專利名稱：雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抑制角鯊烯合酶的雜環(huán)化合物，其制備方法及含有它們的藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用這種雜環(huán)化合物治療需要抑制角鯊烯合酶的那些疾病的方法，例如治療血膽甾醇過(guò)高的動(dòng)脈粥樣硬化。
已經(jīng)報(bào)道過(guò)有幾種不同類型的化合物具有降低血漿中膽甾醇的能力。例如，已報(bào)道抑制對(duì)于產(chǎn)生膽甾醇十分重要的HMG CoA還原酶的藥劑能降低血清中膽甾醇的水平。這類化合物是被作為lovastatin的HMG CoA還原酶抑制劑并公開(kāi)在USP No 4，231，938中，報(bào)道的另一類降低血清膽甾醇水平的藥劑包括那些在腸道是和膽汁酸一起起復(fù)合作用的藥劑并因之稱為“膽汁酸多價(jià)螯合劑”?？梢源_信，許多這種藥劑的作用是螯合腸道中的膽汁酸。這樣就降低了在腸肝系統(tǒng)中循環(huán)的膽汁酸水平并通過(guò)在肝臟中從膽甾醇開(kāi)始的合成促進(jìn)膽汁酸的代換。因之就打亂了肝LDL受體的調(diào)節(jié)，從而降低了循環(huán)血中的膽甾醇水平。
角鯊烯合酶(現(xiàn)有技術(shù)中也叫作角鯊烯合成酶)是一種微粒體酶，它催化膽甾醇生物合成中最初的定型步驟。兩分子的法呢基焦磷酸酯(FPP)在還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NADPH)存在下進(jìn)行縮合形成角鯊烯，抑制導(dǎo)致生成膽甾醇的這個(gè)定型的步驟可能導(dǎo)致不受阻礙的生物合成途徑，從而形成泛醌(輔酶Q)，多萜醇及異戊烯基t-RNA。眾所周知，膽甾醇水平的提高是局部缺血心血管疾病的一個(gè)最危險(xiǎn)的因素。因此，抑制角鯊烯合酶的藥劑可以治療那些需要降低膽甾醇水平的疾病，如血膽甾醇過(guò)高及動(dòng)脈粥樣硬化。
至今，角鯊烯合酶抑制劑的設(shè)計(jì)集中考慮在制備底物法呢基焦磷酸酯(FPP)，即含磷基團(tuán)的化合物方面。例如EP A-409，181報(bào)道了制備含磷的角鯊烯合酶抑制劑;Biller等人(J.Med.Chem.，1988，31，1869)報(bào)道了制備類異戊二烯(氧膦基甲基)膦酸酯作為角鯊烯合酶抑制劑。又如，EP458，214公開(kāi)了奎寧環(huán)衍生物可作為蠅毒堿激動(dòng)劑，最近又報(bào)道了某些奎寧環(huán)衍生物可以抑制角鯊烯合酶(WO92/15579及US5，135，935)。
本發(fā)明公開(kāi)的某些雜環(huán)化合物是角鯊烯合酶抑制劑，因之可用于治療需要抑制角鯊烯合酶的那些疾病。
本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(結(jié)構(gòu)式在其后與相關(guān)羅馬數(shù)字的其它化學(xué)結(jié)構(gòu)式一起給出)。
其中R1是氫或羥基;
R2是氫;或者R1和R2連在一起使CR1-CR2是雙鍵;
X選自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，CH2O-，-OCH2-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2CO-，-COCH2-，-N＝CH-，-CH＝N-，-CH2S-及-SCH2-(在較后兩個(gè)基團(tuán)中的硫原子可任意連一或二個(gè)氧原子);
Ar是含有分別選自氮，氧和硫的至多三個(gè)雜原子的雜環(huán)部分;和Ar可以是未取代的或可任意連有一個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基分別選自鹵素，羥基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲?；?，(1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氨基，二[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷氧羰基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?，鹵代-(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰氨基，脲基，N′-(1-6C)烷基脲基，(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚;
其條件是當(dāng)R1是羥基時(shí)，X不選自-OCH2-，-N＝CH-，-NHCH2-及-SCH2(在硫原子上任意連一或兩個(gè)氧原子)，以及當(dāng)R1和R2兩者均是氫時(shí)，X是-CH2O-，-OCH2-，-CH2S或-SCH2-(其中后兩個(gè)基團(tuán)中的硫原子任意連一或兩個(gè)氧原子)，Ar不是5、6或7元雜環(huán)部分。
應(yīng)該明白，當(dāng)式Ⅰ化合物含手性中心時(shí)，本發(fā)明的化合物能以光學(xué)活性或?qū)τ丑w的形式存在并游離出來(lái)。本發(fā)明包括在抑制角鯊烯合酶方面具有有用藥理學(xué)作用的式Ⅰ化合物的任何光學(xué)性或?qū)τ丑w形式。光學(xué)活性形式的化合物的合成可以通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域公知的有機(jī)化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)實(shí)現(xiàn)，例如例如外消旋體的拆分，從光學(xué)活性原料開(kāi)始合成或不對(duì)稱合成。
還應(yīng)該明白，當(dāng)某些式Ⅰ化合物存在互變異構(gòu)體現(xiàn)象時(shí)，例如其中Ar連有羥基取代基的式Ⅰ化合物，本發(fā)明包括在抑制角鯊烯合酶方面具有有用藥理學(xué)作用的式Ⅰ化合物的任何互變異構(gòu)體形式。
還應(yīng)該明白，一般術(shù)語(yǔ)如“烷基”包括直鏈及支鏈基團(tuán)兩者，如丁基及叔丁基。但當(dāng)使用特定術(shù)語(yǔ)“丁基”時(shí)，此時(shí)是特指直鏈的或“正丁基”，支鏈異構(gòu)體如“叔丁基”也是特指的。
還應(yīng)該理解，(1-6C)烷?；垦苌锇ㄈ缡?C(Ra)＝N-OH(Ra是H或烷基)的醛肟或酮肟，以及這些肟的O-烷基醚的結(jié)構(gòu)式為-C(Ra)＝NORb(Ra是H或烷基及Rb是烷基)。
還應(yīng)理解，當(dāng)R1和R2連在一起使CR1-CR2為雙鍵時(shí)，式Ⅰ化合物的奎寧環(huán)部分將是如式Ⅰa所表示的2，3-脫氫奎寧環(huán)。
雜環(huán)部分Ar包括含有選自氮、氧和硫的一，二或三個(gè)雜原子(除碳原子外)的單環(huán)芳雜環(huán);有約8-10個(gè)環(huán)原子并含選自氮，氧和硫的一，二或三個(gè)雜原子的(除碳原子之外)雙環(huán)芳雜環(huán)，特別是上述單環(huán)芳雜環(huán)的苯并-衍生物以及由含選自氮，氧和硫的一，二或三個(gè)雜原子(除碳原子之外)的非芳香5-或6-元雜環(huán)組成的并稠合到苯環(huán)上的雙雜環(huán)。還應(yīng)明白，雜環(huán)部分可以通過(guò)任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)原子連Ar1。
因之，合適的Ar應(yīng)包括例如含選自氮，氧和硫的一，二或三個(gè)雜原子的芳香性與5-或6-元雜環(huán);含選自氮，氧或硫的一，二或三個(gè)雜原子并稠合到苯環(huán)上的芳香性5-或6-雜環(huán);或者含選自氮，氧和硫的一、二或三個(gè)雜原子并稠合到苯環(huán)上的非芳香性5-或6-雜環(huán)。
具體的X例如是-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2CO-或-COCH2-，更特指的X例如是-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-或-CH2O-。
Ar上的具體的任選取代基例如是
烷基(1-4C)烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲丁基。
鏈烯基(2-4C)鏈烯基如烯丙基，丙-2-烯基，丁-2-烯基或2-甲基-2-丙烯基;
炔基(2-4C)炔基如丙-2-炔基或丁-2-炔基;
烷氧基(1-4C)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基;
烷基氨基(1-4C)烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基;
二烷基氨基二(1-4)烷基氨基如二甲氨基，二乙氨基、甲丙氨基或二丙氨基;
烷基氨基甲?；鵑-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基或N-丙基氨基甲?；?
