.8mmol)處理，0.5h之后，用乙酸乙酯和NaHCO3水溶液提取，有機相用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得褐色油，將其溶于甲醇(12ml)中，于0℃用K2CO3(0.3g)處理，0.25h后，用乙酸乙酯和半飽和鹽水提取，水相再用乙酸乙酯提取，合并有機相，用MgSO4干燥，蒸發(fā)得深褐色發(fā)泡物(0.4g)，將其層析(含0-4%甲醇的二氯甲烷洗脫，將一部分純化的產(chǎn)物再層析一次(含0-4%乙醇的乙酸乙酯洗脫)，得標題化合物，淡桔色發(fā)泡物，(128mg，40%)，υmax(CH2Cl2)3600，3560，2940，1730，1650，1540， 1460cm-1;δH(CDCl3)，0.92(3H，d，J 6.7Hz，17-H3)，1.29(3H，d，J 7.1Hz，14-H3)，1.34(1H，m，12-H)，1.75(2H，m，9-H2)，2.05(1H，m，8-H)，2.34(3H，s，15-H3)，2.41(1H，m，4-H)，2.71-2.84(3H，m，4-，10- ，11-H)，3.50-4.00(6H，m，16-H2，5-，6-，7-，13-H)，5.30(1H，s，2-H)，6.78(1H，s，4″-H)，7.48(3H，m，3 x PhH)，7.60(1H，s，4′-H)，7.85(2H，m，2 x PhH);δC(CDCl3)162.8，162.5，159.7(C-1， -5″， -3″)，149.8(C-3)，139.0(C-5″)，130.4(1 x Ph)，129.1(2 x Ph)，128.4(C-4′)，127.7(1 x Ph)，127.0(2 x Ph)，112.5(C-2)，98.5(C-4″)，75.1(C-5)，71.5(C-13)，70.5(C-7)，69.0(C-6)，65.5(C-16)，61.4(C-11)，55.6(C-10)，43.0(C-4)，42.9(C-12)，39.6(C-8)，31.7(C-9)，20.9(C-14)，19.8(C-15)，12.8(C-17);λmax(EtOH)306nm(εm30，500).(實驗值m/z M+，510.23040;C28H34O7N2510.2360).
實施例22-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-對甲硫基苯基異噁唑-5-基)噁唑a)3-對甲硫基苯基-5-乙?；悋f唑于0℃將對-甲硫基苯甲醛肟(3.3g，20mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液慢慢加入丁-3-炔-2-酮(1.6ml，20mmol)，次氯酸鈉水溶液(30ml×1.3M，40mmol)和二氯甲烷(20ml)的混合物中，于0℃保持10分鐘后，將有機相分出，用水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，殘余物用色層析純化(硅膠，二氯甲烷)，得3-對甲硫基苯基-5-乙?；悋f唑，白色棱形結(jié)晶(0.9g，19%);m.p.135-138℃(CH3CH2OH);υmax(KBr)1690，1590cm-1;δH(CDCl3)2.5(3H，s，SMe)，2.6(3H，s，CMe)，7.2(1H，s， )，7.4(2H，d， )，7.8(2H，d， );(實驗值C，61.7;H，4.6;N，6.1%，C12H11NO2S requires C，61.8;H，4.8;N，6.0%).
b)3-對甲硫基苯基-5-溴乙酰基異噁唑?qū)⒑猩鲜龅耐?0.5g，3mmol)、溴(0.15ml，3mmol)，二氯甲烷(5ml)和幾滴HCl甲醇液的溶液煮沸幾分鐘，然后于20℃靜置1.5h，蒸發(fā)，得3-甲硫基苯基-5-溴乙?；悋f唑，白色棱形結(jié)晶
，υmax(KBr)1710，1600cm-1，δH(CDCl3)2.5(3H，S，Me)，4.5(2H，s，CH2)，7.4(1H，s，het)，7.5(2H，d， )，7.9(2H，d， ).
c)3-對甲硫基苯基-5-氨乙?；悋f唑鹽酸鹽將含有上述溴代物(0.6g，2.0mmol)，六亞甲基四胺(0.3g，2.2mmol)和二氯甲烷(10ml)的溶劑于20℃攪拌1h，過濾，將沉淀與乙醇(2ml)和濃鹽酸(1ml)于20℃攪拌2h，冷卻至0℃，過濾，得3-對甲硫基苯基-5-氨基乙?；悋f唑鹽酸鹽，白色粉末(0.35g，62%);δH(d-DMSO)2.5(3H，S，Me)，4.5(2H，d，CH)，7.4(2H，d，aryl)，7.9(2H，d，aryl)，8.2(1H，S，het)，8.5(3H，t，NH)。
d)3-對甲硫基苯基異噁唑-5-基羰基甲基單胞菌酸酰胺采用前述的通用方法，但應(yīng)加上述胺鹽酸鹽的乙醇溶液，將上述的鹽(0.5g，1.8mmol)轉(zhuǎn)變成3-對甲硫基苯基異噁唑-5-基羰基甲基單胞菌酸酰胺，極難溶解的黃色膠狀物(0.61g，58%)，得不到該化合物的滿意的Hn.m.r譜。
e)2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-對甲硫基苯基異噁唑-5-基)噁唑用前述的通用方法將上述的酰胺粗品(0.3g，0.54mmol)轉(zhuǎn)變成標題化合物黃色發(fā)泡物(0.11g，37%);υmax(KBr)1650，1630，and 1600cm-1;λmax(EtOH)303nm(εm36，200);δH(CDCl3-CD3OD)0.94(3H，d，17-H3)，1.22(3H，d，14-H3)，2.35(3H，s，15-H3)，2.56(3H，s，SMe)，6.31(1H，s，2-H)，6.72(1H，s， )，7.32(2H，d， )，7.59(1H，s， )，7.77(2H，d，aryl);δC(CDCl3-CD3OD)12.5(C-17)，15.2(SMe)，19.7(C-15)，20.6(C-14)，31.7(C-9)，39.6(C-8)，42.6，43.0(C-4，-12)，55.6(C-10)，61.1(C-11)，65.6(C-16)，68.6(C-6)，70.1(C-7)，70.9(C-13)，75.0(C-5)，98.4( C-4)，112.3(C-2)，124.6，126.3，127.2(C-2，3，4，5，6)，127.5( C-5)，139.0(C-4)，141.9( C-1)，150.2(C-3)，159.7，162.3，162.7(C-1， C-3，5);m/z( C.I.)557(MH+).
實施例32-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-對甲磺?；交悋f唑-5-基)噁唑?qū)⒑袑嵤├?制備的硫化物(65mg，0.12mmol)，NaHCO3(25mg，0.30mmol)，3-氯過氧苯甲酸(51mg，0.25mmol)和甲醇(5ml)的溶液于20℃攪拌1h，然后加入飽和的NaHCO水溶液和乙酸乙酯，分出有機層，用鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷混合物)純化，得標題化合物，淡黃色片狀結(jié)晶(32mg，45%);m.p.141-144℃(CH3CH2OH);υmax(KBr)1620，1640cm-1;λmax(EtOH)306nm(εm25，200);δH(CDCl3-CD3OD)0.96(3H，d，17-H3)，1.22(3H，d，14-H3)，2.36(3H，s，15-H3)，3.17(3H，s，SO2Me)，6.33(1H，s，2-H)，7.04(1H，s， )7.69(1H，S， )，8.1(4H，m， );δC(CDCl3-CD3OD)12.5(C-17)，19.7(C-15)，20.6(C-14)，31.7(C-9)，39.6(C-8)，42.6(C-12)，43.0(C-4)，44.4(SO2Me)，55.6(C-10)，61.1(C-11)，65.6(C-16)，68.7(C-6)，70.1(C-7)，71.0(C-13)，75.0(C-5)，98.4( C-4)，112.2(C-2)，127.9，128.1 128.2( C-5，aryl C-2，3，5，6)，133.7( C-4)，139.5( C-4)，14.9(aryl C-1)，150.7(C-13)，160.6，161.2，162.9(C-1 C-3，5);m/z( C.I.)589(MH+).
實施例42-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲基異噁唑-5-基)噁唑a)3-甲基-5-異噁唑基甲醇于-5℃將氯(12g，0.17mmol)加入乙醛肟(10g，0.17mmol)的鹽酸(40ml，1.5M)溶液中，然后加入飽和的硫酸銨水溶液，用乙醚提取反應(yīng)液，合并提取液，并將其加到劇烈攪拌的由KHCO3(44g，0.45mmol)，丁-2-炔-1-醇(18ml，0.30mmol)，乙酸乙酯(600ml)和水(6ml)組成的混合物中，18小時后用水洗反應(yīng)液，干燥，蒸發(fā)，得3-甲基-5-異噁唑基甲醇，黃色油，δH(CDCl3)2.3(3H，s，Me)，4.1(1H，bs，OH)，4.8(2H，s，CH2)，and 6.2(1H，s，CH).
b)3-甲基異噁唑-5-羧酸將上述制備的醇(6.8g，50mmol)溶于NaOH水溶液(200ml，0.5M)中，用錳酸鉀(Ⅶ)水溶液(300ml)處理，1h后，加入稀硫酸和亞硫酸鈉水溶液，直至反應(yīng)液清澈并呈酸性，用乙醚提取，得3-甲基異噁唑-5-羥酸，白色粉末(3.8g，59%);δH(CDCl3-C D O)2.4(3H，S，Me)，6.9(1H，S，het)。
c)3-甲基異噁唑-5-甲酰氯將上述的酸(0.45g，3.5mmol)溶于含DMF(5滴)的亞硫酰氯(5ml)中，回流1h，蒸發(fā)，得3-甲基異噁唑-5-甲酰氯，褐色油，Vmax(膜)1770cm。
d)3-甲基-5-重氮乙?；悋f唑?qū)⑸鲜鲋苽涞娜旷Ｂ却制啡苡谝颐?5ml)，于0℃滴入重氮甲烷(約10mmol)的乙醚(100ml)溶液中，于0℃保溫1h后，用氬氣將過量的重氮甲烷吹走，蒸發(fā)，并用乙醚/己烷研磨，得3-甲基-5-重氮乙?；悋f唑，米色針狀結(jié)晶(0.4g，76%);Vmax(膜)2130，1610cm;δH(CDCl)，2.4(3H，S，Me)，6.1(1H，S，CH＝N)，6.8(1H，S，het)。
e)2-氯甲基-5-(3-甲基-5-異噁唑基)噁唑?qū)⑸鲜鲋苽涞闹氐?0.15g，1mmol)的乙腈(2ml)溶液，于10℃滴入三氟化硼(0.24g，3.6mmol)的氯代乙腈(2ml)溶液中，在20℃反應(yīng)1h，加入水和乙醚，有機相用鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，殘余物用沸騰的己烷提取，蒸發(fā)后得2-氯甲基-5-(3-甲基-5-異噁唑基)噁唑，白色棱形結(jié)晶(0.16g，80%);δH(CDCl3);2.4(3H，S，Me)，4.7(2H，S，CH)，6.5(1H，S，異噁唑環(huán)氫)，7.6(1H，S，噁唑環(huán)氫)。
f)二甲基膦甲基-5-(3-甲基-5-異噁唑基)噁唑?qū)⑸鲜鲋苽涞穆燃谆鶉f唑(0.10g，0.5mmol)和亞磷酸三乙酯(0.16ml，1.0mmol)于150℃共熱30分鐘，然后用層析純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇)，得二乙基二膦酰甲基-5-(3-甲基-5-異！唑基)噁唑，黃色油(0.12g，80%)，δH(CDCl)1.4(6H，t，乙基-CH)，3.5(2H，d，J22Hz，P-CH)，4.3(4H，m，乙基-CH)，6.5(1H，S，異噁唑-H)，7.5(1H，S，噁唑-H)。
g)于0℃將氫化鈉(24mg，50%油分散體，0.5mmol)加入上述制備的磷酸酯(120mg，0.4mmol)的THF(2ml)溶液中，大量通入氫氣，于0℃20分鐘后，用TMS保護的上述酮(0.5mmol)的THF(5ml)溶液處理得到的黑色溶液，1h后，不用冷卻，加入飽和的NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯提取，將提取液用MgSO4干燥，蒸發(fā)，將殘余物溶于含THF(20ml)、水(5ml)和5滴濃鹽酸的混合物中，在20℃5分鐘后，加入和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯，分出有機相，用鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)層析純化(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得黃色發(fā)泡物(0.03g，14%);
υmax(film)1630cm-1;λmax(EtOH)299nm(εm25，000);δH(CDCl3)0.93(3H，d，17-H3)，1.22(3H，d，14-H3)，2.31，2.33(6H，2s，het-Me，15-H3)，6.27，6.29(2H，s，2-H -H)，7.52(1H，s，-H);δH(CDCl3)11.3(het-Me)，12.7(C-17)，19.6(C-15)，20.8(C-14)，31.6(C-9)，39.6(C-8)，42.8(C-12)，42.9(C-4)，55.5(C-10)，61.3(C-11)，65.4(C-16)，68.9(C-6)，70.4(C-7)，71.4(C-13)，75.0(C-5)，101.1( C-4)，112.5(C-2)，127.3( C-4)，139.1( C-5)，149.4(C-3)，159.0 160.1，162.3(C-1， C-3，-5);m/z 448(M+，12%)，204(100).