二烷基氨基甲?；?1-4C)烷基氨基甲?；蚇，N-二甲基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基;
烷氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基;
烷硫基甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或丁硫基;
烷基亞磺?；讈喕酋；⒁襾喕酋；⒈麃喕酋；?、異丙亞磺?；蚨喕酋；?
烷基磺?；谆酋；?、乙磺?；⒈酋；?、異丙磺?；蚨』酋；?
鹵素氟、氯、溴或碘;
鹵代烷基含有選自氟、氯、溴及碘中的一，二或三個(gè)鹵素，并含有選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及仲丁基中的烷基的鹵代烷基(特別是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基);
烷?；柞；?、乙?；?、丙?；岸□；?
烷基脲基N′-甲基脲基、N′-乙基脲基、N′-丙基脲基、N′-異丙基脲基、N′-丁基脲基;
烷?；康腛-(1-6C)烷基醚所述肟的甲基、乙基、丙基、異丙基及丁基醚;以及烷酰氨基甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、異丙酰氨基、丁酰氨基或異丁酰氨基。
具體的Ar包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并二氫呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基，(如1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基)，和苯并二氧雜環(huán)己基)如(1，4-苯并二氧雜環(huán)己基)。
一般而言，Ar優(yōu)選可以是未取代的或任意被分別選自上述的一、二或三個(gè)取代基所取代的。
一般而言，優(yōu)選例如R1是羥基及R2是氫。
一般而言，優(yōu)選例如X選自-CH＝CH-，-C≡C-及-CH2O-，特別是-C≡C-。
一般而言，優(yōu)選例如Ar是含選自氮、氧和硫的一、二或三個(gè)雜原子(除碳原子外)的芳香性5-或6-雜環(huán)，并且該雜環(huán)可以任意稠合到苯環(huán)上。更優(yōu)選Ar是吡啶基或喹啉基部分(特別是吡啶基)。
一般而言，優(yōu)選例如Ar可任意連一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，羥基，硝基，(1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷酰氨基，鹵代-(1-6C)烷基，(1-6C)烷?；半垦苌锖退鲭康腛-(1-6C)烷基醚的取代基。
特別有興趣的Ar例如包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和咪唑基(特別是吡啶基)。
更具體的Ar包括2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、3-吡嗪基、2-噠嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-3-基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-噻唑基、5-噻唑基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、1-苯并咪唑基、2-吲哚基、3-吲哚基，它們可任意地連接一或二個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；?，上述后四個(gè)基團(tuán)的肟衍生物及所述肟的O-甲基、乙基、丙基、異丙基及丁基醚，乙酰氨基、丙酰氨基、異丙酰氨基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基更有興趣的Ar例如包括2-吡啶基和3-吡啶基。
特定的Ar例如包括6-丁氧吡啶-3-基、3-吡啶基、5-溴吡啶-2-基、3-喹啉基、2-喹啉基、5-甲基吡啶-2-基及5-甲氧羰基吡啶-2-基。
在具體實(shí)例中，當(dāng)R1是羥基及R2是氫或者R1和R2連在一起使CR1-CR2是雙鍵時(shí)，X選自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2NH和-CH2S-(其中硫原子可任意連一或二個(gè)氧原子)，并且Ar定義如上，以及當(dāng)R1和R2兩者均為氫時(shí)，X選自-CH2CH2-，-CH＝CH-及-C≡C-;并且Ar定義如上，其條件是Ar不是咪唑基。
具體地說(shuō)，R1是羥基并且R2是氫;或R1和R2連在一起使CR1-CR2是雙鍵;X選自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2CO-，-COCH2-，-N＝CH-，-CH＝N-，-CH2S-及-SCH2-(其中后兩個(gè)基團(tuán)中的硫原子可任意連一或二個(gè)氧原子);或R1和R2兩者均為氫，并且X選自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-NHCH2-，-CH2NH-，-N＝CH-，-CH＝N-，-CH2CO-及-COCH2-;Ar是含有獨(dú)立地選自氮、氧和硫中的至多三個(gè)雜原子的雜環(huán)，并且該雜環(huán)可任意地是未取代的或可連接一個(gè)或多個(gè)分別選自下列的取代基鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N，N[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、鹵代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰氨基、脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、(1-6C)烷?；捌潆垦苌镆约八鲭垦苌锏腛-(1-6C)烷基醚;
條件是當(dāng)R1是羥基時(shí)，X為選自-OCH2-，-NHCH2-及-SCH2-(硫原子可任意連一或二個(gè)氧原子)。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)例中，R1和R2二者皆為氫;且Ar和X具有上述定義的任一含義。
在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的具體實(shí)例中，R1是羥基，R2是氫;X選自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH＝N-，-CH2CO-，COCH2-及-CH2S-(其中后兩個(gè)基團(tuán)中的硫原子可任意地連一或二個(gè)氧原子);Ar是含分別選自氮，氧和硫中的至多三外雜原子的雜環(huán);并且該雜環(huán)可以是未取代的或任意地連有一或多個(gè)分別選自下列的取代基鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、鹵代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰氨基、脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、(1-6C)烷?；捌潆垦苌镆约八鲭垦苌锏腛-(1-6C)烷基醚。