實施例55-(3-溴-5-異噁唑基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑
a)3-溴-5-重氮乙酰基異噁唑?qū)?-溴異噁唑-5-羧酸(3.5g，18mmol)，亞硫酰氯(10ml)和DMF(10滴)回流1h，蒸發(fā)去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(5ml)中，于0℃下慢慢加入重氮甲烷(約50mmol)的乙醚(150ml)液中，在此溫度保持1h后，用氬氣吹走過量的重氮甲烷，蒸除溶劑，得3-溴-5-重氮乙?；悋f唑，從乙醚/己烷中結(jié)晶得粉紅色粉末(2.3g，58%);δH(CDCl3);6.1(1H，S，-CH＝N)，7.0(1H，S，het-H)。
b)5-(3-溴-5-異噁唑基)-2-氯甲基噁唑于20℃下將上述制備的重氮酮(1.1g，5mmol)的氯乙腈(10ml)溶液慢慢加到三氯化鋁(1.4g，11mmol)的氯乙腈(10ml)液中，在20℃10分鐘后加入水和乙醚，將有機相干燥并蒸發(fā)，得5-(3-溴-5-異噁唑基)-2-氯甲基噁唑，己烷中結(jié)晶得白色棱形結(jié)晶(1.0g，76%)，δH(CDCl);4.7(2H，S，-CH)，6.7(1H，S，異！唑)，7.7(1H，S，噁唑);m/z262(M，37%)和227(100)。
c)5-(3-溴-5-異噁唑基)-2-二乙基膦酰甲基噁唑?qū)⑸鲜鲋苽涞穆然?1.0g，3.8mmol)與亞磷酸三乙酯(0.6g，4.0mmol)于160℃共熱30分鐘，然后層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得5-(3-溴-5-異噁唑基)-2-二乙基膦酰甲基噁唑，黃色油(0.6g，43%)，δH(CDCl);1.3(6H，m，Me)，3.5(2H，d，J22Hz，CHP)，4.2(4H，m，CHO)，6.7(1HS，異噁唑)，7.6(1H，S，噁唑)。
d)5-(3-溴-5-異噁唑基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑?qū)浠c(0.02g，50%油分散體，0.40mmol)加到上述磷酸酯(0.12g，0.33mmol)的DME(2ml)溶液中，30分鐘后加入TMS保護的酮(0.52g，1.00mmol)的DME(2ml)溶液，在35℃反應(yīng)1h后，加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，干燥有機層并蒸發(fā)，將殘余物溶于THF/0.1M鹽酸(4∶1，50ml)中。10分鐘后加入乙酸乙酯和NaHCO3水溶液，用食鹽水洗有機層，干燥，蒸發(fā)，將殘余物層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得標題化合物，白色發(fā)泡物(0.035g，21%)υmax(film)1640cm-1;λmax(EtOH)303nm(εm24，800);δH(CDCl3)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.22(3H，d，J 7.0Hz，14-H3)，2.31(3H，s，15-H3)，6.31(1H，s，2-H)，6.52(1H，s，異噁唑)，7.63(1H，s，噁唑);δC(CDCl3)12.7(C-17)，19.7(C-15)，20.8(C-14)，31.6(C-9)，39.6(C-8)，42.8(C-12)，43.0(C-4)，55.5(C-10)，61.3(C-11)，65.4(C-16)，68.9(C-6)，70.4(C-7)，71.4(C-13)，75.0(C-5)，103.5(異噁唑-4)，112.3(C-2)，128.7( -4)，136.7( -3)，140.6( -5)，150.5(C-3)，160.9( -5)，162.9(C-1)m/z 512(M+，8%) 227(79).
實施例62-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲氧基-5-異噁唑基)噁唑和2-(1-異單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲氧基-5-異噁唑基)噁唑a)5-重氮乙?；?3-甲氧基異噁唑?qū)⒓籽趸悋f唑-5-羧酸(1.5g，10mmol)，亞硫酰氯(10ml)和DMF(1滴)回流1h，然后蒸發(fā)，將殘余物溶于二氯甲烷中，并于0℃下慢慢加入重氮甲烷(約35mmol)的乙醚(100ml)液中，在0℃反應(yīng)1h后，用氬氣帶走過量的重氮甲烷，蒸發(fā)，得5-重氮乙?；?3-甲氧基異噁唑，從乙醚/己烷中得淡棕色棱形結(jié)晶(1.7g，60%);δH(CDCl3-CD3OD)3.8(3H，S，CH)，6.0(1H，S，-CH＝N)，6.3(1H，S，異噁唑)。
b)2-氯甲基-5-(3-甲氧基-5-異噁唑基)噁唑?qū)⑸鲜龅闹氐?1.5g，9mmol)溶于氯乙腈(20ml)中，于20℃慢慢加到三氯化鋁(2.7g，20mmol)的氯乙腈(20ml)溶液中，于20℃反應(yīng)30分鐘后加入水和乙醚，將有機層干燥并蒸發(fā)，殘余物層析(硅膠，乙醚/己烷)，得2-氯甲基-5-(3-甲氧基-5-異噁唑基)噁唑，白色粉末(0.7g，37%)，δH(CDCl3);4.0(3H，S，CH)，4.7(2H，S，CH)，6.2(1H，S，異噁唑);7.6(1H，S，噁唑);m/z 214(M，48%)和179(100)。
c)2-二乙基磷酰甲基-5-(3-甲氧基-5-異噁唑基)噁唑?qū)⑸鲜龅穆然?0.43g，2mmol)與亞磷酸三乙酯(0.32g，2mmol)在160℃共熱1h，然后層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得2-二乙基膦酰甲基-5-(3-甲氧基-5-異噁唑基)噁唑，黃色油(0.56g，89%)，δH(CDCl3)1.3(6H，m，CCH)，3.5(2H，d，J 22Hz，PCH)，4.2(7H，m，OCH)，6.2(1H 異噁唑)，7.5(1H，S，噁唑)。
d)2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲氧基-5-異噁唑基)-噁唑于0℃下將氫化鈉(0.10g，50%油分散體，2.0mmol)加到上述磷酸酯(0.57g，1.8mmol)的DME(3ml)溶液中，在0℃20分鐘后加入TMS保護的酮(1.04g，2.0mmol)的DME(2ml)溶液，于20℃反應(yīng)1.5h后，加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，將有機層干燥，蒸發(fā)，殘余物溶于THF/0.1M鹽酸(4∶1，100ml)中，10分鐘后加入乙酸乙酯和NaHCO3水溶液，用食鹽水洗有機層，干燥，蒸發(fā)，將殘余物層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得Z-異構(gòu)體，白色發(fā)泡物(0.11g，13%);υmax(KBr)1660cm-1;λmax(EtOH)298nm(εm19，600);δH(CDCl3)0.93(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.21(3H，d，J 7.0Hz，14-H3)，2.14(3H，d，J 0.9Hz，15-H3)，4.03(3H，s，OCH3)，6.12(1H，s，
)，6.29(1H，s，2-H)， 7.47(1H，s，oxazole);δC(CDCl3)12.7(C-17)，20.6(C-14)，27.6(C-15)，31.7(C-9)，36.2(C-4)，38.8(C-8)，42.9(C-12)，56.0(C-10)，57.4(OMe)，61.4(C-11)，65.5(C-16)，67.1(C-6)，70.1(C-7)，71.3(C-13)，76.9(C-5)，92.2( -4)，111.7(C-2)，126.3( -4)，139.2( -5)，153.4(C-3)，159.2( -5)，162.1(C-1)， 172.4( -3);m/z 464(M+，11%)，220(100);
及E-異構(gòu)體，白色發(fā)泡物(0.18g，22%);υmax(KBr)1660cm-1;λmax(EtOH)298nm(εm23，500);δH(CDCl3)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.22(3H，d，J 7.0Hz，14-H3)，2.31(3H，s，15-H3)，4.05(3H，s，OMe)，6.07(1H，s， )，6.26(1H，s，2-H) 7.51(1H，s， );δC(CDCl3)12.7(C-17)，19.7(C-15)，20.8(C-14)，31.6(C-9)，39.6(C-8)，42.8(C-12)，43.0(C-4)，55.5(C-10)，57.3(OMe)，61.3(C-11)，65.4(C-16)，68.9(C-6)，70.4(C-7)，71.4(C-13)，75.0(C-5)，91.6( -4)，112.3(C-2)，127.4( -4)，139.9( -5)，149.9(C-3)，159.8( -5)，162.4(C-1)，172.4( -3);m/z 464(M+，9%)，220(100).
實施例72-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-異丙基-5-異噁唑基)噁唑a)3-異丙基異噁唑-5-羧酸甲酯在0℃至10℃(內(nèi)溫)下，將異丁醛肟(8.5g，0.10mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液慢慢加到1.3M次氯酸鈉水溶液(100ml，0.13mmol)，丙炔酸甲酯(8.9ml，0.10mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中，在此溫反應(yīng)1h后，將有機層干燥，蒸發(fā)，得3-異丙基異噁唑-5-羧酸甲酯，蘭色油(11.5g，70%);δH(CDCl3)1.3(6H，t，J 7.0Hz，CMe)，3.2(1H，sept，J 7.0Hz，CHMe)，4.0(3H，S，OMe)，6.9(1H，S，異噁唑)。
b)3-異丙基異噁唑-5-羧酸將上述的酯(11.5g，170mmol)和1MNaOH水溶液(75ml，75mmol)加熱至100℃，然后冷卻，酸化，用乙醚提取，將提取液干燥，蒸發(fā)，得3-異丙基異噁唑-5-羧酸，淡綠色油(10.8g，89%)，δH(CDCl);1.3(6H，d，J7.0Hz，CHMe)7.0(1H，S，異噁唑)。
c)5-重氮乙?；?3-異丙基異噁唑?qū)⑸鲜鏊?4.8g，31mmol)和亞硫酰氯(15ml)回流1h，然后蒸發(fā)，并將殘余物于0℃慢慢加到重氮甲烷(約70mmol)的乙醚(200ml)溶液中，在0℃反應(yīng)1h后，用氬氣吹走過量的重氮甲烷，蒸發(fā)得5-重氮乙酰基-3-異丙基異噁唑，黃色固體(乙醚/己烷中結(jié)晶)(1.7g，32%)，δH(CDCl)1.3(6H，d，J7.0Hz，Me)，3.2(1H，sept，J7.0Hz，CHMe)，6.1(1H，S，-CH＝N)6.9(1H，S，噁唑)。
d)2-氯甲基-5-(3-異丙基-5-異噁唑基)-噁唑于20℃，將上述重氮酮(0.9g，5mmol)的氯乙腈(5ml)溶液慢慢加到氯化鋁(1.6g，12mmol)的氯乙腈(5ml)溶液中，同溫下5分鐘后加入乙醚和水，將有機層干燥，蒸發(fā)，得2-氯甲基-5-(3-異丙基-5-異噁唑基)噁唑，低熔點黃色固體(己烷中結(jié)晶)(0.16g，18%);
δH(CDCl3)1.3(6H，d，J 7.0Hz，Me)，3.2(1H，sept，J 8.0Hz，CHMe2)，4.7(2H，s，CH2)，6.5(1H，s )，and 7.6(1H，s， ).
e)2-二乙基膦酰甲基-5-(3-異丙基-5-異噁唑基)-噁唑?qū)⑸鲜雎然?0.16g，0.9mmol)和亞磷酸三乙酯(0.16ml，1.0mmol)于160℃共熱1h，然后冷卻，層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得2-二乙基膦酰甲基-5-(3-異丙基-5-異噁唑基)噁唑，黃色油(0.16g，54%);
δH(CDCl3)1.4(12H，m，Me)，3.2(1H，sept，J 7.0Hz，CHMe2)，3.5(2H，d，J 22Hz，CH2P)，4.2(4H，m，CH2O)，6.5(1H，S， )，7.6(1H，S， ).
f)2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-異丙基-5-異噁唑基)-噁唑于0℃下將氫化鈉(24mg，55%油分散體，0.55mmol)加到上述磷酸酯(0.16g，0.55mmol)的DME(3ml)溶液中，在0℃反應(yīng)5分鐘后加入TMS保護的酮(0.26g，0.50mmol)，在20℃2h后，加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，將有機層干燥，蒸發(fā)，殘余物溶于THF/0.1M鹽酸(4∶1，25ml)中，10分鐘后加入乙酸乙酯和NaHCO3水溶液，用鹽水洗有機層，蒸發(fā)，殘余物層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得標題化合物，白色發(fā)泡物，(30mg，13%);υmax(KBr)1650cm-1;λmax(EtOH)300nm(εm26，000);δH(CDCl3)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.22(3H，d，J 7.0Hz，14-H3)，1.32(6H，d，J 7.0Hz，CHMe2)，2.31(3H，s，15-H3)，3.10(1H，sept，J 7.0Hz，CHMe2)，6.26(1H，s，2-H)，6.35(1H，s， )，and 7.51(1H，s， );δC(CDCl3)12.8(C-17)，19.7(C-15)，20.8(C-14)，21.7(CHMe2)，26.4(CHMe2)，31.6(C-9)，39.6(C-8)，42.8(C-12)，43.0(C-4)，55.5(C-10)，61.3(C-11)，65.4(C-16)，68.9(C-6)，709.4(C-7)，71.4(C-13)，75.5(C-5)，98.6( -4)，112.6(C-2)，127.2( -4)，139.2( -5)，149.2(C-3)，158.9( -5)，162.2(C-1)，169.6( -3);m/z 476(M+，11%) 232(84)(測定值M+476.2517.C25H36N2O7M＝476.2523).
實施例85-(3-叔丁基-5-異噁唑基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑a)3-叔丁基異噁唑-5-羧酸甲酯在0℃至10℃(內(nèi)溫)下，將新戊醛肟(7.5g，0.074mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液慢慢加到充分攪拌的丙炔酸甲酯(6.7ml，75mmol)和次氯酸鈉水溶液(75ml)中，在20℃反應(yīng)1h，將有機層干燥，蒸發(fā)，得3-叔丁基異！唑-5-羧酸甲酯，綠色油(9.1g，65%);δH(CDCl3)1.3(9H，S，叔丁基)，3.8(3H，S，OMe)，6.8(1H，S，het)。
b)3-叔丁基異噁唑基-5-羧酸將上述酯(9.1g，50mmol)和1M NaOH水溶液(75ml，1M，75mmol)加熱至100℃，然后冷卻，酸化，用乙醚提取，將提取液干燥，蒸發(fā)，得3-叔丁基異噁唑-5-羧酸，白色粉末(7.9g，96%)，δH(CDCl3);1.4(9H，S，叔丁基)，7.10(1H，S，het)，11.4(1H，S，OH)。
c)3-叔丁基-5-重氮乙?；悋f唑?qū)⑸鲜鏊?5.1g，30mmol)亞硫酰氯(10ml)和DMF(0.1ml)回流1h，然后蒸發(fā)，并將殘余物于0℃慢慢加到重氮甲烷(約70mmol)的乙醚(200ml)溶液中，在0℃反應(yīng)1h后，用氬氣吹走過量的重氮甲烷，蒸發(fā)得3-叔丁基-5-重氮乙?；悋f唑，黃色固體(乙醚/己烷中結(jié)晶)(3.3g，57%)，δH(CDCl3)1.4(9H，S，叔丁基)，6.1(1H，S，-CH＝N)6.9(1H，S，het)。
d)5-(3-丁基-5-異噁唑基)-2-氯甲基噁唑?qū)⑸鲜鲋氐?1.0g，5mmol)的氯乙腈(5ml)溶液于20℃慢慢加到三氟化硼(1.2g，18mmol)的氯乙腈(10ml)溶液中，5分鐘后加入鹽酸和乙醚，用鹽水洗有機層，干燥，蒸發(fā)，得5-(3-叔丁基-5-異噁唑基)-2-氯甲基噁唑，黃色油(0.9g，75%);δH(CDCl3);1.4(9H，S，叔丁基)，4.8(2H，S，CH)，6.6(1H，S，異噁唑)，7.6(1H，S，噁唑)。
e)5-(3-叔丁基-5-異噁唑基)-2-乙基膦酰甲基噁唑?qū)⑸鲜雎然?0.9g，3.8mmol)與亞磷酸三乙酯(0.8g，5.0mmol)于160℃共熱1h，然后冷卻，層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得5-(3-叔丁基-5-異噁唑基)-2-二乙基膦酰甲基噁唑，黃色油(0.9g，70%);
δH(CDCl3)1.4(15H，m，Me)，3.5(2H，d，J 22Hz，CH2P)，4.2(4H，m，CH2O)，6.5(1H，s， )，7.6(1H，s， ).
f)5-(3-叔丁基-5-異噁唑基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑?qū)浠c(50mg，50%，1mmol)于20℃加到上述磷酸酯(0.34g，1mmol)的DME(2ml)溶液中，在20℃保持反應(yīng)10分鐘后加入TBDMS保護的酮(0.65g，1mmol)的DME(2ml)溶液。4h后，加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，將有機層干燥，蒸發(fā)，將殘余物層析(硅膠，乙醚/己烷)，得保護的標題化合物(粗品油)，將其溶于含有四正丁基氯化銨二水合物(1.6g，5mmol)的THF(20ml)中，在20℃反應(yīng)16h后，加入乙酸乙酯和水，將有機層干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)兩次層析(硅膠;先甲醇/二氯甲烷，后甲醇/乙酸乙酯)，得標題化合物，白色發(fā)泡物(80mg，156%)，Vmax
(KBr)，1650cm-1;λmax(EtOH)299nm(εm23，700);δH0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.23(3H，d，J 7.0Hz，14-H3)，1.47(9H，s，tBu)，6.28(1H，s，H-2)，6.39(1H，s，isoxazole)，and 7.52(1H，s，oxazole);δC(CDCl3)12.7(C-17)，19.7(C-15)，20.6(C-14)，29.5(CMe3)，31.6(CMe3)，42.1(C-9)，39.6(C-8)，42.8(C-12)，43.0(C-4)，55.4(C-10)，61.4(C-11)，65.4(C-16)，68.9(C-6)，70.4(C-7)，71.4(C-13)，75.0(C-5)，98.6( -4)，112.4(C-2)，127.1( -4)，139.3(oxazole-5)，149.4(C-3)，158.7( -5)，162.2(C-1)，and 172.4( -3);m/z 490(M+，8%)and 246(100)(Found;M+490.2654.C26H38N2O7M＝490.2679).