具體的，優(yōu)選的及特別指定的基團(tuán)是上述提到的適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)。
在本發(fā)明的另一些實(shí)例中，R1和R2連在一起使CR1-CR2是雙鍵以及Ar和X定義如上。
在本發(fā)明的具體實(shí)例中提供了式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。其中R1是氫或羥基;R2是氫或者R1和R2連在一起使CR1-CR2是雙鍵;
X選自-CH2CH2-，CH＝CH-，-C≡C-，-CH2NH-及-NHCH2-，Ar是含選自氮，氧和硫的一、二或三個(gè)雜原子的雜環(huán)基，該Ar可未被取代或任意地連有一個(gè)或多個(gè)分別選自下列的取代基鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、鹵代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰氨基、脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚;條件是當(dāng)R1和R2兩者均為氫時(shí)，Ar不是咪唑基。
具體的，優(yōu)選的，特別指定的基團(tuán)是上面提到的適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)。
有興趣的另一實(shí)例提到了式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
其中R1是羥基;R2是氫;X選自-CH2O-，-CH＝CH-及-C≡C-，(特別是-CH＝CH-及-C≡C-);
Ar是含一或二個(gè)氮原子的雜環(huán)(特別是吡啶基)以及Ar可未被取代或任意地連一個(gè)或多個(gè)分別選自下述的取代基鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、鹵代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰氨基、脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、(1-6C)烷?；捌潆垦苌镆约八鲭垦苌锏腛-(1-6C)烷基醚。
具體的，優(yōu)選的及特別指定的基團(tuán)是上面提到的適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)。
在本發(fā)明的另一實(shí)例中，提供了式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是羥基，R2是氫;X是-C≡C-及Ar是含選自氮，氧和硫中的一、二或三個(gè)雜原子的雜環(huán)，它任意被一、二或三個(gè)分別選自下述的取代基所取代鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、鹵代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰氨基、脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、(1-6C)烷?；捌潆垦苌镆约八鲭垦苌锏腛-(1-6C)烷基醚。
具體地，優(yōu)選的及特別指定的基團(tuán)是上面提到的適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)。
特別有興趣的另一些化合物(及其藥學(xué)上可接受的鹽)包括下述化合物，其中的R1是羥基，R2是氫，X是-C≡C-及Ar是喹啉基或吡啶基(特別是吡啶基)，它們可以是未被取代的或者任意連一、二或三個(gè)選自下述的取代基鹵素、羥基、硝基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰氨基、鹵代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷?；捌潆垦苌镆约八鲭垦苌锏腛-(1-6C)烷基醚。
特別興趣的本發(fā)明的化合物包括實(shí)施例中所述的化合物(及其藥學(xué)上可接受的鹽)，因之提供了本發(fā)明的進(jìn)一步的特征。
本發(fā)明中的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括能提供藥學(xué)上可接受的陰離子的從無(wú)機(jī)或有機(jī)酸得到的加成鹽。因之，本發(fā)明中的鹽的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸或乙酸形成的酸加成鹽。除此，合適的藥學(xué)上可接受的鹽還包括的能給出藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的堿形成的鹽[當(dāng)式Ⅰ化合物有足夠的酸性，例如式Ⅰ化合物帶有酸性取代基如羧基時(shí)]。合適的堿包括堿金屬鹽(如鈉或鉀鹽)，堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)，銨鹽或者能給出藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的有機(jī)堿形成的鹽，如和甲胺，二甲胺，三甲胺，吡啶或嗎啉形成的鹽。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)公知的適用于制備結(jié)構(gòu)類似化合物的標(biāo)準(zhǔn)方法得到。制備式Ⅰ化合物其藥學(xué)上可的接受的鹽的這種方法是作為本發(fā)明的又一個(gè)特征被提供并用下述優(yōu)選的方法加以說(shuō)明，在這些方法中，各類取代基例如R1，R2，X，Ar，可以是上述定義中的任何含意。
因之，本發(fā)明還提供了制備式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，這些方法包括(a)通過(guò)還原其中R1和R2連在一起，CR1-CR2是雙鍵的式Ⅰ化合物來(lái)制備其中R1和R2均是氫的式Ⅰ化合物(條件是X不是-CH＝CH-或-C≡C-)。
還原反應(yīng)例如可以通過(guò)催化氫化或和適當(dāng)?shù)倪€原劑反應(yīng)來(lái)完成。合適的還原條件包括例如使用包括貴金屬的催化劑進(jìn)行催化氫化。具體的催化劑包括鈀、鉑、鎳(特別是當(dāng)處于精細(xì)分散狀態(tài)時(shí)稱為瑞尼鎳)以及貴金屬被載于惰性載體如碳上的那些催化劑。載體催化劑的特例是Pd/C，還原反應(yīng)通常在例如醇類溶劑中(如乙醇中)，在近于環(huán)境溫度及任選的壓力下完成。
另一合適的還原條件例如包括用硼烷如二硼烷進(jìn)行還原。還原反應(yīng)通常在惰性溶劑例如四氫呋喃或甲基叔丁基醚中，在例如0-60℃下完成。優(yōu)選在還原過(guò)程中將反應(yīng)物冷卻到環(huán)境溫度以下(如約0℃)。所產(chǎn)生的硼烷可以通過(guò)用有機(jī)酸如乙酸處理被水解，這種水解反應(yīng)可以在0-60℃下進(jìn)行，加熱(例如回流)可加速反應(yīng)。
(b)通過(guò)使其中R1是羥基及R2是氫的式Ⅰ化合物脫水制備其中R1和R2連在一起的CR1-CR2中是雙鍵的式Ⅰ化合物。
脫水反應(yīng)使用酸例如硫酸(如濃硫酸)或?qū)妆交撬醽?lái)完成。反應(yīng)通常在加熱下進(jìn)行，通常采用惰性溶劑。例如反應(yīng)可使用硫酸在約70-130℃下;或使用對(duì)甲苯磺酸，在烴類溶劑如甲苯或二甲苯，在環(huán)境溫度至回流下(優(yōu)選回流)完成。脫水反應(yīng)還可使用三氟乙酸，在惰性溶劑如二氯甲烷中(在環(huán)境溫度至回流溫度下)進(jìn)行。
(c)用堿處理Z是離去基團(tuán)的式Ⅱ化合物制備式中R1和R2相連結(jié)因而CR1-CR2是雙鍵的式Ⅰ化合物。
Z的合適含義包括，例如，鹵素如氯、溴、碘，或甲基磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。合適的堿包括氫氧化物(如鉀或鈉的氫氧化物)，和醇鹽(如叔丁醇鉀或乙醇鈉)。
反應(yīng)適于在溶劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選極性有機(jī)溶劑。合適的溶劑包括，例如，醇(如乙醇)，或非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。反應(yīng)可以在室溫或升高的溫度下，如室溫和反應(yīng)混合物回流溫度之間完成。當(dāng)X是-OCH2-或-SCH2-時(shí)，本方法通常優(yōu)于(b)中所述方法。
由R1是羥基的式Ⅰ化合物可制備式Ⅱ化合物。例如，當(dāng)Z是鹵素時(shí)，R1是羥基和R2是氫的式Ⅰ化合物可與適當(dāng)?shù)柠u化磷(如PCl5，PBr3或PI3)反應(yīng)，或當(dāng)Z是氯時(shí)，與亞硫酰氯反應(yīng)。式中R1是羥基的式Ⅰ化合物與甲磺酰氯反應(yīng)得到式中Z是甲基磺酰氧基的化合物;與甲苯磺酰氯反應(yīng)得到Z是甲苯磺酰氧基的化合物。
(d)使M是金屬原子的式Ar-M有機(jī)金屬化合物或其衍生物與式Ⅲ化合物反應(yīng)制備式中X是-CH2CO-的那些式Ⅰ化合物。
M的合適含義包括，例如，鎂和鋰。在M是鎂的情況下，它適于以式-MgX(式中X是鹵原子如碘或溴)衍生物的形式存在，因而有機(jī)金屬化合物具有式Ar-MgX且是稱為格利雅試劑的形式。反應(yīng)通常在惰性溶劑如無(wú)水乙醚或四氫呋喃中進(jìn)行。例如，反應(yīng)可以在0℃和反應(yīng)混合物回流溫度之間進(jìn)行。
式Ar-M化合物可如現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法從相應(yīng)的式Ar-“hal”化合物制備，其中“hal”是鹵原子如碘或溴。
(e)還原式中X是-CH＝N或-N＝CH-的式Ⅰ化合物(當(dāng)合適時(shí))制備式中X是-CH2-NH-或-NHCH2-的那些式Ⅰ化合物。
本反應(yīng)可使用化學(xué)還原劑如氫化物在溶劑如醇于室溫下進(jìn)行。這樣，在特定實(shí)施例中，還原反應(yīng)可用硼氫化鈉在甲醇溶劑中于室溫下進(jìn)行。本還原可以用上述(a)中所述類似條件，通過(guò)選擇催化氫化來(lái)進(jìn)行。
顯然，還原的優(yōu)選方法取決于X的性質(zhì)。這樣，例如，當(dāng)可能有脫芐基作用時(shí)(如當(dāng)X是-NHCH2-)，通常優(yōu)選使用化學(xué)還原劑。
式中X是-CH＝N-的式Ⅰ化合物可由式Ⅳ化合物與式Ar-NH2化合物反應(yīng)來(lái)制備。反應(yīng)通常在惰性烴溶劑如甲苯或苯中，加熱(例如回流下)下完成，且通過(guò)共沸蒸餾除去反應(yīng)中產(chǎn)生的水可加速反應(yīng)。類似地，X是-N＝CH-的式Ⅰ化合物可通過(guò)式Ar-CHO化合物與式Ⅴ化合物反應(yīng)來(lái)制備。
(f)當(dāng)合適時(shí)使式中Z是-NH2，-OH或SH的式Ar-Z化合物與式Ⅵ化合物反應(yīng)來(lái)制備式中X是-CH2NH-，-CH2O-，-CH2S-，R1是羥基和R2是氫的那些式Ⅰ化合物。
反應(yīng)適于在溶劑如惰性烴(如甲苯)中，加熱下進(jìn)行。在酸或堿存在下反應(yīng)易于進(jìn)行。
式Ⅵ化合物適于就地產(chǎn)生，例如，通過(guò)在堿如堿金屬氫化物(如氫化鈉)存在下，在溶劑如二甲基甲酰胺中，或堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉)在溶劑如水溶液中，用碘化三甲基氧化锍處理奎寧環(huán)-3-酮。
式Ⅵ化合物也可從現(xiàn)有技術(shù)中已知的“鹵代醇”制備。鹵代醇例如可通過(guò)將HOCl加入相應(yīng)的烯烴來(lái)制備，并用堿(如NaOH)處理鹵代醇得到式Ⅵ化合物。
(g)在堿存在下，用式Ⅳ化合物處理式Ar-CH2-P+Ph3W-化合物制備X是-CH＝CH-的式Ⅰ化合物。
適合的堿包括醇鹽(如叔丁醇鉀)，且反應(yīng)適于在惰性溶劑如四氫呋喃中，冷至低于室溫(如-40℃至0℃)下;和金屬氫化物(如氫化鈉)在溶劑如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中完成。特別合適的堿是，例如，二甲磺酰鈉(Sodium dimesyl)，它可以方便地用于溶劑如二甲基亞砜中。
通過(guò)使式中“hal”是鹵素如氯的式ArCH2-hal化合物與現(xiàn)有技術(shù)中已知的三苯基膦反應(yīng)可制備式Ar-CH2-P+Ph3W-的化合物。
(h)還原式中X是-CH＝CH-或式中X是-C≡C-的式Ⅰ化合物制備式中X是-CH2CH2-的那些式Ⅰ化合物。
反應(yīng)適于在類似上述(a)中所述的條件下，通過(guò)催化氫化完成。
在另一合成中，在仲丁基鋰存在下，冷卻(例如-70℃)下，于惰性溶劑如四氫呋喃中使其中“hal”表示鹵原子(如溴)的式ArCH2CH2-hal化合物與奎寧環(huán)-3-酮反應(yīng)。
(i)用式中M是金屬原子的式Ar-CH2M化合物或其衍生物與式Ⅶ化合物反應(yīng)制備式中X是-COCH2-的式Ⅰ化合物。
M的合適的含義和合適的反應(yīng)條件是上述(d)中所指出的那些。式Ar-CH2M化合物可從相應(yīng)的鹵代化合物制備，所用方法類似上述(d)中所述制備式Ar-M化合物的方法。
(j)使式ArCH2Z1化合物與式Ⅷ反應(yīng)制備式中X是-CH2O-或-CH2S-的那些式Ⅰ化合物，式中Z1是離去基團(tuán)，Z2是-YM，或Z1是-YM和Z2是離去基團(tuán)，且其中Y是氧或硫(如果合適)和M是金屬原子。