實施例92-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-乙氧羰基-5-異噁唑基)噁唑a)5-羥甲基異噁唑-3-羧酸乙酯將氯代肟基乙酸乙酯(30g，0.2mmol)的乙酸乙酯(20ml)液于20℃滴加到由炔丙基醇(24ml，0.4mmol)，KHCO(60g，0.6mmol)，乙酸乙酯(800ml)和水(10ml)組成的混合物中，于20℃反應(yīng)24h，用水洗反應(yīng)液，MgSO干燥，蒸發(fā)，得標題化合物，黃色油(23g，61%);δH(CDCl3)1.4(3H，t，J 7.0Hz，Me)，4.5(2H，q，J 7.0Hz，CH2-Me)，5.0(2H，s，CH2-OH)，and 6.8(1H，s，het-H).
b)3-乙氧羰基異噁唑基-5-羧酸將上述醇(20.4g，0.12mmol)溶于丙酮(120ml)中，在15℃至20℃(內(nèi)溫)滴入瓊斯(Jones)試劑(100ml，鉻酸濃度2M，0.20mmol)，30分鐘后加入鹽水和乙醚，用亞硫酸氫鈉水溶液和鹽水洗有機層，然后用NaHCO3水溶液提取，將提取液PH調(diào)至2，用乙醚提取，合并醚提液，用鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，得標題化合物，白色粉末
(16g，70%);δH( -d6)1.4(3H，t，J 7.0Hz，CH3)，4.5(2H，2，J 7.0Hz，CH2)，7.5(1H，s， ).
c)5-重氮乙酰基異噁唑-3-羧酸乙酯將上述酸(6.0g，30mmol)與亞硫酰氯(10ml)和DMF(0.1ml)回流2h，蒸發(fā)，將其于0℃下加入重氮甲烷(約70mmol)的乙醚(200ml)液中，在0℃反應(yīng)30分鐘后蒸發(fā)，得標題化合物(含部分氯代酮)，針狀結(jié)晶(乙醚/己烷)，(4.8g，48%);δH(CDCl3)1.45(3H，t，J 7.0Hz，CH3)，4.52(2H，q，J 7.0Hz，CH2)，6.24(1H，s，het)，7.37(2H，s，CHN2).
d)2-氯甲基-5-(3-乙氧羰基-5-異噁唑基)噁唑?qū)⑸鲜鲋氐?4.8g，15mmol)的氯乙腈(15ml)溶液于20℃加到三氟化硼(3.3g，50mmol)的氯乙腈(30ml)液中，15分鐘后加入鹽酸和乙醚，用MgSO4干燥有機層，蒸發(fā)，得一油，將其層析純化(硅膠，乙醚/己烷)，得標題化合物(仍污染有氯代酮)(5.4g，98%);δH(CDCl3)1.45(3H，t，J 7.0Hz，CH3)，4.52(2H，q，J 7.0Hz，MeCH2)，4.84(2H，s，CH2Cl)，7.05(1H，s， )，7.71(1H，s， ).
e)2-二乙基膦酰甲基-5-(3-乙氧羰基-5-異噁唑基)噁唑?qū)⑸鲜雎燃谆鶉f唑(0.8g，2mmol)與亞磷酸三乙酯于160℃共熱1h，然后冷卻，層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得標題化合物，黃色油(0.5g，70%);δH(CDDl3)1.4(6H，m，Me)，3.52(2H，D，J 22.0Hz，CH P)，4.3(6H，m，CH O)，7.01(1H，S，異噁唑)，7.69(1H，S，噁唑)。
f)2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-乙氧羰基-5-異噁唑基)噁唑于0℃下將氫化鈉(0.10g，50%油分散體，2.0mmol)加到上述磷酸酯(0.57g，1.8mmol)的DME(3ml)溶液中，在0℃反應(yīng)20分鐘后加入TMS保護的酮(1.04g，2.0mmol)的DME(2ml)溶液，在20℃反應(yīng)1.5h后，加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，將有機層干燥，蒸發(fā)，殘余物溶于THF/0.1M鹽酸(4∶1，100ml)中，10分鐘后加入乙酸乙酯和NaHCO3水溶液，用鹽水洗有機層，干燥，蒸發(fā)，殘余物層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得標題化合物，白色發(fā)泡物，(0.20g，20%);υmax(film)1740 and 1640cm-1;λmax(EtOH)306nm(εm20，700);δH(CDCl3)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.22(3H，d，J 7.0Hz，14-H3)，1.46(3H，t，J 7.0Hz，ester CH3)，2.31(3H，s，15-H3)，4.50(2H，q，J 7.0Hz， CH2)，6.31(1H，s，2-H)，6.88(1H，s， )，and 7.63(1H，s， );δC(CDCl3)12.7(C-17)，14.1( -CH3)，19.7(C-15)，20.8(C-15)，20.8(C-14)，31.6(C-9)，39.6(C-8)，42.8(C-12)，43.0(C-4)，55.5(C-10)，61.3(C-11)，62.4( -CH2)，65.5(C-16)，68.9(C-6)，70.4(C-7)，71.3(C-13)，75.0(C-5)，100.6( -4)，112.2(C-2)，120.5( -4)，1348.1( -5)，150.5(C-3)，156.7( CO)，159.5( -5)，161.0(C-1)，and 162.9( -3);m/z 506(M+，4%)262(100).(實測值M+，506.2266.C25H34N2O9M＝506.2264).
實施例102-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲?；?5-異噁唑基)噁唑用三乙胺(0.28ml，2.0mmol)和氯代三甲基甲硅烷(0.26ml，2.0mmol)在20℃處理2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-乙氧羰基-5-異噁唑基)噁唑(0.25g，0.5mmol)(實施例9)的THF(10ml)溶液3h，然后過濾，蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷(5ml)中，于0℃用二異丁基氫化鋁(0.7ml 1.5M甲苯液，1.0mmol)處理15分鐘，用甲醇終止反應(yīng)，蒸發(fā)，將殘余物溶于THF/水(4∶1，25ml)中，加入鹽酸(5M，20滴)，5分鐘后加入乙酸乙酯，并用NaHCO3水溶液洗，干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得標題化合物(0.15g，56%);υmax(膜)1710cm-1;λmax(EtOH)300nm(εm26，600);δH(DMSO-d6)0.83(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.15(3H，d，J 7.0Hz，14-H3)，2.32(3H，s，15-H3)，6.25(1H，s，2-H)，7.31(1H，s，)，8.02(1H，s，)，10.13(1H，s，CHO);δC(CDCl3)12.5(C-17)，19.7(C-15)，20.6(C-17)，31.7(C-9)，39.6(C-8)，4.6(C-12)，43.0(C-4)，54.5(C-10)，61.1(C-11)，65.6(C-16)，68.6(C-6)，70.2(C-7)，70.9(C-13)，75.1(C-5)，97.2， 112.3(C-2)，128.7， 138.9， 151.2(C-3)，162.0，162.2，162.4(C-1，)，184.2(CHO);m/z 462(M+，17%)218(100).(測定值;M+，462.2011;C23H30N2O4M＝462.2002).
實施例112-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-羥甲基-5-異噁唑基)-噁唑?qū)⑴饸浠c(5mg，0.12mmol)于20℃加入2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲?；?5-異！唑基)噁唑(實施例10制備)(23mg，0.045mmol)的甲醇(1ml)溶液中，30分鐘后加入3滴乙酸，蒸發(fā)，并層析得標題化合物(16mg，74%);Vmax(KBr)1650cm-1;λmax(EtOH)300nm(εm23，200);δH(CDCl3)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.23(3H，d，J 7.0Hz，14-H3)，2.29(3H，s，15-H3)，4.73(2H，s，CH2OH)，6.31(1H，s，2-H)，6.61(1H，s，)，7.57(1H，s，)，δC(CDCl3)12.5(C-17)，19.7(C-15)，20.7(C-14)，31.7(C-9)，39.6(C-8)，42.6(C-12)，4.9(C-4)，55.6(C-10)，56.2(CH2OH)，65.6(C-16)，68.6(C-6)，70.2(C-7)，71.1(C-13)，75.1(C-5)，99.5， 112.3(C-2)，127.4， 139.0， 150.2(C-3)，159.4， 162.6(C-1)，164.4，m/z 464(M+，9%)，and 220(100).測定值M+，464.2128.C23H32N2O8M＝464.2159).
實施例122-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲基異噁唑-5-基)噁唑a)3-甲基異噁唑-5-甲醛將3-甲基異噁唑-5-甲醇(2g)，活性二氧化錳(3g)，苯(20ml)的混合物在迪安-斯達克分水器下回流2h，然后過濾，蒸發(fā)，得醛，白色片狀物(1.0g，49%);δH(CDCl3)2.5(3H，S，Me)，7.0(1H，S，異噁唑)，10.1(1H，S，CHO)。
b)三(三甲基甲硅烷基)N-二甲氨基甲基單胞菌酸酰胺
(ⅰ)將單胞菌酸酰胺(1.7g，5mmol)，三乙胺(2.8ml，20mmol)，氯代三甲基甲硅烷(2.5ml，20mmol)和THF(50ml)的混合物于20℃攪拌2h，然后過濾，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)層析純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇)，得三(三甲基甲硅烷基)單胞菌酸酰胺，無色油。
將上述酰胺溶于含有乙酸(20滴)的N，N，N′，N′-四甲基乙二胺20ml)中，于20℃反應(yīng)18h后，蒸發(fā)，層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷，得三(三甲基甲硅烷基)N-(二甲氨基甲基)單胞菌酸酰胺，白色發(fā)泡物(0.5g，20%);υmax(film)3300，1660，1640 and 1250cm-1;δH(CDCl3)0.92(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.21(3H，d，J 7.0Hz，14-H3)，2.22(3H，s，15-H3)，2.29(6H，s，NMe2)，4.11(2H，d，J 6.0Hz，1′-H2)，5.62(1H，s，2-H) and 6.0(1H，bt，NH).
(ⅱ)將Eschenmoser′s鹽(N，N-二甲基亞甲基碘化銨，0.4g，2.0mmol)于20℃加到三(三甲基甲硅烷基)單胞菌酸酰胺(1.0g，1.8mmol)的THF(20ml)溶液中，在20℃反應(yīng)1h后，用NaHCO3水溶液和乙酸乙酯提取，有機層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)層析純化(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得與上述制備相同的標題化合物。
c)三(三甲基甲硅烷基)N-甲苯磺?；谆鶈伟狨０酚玫饧淄?0.6ml，19mmol)于0℃處理上述三(三甲基甲硅烷基)N-二甲氨基甲基單胞菌酸酰胺(1.0g，1.6mmol)的THF(10ml)溶液，60分鐘后將唯物蒸發(fā)至干，加入DMF(20ml)，對甲苯橫酸鈉(0.5g，2.3mmol)和三乙胺(0.6ml.4.3mmol)，18h后加入NaHCO3水溶液和乙酸乙酯提取，層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得三(三甲基甲硅烷基)N-(甲苯磺酰甲基)單胞菌酸酰胺，無色油(1.00g，85%);
85%);δH(CDCl3)0.91(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.23(3H，d，J 7.0Hz，14-H3)，2.02(3H，s，15-H3)，2.42(3H，s，aryl-Me)，4.72(2H，d，J 7.0Hz，1′-H2)，5.59(1H，s，2-H)，6.10(1H，t，J 7.0Hz，NH)，7.28(2H，d，J 8.0Hz，aryl)，and 7.75(2H，d，J 8.0Hz，aryl).
d)2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲基-5-異噁唑基)噁唑?qū)⑺穆然?0.15ml，1.5mmol)于20℃加到含有上述三(三甲基甲硅烷基)N-甲苯磺酰甲基單胞菌酸酰胺(90mg，0.12mmol)，3-甲基異噁唑-5-甲醛(33mg，0.30mmol)，三苯基膦(120mg，0.45mmol)，三乙胺(0.09ml，0.60mmol)和乙腈(1ml)的溶液中，在20℃反應(yīng)2h后，用NaHCO3水溶液和乙酸乙酯提取，經(jīng)層析(硅膠，乙醚/己烷)，得三(三甲基甲硅烷基)5-(3-甲基-5-異噁唑基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-4-甲苯磺?；?2-異噁唑啉，白色發(fā)泡物(0.055g，56%);δH(CDCl3)0.91(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.21(3H，d，J 7.0Hz，14-H3)，2.13(3H，s，15-H3)，2.30(3H，s，het-Me)，2.43(3H，s，芳-Me)，5.36(1H，d，J 5.0Hz，噁唑啉-5H)，5.82(1H，s，2-H)，6.03(1H，d，J 5.0Hz，噁唑啉-4H)，6.21(1H，s，異噁唑-H)，7.37(2H，d，J 8.0Hz，芳)and 7.82(2H，d，J 8.0Hz，芳).