合適的離去基團(tuán)包括，例如，鹵素(如氯、溴或碘)，甲基磺酰氧基，甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;而合適的金屬包括，例如，鈉和鋰。
本方法通常在合適的溶劑，例如，烴(如甲苯或二甲苯)，或醚(如二噁烷或四氫呋喃)存在下，并于例如20-150℃溫度范圍下完成。
如下述(1)中所述，反應(yīng)期間，特別當(dāng)Z1是-YM時(shí)，需要保護(hù)奎寧環(huán)氮原子。當(dāng)R1表示羥基，例如，需要以甲硅烷基醚形式保護(hù)R1。
(k)使式中Y是氧或硫(如果合適)的式ArYH化合物與式中Z是離去基團(tuán)的式Ⅸ化合物反應(yīng)，制備式中X是-OCH2-或-SCH2-和R1和R2兩者是氫的那些式Ⅰ化合物。
合適的離去基團(tuán)包括鹵素(如氯、溴、碘)，甲基磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。該反應(yīng)通常在堿(如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或鉀)存在下，并于溶劑(如二甲亞砜或二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。
(l)使式中Q是保護(hù)基的式Ⅹ化合物脫保護(hù)，以制備式中X是-OCH2-，-SCH2-，-CH2O或-CH2S-的式Ⅰ化合物。
Q的合適的含義包括，例如，-BH3或氧原子。當(dāng)Q是-BH3時(shí)，可用酸(如鹽酸)在溶劑(如丙酮)中處理進(jìn)行脫保護(hù)。當(dāng)Q是氧原子時(shí)，可用合適的還原劑如二氧化硫還原來(lái)進(jìn)行脫保護(hù)。
式中X是-CH2O-或-CH2S-的式X化合物可用類似于(j)中所述的方法來(lái)制備，式中X是-OCH2-或-SCH2-時(shí)，可用類似于上述(k)中所述的方法，但其中含奎寧環(huán)部分的起始原料被Q所保護(hù)。制備式中X是-CH2O或-CH2S-和R1是羥基和R2是氫的式X化合物的優(yōu)選途徑類似于(f)中所述方法，其中式X化合物被Q所保護(hù)。各種起始原料中的奎寧環(huán)部分用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法保護(hù)。這樣，例如，其中Q是BH3的那些可通過(guò)合適的奎寧環(huán)部分與BH3·THF反應(yīng)來(lái)制備，反應(yīng)通常在冷卻(例如-70℃)下進(jìn)行;其中Q是氧原子的那些可通過(guò)(例如用30%過(guò)氧化氫)氧化合適的奎寧環(huán)部分來(lái)制備。
(m)通過(guò)使式中X是-CH＝CH-的式Ⅰ化合物與鹵素反應(yīng)，接著用堿處理來(lái)制備那些式中X是-C≡C-的式Ⅰ化合物。
合適的鹵素是溴，且反應(yīng)適于在惰性溶劑如四氯化碳中進(jìn)行。合適的堿，包括例如，叔丁醇鉀。本處理適于在溶劑如THF中，加熱(例如于室溫和約70℃之間溫度下)下進(jìn)行。
(n)使式中M是金屬原子的式Ar-C≡C-M化合物與奎寧環(huán)-3-酮反應(yīng)，制備式中R1是羥基，R2是氫和X是-C≡C-的那些式Ⅰ化合物。
合適的金屬是鋰，合適的反應(yīng)條件包括上述(d)中所述的那些。(o)使式中M是金屬原子的式Ar-C≡C-M化合物與式中Z是離去基團(tuán)的式Ⅷ化合物反應(yīng)，制備式中R1和R2是氫和X是-C≡C-的那些化合物。
Z的合適的含義包括，例如，鹵素(如氯、溴或碘)，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;M的合適含義包括，例如，鋰;合適的反應(yīng)條件包括上述(d)中所述的那些。
(p)使式Ⅸ化合物與式中Z是離去基團(tuán)的式Ar-Z化合物在催化劑存在下反應(yīng)，制備式中X是-C≡C-和R1是氫或羥基和R2是氫的那些化合物。
合適的催化劑包括，例如，過(guò)渡金屬元素配合物如鈀或鎳配合物。特定的催化劑是鈀(Ⅱ)配合物，其具體實(shí)例是Pd(PPh3)Cl2。Z的合適的含義包括，例如，鹵素(如氯、溴或碘)，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。反應(yīng)通常在堿，例如，胺(如三乙胺)存在下，在溶劑如二甲基甲酰胺中，加熱(例如60至100℃)下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在碘化亞酮(Ⅰ)存在下進(jìn)行。式ⅩⅩ化合物可按照流程1a和2b制備。
(q)使式Ⅻ化合物與式中Z是離去基團(tuán)的式Ar-Z化合物在催化劑存在下反應(yīng)，制備式中X是-C＝C-和R1是氫或羥基和R2是氫的那些化合物。
合適的反應(yīng)條件是上述(p)中所述的那些。式Ⅻ化合物可按流程1b和2a制備。
(r)還原式中X是-C≡C-的式Ⅰ化合物制備式中X是-CH2CH2-或-CH＝CH-的那些式Ⅰ化合物。
反應(yīng)適于用類似上述(a)中所述條件，通過(guò)催化氫化來(lái)進(jìn)行。
當(dāng)期望式Ⅰ化合物中的X是-C＝CH-時(shí)，優(yōu)選使用選擇性催化劑例如沉積在硫酸鋇上的鈀，然后用喹啉(“Lindlars催化劑”)處理。
(s)氧化相應(yīng)的式中X是-SCH2-或-CH2S-的式Ⅰ化合物制備式中X是-SCH2-或-CH2S-，其中硫原子結(jié)合有一或兩個(gè)氧原子的那些式Ⅰ化合物。
使用，例如，適當(dāng)量的高碘酸鈉可將式中X是-SCH2-的式Ⅰ化合物氧化為式中硫原子結(jié)合有一個(gè)氧原子(即“亞砜”)的那些化合物。使用過(guò)酸例如過(guò)乙酸或過(guò)氧化氫可進(jìn)行進(jìn)一步氧化為式中硫原子結(jié)合有兩個(gè)氧原子(即“砜”)的化合物。將硫化合物氧化為相應(yīng)的亞砜和砜是化學(xué)現(xiàn)有技術(shù)中已知的。用同樣的方法可將式中X是-CH2S-的式Ⅰ化合物氧化成相應(yīng)的亞砜或砜。
在某些情況下氧化式Ⅰ化合物得到砜時(shí)，伴隨著奎寧環(huán)中的氮原子進(jìn)行某些氧化成為N-氧化物。在這種情況下，使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的還原劑(如二氧化硫)可將奎寧環(huán)的N-氧化物部分還原成奎寧環(huán)部分且不影響砜。
當(dāng)然，在此所述的某些反應(yīng)中，保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)可能是必須/需要的。在必要或需要保護(hù)的場(chǎng)合，合適的保護(hù)方法是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的。這樣，如果反應(yīng)物包括基團(tuán)例如氨基、羧基或羥基基團(tuán)時(shí)，可能期望保護(hù)在此所述的某些反應(yīng)中的基團(tuán)。羥基的合適保護(hù)基包括，例如，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，四氫吡喃和酯化基如甲基或乙基酯;氨基保護(hù)基包括芐氧羰基和叔丁氧羰基。羧基基團(tuán)可以還原形式保護(hù)例如以相應(yīng)的保護(hù)了的醇形式，隨后可以將其氧化得到羧基基團(tuán)。在合成中用化學(xué)領(lǐng)域熟知的方便技術(shù)，于任何合適的階段可除去保護(hù)基。