將上述噁唑啉(55mg，0.07mmol)，DBU(2滴)和乙腈(1ml)的混合物于20℃攪拌1h，然后用乙酸乙酯/氯化銨水溶液提取，經(jīng)層析(硅膠，乙醚/己烷)得三(三甲基甲硅烷基)保護的標題化合物，按前述制備方法脫去該保護基，得與實施例4相同的標題化合物(20mg，49%)，實施例132-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-吡咯烷-1-基-5-基異噁唑基)噁唑a)3-(1-吡咯烷基)異噁唑-5-羧酸將3-溴異噁唑-5-羧酸(5g，26mmol)和吡咯烷(50ml，600mmol)于80℃回流66h后，慢慢加到5M鹽酸(125ml)中，結(jié)果PH為2，用乙醚提取產(chǎn)物，分出有機層，用MgSO干燥，蒸發(fā)得3-(1-吡咯烷基)異噁唑-5-羧酸，白色棱形結(jié)晶(2.31g，49%);δH(CDCl3)2.0(4H，m，CH)，3.3(4H，m，N-CH)，6.45(1H，S，異噁唑)。
b)3-(1-吡咯烷基)異噁唑-5-甲醛于0℃充氮下，將三乙胺(1.7ml，12，5mmol)和氯代甲酸異丁酯加入上述酸(2.28g，12.5mmol)的THF溶液中，30分鐘后加入N，O-二甲基羥胺(3.66g，37.5mmol)的二氯甲烷(36ml)溶液，在0℃保持1h后加入水，分出有機層，用MgSO干燥，蒸發(fā)，將產(chǎn)物(0.9g，4mmol)溶于THF(7ml)中，0℃充氮下加入二異丁基氫化鋁的甲苯(14ml，過量)液，并加入30ml甲醇和1M鹽酸，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物，MgSO干燥，蒸發(fā)，殘余物層析(硅膠，乙酸乙酯)，得標題化合物，無色油(0.214g，33%);δH(CDCl)2.0(4H，m，CH)，3.3(4H，m，N-CH)，6.4(1H，S，異噁唑)，9.75(1H，S，醛)C)3-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-吡咯烷-1-基-5-異噁唑)噁唑于20℃將三(三甲基甲硅烷基)N-甲苯磺酰甲基單胞菌酸酰胺(1.513g，2.08mmol)，三苯基膦(1.749g，6.66mmol)，三乙胺(1.38ml，10mmol)和六氯乙烷(3.95g，16.66mmol)加入上述醛(0.275g，1.66mmol)的乙腈(35ml)溶液中，15分鐘后加入NaHCO水溶液和乙酸乙酯，分出有機層，MgSO干燥，蒸發(fā)，殘余物層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)。將產(chǎn)物溶于3ml乙腈中，于20℃加入4滴DBU，1h后，加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，分出有機層，MgSO4干燥，蒸發(fā)，將4mlTHF，1ml水和2滴5M鹽酸加入殘留物中，5分鐘后加入NaHCO3水溶液和乙酸乙酯，分出有機層，MgSO4干燥，蒸發(fā)，殘留物經(jīng)層析(硅膠，甲醇/二氯甲烷)，得標題化合物，無色油(0.039g，13%);Vmax(KBr)1655cm-1;
λmax(EtOH)299nm(εm22，200);δH(CDCl3)0.94(3H，d，CH3)，1.22(3H，d，CH3)，2.0(4H，m，CH2)，2.21(3H，s，CH3)，3.35(4H，m，N-CH2)，6.0(1H，s， )，6.25(1H，s， )，7.5(1H，s， );m/z 503(M+，30%)and 259(100).
實施例145-(2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑a)2-氨乙?；秽}酸鹽將溴(2.1ml)加到2-乙酰呋喃(5.5g)的乙醚(100ml)液中，當(dāng)反應(yīng)液中無溴色之后，用NaHCO3溶液及鹽水洗，MgSO4干燥，快速減壓蒸至油狀，將該油溶于25ml二氯甲烷中，室溫下與六亞甲基四胺(7g)攪拌1h，濾出產(chǎn)物，用二氯甲烷洗，干燥后再溶于40ml乙醇/20ml濃鹽酸中，反應(yīng)2h后，放于冰箱中冷卻，濾出產(chǎn)物，于水中重結(jié)晶，得產(chǎn)物(1.7g，21%);
δH(DMSO-d6)4.3(2H，m，CH2)，6.25(1H，m，4-H)，7.63(1H，d，3-H)，8.08(1H，m，5-H)，and 8.52(3H，br，NH3).
b)N-[2-氧-2-(2-呋喃基)乙基]單胞菌酸酰胺將異丁氧基甲酸和單胞菌酸的混酸酐(5mmol)溶于25mlTHF，冷至0℃，加入2-氨乙?；秽}酸鹽(0.808g)的水(5ml)溶液，于室溫下攪拌2h，注入100ml水中，用乙酸乙酯提取，用NaHCO3液及鹽水洗有機相，MgSO4干燥，蒸發(fā)得油狀物，將其于硅膠上層析，用含0-8%甲醇的二氯甲烷洗脫，得產(chǎn)物，油狀物(0.71g，31%);Vmas(CHCl3)3420，1680，1663，1637，1572 and 1506cm-1;λmax(EtOH)269(εm16，324)，221nm(15，239);δH(CDCl3)0.90(3H，d，17-H3)，1.17(3H，d，14-H3)，2.15(3H，s，15-H3)，4.58(2H，d，1′-H2)，5.78(1H，s，2-H)，6.51(1H，m，4″-H)，6.78(1H，t，NH)，7.27(1H，d，3″-H)，and 7.59(1H，m，5″-H).
C)5-(2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑?qū)⑷纫阴Ｂ?0.22ml，4.5eq.)于0℃加到由單胞菌酸酰胺衍生物(200mg，(b)中制備)，20ml二氯甲烷，吡啶(0.22ml，6eq)和DMAP(幾個晶粒)組成的混合物中，1h后將溶液蒸發(fā)至干，將殘余物溶于甲醇(30ml)中，用KCO(0.44g，6eq.)和幾滴水處理，室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)至干，將殘余物溶于乙酸乙酯，用鹽水洗，MgSO4干燥，蒸除溶劑，將粗產(chǎn)物于硅膠(5g)上層析，用含0-6%甲醇的二氯甲烷液洗脫，得純產(chǎn)物(30mg，16%);υmax(CHCl3)3400，1652 and 1540cm-1;λmax(EtOH)306(εm20，238)，232nm(7，006);δH(CDCl3)0.90(3H，d，17-H3)，1.17(3H，d，14-H3)，2.27(3H，s，15-H3)，6.21(1H，m，2-H)，6.50(2H，m，5′-H and 4″-H)，7.20(1H，m，3″-H)，7.41(1H，m，5″-H).
實施例155-(5-溴-2-呋喃基)-2-(單胞菌酸-2-基)噁唑a)5-溴-2-溴乙酰基呋喃將-5-溴-2-呋喃甲酸(10g，52mM)和亞硫酰氯加熱回流3h，然后減壓蒸除過量的亞硫酰氯，減壓干燥殘余物，得酰氯(10.2g，93%)，δH(CDCl)7.33(1H，d，3-H)，6.6(1H，d，4-H)。將得到的呋喃酰氯(8g)溶于50ml二氯甲烷中，于0℃攪拌下將其滴入重氮甲烷(約80mM)的乙醚(250ml)溶液中，在0℃攪拌2h后，小心地加入濃氫溴酸(50ml)，在30分鐘內(nèi)升至室溫，用乙酸乙酯稀釋，分去水相，用鹽水洗，MgSO干燥，蒸發(fā)，得溴代酮(9.5g，92%);δH(CDCl3)2.4(1H，d，3-H)，6.55(1H，d，4-H)，4.27(2H，S，CH)。
b)攪拌下將己胺(4.8g，34mM)的二氯甲烷溶液加到5-溴-2-溴乙?；秽?9g，33mM)的二氯甲烷液中，于室溫下攪拌1.5h，濾出生成的固體，干燥。將所得固體于50ml甲醇，50ml水和15ml濃鹽酸中攪拌24h，蒸發(fā)得胺的鹽酸鹽，乳白色固體，從水中重結(jié)晶得4.5g(55%)。
δH[(CD3)2SO]8.75(brs，NH)，7.93(1H，d，3-H)，7.12(1H，d，4-H)and 4.4(2H，s，CH2).
C)5-(5-溴-2-呋喃基)-2-單胞菌酸-2-基)噁唑?qū)伟?2.85g，8.3mM)轉(zhuǎn)變成異丁氧基混酸酐，再與2-氨基乙?；?5-溴呋喃鹽酸鹽(2g，8.3mM)反應(yīng)，經(jīng)硅膠層析(用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，得酮酰胺(1.55g，35%)δH(CDCl3)7.27(1H，d，4′-H)，6.93(1H，t，NH)，6.53(1H，d，3-H)，5.83(1H，s，2-H)，4.6(2H，d，CH2CO)，2.15(3H，s，15-H3)，1.2(3H，d，14-H3)and 0.9(3H，d，17-H3).
將上述的酮酰胺(1.4g)環(huán)合，經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，得噁唑(550mg，40.6%);Vmax(膜)3390，1660cm-1;λmax(EtOH)312nm(εm18，465);δH(CDCl3)7.25(1H，s，4′-H)，6.53(1H，d，3″-H)，6.40(1H，d，4″-H)，6.25(1H，s，2-H)，2.27(3H，s，15-H3)，1.24(3H，d，14-H3)，0.93(3H，d，15-H3);m/z(rel.int.)511(M+，10%)，366(4)，296(8)269(87)(測定值511.1197.C23H30NO7Br＝ 511.1206).
實施例165-(3-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑a)3-溴乙?；秽珜?-呋喃甲酰氯(5g，38mM)溶于40ml二氯甲烷中，于0℃攪拌下慢慢加入重氮甲烷(約80mmol)的乙醚(250ml)溶液中，同溫下攪拌1.5h，于0℃小心地加入濃氫溴酸(50ml)，半小時內(nèi)升至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋，分出有機層，用NaHCO3水溶液和水洗滌，MgSO4干燥，蒸發(fā)，得溴代物(6.25g，86%);υmax(film)1680，1560，1410cm-1;δH(CDCl3)8.2(1H，d，2-H)，17.48(1H，t，4-H)，6.8(1H，d，5-H)，4.23(2H，s，CH2).
b)3-氨基乙酰基呋喃鹽酸鹽將3-溴乙酰呋喃(5.5g)溶于45ml丙酮和15ml水中，用疊氮化鈉(2.08g)處理，將反應(yīng)混合物攪拌1.5h，用水稀釋，乙醚提取，用鹽水洗醚提液，MgSO干燥，蒸發(fā)，將殘余物溶于200ml乙醇和50ml1M鹽酸中，在常壓下用10%鈀-炭氫化，過濾，蒸發(fā)得固體，將其與丙酮研磨得白色固體(2.48g，53%);δH[(CD3)2SO]8.87(1H，d，2-H)，7.9(1H，t，4-H)，6.92(1H，d，5-H)，4.33(2H，S，CH)。
c)N-[2-(3-呋喃基)-2-氧乙基]單胞菌酸酰胺將單胞菌酸(3.2g，9.3mM)轉(zhuǎn)變成異丁氧基混酸酐，然后再與3-氨乙酰基呋喃鹽酸鹽(1.5g，9.3mM)反應(yīng)，經(jīng)硅膠層析(甲醇/二氯甲烷洗脫)，得單胞菌酸酰胺(2.2g，52%);Vmax(膜)33901690，1660，1630cm-1;λmax(EtOH)218nm(εm21，988);δH(CDCl3)8.17(1H，d，2″-H)，7.49(1H，t，4″-H)，6.81(1H，d，5″-H)，6.54(1H，t，NH)，5.80(1H，s，2-H)，4.57(2H，d，HNCH2CO)，2.21(3H，s，15-H3)，1.23(3H，d，14-H3)，0.94(3H，d，17-H3);δC(CDCl3)189.9(C-2′)，167.3(C-1)，152.3(C-3)，147.9(C-2″)，144.4(C-5″)，124.9(C-3″)，119.3(C-2)，108.1(C-4″)，74.7(C-5)，70.7(C-13)，70.2(C-7)，68.7(C-6)，65.1(C-16)，60.8(C-11)，55.5(C-10)，46.8(C-1′)，42.5(C-4， C-12)，39.5(C-8)，
.5(C-9)，20.5(C-14)，18.7(C-15)and 12.4(C-17);m/z 451(M+，2%)，349(4)，306(14)，227(28)，207(86)(測定值451.2201.C23H33NO8＝ 451.2206).
d)5-(呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑?qū)-[2-(3-呋喃)-2-氧乙基]單胞菌酸酰胺(1.8g)環(huán)合，經(jīng)硅膠層析(甲醇/二氯甲烷)后得需要的噁唑(0.625g，36%)
υmax(膜)3400(br)，1705，1500，1380 and 1335cm-1;λmax(EtOH)290nm(εm14，663);δH(CDCl3)7.74(1H，s，2″-H)，7.47(1H，t，4″-H)，7.11(1H，s，4′-H)，6.61(1H，d，5″-H)，6.24(1H，s，2-H)，2.29(3H，s，15-H3)，1.23(3H，d，14-H3)and 0.93(3H，d，1-H3);δC(CDCl3)160.4(C-1)，146.7(C-3)，143.8(C-2″)，143.6(C-5′)，138.7(C-5″)，122.0(C-4′)，114.4(C-3″)，112.6(C-2)，107.4(C-4″)，75.1(C-5)，70.9(C-13)，70.2(C-7)，68.6(C-6)，65.3(C-16)，61.0(C-11)，55.4(C-10)，42.5(C-4 and C-12)，39.3(C-8)，31.5(C-9)，20.6(C-14)，19.4(C-15)，12.5(C-17);m/z 433(M+，14%)，361(3)，218(15)，189(100)(測定值433.2100.C23H31NO7＝ 433.2100).