當(dāng)然，制備式Ⅰ的特定化合物的優(yōu)選方法將取決于多種基團(tuán)的性質(zhì)。類似地，優(yōu)選選擇的試劑取決于存在的各種基團(tuán)的性質(zhì)。例如，當(dāng)需要還原特定的化合物時(shí)，通常選擇的還原劑應(yīng)不影響其他存在的基團(tuán)。
當(dāng)然，用標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)可在本發(fā)明化合物中引入某些不同的任意取代基，或者在上述過(guò)程之前或緊接上述過(guò)程之后，采用方便的官能團(tuán)修飾方法產(chǎn)生上述取代基，并且這些均包括在本發(fā)明方法的范圍內(nèi)。這樣的反應(yīng)和修飾方法包括，例如，通過(guò)芳族取代反應(yīng)，取代基還原，取代基烷基化和取代基氧化的方法引入取代基。這種工藝過(guò)程的反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)技術(shù)中是已知的。芳族取代反應(yīng)的特定實(shí)例包括用濃硝酸引入硝基，使用例如?；u和路易斯酸(如三氯化鋁)于弗瑞德克萊福特條件下引入?；鶊F(tuán)，用烷基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)在弗瑞德克萊福特條件下引入烷基基團(tuán);及引入鹵代基團(tuán)。特定的修飾方法實(shí)例包括用例如鎳催化劑催化氫化或在鹽酸存在下加熱用鐵處理將硝基還原成氨基;氧化烷硫基為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
當(dāng)需要式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，例如可使所說(shuō)化合物與合適的酸(它能給出生理學(xué)上可接受的陰離子)，或與合適的堿(它能給出生理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子)反應(yīng)，或者用任何其他通常的成鹽方法得到。
如先前所述，式Ⅰ化合物(和其藥學(xué)上可接受的鹽)是酶角鯊烯合酶的抑制劑。這樣，本發(fā)明化合物能通過(guò)抑制角鯊烯再產(chǎn)生抑制膽甾醇的生物合成。
使用一個(gè)或多個(gè)下述方法可確定本發(fā)明化合物的有益藥理學(xué)性質(zhì)。
(a)抑制角鯊烯合酶在本實(shí)驗(yàn)中，評(píng)價(jià)化合物防止從放射活性的底物(氘化的法尼基焦磷酸酯)生成角鯊烯的能力。
試驗(yàn)化合物于25微摩爾濃度下在200μl含磷酸鉀(50mM)，MgCl2(4.95mM)，KF(9.9mM)，NADPH(0.9mM)和鼠肝微粒蛋白(20μg)的緩沖溶液中孵育。鼠肝微粒體用歐洲專利公開(kāi)No.324421中所述方法制備，在評(píng)定前于液氮中貯存。在整個(gè)孵育過(guò)程中試驗(yàn)小瓶保持37℃。
通過(guò)加入底物(1-[3H]-法尼基焦磷酸酯)開(kāi)始反應(yīng)，最終濃度20μM，并于反應(yīng)15分鐘后通過(guò)加入50μl 4%KOH終止反應(yīng)。加到C-18 十八烷基1CC鍵合柱(Analytichem Int產(chǎn)品No.617101)后，從未反應(yīng)的底物分離反應(yīng)產(chǎn)物。用250μl 0.1M KOH洗脫親水的餾分。然后用1.0ml 10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫角鯊烯并測(cè)定放射活性。用本試驗(yàn)化合物存在和不存在時(shí)的放射活性的差測(cè)定抑制水平。如果于25微摩爾時(shí)該試驗(yàn)化合物抑制大于約70%時(shí)，于25和2.5微摩爾下通常再進(jìn)行試驗(yàn)。該試驗(yàn)化合物的IC50(導(dǎo)致抑制50%角鯊烯生成的濃度)能通過(guò)試驗(yàn)化合物的幾個(gè)(例如，五個(gè))由上述兩個(gè)濃度結(jié)果預(yù)測(cè)的濃度來(lái)測(cè)定。然后，從抑制百分率對(duì)試驗(yàn)化合物的濃度曲線確定IC50。
通常，式Ⅰ化合物在上述試驗(yàn)中于約0.001至25μM范圍濃度下表現(xiàn)出顯著的抑制。
通過(guò)式Ⅰ化合物角鯊烯合酶抑制劑性質(zhì)的具體說(shuō)明，在下述實(shí)施例1中所述式Ⅰ化合物于2.5μM給出約99%抑制。
(b)急性鼠膽甾醇合成評(píng)定這是鼠體內(nèi)急性試驗(yàn)，通過(guò)外源施用14C-乙酸酯測(cè)量肝膽甾醇合成。
將雌鼠(35-55g)于試驗(yàn)前約2周期間養(yǎng)于逆光照明條件下(紅光0200h-1400h)。在此期間允許動(dòng)物自由接近食物和飲水。試驗(yàn)時(shí)動(dòng)物應(yīng)是125-150g體重。
將溶于或懸浮于0.5%多乙氧基醚的試驗(yàn)化合物用管飼法口服給藥或腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。對(duì)照動(dòng)物僅給以載體，1小時(shí)后，給鼠腹膜內(nèi)注射在0.25ml體積鹽水內(nèi)的25μci[2-14C]-乙酸酯(NEN DUPONT放射性比度，45-60mCi/mmol NEC-085H或AMERSHAM放射性比度，50-60mCi/mmolCFA14)(100μci/ml)。再過(guò)1小時(shí)將鼠用氟烷進(jìn)行端麻醉且從腹腔靜脈取血樣。
將1ml血漿凍干，然后于75℃將其在2ml乙醇KOH(1份33%KOH，9份乙醇)中皂化2小時(shí)。加入等量水后，用兩個(gè)5ml體積己烷萃取不能皂化的類脂，將己烷萃取液蒸發(fā)至干并將殘留物溶于乙醇，以測(cè)定膽甾醇放射性比度。用標(biāo)準(zhǔn)方法可測(cè)定ED50值。
通常，式Ⅰ化合物在約0.1至100mg/Kg范圍表現(xiàn)出活性。
通過(guò)例證說(shuō)明，在實(shí)施例1中所述式Ⅰ化合物以71%的比率降低在鼠體內(nèi)的膽甾醇生物合成。
在另一體內(nèi)試驗(yàn)中，通過(guò)外源施用3H-3，5-二羥基-3-甲基戊酸內(nèi)酯測(cè)量肝膽甾醇再合成。使用了上述操作程序但施用3H-3，5-二羥基-3-甲基戊酸內(nèi)酯(2.5μci)而不是14C-乙酸酯，試驗(yàn)化合物通常以在0.5%羥丙基甲基纖維素中的10%二甲基亞砜中的溶液或懸浮液給藥。
當(dāng)式Ⅰ化合物以其最低抑制劑量或濃度的數(shù)倍給藥時(shí)，未測(cè)出毒性。