實施例175-(5-甲基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑a)2-氨乙酰基-5-甲基呋喃鹽酸鹽將溴(2.1ml)加到2-乙?；?5-甲基呋喃(6.2g)的乙醚(100ml)溶液中，當(dāng)反應(yīng)液中無溴色后，用NaHCO3和鹽水洗，MgSO4干燥，快速減壓蒸餾至油狀，將該油溶于25ml二氯甲烷中，加入六亞甲其四胺(7g)，于室溫下攪拌3h，濾出產(chǎn)物，用二氯甲烷洗，干燥，再溶于40ml甲醇/20ml溶鹽酸中，反應(yīng)1.5h后，用冰浴冷卻，濾出產(chǎn)物，水中重結(jié)晶，得標題化合物(1.45g，16%)。
b)N-[2-氧-2-(5-甲基-2-呋喃基)]乙基單胞菌酸酰胺將單胞菌酸的異丁氧基甲酸混酸酐(4mmol)溶于含0.56ml三乙胺的THF(40ml)中，于5℃加入2-氨乙?；?5-甲基呋喃鹽酸鹽(0.7g)，按通用方法進行反應(yīng)，分離出單胞菌酸酰胺(1.3g，63%);Vmax(CHCl)3400，
υmax(CHCl3)3400，1660，1630 1500cm-1;λmax(EtOH)282(εm16，900)and 219nm(16，400);δH(CDCl3)0.94(3H，d，J 7Hz，17-H3)，1.24(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.22(3H，s，15-H3)，2.43(3H，s，5″-Me)，4.61(2H，d，J 5Hz，CD3OD，1′-H2)，5.81(1H，s，2-H)，6.20(1H，d，J 4Hz，3″-H)，6.62-6.70(1H，t，CD3OD)-NH-)，7.25(1H，d，J 4Hz，4″-H);δC(CDCl3)12.7(C-17)，14.1( -CH3)，18.9(C-15)，20.8(C-14)，31.7(C-9)，39.5(C-8)，42.6(C-4)，42.7(C-12)，45.3(C-1′)，55.6(C-10)，61.1(C-11)，65.4(C-16)，68.8(C-6)，70.4(C-7)，71.1(C-13)，74.9(C-5)，109.5(C-4″)，119.6(C-3″)，120.4(C-2)，149.5(C-2″)，152.2(C-3)，158.8(C-5″)，167.4(C-1)，183.2(C-2′);m/z 465(M+，20%)221(100%).
c)5-(5-甲基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑按通用方法將上述的單胞菌酸酰胺(0.63g，(a)中制備)環(huán)合，得標題化合物的噁唑(0.43g，71%);υmax(CHCl3)3400，1650，1580cm-1;λmax(EtOH)313nm(εm21，600);δH(CD3OD)0.95(3H，d，J 7Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.28(3H，s，15-H3)，2.35(3H，s，5″-Me)，6.15(1H，s 3″-H)，6.20(1H，br s 2-H)，6.57(1H，d，J 3Hz，4″-H)7.20(1H，s，4′-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，13.4(5″-CH3)，19.7(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，41.6(C-8)，43.7(C-12)，43.9(C-4)，56.9(C-10)，61.2(C-11)，66.4(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-7)，21.6(C-13)，76.4(C-5)，108.7(C-4″)，109.4(C-3″)，122.0(C-4′)，143.1(C-2″)，144.1(C-3)，149.2(C-2′)，154.4(C-5″)，161.8(C-5′).
實施例185-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑a)2-乙?；秽?5-羧酸甲酯將呋喃甲酸甲酯(4.2ml，39mmol)的無水苯(20ml)溶液于5℃充氬氣下滴入氯化錫(4.6ml，39mmol)和乙酸酐(15ml，160mmol)混合物中，滴完后移去冰浴，于室溫下靜置3天，用30%K2CO3液小心地中和，用乙酸乙酯提取，提取液用鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，硅膠層析得混有2-乙?；秽?5-甲酸甲酯的2-乙?；秽?5-甲酸甲酯混合物，用冷的Na2CO3飽和液反復(fù)提取使雜質(zhì)作為鈉螯合物被除去，得到標題化合物，米色固體(約15%產(chǎn)率);Vmax(CHCl3)1715和1690cm-1;δH(CDCl3)2.57(3H，S，CH3CO)，3.97(3H，S，-CO2CH)，7.28(2H，S，芳氫)b)2-溴乙?；秽?5-甲酸甲酯將2-乙?；秽?5-甲酸甲酯(1.4g，8.3mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液于充氬氣下相繼用三乙胺(1.74ml，12.5mmol)，三氟乙酸(triflate)三甲基甲硅烷基酯(2.35ml，12.2mmol)處理，在室溫下反應(yīng)0.5h，然后用N-溴丁二酰亞胺(1.62g，9.1mmol)處理，于室溫下再反應(yīng)0.75h，分別用水和飽和鹽水洗反應(yīng)液，MgSO4干燥，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(二氯甲烷洗脫)，得標題化合物(1.7g，83%).m.p.87-88℃;
υmax(CHCl3)1730 and 1685cm-1;δH(CDCl3)3.96(3H，s，-CO2CH3);4.43(2H，s，BrCH2CO-)，7.20-7.55(2H，m， );m/z 246 and 248(M+，3%各 and 153(100%).
c)2-疊氮乙?；秽?5-甲酸甲酯將上述α-溴代酮(1.5g，6mmol)溶于12ml丙酮和3.5ml水中，于5℃用疊氮化鈉(0.39g，6mmol)處理，在5℃反應(yīng)0.5h后，在室溫下反應(yīng)1h，用乙醚稀釋，鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷洗脫，得標題化合物(1.2g，96%)，96%)，m.p.80-82℃;υmax(CHCl3)2110，1730 and 1700cm-1;δH(CDCl3)3.96(3H，s，-CO2CH3)，4.54(2H，s，N3CH2CO-)，7.25-7.50(2H，m， );m/z 209(M+，2%)and 153(100%).
d)2-氨基乙?；?5-甲氧羰基呋喃鹽酸鹽有2N鹽酸(30ml)存在下，用5%鈀-炭作為催化劑，將上述的α-疊氮酮(1.1g，5.2mM)于甲醇(60ml)中氫化，15分鐘后薄板層析表示反應(yīng)完全，經(jīng)處理后得標題化合物(1g，87%);
(1g，87%);υmax(KBr)3700-2200(b)，1728，1683cm-1;δH(D2O)3.93(3H，s，-CH3)，4.55(2H，s，-CH2)，7.39-7.43(1H，d，J 4Hz，4-H)，7.52-7.56(2H，d，J 4Hz，3-H).
e)N-[2-氧-2-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)乙基]單胞菌酸酰胺按前述方法將上述胺鹽酸鹽(1.0g，4.5mM)與單胞菌酸的異丁氧基甲酸混酸酐反應(yīng)，分離得標題單酰胺(1.3g，57%)υmax(CHCl3)1720，1690，1660，1630cm-1;λmax(EtOH)273(εm22，000) and 281(sh.)nm(19，200);δH(CD3OD)0.9-1.02(3H，d，J 7Hz，17-H3)，1.16-1.26(3H，d，J 6Hz，14-H3)，2.18(3H，s，15-H3)，3.92(3H，s，-CO2CH3)，4.60(2H，s，2′-H2)，5.88(1H，s，2-H)，7.30-7.37(1H，d，J 4Hz，3″-H)，7.40-7.47(1H，d，J 4Hz，4″-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，19.0(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.7(C-12 and C-14)，46.7(C-1′)，52.9(-CO2CH3)，56.7(C-10)，61.2(C-11)，66.3(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-7)，71.6(C-13)，76.2(C-5)，118.9(C-4″)，119.8(C-3″)，120.5(C-2)，147.9(C-2″)，153.5(C-3)，153.9(CO2CH3)，159.8(C-5″)，169.8(C-1)，186.2(C-2′)，m/z 509(M+，4%)and 82(100%).
f)5-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑用前述方法將上述單胞菌酸酰胺(184mg，0.36mM)環(huán)合，得標題的噁唑(120mg，68%)(120mg，68%);υmax(CHCl3)3400，1720，1655cm-1;λmax(EtOH)326(εm26，900)and 243nm(5，800);δH(CD3OD)0.92-0.98(3H，d，J 7Hz，17-H3)，1.17-1.23(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.30(3H，s，15-H3)，3.91(3H，s，-CO2CH3)，6.27(1H，s，2-H)，6.83-6.86(1H，d，J 3.5Hz，3″-H)，7.31-7.35(1H，d，J 3.5Hz，4″-H)，7.54(1H，s，4′-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，19.9(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.7(C-12)，44.0(C-4)，52.6(-CO2CH3)，56.9(C-10)，61.3(C-11)，66.4(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-7)，71.6(C-13)，76.4(C-5)，109.6(C-4″)，113.1(C-2)，120.8(C-4′)，126.0(C-3″)，142.5(C-2″)，145.3(C-3)，148.0(C-2′)，151.2(C-5″)，160.2(-CO2CH3)，163.0(C-5′);m/z 491(M+，12%) and 247(100%).
實施例195-(5-羥甲基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑?qū)⒓籽豸驶秽苌?實例18制備)(0.05g，0.1mmol)混懸于2ml THF中，于5℃充氬氣下依次用二乙氨基吡啶(催化量)，三乙胺(0.045ml，0.33mmol)和氯代三甲基甲硅烷(0.038ml，0.33mmol)處理，在5℃下攪拌2.5h，過濾，蒸發(fā)，將產(chǎn)物溶于5ml無水乙醚中，再過濾，除去溶劑得黃色油，將油溶于2ml二氯甲烷中，充氬氣下冷卻至5℃，用二異丁基氫化鋁(1.5M甲苯液，0.11ml)處理，反應(yīng)過夜后，在1h內(nèi)分2次再加入上述的氫化物(0.10ml)，然后加入甲醇/二氯甲烷(1∶1，1ml)，分解殘余的氫化物，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于THF/水(4∶1，5ml中，用2滴5M鹽酸處理，進行脫保護反應(yīng)，室溫下5分鐘后，加入NaHCO3液調(diào)PH至8，用乙酸乙酯和鹽水提取，分出有機相，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，殘余物層析(5-10%甲醇/二氯甲烷，得標題化合物噁唑，米色發(fā)泡物，(0.025g，54%);υmax(CHCl3)3400 and 1655cm-1;λmax(EtOH)234(εm6，530)and 310nm(20，665);δH(CD3OD)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.28(3H，s，15-H3)，4.56(2H，s，-CH2OH)，6.22(1H，s，2-H)，6.44(1H，d，J 3.5Hz，3″-H)，6.65(1H，d，J 3.5Hz，4″-H)，7.29(1H，s，4′-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，19.8(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.7(C-12)，43.9(C-4)，56.9(C-10)，57.3(-CH2OH)，61.2(C-11)，66.4(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-7)，71.6(C-13)，76.4(C-5)，109.1(C-4″)，110.4(C-3″)，113.3(C-2)，122.9(C-4′)，143.8(C-2″)，144.4(C-3)，149.7(C-2″)，156.9(C-5″)，162.2(C-5′);m/z 463(M+，24%)and 219(100%).
實施例205-(5-羧基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑鈉鹽將實施例8制備的呋喃基！唑(0.10g，0.2mmol)溶于原甲酸三甲基酯(1ml)，在室溫下用對甲苯磺酸結(jié)晶處理，5分鐘后用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO3液和鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)得黃色膠。將其溶于1.8ml THF中，并加入1.8ml 1M NaOH液，回流2h后，冷卻，調(diào)PH至2，再攪拌0.5h，加入鹽水，用乙酸乙酯提取，用食鹽洗提取液，MgSO4干燥，蒸發(fā)，得乳白色發(fā)泡物(0.11g)，將該該產(chǎn)物溶于1.8ml甲醇中，于5℃加入KCO(0.153g)，攪拌0.5h，用水稀釋，調(diào)PH至2，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗提取液，MgSO4干燥，蒸發(fā)，得游離酸(0.07g)。該產(chǎn)物用稀釋NaOH液處理，使PH至7，將得到的溶液用HP20SS層析，用含1-10%THF的溶液洗脫，得標題化合物，白色凍干固體(0.045g，45%);
υmax(KBr)3400(broad)，1650(sh.)，1600 1555cm-1;λmax(H2O)320(εm25，600)，238(6，900) 201nm(1700);δH(D2O)0.90(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.15(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.13(3H，s，15-H3)，6.09(1H，s，2-H)，6.69(1H，d，J 3.5Hz，3″-H)，7.00(1H，d，J 3.5Hz，4″-H) 7.35(1H，s，4′-H);δC(D2O)24.7(C-17)，32.0(C-15)，32.4(C-14)，44.7(C-9)，52.4(C-8)，55.3(C-4)，55.6(C-12)，70.4(C-10)，75.1(C-11)，78.6(C-16)，82.2(C-6)，83.2(C-13)，83.3(C-7)，88.4(C-5)，122.5(C-4″)，125.7(C-3″)，130.0(C-2)，136.4(C-4′)，155.5(C-3)，157.7(C-5″)，162.1(C-2′)，162.7(C-2″)，174.5(C-5′)，179.4(-CO2Na);m/z(FAB)500(MH+，100%) and 522(MNa+，20%).
實施例215-(5-酰胺基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑?qū)嵤├?0制備的呋喃基噁唑轉(zhuǎn)變成游離酸(0.11g)，并混懸于15ml二氯甲烷和0.035ml三乙胺中，冷卻至5℃，用氯甲酸異丁酯(0.033ml)處理，在5℃反應(yīng)1.3h后，在反應(yīng)液中通入2分鐘氨氣，15分鐘后用乙酸乙酯稀釋，有機相用水和鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，得粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析，用含5-15%甲醇的二氯甲烷液洗脫，得標題的！唑(0.05g，45%);Vmax(EtOH)239(εm5，390)and 325nm(25，100);δH(CD3OD)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.30(3H，s，15-H3)，6.26(1H，s，2-H)，6.82(1H，d，J 3.5Hz，3″-H)，7.24(1H，d，J 3.5Hz，4′-H)and 7.40(1H，s，4′-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，19.9(C-15)，20.4(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.8(C-12)，44.0(C-4)，56.9(C-10)，61.3(C-11)，66.4(C-16)，70.1(C-6)，70.7(C-7)，71.7(C-13)，76.4(C-5)，109.8(C-4″)，113.1(C-3″)，117.6(C-2)，125.6(C-4′)，142.7(C-3)，146.7(C-5″)，148.5(C-2′)，150.9(C-2″)，162.3(-CONH2)and 163.1(C-5′);m/z 476(M+，5%) and 43(100%)(實測值M+，476.2166.C24H32N2O8M＝476.2159).
實施例225-(5-甲氧基亞胺甲基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑?qū)嵤├?1制備的呋喃基噁唑(0.045g，0.094mmol)，溶于無水THF(1.4ml)中，于5℃一個氬氣壓下用三乙胺(0.071ml，0.52mmol)和三氯乙酰氯(0.047ml，0.41mmol)處理，反應(yīng)0.75h后，使之在乙酸乙酯和1M鹽酸之間分層，分出有機相，用鹽水洗(X2)，MgSO4干燥，蒸發(fā)，將殘余物溶于2ml甲醇中，充氬氣下冷卻至5℃，用K2CO3(0.064g，0.47mmol)處理，攪拌0.75h，使之在乙酸乙酸和鹽水之間分層，有機相用MgSO4干燥，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(用含10%甲醇的二氯甲烷洗脫)，得標題的噁唑，米色發(fā)泡物(0.043g，75%)υmax(CHCl3)3350 and 1650cm-1;λmax(EtOH)242(εm5，300)，327nm(23，000);δH(CD3OD)0.93(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.30(3H，s，15-H3)，3.89(3H，s，OCH3)，6.25(1H，s，2-H)，6.80(1H，d，J 3.5Hz，3″-H)，7.00(1H，d，J 3.5Hz，4″-H)，and 7.54(1H，s，4′-H);δC(CDCl3)12.8(C-17)，19.7(C-15)，21.0(C-14)，31.6(C-9)，39.3(C-8)，42.7(C-4)，42.8(C-12)，53.2(-OCH3)，55.7(C-10)，61.6(C-11)，656.4(C-16)，68.9(C-6)，70.6(C-7)，71.4(C-13)，75.3(C-5)，108.6(C-3″)，112.6(C-2)，113.1(C-4″)，124.3(C-4′)，141.3(C-3)，144.9(C-5″)，145.6(C-2′)，148.4(C-2″)，160.0(＞C＝NH)，161.5(C-5′);m/z(FAB )491(MH+，100%)，513(MNa+，7%).
實施例235-(2，5-二甲-3-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑a)3-溴乙?；?2，5-二甲基呋喃將3-乙?；?2，5-二甲基呋喃(1ml，7.5mmol)溶于25ml二氯甲烷中，在5℃一個氬氣壓力下先后用三甲胺(1.62ml，11.25mmol)和三氟甲基磺酸三甲基甲硅烷基酯(2.25ml，11.25mmol)處理，0.5h后移去冷卻浴，用固體N-溴丁二酰亞胺(1.54g，8.6mmol)處理，再反應(yīng)0.75h后，用水洗反應(yīng)液，MgSO4干燥，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠層析得淡黃色固體(0.58g，36%)，Vmax(CHCl3)1670和1575cm;δH[(CDCl3)2.25(3H，S)，2.50(3H，S)，4.13(2H，S)和6.28(1H，S)。
b)3-疊氮乙酰基-2，5-二甲基呋喃使上述α-溴代酮(0.566g，2.6mmol)在5℃與疊氮化鈉(0.17g，2.6mmol)在含水丙酮液中反應(yīng)0.5h，分離出產(chǎn)物，層析后得乳白色固體(0.43g，92%)，m.p.46-48℃;υmax(CHCl3)2250，1680 and 1570cm-1;δH(CDCl3)，2.28(3H，s)，2.58(3H，s)，4.24(2H，s) and 6.22(1H，s);m/z 179(M+，13%)123(100%).
c)3-氨乙?；?2，5-二甲基呋喃鹽酸鹽將3-疊氮乙?；?2，5-二甲基呋喃(0.43g，2.4mmol)溶于30ml甲醇中，加入2M鹽酸(15ml)，在5%鈀-炭(50mg)存在下于室溫和常壓下氫化12分鐘，除去催化劑，濾液蒸發(fā)得標題化合物，米色無定形固體(0.36g，79%);υmax(KBr)1677，1572 and 1498cm-1;δH(D2O)2.21(3H，s)，2.49(3H，s)，4.28(2H，s) and 6.32(1H，s);m/z 153(M+，31%) and 123(100)(實測值153.0795.C8H11NO2M＝153.0790).
d)N-[2-氧-2-(2，5-二甲基-3-呋喃基)乙基]單胞菌酸酰胺按常用方法，將3-氨乙?；?2，5-二甲基呋喃(0.19g，1mmol)與單胞菌酸的異丁氧基甲酸酸酐反應(yīng)，分離得標題化合物，無色膠狀，
umax(EtOH)216(εm20，230)and 270nm(4，380);δH(CD3OD)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.17(3H，s，15-H3)，2.27(3H，s，5″-CH3)，2.53(3H，s，2″-CH3)，4.39(2H，s，1′-H)，5.88(1H，s，2-H) and 6.40(1H，s，4″-H);δC(CD3OD)10.5(C-17)，11.2(C-2″甲基)，12.5(C-5″甲基，17.2(C-15)，18.5(C-14)，31.2(C-9)，39.7(C-8)，41.9(C-12 and C-4)，47.2(C-1′)，55.1(C-10)，59.4(C-11)，64.5(C-16)，66.2(C-6)，66.9(C-7)，69.6(C-13)，74.4(C-5)，104.1(C-4″)，119.0(C-2)，119.1(C-3″)，150.2(C-3)，151.3(C-5″)，157.1(C-2″)，167.9(C-1)and 190.7(C-2′);m/z 479(M+，32%)and 123(100)(實測值479.2506.C25H37NO8M＝479.2519).
e)5-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑用標準方法將上述的單胞菌酸酰胺(0.18g，0.3mmol)環(huán)合，經(jīng)分離得標題的噁唑化合物，發(fā)泡物(0.1g，65%);υmax(CHCl3)3400，1660 and 1600cm-1;λmax(EtOH)298nm(εm16，000);δH(CD3OD)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.18(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.25(6H，s，15-H3and 5″-CH3)，2.46(3H，s，2″-CH3)，6.19(2H，s，2-H 4″-H)and 7.08(1H，s，4′-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，13.2(C-2″甲基)，13.3(C-5″甲基)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.8(C-12)，43.9(C-4)，56.9(C-10)，61.3(C-11)，66.4(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-7)，71.7(C-13)，76.5(C-5)，105.5(C-4″)，111.0(C-3″)，113.7(C-2)，122.4(C-4′)，146.9(C-3)，148.0(C-2′)，148.2(C-2″)，152.2(C-5″)161.5(C-5′);m/z 461(M+，11%)217(100).
實施例245-(4-氰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑a)2-乙酰基-4-糠酸乙酯按C.Eugster等人的方法[Helv.Chim.Acta.，40，888(1957)]，在三氟化硼合乙醚的存在下，將3-糠酸乙酯(12.4g，88mmol)與乙酸酐反應(yīng)，經(jīng)硅膠層析(用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫)，得未反應(yīng)的原料(3g，25%)和需要的呋喃衍生物，蠟樣固體(8g，50%);Vmax(CHCl3)(CHCl3)1720，1680 and 1580cm-1;δH(CDCl3)1.38(3H，t，J 7.0Hz)，2.50(3H，s)，4.15-4.38(2H，q，J 7.0Hz)，7.54(1H，s)and 8.20(1H，s);m/z 182(M+，67%)137(100%)(實測值M+，182.0583.C9H10O4M＝182.0579).
b)2-乙酰基-4-糠酸將2-乙?；?4-糠酸乙酯(5g，27.4mmol)溶于乙醇(34ml)中，加入KOH(2.36g，41.1mmol)的水(16ml)溶液，將得到的深色溶液于60℃加熱15分鐘，冷卻，酸化，用乙酸乙酯提取(X4)，合并提取液，用少量食鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，得褐色非晶形固體(3.0g，70%);δH[(CD3)2SO]2.48(3H，S)，7.06(1H，br.)，7.55(1H，S)，8.27(1H，S)。
c)2-乙?；?4-氨基甲?；秽珜?-乙?；?4-糠酸(3.7g，24mmol)混懸于80ml二氯甲烷中，先后用草酰氯(2.1ml，24mmol)和DMF(催化劑)處理，于室溫下攪拌0.5h，向反應(yīng)液中通氬氣1h，蒸發(fā)，得褐色蠟樣固體，Vmax(CHCl3)1760和1680cm-1。將該產(chǎn)物溶于無水THF(150ml)中，冷卻至5℃，與氨反應(yīng)0.5h，然后通入氬氣0.5h，用乙酸乙酯和水提取，用食鹽水洗有機相，MgSO干燥，蒸發(fā)得標題化合物，棕色粉狀(2.69g，73%);Vmax(KBr)1670，1620和1580cm;M153(100%)。
d)2-乙?；?4-氰基呋喃將2-乙?；?4-氨甲?；秽?1.5g，9.8mmol)混懸于50ml二氯甲烷中，冷卻至5℃，用三乙胺(2.73ml，19.6mmol)和三氯乙酰氯(1.21ml，10.8mmol)處理，攪拌0.5h，用二氯甲烷稀釋，先后用1M NaOH液，水，1M鹽酸及食鹽水洗滌，MgSO4干燥，蒸發(fā)，用硅膠層析(用30-100%的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，得標題化合物，乳白色固體，m.p.92°-93℃(0.9g，68%);υmax(CHCl3)2240 and 1685cm-1;δH(CDCl3)2.52(3H，s)，7.42(1H，s)and 8.20(1H，s);m/z 135(M+，135.0323.C7H5NO2M＝135.0320).
e)2-溴乙?；?4-氰基呋喃將2-乙酰基-4-氰基呋喃(0.7g，5.2mmol)的二氯甲烷(20ml)液于5℃先后用三乙胺(1.09ml，7.8mmol)和三氯甲基磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.5ml，7.8mmol)處理，移去冷卻浴，靜置0.5h，加入N-溴丁二酰亞胺(1.06g，5.9mmol)，反應(yīng)繼續(xù)進行，0.75h后，用水洗反應(yīng)液，MgSO4干燥，蒸發(fā)，層析得標題化合物(0.25g，23%);
23%);υmax(CHCl3)2250，1685 and 1575cm-1;δH(CDCl3)4.41(2H，s)，7.73(1H，s)8.38(1H，s);m/z 213(M+，9%)，215(M+，9%) 120(100).
f)N-[2-氧-2-(4-氰基-2-呋喃基)乙基]單胞菌酸酰胺將六亞甲基四胺(2.45g，1.75mM)加入2-溴乙酰基-4-氰基呋喃(3.75g，17.5mM)的二氯甲烷(35ml)溶液中，于室溫下攪拌3h，濾出生成的沉淀，洗滌，干燥得6.2g產(chǎn)物，Vmax(KBr)2245，1705，1573和1499cm-1。將該產(chǎn)物混懸于15ml甲醇中，加入7.5ml濃鹽酸，室溫下攪拌1.5h，濾出固體，減壓干燥得3.15g(96%)產(chǎn)物;Vmax(KBr)2250和1694cm，δH(D2O)7.70(1H，S)，8.50(1H，S)。用標準方法將該α-氨基酮(0.4g)與單胞菌酸酸和異丁氧基甲酸的混酸酐反應(yīng)，得標題化合物(0.11g，26%)υmax(CHCl3)3400，2240，1720，1660 and 1630cm-1;υmax(EtOH)220nm(εm15，200);δH(CD3OD)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.15(3H，s，15-H3)，4.53(2H，s，1′-H)，5.87(1H，s，2-H)，7.71(1H，s，3″-H)8.54(1H，s，5″-H);δC(CD3OD)10.7(C-17)，17.4(C-15)，18.7(C-14)，31.4(C-9)，40.1(C-8)，42.1(C-12 C-4)，45.0(C-1′)，55.3(C-10)，59.6(C-11)，64.7(C-16)，68.4(C-6)，69.1(C-7)，70.0(C-13)，74.6(C-5)，99.5(C-4″)，111.1(-CN)，117.0(C-3′)，118.8(C-2)，151.4(C-3)，152.1(C-2″)，153.4(C-5″)，168.2(C-1)183.7(C-2′);m/z(FAB 477([M+H]+，38%)，499([M+Na]+，14%) 200(100%).
g)5-(4-氰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑按前述的通用方法，將上述的單胞菌酸酰胺環(huán)合，經(jīng)分離得標題化合物，松脆發(fā)泡物(0.038g，44%);Vmax(CHCl3)
3400，2250，1650cm-1;δH(CD3OD)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.29(3H，s，15-H3)，6.25(1H，s，2-H)，7.03(1H，s，3″-H)，7.48(1H，s，4′-H) 8.38(1H，s，5″-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，19.7(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.7(C-12)，44.0(C-4)，56.7(C-10)，61.2(C-11)，66.4(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-7)，71.6(C-13)，76.3(C-5)，100.7(C-4″)，108.1(C-3″)，113.0(C-2)，113.4(-CN)，125.7(C-4′)，141.6(C-3)，146.5(C-2′)，151.2(C-2″)，152.0(C-5″)，163.2(C-5′);m/z 458(M+，10%) 214(100)(實測值458.2009.C24H30N2O7458.2053).
實施例255-(5-氰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑a)2-乙?；?5-糠酸將2-乙?；?5-糠酸甲酯(1g，6mmol)溶于10ml甲醇中，加入KOH(0.5g，8.7mmol)的水(4ml)溶液，于60℃加熱30分鐘，冷卻，酸化，用乙酸乙酯(X2)提取，合并提取液，用少量飽和食鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)得褐色無晶形固體(0.92g，99%);Vmax(KBr)3500-200，1690，1570，1510cm-1。
b)2-乙?；?5-氨甲?；秽珜?-乙酰基-5-糠酸(0.92g，6mmol)混懸于20ml二氯甲烷中，先后用草酰氯(0.53ml，6mmol)和DMF(催化劑)處理，于室溫下攪拌0.5h，向反應(yīng)液中通氬氣0.5h，蒸發(fā)得褐色固體，Vmax(CHCl3)1750和1690cm，將其溶于無水HTH(25ml)中，冷卻至5℃，與氨氣反應(yīng)15分鐘，通入氬氣15分鐘，用乙酸乙酯和水提取，用食鹽水洗有機相，MgSO4干燥，蒸發(fā)得標題化合物，米色粉末(0.75g，75%);Vmax(KBr)3400，1690和1670cm-1;m/Z 153(M，87.5%)和130(100)。
c)2-乙酰基-5-氰基呋喃將2-乙酰基-5-氨甲?；秽?0.75g，4.9mmol)混懸于25ml二氯甲烷中，冷卻至5℃，用三乙胺(1.36ml，9.8mmol)和三氯乙酰氯(0.61ml，5.4mmol)處理，攪拌0.5h，用二氯甲烷稀釋，先后用1M鹽酸，水，NaHCO3水溶液，食鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠層析，二氯甲烷洗脫，得標題化合物，低熔點固體(0.5g，75%);Vmax(CHCl)2240，1690，1570和1490cm-1;δH(CDCl)2.57(3H，S)，7.30(2H，S)。
d)2-溴乙?；?5-氰基呋喃將2-乙?；?5-氰基呋喃(0.47g，3.5mmol)溶于15ml二氯甲烷中，于5℃充氬下先后用三乙胺(0.73ml，5.25mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1ml，5.25mmol)處理，移去冷卻浴，將反應(yīng)液放置0.5h，加入N-溴丁二酰亞胺(0.7g，3.85mmol)繼續(xù)反應(yīng)，0.5h后用二氯甲烷稀釋，用水和食鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化(用正己烷/乙酸乙酯3∶1洗脫)，得標題化合物，黃色可流動液體，慢慢結(jié)晶(0.59g，80%);Vmax(CHCl3)2240，1690，1570和1495cm-1;δH(CDCl3)4.40(2H，S)，7.35(1H，d，J 4.5Hz)，7.52(1H，d，J 4.5Hz)。
e)N-[2-氧-2-(5-氰基-2-呋喃基)乙基]單胞菌酸酰胺將六甲基四按(0.385g，2.75mM)加入2-溴乙?；?5-氰基呋喃(0.59g，2.75mM)的二氮甲烷(6ml)溶液中，于室溫下攪拌3h，濾出生成的結(jié)晶，洗滌，干燥得0.93g產(chǎn)物;Vmax(KBr)2230，1690，1565，1500和1460cm-1。將其混懸于2ml甲醇中，加入1ml濃鹽酸，于室溫下攪拌1.5h，濾出固體，用甲醇洗，真空干燥得產(chǎn)物(0.38g，74%);Vmax(KBr)2240，1705，1570，1485，1420cm-1。
用標準方法將上述得到的α-氨基酮(0.38g)與單胞菌酸的異丁氧基甲酸酐反應(yīng)，得標題化合物(0.57g，60%)
60%);υmax(CHCl3)3420，2230，1700，1660 and 1630cm-1;λmax(EtOH)267(εm18，300)and 220nm(14，500);δH(CD3OD)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.16(3H，s，15-H3)，4.56(2H，s，1′-H)，5.88(1H，s，2-H)，7.48(2H，s，3″-H 4′-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，19.1(C-15)，20.4(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.8(C-4 C-12)，46.8(C-1′)，56.9(C-10)，61.3(C-11)，66.3(C-16)，70.1(C-6)，70.8(C-7)，71.6(C-13)，79.4(C-5)，111.5(-CN)，118.3(C-4″)，120.4(C-2)，124.6(C-3″)，129.5(C-5″)，153.7(C-3)，155.0(C-2″)，169.9(C-1) 185.4(C-2′);m/z(FAB)477([M+H]+，38%)，499([M+Na]+，10%) 111(100%).
f)5-(5-氰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑按通用方法將上述的單胞菌酸酰胺(0.35g，0.73mmol)環(huán)合，分離后得標題的噁唑化合物，發(fā)泡物(0.14g，41%);Vmax(CHCl3)3400，2220，1650，1630，1520 and 1505cm-1;λmax(EtOH)322(εm29，360)and 240nm(7，460);δH(CD3OD)0.94(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.4Hz，14-H3)，2.30(3H，s，15-H3)，6.27(1H，s，2-H)，6.89(1H，d，J 3.8Hz，3″-H)，7.44(1H，d，J 3.8Hz，4″-H)and 7.58(1H，s，4′-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，19.9(C-15)，20.4(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.7(C-12)，44.0(C-4)，56.9(C-10)，61.3(C-11)，66.4(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-7)，71.6(C-13)，76.4(C-5)，109.0(C-4″)，112.2(-CN)，113.0(C-2)，125.3(C-3″)，126.8(C-5″)，126.9(C-4′)，141.8(C-3)，149.2(C-2′)，151.7(C-2″)and 163.5(C-5′);m/z 458(M+，27%)and 214(100)(實測值M+，458.2059.C24H30NO7M＝458.2053).