當(dāng)用其治療期望抑制膽甾醇生物合成疾病時(shí)，例如治療血膽甾醇過(guò)多或動(dòng)脈粥樣硬化，預(yù)計(jì)口服，靜脈內(nèi)或某些其他醫(yī)學(xué)可接受的途徑施用式Ⅰ化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)，以使每公斤體重接受一般范圍劑量，例如0.01至50mg。然后，當(dāng)然精確的施用劑量應(yīng)根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，受治病人的年齡和性別和給藥途徑而必需不同。
通常，式Ⅰ化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)一般以藥物組合物形式給藥，即與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起給藥。因而本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以是多種劑量形式。例如，可以是口服給藥的片劑、膠囊劑、溶液或懸浮液，直腸給藥的栓劑;腸胃外給藥例如靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射的無(wú)菌溶液或懸浮液。
用現(xiàn)有技術(shù)已知的藥學(xué)上可接受的稀釋劑和載體通過(guò)一般的方法可得到組合物?？诜瑒┖湍z囊劑通常可用包衣形成，例如包有腸溶衣(例如以乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯為基的一種)，使式Ⅰ化合物成分(或其藥學(xué)上可接受的鹽)在胃中的溶解降到最小或掩蓋不好的滋味。
如上所述，本發(fā)明化合物是角鯊烯合酶抑制劑，因而具有抑制角鯊烯生物合成的性質(zhì)。這樣，本發(fā)明化合物能用于治療期望抑制角鯊烯合酶的疾病，例如其中需要降低血漿中的膽甾醇水平的那些疾病。特別是，本發(fā)明化合物將用于治療血膽甾醇過(guò)多和/或與動(dòng)脈粥樣硬化血管變化有關(guān)的局部缺血疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明化合物也可用于治療真菌感染。
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的目的，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?如人)體中抑制角鯊烯合酶的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物施用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或羥基;
R2是氫;或R1和R2連結(jié)在一起使CR1-CR2是雙鍵;
X選自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2NH-，-CH＝N-，-N＝CH，-NHCH2-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2S-和-SCH2-(其中后面兩個(gè)基團(tuán)的硫原子可任選地具有一個(gè)或二個(gè)氧原子);
Ar是含有獨(dú)立地選自氮、氧和硫的多至三個(gè)雜原子的雜環(huán)部分;并且其中Ar可任意地是未取代的或可具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基鹵素，羥基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲?；?，(1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氨基，二[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(1-6C)烷氧羰基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?，(1-6C)烷基磺?；u代-(1-6C)烷基，(1-6C)鏈烷酰氨基，(1-6C)鏈烷?；推潆垦苌锖退f(shuō)肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚;但需，當(dāng)R1是羥基時(shí)，X不選自-OCH2-、-NHCH2-、-N＝CH-和-SCH2。
具體的，優(yōu)選的和特別的含義包括上述那些。
特別是，本發(fā)明提供了抑制膽甾醇生物合成的方法，更特別是提供了治療血膽甾醇過(guò)多和動(dòng)脈粥樣硬化血管變性(例如動(dòng)脈粥樣硬化)的方法。
這樣，本發(fā)明還提供了用式Ⅰ化合物(如在此定義)，或其藥學(xué)上可接受的鹽制備治療希望降低血漿中膽甾醇水平(如血膽甾醇過(guò)多和動(dòng)脈粥樣硬化)的疾病的藥物的方法。
如果需要，本發(fā)明化合物可與(或隨后與)一種或多種已知用于治療心血管疾病的藥理學(xué)試劑一起施用，這些試劑，例如，NMG-CoA還原酶抑制劑，膽汁酸螯合劑，其他血膽甾醇降低劑如fibrates，例如二甲苯氧庚酸，還可以和治療冠狀心臟病的藥物一起施用。如進(jìn)一步的實(shí)施例，如果需要，本發(fā)明化合物可與(或順序地)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，如巰甲丙脯氨酸，lisinopril，zofenopril或enalapril一起施用。
本發(fā)明化合物也發(fā)現(xiàn)可用作抗真菌劑，因而本發(fā)明也提供治療真菌感染的方法，它包括向需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛耸┯糜行Я康氖舰窕衔?，或其藥學(xué)上可接受的鹽。當(dāng)在這方面使用本發(fā)明化合物時(shí)，除上面提及的劑形外，還可采用局部給藥，且提供這樣的組合物是本發(fā)明進(jìn)一步的目的。這樣的組合物可以是多種劑形，例如乳膏或洗劑。
現(xiàn)用下述非限制性實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，其中除非另有說(shuō)明，其中(ⅰ)蒸發(fā)用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行;
(ⅱ)在室溫操作即18-26℃范圍內(nèi)進(jìn)行操作;
(ⅲ)快速柱色譜或中壓液相色譜(MPLC)在硅膠(Merck Kieselgel Art.9385，由E Merck，Darmstadt，Germany獲得)上完成;
(ⅳ)給出產(chǎn)率僅只為了證明，而并不是必須通過(guò)不斷的方法改進(jìn)能達(dá)到的最大產(chǎn)率;
(ⅴ)通常使用四甲基硅烷(TMS)作內(nèi)標(biāo)于200MHz測(cè)定質(zhì)子NMR譜，并以TMS為基準(zhǔn)，以百萬(wàn)分之幾化學(xué)位移(δ值)表示，用一般的縮寫(xiě)表示主峰s，單峰;m，多重峰;t，三重峰;br，寬峰;d，雙峰;
(ⅵ)所有最終產(chǎn)物用微量元素分析，NMR和/或質(zhì)譜表征;和