實施例265-(4-甲?；?2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑?qū)⒙却谆坠柰?0.26ml，2.1mM)加入5-(4-氰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)！唑(0.105g，0.23mM)(實施例24產(chǎn)物)的無水THF(10ml)溶液(其中含有催化量的4-二甲氨基吡啶)中，于5℃下攪拌1h，過濾，蒸發(fā)，將殘余物溶于8ml二氯甲烷中，冷卻至-40℃，在充氬下慢慢加入二異丁基氫化鋁(1.5M甲苯液，0.30ml，0.45mM)。于-30℃反應(yīng)1.75h后，再加入二異丁基氫化鋁(-.3ml，0.45mM)，繼續(xù)反應(yīng)0.5h，蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯(10ml)和5ml水處理殘余的膠狀物，過濾，分出有機相，干燥，蒸發(fā)，得一油狀物，將其溶于4ml THF和1ml水中，加入2滴5N鹽酸，室溫下攪拌5分鐘，用NaHCO3溶稀釋，乙酸乙酯提取(2×10ml)，合并提取液，用食鹽水洗，干燥，蒸發(fā)，得黃色膠狀物，經(jīng)硅膠層析，用含5-10%甲醇的二氯甲烷洗脫，得標題化合物，白色發(fā)泡物(0.048g，48%);Vmax(CHCl3)1690cm-1;λmax(CH3CN)303(εm26，900)and 207nm(14，000);δH(CDCl3)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.22(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.31(3H，s，15-H3)，6.27(1H，s，2-H)，6.93(1H，s，3″-H)，7.36(1H，s，4′-H)，8.08(1H，s，5″-H)and 9.96(1H，s，-CHO);δC(CDCl3)12.7(C-17)，19.6(C-15)，20.8(C-14)，31.7(C-9)，39.6(C-8)，42.8(C-12)，42.9
(C-4)，55.6(C-10)，61.3(C-11)，65.5(C-16)，68.9(C-6)，70.4(C-7)，71.3(C-13)，75.2(C-5)，103.0(C-5″)，112.6(C-2)，124.5(C-4′)，130.1(C-4″)，140.7(C-2″)，146.2(C-3)，148.6(C-2′)，150.8(C-3″)，161.6(C-5′)and 184.0(-CHO);m/z 461(M+，11%)and 217(100).
實施例275-(2-氰基呋喃-4-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑a)2-溴-4-糠酸乙酯將3-糠酸乙酯(6.0g，42mM)溶于用氧化鋁干燥的氯仿(30ml)中，滴入溴(1.9ml，71mM)的無水氯仿(10ml)液，然后溫和地加熱回流15h，冷卻后用二氯甲烷稀釋分別用10%Na2CO3液(1×50ml)和水(2×50ml)洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用20-50%二氯甲烷/己烷洗脫，得標題化合物，無色油(5.5g，60%);δH(CDCl3)1.35(3H，t，J 7.0Hz，CH CH)，4.36(2H，q，J 7.0Hz，CH CH)，6.74(1H，S，3-H)，8.05(1H，S，5-H)。
b)2-溴-4-糠酸將2-溴-4-糠酸乙酯(4.0g，18.2mM)溶于50ml乙醇中，用NaOH(1.53g，27.3mM)水(50ml)溶液處理，于60℃加熱0.5h，蒸發(fā)掉乙醇，殘余物溶于水(20ml)中，加入50ml乙酸乙酯，酸化至PH1.0，先后用水(X1)和食鹽水(X1)洗有機相，MgSO4干燥，蒸發(fā)得標題化合物，白色非晶形固體(3.0g，86%)，m.p.55℃;Vmax(CHCl)3600-2400，1700cm-1;δH(CDCl3)6.78(1H，S，3-H)，8.15(1H，S，5-H)。
c)2-溴呋喃-4-N-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基酰胺將2-溴-4-糠酸(1.35g，7.0mM)溶于冷卻至5℃的二氯甲烷中，先后用三乙胺(1.07，;7.7mM)和氯甲酸乙酯(0.57ml，7.1mM)處理，于5℃攪拌0.5h后先后用三乙胺(1.39ml，10mM)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.7g，7.2mM)處理，放置2h，用二氯甲烷稀釋，水洗，MgSO干燥，蒸發(fā)，硅膠層析，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得標題化合物，無色油(1.10g，70%)，其中含5-10%(nmr測定)不能確定的雜質(zhì);Vmax(CHCl3)1630cm-1;δH(CDCl3)3.30(3H，S，NCH)，3.70(3H，S，OCH)，6.75(1H，S，3-H)，7.95(1H，S，5-H)。
d)4-乙?；?2-溴呋喃在5℃充氬下用甲基碘化鎂(3M乙醚液，1.86ml，5.5mM)處理N-甲氧基-N-甲基-2-溴-4-呋喃甲酰胺(1.10g，4.7mM)的無水THF(30ml)溶液，直至無氣體溢出為止，用乙酸乙酯提取，食鹽水(X1)洗滌，干燥，蒸發(fā)，用硅膠層析，2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得標題化合物(0.40g，45%)，乳白色固體，m.p.68-70℃;Vmax(CHCl3)1680cm-1;δH(CDCl3)2.40(3H，S，CH)，6.80(1H，S，3-H)，8.08(1H，S，5-H)。
e)4-乙酰基-2-氰基呋喃將4-乙?；?2-溴呋喃(0.36g，2.0mM)溶于N-甲基吡咯烷酮(2.5ml)中，加入氰化亞銅(0.18g，2.1mM)，于200℃加熱2.5h，冷卻，劇烈攪拌下用冷的2N鹽酸處理，用二氯甲烷提取，分別用水(X1)和食鹽水(X1)洗提取液，干燥，濃縮至小量體積，將其涂于硅膠(0.5g)上，用于柱(裝12硅膠)層析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，分離得到需要的產(chǎn)物，油狀物(0.20g，90%)，冷凍時固化;Vmax(CDCl)2230，1730和1695cm-1;δH(CDCl3)2.48(3H，S，CH)，7.53(1H，S，3-H)，8.23(1H，S，5-H)。
f)4-溴乙?；?2-氰基呋喃將4-乙?；?2-氰基呋喃(0.50g，3.7mM)溶二氯甲烷(14ml)中，于5℃充氫下依次用三乙胺(0.77ml，5.5mM)和三氟乙酸三甲基甲硅烷基酯(1.07ml，5.5mM)處理，0.5h內(nèi)升溫至室溫，用N-溴丁二酰亞胺(0.74g，4.1mM)處理，0.5h后用二氯甲烷稀釋，水洗(X2)，MgSO4干燥，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用硅膠層析(用2∶1二氯甲烷/己烷洗脫)，得標題化合物(0.60g，76%)，黃色固體，m.p.72-75℃;Vmax(CHCl3)2240和1690cm;δH(CDCl3)4.25(2H，S，CH)，7.60(1H，S，3-H)，8.40(1H，S，5-H)。
g)4-疊氮乙?；?2-氰基呋喃將4-溴乙酰基-2-氰基呋喃(0.56g，2.6mM)溶于5ml丙酮和1.5ml水的混合物中，于5℃加入疊氮化鈉(0.17g，2.6mM)，攪拌1h，用乙醚稀釋，食鹽水(X1)洗，MgSO干燥，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析)(用2∶1至3.5∶1的二氯甲烷/己烷梯度洗脫)純化，得標題化合物(0.36g，80%);Vmax(CHCl3)2240，2120，1700cm-1;δH(CDCl3)4.38(2H，S，CH)，7.58(1H，S，2-H)，8.38(1H，S，5-H)。
h)4-氨基乙?；?2-氰基呋喃將4-疊氮乙?；?2-氰基(0.28g，16.0mM)溶于THF(10ml)中，加入5ml水和3.4ml 1N鹽酸，用鈀-炭(0.05g)為催化劑，氫化5分鐘，通過硅藻土墊過濾除去催化劑，用乙酸乙酯洗濾液，蒸發(fā)得需要的產(chǎn)物(0.26g，90%);Vmax(CHCl)2240和1690cm-1;δH(CDCl3)4.25(2H，S，CH)，7.60(1H，S，3-H)，8.40(1H，S，5-H)。
i)N-[2-氧-2-(2-氰基呋喃-4-基)乙基]單胞菌酸酰胺用通用方法，以4-氨乙?；?2-氰基呋喃(0.36g，2.0mM)為原料，制得了標題化合物(0.28g，29%)υmax(KBr)2240，1775，1700，1660 and 1640cm-1;λmax(EtOH)227nm(εm25，000);δH(CD3OD)0.45(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.21(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.15(3H，s，15-H3)，4.48(2H，s，1′-H2)，5.85(1H，s，2-H)，7.70(1H，s，3″-H)and 8.67(1H，s，
5″-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，19.0(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.7(C-4 and C-12)，56.7(C-10)，61.2(C-11)，66.3(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-7)，71.6(C-13)，76.2(C-5)，111.3(C＝N)，120.4(C-3″)，121.4(C-2)，127.4(C-4″)，128.8(C-2″)，153.2(C-5″)，153.6(C-3)，169.8(C-1) and 190.3(C-2′);m/z(FAB 3-NOBA/Na)499(MNa+，11%)，176(100)154(100).
j)N-[2-氧-2-(2-氰基呋喃-4-基)乙基][6，7，13-三(三甲基甲硅烷氧基)]單胞菌酸酰胺于5℃充氬下，將上述的單胞菌酸酰胺(0.26g，0.55mM)的無水THF溶液先后用催化量的二甲氨基吡啶，三乙胺(0.62ml，4.4mM)和氯代三甲基甲硅烷(0.42ml，3.3mM)處理，攪拌2h，濾除沉淀出來的固體，蒸發(fā)濾液，殘余物經(jīng)硅膠柱(15g)層析，用40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得標題化合物(0.34g，88%);δH(CDCl3)0.07 to 0.23(27H，m，硅甲基)，0.90(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.20(3H，s，15-H3)，4.56(2H，d，J 4.7Hz，1′-H2)，5.75(1H，s，2-H)，6.25(1H，t，J 4.7Hz，NH)，7.48(1H，s，3″-H)8.26(1H，s，5″-H).
k)5-(2-氰基呋喃-4-基)-2-(1-nor-6.7.13-三三甲基甲硅烷氧基-mon-2-基)噁唑?qū)⑸鲜龅娜?三甲基甲硅烷基)保護的單胞菌酸酰胺(0.34g，0.48mM)溶于15ml二氯甲烷中，于5℃充氬下，先后用催化量的二甲氨基吡啶，吡啶。(0.12ml，1.44mM)和三氯乙酰氯(0.11ml，0.96mM)處理，1h后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)液，用NaHCO3溶液和鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠柱(12g)層析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得標題化合物(0.12g，37%)δH(CDCl3)0.09 to 0.20(27H，m，silyl methyl′s)，0.90(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.28(3H，s，15-H3)，6.23(1H，s，2-H)，7.21(1H，s，4′-H)，17.30(1H，s，3″-H)and 7.83(1H，s，5″-H).
l)5-(2-氰基呋喃-4-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑?qū)⑸鲜龅?！?0.12g，0.18mM)溶于4ml THF和1ml水中，在充氬的攪拌下于室溫用5N鹽酸(2滴)處理4分鐘，用NaHCO3溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯和水提取，有機相用鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠柱(2.5g)層析，7.5%甲醇/二氯甲烷洗脫，得標題化合物(0.073g，90%)，白色發(fā)泡物，Vmax(CHCl3)2230，1655cm-1;
λmax(EtOH)284nm(εm24，300);δH(CD3OD)0.94(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.28(3H，s，15-H3)，6.22(1H，s，2-H)，7.33(1H，s，4′-H)，7.68(1H，s，3″-H)and 8.23(1H，s，5″-H);δC(CD3OD)11.3(C-17)，18.8(C-15)，19.3(C-14)，32.0(C-9)，40.7(C-8)，42.8(C-12)，42.9(C-4)，55.9(C-10)，60.3(C-11)，65.4(C-16)，69.0(C-6)，69.7(C-7)，70.7(C-13)，75.4(C-5)，110.7(C＝N)，112.2(C-2)，116.8(C-2″)，119.5(C-3″)，124.1(C-4′)，127.6(C-4″)，141.8(C-3)，144.0(C-5″)，149.2(C-2′) 161.8(C-5′);m/z 458(M+，22%)and 214(100%).(實測值M+，458.2041.C24H30N2O7M＝458.2053).
實施例285-(2-甲氧基亞胺甲基呋喃-4-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑?qū)嵤├?7(ⅰ)中制備的單胞菌酸酰胺(0.094g，0.2mM)用通用方法環(huán)合，主要產(chǎn)物是標題化合物(0.045g，46%)[也分離得到實施例27的氰基呋喃基噁唑(0.01g，10%)]，(0.01g，10%)];υmax(CHCl3)1660cm-1;λmax(EtOH)240(εm15，900) and 286nm(20，900);δH(CD3OD)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.28(3H，s，15-H3)，3.89(3H，s，OCH3)，6.22(1H，s，2-H)，7.20(1H，s，3″-H)，7.34(1H，s，4′-H)and 8.08(1H，s，5″-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，19.8(C-15)，20.4(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.8(C-12)，43.9(C-4)，53.9(OCH3)，56.9(C-10)，61.3(C-11)，66.4(C-16)，70.1(C-6)，70.1(C-7)，71.7(C-13)，76.4(C-5)，110.3(C-3″)，113.4(C-2)，118.0(C-2″)，124.2(C-4′)，142.4(C-5″)，144.1(C-3)，147.6(C-2′)，149.6(C-4″)，161.3(C＝N)162.5(C-5′);m/z 490(M+，17.5%)and(246，100).[實測值M+，490.2317.C25H34N2O8M+＝490.2315].
實施例295-(4-甲基呋喃-2-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑a)4-甲基呋喃-2-甲醛縮二乙醇在-70℃，并攪拌和充氫下，將4-溴呋喃甲醛縮二乙醇(7.4g，30mM)的無水THF(25ml)溶液滴入正丁基鋰(31mM)的己烷溶液(1.26M，25ml)中，在-70℃保持0.5h后，加入碘甲烷(2.5ml，40mM)，升溫至室溫反應(yīng)2.5h，用100ml乙酸乙酯和50ml食鹽水提取，分出有相層，用食鹽水(Ⅺ)洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠(1∶1二氯甲烷/己烷)層析得需要的產(chǎn)物，稻草色液體(4g，69%)，其中含有約5-10%(nmr測定)未知雜質(zhì);δH(CDCl3)inter alia 1.23(6H，t，J 7.5Hz)，2.02(3H，s)，3.64(4H，q，J 7.5Hz)，5.54(1H，s)，6.34[1H，s(寬峰)，3-H]and 7.23(1H，s(broadened)，5-H];m/z 184(M+，7%)and 111(100).
b)4-甲基糠酸將4-甲基呋喃甲醛縮二乙醇(4g，22mM)溶于乙醚(30ml)中，用16ml 2N鹽酸處理，室溫下攪拌2h，用乙烷稀釋，相繼用水，NaHCO3液和食鹽水洗，濃縮得醛產(chǎn)物δH(Et2O)inter alia 7.12(1H，S，3-H)，7.60(1H，S，5-H)，9.66(1H，S，CHO)。將該醛溶于少量乙醚(10ml)中，加入含有硝酸銀(7.6g，44mM)水(75ml)溶液和NaOH(7.6g)水(75g)溶液的土溶液中，加入濃氨水(0.88g/ml)，直至溶液清澈為止。將該混合物于一帶塞的燒瓶中室溫下攪拌3.0h，經(jīng)硅藻土墊過濾，濾液用乙醚稀釋，加入30%硫酸調(diào)PH至2.0，分出有機層，水層用乙醚提取(X2)，合并有機相用食鹽水洗(X2)，MgSO4干燥，蒸發(fā)得標題化合物固體(2.0g，74%);
υmax(CHCl3)3600-2400，1690 and 1600cm-1;δH(CDCl3) 2.08(3H，s，CH3)，7.25(1H，s，3-H)，7.48(1H，s，5-H)and 9.69(1H，s，交換D2O，CO2H);m/z 126(M+，100%).
c)2-溴乙?；?4-甲基呋喃將4-甲基糠酸(2.09g，16.6mM)溶于無水二氯甲烷中，充氬下滴入草酰氯(1.59ml，18.2mM)，然后滴入2滴DMF，于室溫放置1.5h，蒸發(fā)溶劑，并用無水苯共沸蒸餾(X2)，將得到的酰氯溶于約20ml二氯甲烷中，于5℃滴入重氮甲烷(約70mM)的乙醚溶液中，放置0.5h，IR測定Vmax(膜)2100(V.S.)，1680和1600cm。加入濃氫溴酸，直至無重氮酮存在為止，用乙醚和水稀釋反應(yīng)液，分出有機相，分別用水、NaHCO3液和食鹽水洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(50g，二氯甲烷)層析，得標題化合物，可流動的油(2.12g，64%)，其中含有約15%的氯乙酰基化合物。
υmax(CHCl3)1670，1660cm-1;δH(CDCl3)2.08(3H，s，CH3)，4.28，4.54(2H，2s，CH2Br CH2Cl)，7.24(1H，s，3-H)，7.49[1H，s; ，5-H].
d)2-疊氮乙酰基-4-甲基呋喃將2-溴乙?；?4-甲基呋喃。(0.67g，3.3mM)溶于25ml二氯甲烷中，用冰冷卻，充氬下加入四甲基胍疊氮化物(0.58g，3.6mM)，攪拌1.5h，濃縮，于硅膠柱(20g)上層析，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，分離得標題化合物，低熔點淡黃色固體(0.53g，96%);
υmax(CHCl3)2100，1690 and 1600cm-1;δH(CDCl3)2.10(3H，s，CH3)，4.42(2H，s，CH2N3)，7.25(1H，s，3-H)7.52[1H，s 5-H].
e)2-氨乙?；?4-甲基呋喃鹽酸鹽將2-疊氮乙?；?4-甲基呋喃(0.49g，3.0mM)溶于20mlTHF中，加入6ml水和1N鹽酸(6ml，6.0mM)，用10%鈀-炭(0.1g)氫化10分鐘，經(jīng)硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗濾液，蒸發(fā)，得需要的產(chǎn)物(0.5g，95%);
Vmax(KBr)1680 and 1480cm-1;δH(D2O)2.05(3H，s，CH3)，4.43(2H，s，CH2)，7.40(1H，s，3-H)and 7.42(1H，s(br.)，5-H);m/z 139(M+，95%)and 109(100).
f)N-[2-氧-2-(4-甲基呋喃-2-基)乙基]單胞菌酸酰胺用通用方法，以2-氨乙?；?4-甲基呋喃鹽酸鹽(0.48g，2.3mM)為原料，制得了標題化合物(0.44g，41%);Vmax(CHCl3)1665，1635和1595cm-1;λmax(EtOH)222(εm17，000)and 278nm(εm14，800);δH(CD3OD)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.10(3H，s， CH3，2.16(3H，s，15-H3)，4.50(2H，s，1′-H2)，5.88(1H，s，2-H)，7.28(1H，s，3″-H)，and 7.58(1H，s，5″-H);δC(CD3OD)9.3( CH3)，12.2(C-17)，19.0(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，41.6(C-8)，43.7(C-4 and C-12)，46.1(C-1′)，56.9(C-10)，61.2(C-11)，66.3(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-7)，71.6(C-13)，76.2(C-5)，120.6(C-2)，121.3(C-3″)，124.4(C-4)，145.8(C-5″)，152.3(C-3)，153.2(C-2)，169.8(C-1)and 185.7(C-2′);m/z 465(M+，22%)and 221(100).(實測值M+465.2362.C24H35NO8M＝465.2363).
g)5-(4-甲基呋喃-2-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑用通用方法將上述的單胞菌酸酰胺環(huán)合，得標題化合物(0.25g，60%);
υmax(CHCl3)1710，1655 and 1580cm-1;λmax(EtOH)233(εm7，150)and 310nm(εm22，900);δH(CD3OD)0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5H，14-H3)，2.08(3H，s，呋喃CH3)，2.27(3H，s，15-H3)，6.22(1H，s，2-H)，6.57(1H，s，3″-H)，7.24(1H，s，4′-H)and 7.36(1H，s，5″-H);δC(CD3OD)9.5(呋喃CH3)，12.2(C-17)，19.7(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，4.6(C-8)，43.7(C-12)，43.9(C-4)，56.9(C-10)，61.3(C-11)，66.4(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-7)，71.6(C-13)，76.4(C-5)，110.8(C-3″)，113.3(C-2)，122.7(C-4′)，123.3(C-4″)，141.1(C-5″)，144.0(C-2″)，144.7(C-3)，149.5(C-2′)162.0(C-5′);m/z 447(M+，24%)203(100).(實測值M+，447.2254.C24H33NO7M＝447.2257).
實施例305-(4-羥甲基呋喃-2-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑于室油充氬下，用硼氫化鈉(0.031g，0.33mM)處理5-(4-甲?；秽?2-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)噁唑(實施例13制備)(0.065g，0.14mM)的甲醇(5ml)溶液，15分鐘后加入2滴冰醋酸終止反應(yīng)，將反應(yīng)混合物涂于0.2g硅膠上，于硅膠柱(2g)上層析，含2-10%甲醇的二氯甲烷液洗脫，得標題化合物(0.06g，92%);
υmax(CHCl3)3400 and 1655cm-1;λmax(EtOH)308nm(εm23，310);δH(CD3OD)0.95(3h，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.5Hz，14-H3)，2.27(3H，s，15-H3)，4.51(2H，s，-CH2OH)，6.23(1H，s，2-H)，6.73(1H，s，3″-H)，7.29(1H，s，4′-H) 7.55(1H，s，5″-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，19.7(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.7(C-12)，43.9(C-4)，56.4(-CH2OH)，56.9(C-10)，61.3(C-11)，66.4(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-7)，71.6(C-13)，76.4(C-5)，108.5(C-3″)，113.3(C-2)，123.1(C-4′)，129.2(C-4″)，141.5(C-5″)，143.6(C-2″)，145.2(C-3)，149.8(C-2′)and 162.2(C-5′);m/z 463(M+，21%) 219(100).(實測值M+，463.2211.C24H33NO8M＝463.2206).
生物學(xué)數(shù)據(jù)用含5%功克力馬血的營養(yǎng)瓊脂系列稀釋液，體外測定了上述實施例的單胞菌酸衍生物抗各種重要的人類致病菌的活性。于37℃培養(yǎng)18h后測定最小抑菌濃度(MIC)，結(jié)果列于下表抗人類細菌的MICS(μg/ml)抗人細菌的MICs(μg/ml)
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法，式(I)為
式中R0代表下列的(a)，(b)或(c)的基團
式中R1，R2和R3可相同或不同，它們可分別選自氫，鹵素，任意取代的C1-6烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，C1-6烷氧基，羥基，羧基及其鹽，C1-6烷氧羰基，氨甲?；?，單或雙-C1-6烷基氨甲?；被酋；瑔位螂p-C1-6烷基氨磺?；杌?，硝基，氨基，單或雙-C1-6烷基氨基，酰氨基，脲基，C1-6烷氧羰基氨基，C1-6烷氧亞氨基，2，2，2-三氯乙氧羰基氨基，?；?，C1-6烷硫基，芳硫基，C1-6烷基亞磺?；?，芳亞磺酰基，C1-6烷磺?；头蓟酋；辉撝苽浞椒ò▽⑹?III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)，必要時可時可除去羥基上的保護基，式(III)為
式中Z1，Z2和Z3可相同或不同，它們分別為氫或羥基保護基；式(IⅤ)為
式中R0的定義與其在式(I)中的定義相同，M+是金屬陽離子，R4是能穩(wěn)定陰離子的基團，該基團可自動地與β-羥基發(fā)生消除反應(yīng)，生成烯烴。
2.制備權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括將式(Ⅶ)化合物環(huán)合，必要時除去羥基保護基，式(Ⅶ)為
式中RO的定義與式(Ⅰ)中的定義相同，Z1、Z2和Z3可相同或不同，它們分別為氫或羥基保護基。
3.權(quán)利要求2中所要求授權(quán)的方法，其中環(huán)合反應(yīng)采用氯化試劑，羧酸酐，混酸酐或酰氯進行反應(yīng)。
4.制備權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括用強堿處理式(Ⅷ)化合物，必要時再除去羥基保護基，式(Ⅷ)為
式中Z1、Z2和Z3可相同或不同，它們分別是氫或羥基保護基，R的定義與權(quán)利要求1中的定義相同，Y是離去基團。
5.權(quán)利要求4中要求授權(quán)的方法，其中Y是芳磺酰基。
6.權(quán)利要求4或5中要求授權(quán)的方法，其中強堿是1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]+-7-烯或1，5-二氮雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯。
7.制備式(Ⅷ)化合物的方法，式(Ⅷ)為
式中Z1、Z2和Z3可相同或不同，它們分別是羥基保護基，RO的定義與權(quán)利要求1中的定義相同，Y是離去基團;該方法包括在脫水條件下，用式(Ⅹ)化合物處理式(Ⅸ)化合物，式(Ⅸ)為
式中Z1、Z2和Z3可相同或不同，它們各自為氫或羥基保護基，Y的定同權(quán)利要求10中的定義，式(Ⅹ)為式中RO的定義與權(quán)利要求1中的定義相同，或是其相應(yīng)的類似物，其中式(Ⅹ)化合物的醛基被保護。
8.權(quán)利要求7中所要求授權(quán)的方法，其中脫水條件包括在三乙胺存在下，采用三苯基膦及四氯化碳或六氯乙烷。
9.制備權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括在能夠使式(Ⅻ)化合物的碳-碳雙鏈異構(gòu)化的條件下，處理式(Ⅻ)化合物，式(Ⅻ)為
式中RO的定義與權(quán)利要求1中的定義相同，Z1、Z2和Z3可相同或不同，它們各自為氫或羥基保護基。
10.權(quán)利要求1至9中任一權(quán)項要求授權(quán)的制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中R0是式(a)的基團，R1是氫。
11.權(quán)利要求1至9中任一權(quán)項要求授權(quán)的制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中R是式(b)的基團，R1和R3各自為氫。
12.權(quán)利要求1至9中任一權(quán)項要求授權(quán)的制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中R1和R3各自為氫。
13.權(quán)利要求1至9中任一權(quán)項要求授權(quán)的制備下列式(Ⅰ)化合物的方法，這些化合物是2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-苯基異噁唑-5-基)噁唑;2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-對-甲硫基苯基異噁唑-5-基)噁唑;2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-對-甲磺?；交悋f唑-5-基)噁唑;2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲基異噁唑-5-基)噁唑;5-(3-溴-5-異！唑基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲氧基-5-異噁唑基)-噁唑;2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-異丙基-5-異噁唑基)-噁唑;5-(3-叔丁基-5-異噁唑基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-乙氧羰基-5-異噁唑基)-噁唑;2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-甲?；?5-異噁唑基)-噁唑;2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-羥甲基-5-異噁唑基)-噁唑;2-(1-單胞菌酸-2-基)-5-(3-吡咯烷-1-基-5-異噁唑基)-噁唑;5-(2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(5-溴-2-呋喃基)-2-(單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(3-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(5-甲基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(5-羥甲基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(5-羧基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑鈉鹽;5-(5-羧酰胺基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(5-甲氧基甲酰亞氨基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(4-氰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(5-氰基-2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(4-甲?；?2-呋喃基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(2-氰基呋喃-4-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(2-甲氧基甲酰亞氨基呋喃-4-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(4-甲基呋喃-2-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑;5-(4-羥甲基呋喃-2-基)-2-(1-單胞菌酸-2-基)-噁唑。
14.制備人或獸用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物與人或獸可接受的載體或賦形劑混合。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新的式(I)的新化合物，這類化合物具有抗細菌和抗支原體的活性?？捎酶鞣N方法以適宜的單胞菌酸A衍生物為原料制備所述的式(I)化合物。式(I)為式中R
文檔編號C07D413/14GK1046332SQ9010209
公開日1990年10月24日 申請日期1990年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月12日
發(fā)明者彼得·約翰·奧漢隆, 格雷厄姆·沃克 申請人:比徹姆集團公司