(ⅶ)對(duì)各個(gè)基團(tuán)和重結(jié)晶溶劑使用一般的縮寫(xiě)，例如，Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，Pri＝異丙基，Bu＝丁基，Bui＝異丁基，Ph＝苯基;EtOAc＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚，MeCN＝乙腈，MeOH＝甲醇，EtOH＝乙醇，PriOH＝2-丙醇，H2O＝水。
實(shí)施例1氬氣氛下，于90℃將攪拌的3-乙炔基-3-羥基奎寧環(huán)(600mg)，5-溴-2-正丁氧基吡啶(920mg)，雙(三苯基膦)-鈀(Ⅱ)氯化物(140mg)，碘化亞銅(Ⅰ)(70mg)和無(wú)水三乙胺(10ml)的混合物在無(wú)水二甲基甲酰胺(20ml)中加熱6小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并蒸發(fā)除去二甲基甲酰胺和三乙胺。用2M氫氧化鈉水溶液(20ml)處理殘留物并用二氯甲烷(3×20ml)萃取所得混合物。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到褐色殘留物，將其從乙腈中結(jié)晶，得到固體3-[2-(6-丁氧基-3-吡啶基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇(300mg)。
m.p.149-151℃;微量元素分析，測(cè)定值C，71.3;H，7.9;N，8.9%;
C18H24N2O20.1H2O計(jì)算值C，71.47;H，8.08;N，9.26%;
NMR(DMSOd6)0.9-1.0(3H，t)，1.2-1.35(1H，m)，1.35-1.5(2H，m)，1.5-1.65(1H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.75-2.0(3H，m)，2.6-2.75(4H，t)，2.8-2.85(1H，d)，3.02-3.17(1H，d)，4.2-4.3(2H，t)，5.55(1H，s)，6.75-6.83(1H，d)，7.65-7.72(1H，d)和8.2(1H，s);m/Z 301(M+H).
用作起始物質(zhì)的5-溴-2-正丁氧基吡啶按下述制備攪拌下，于20分鐘期間將氫化鈉(60% W/V礦物油中的分散體;1.8g)分幾份加到正丁醇(100ml)中。然后將混合物攪拌至未發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步析出氫。加入2，5-二溴吡啶(7.1g)并將所得混合物回流攪拌6小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)除去正丁醇并用水(50ml)處理殘留物，并用二氯甲烷(2×20ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用水(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到淺黃色油狀5-溴-2-正丁氧基吡啶(6.3g)。
NMR(DMSOd6)0.9-0.96(3H，t)，1.32-1.5(2H，m)，1.62-1.76(2H，m)，4.2-4.28(2H，t)，6.79-6.82(1H，d)，7.85-7.9(1H，d或d)and 8.26(1H，d).
用作起始物質(zhì)的3-乙炔基-3-羥基奎寧環(huán)按下述得到于-70℃，20分鐘期間，分幾份將正丁基鋰溶液(100ml2M戊烷溶液)加入到攪拌的乙炔基三甲基硅烷(19.6g)的無(wú)水四氫呋喃(400ml)溶液中。于-70℃將混合物攪拌1小時(shí)，然后將奎寧環(huán)-3-酮(2.4g)的無(wú)水四氫呋喃(100ml)溶液加入該混合物中，將該混合物于-70℃攪拌1小時(shí)。然后將甲醇(1ml)加入該混合物中并讓混合物溫?zé)嶂潦覝?。蒸發(fā)除去溶劑。將甲醇(500ml)和碳酸鉀(40g)加入到殘留物中并將該混合物攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑。水(500ml)中研制殘留物，并將所得固體真空干燥。這樣得到固體3-乙炔基-3-羥基奎寧環(huán)。
m.p.193-197℃;NMR(DMSO-d6)1.5-1.3(1H，m)，1.4-1.6(1H，m)，1.7-1.95(3H，m)，2.55-2.8(5H，m)，2.95(1H，d)，3.3(1H，d)和5.4(1H，s);m/Z 152(M+H).
實(shí)施例2用3-溴吡啶代替5-溴-2-正丁氧基吡啶重復(fù)實(shí)施例1中所述工藝步驟。用快速色譜法在硅膠上純化，用含1%氨的10%甲醇/二氯甲烷(比重，0.88/cm3)作洗滌液，接著從丙-2-醇和乙醚的混合物中重結(jié)晶，得到3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇，將其用乙醚-氯化氫處理，得到3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇鹽酸化物。NMR(DMSOd6)1.7-1.85(1H，m)，1.87-2.05(1H，m)，2.05-2.26(2H，m)，2.3(1H，br)，3.05-3.39(3H，m)，3.65(1H，d)，5.1(1H，br+HO)，7.65(2H，m)，8.12(1H，br)，8.65(1H，br)，8.85(1H，br)和10.6(1H，br).
實(shí)施例3用2，5-二溴吡啶代替5-溴-2-正丁氧基吡啶重復(fù)實(shí)施例1中所述工藝步驟。用快速色譜法在硅膠上純化，用含1%氨的10%甲醇/二氯甲烷(比重，0.88g/cm3)為洗脫液，得到固體3-[2-(5-溴吡啶-2-基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇。
m.p.194-198℃;NMR(DMSOd6)1.25-1.42(1H，m)，1.55-1.72(1H，m)，1.80-2.0(2H，m)，2.02(1H，br)，2.75(4H，t)，2.9(1H，d)，3.16(1H，d)，5.18(1H，s)，7.45(1H，d)，8.05(1H，d of d)and 8.67(1H，d).
實(shí)施例4用3-溴喹啉代替5-溴-2-正丁氧基吡啶重復(fù)實(shí)施例1中所述工藝步驟，從二氯甲烷和正己烷的混合物中結(jié)晶，得到3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇，為固體。m.p.194-198℃;NMR(DMSOd6，100℃)1.25-1.42(1H，m)，1.55-1.72(1H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.02(1H，br)，2.75(4H，t)，2.9(1H，d)，3.16(1H，d)，5.65(1H，s)，7.43-7.55(1H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.82-7.92(2H，m)，8.35(1H，d)和8.72(1H，s).
實(shí)施例5用2-碘喹啉代替5-溴-2-正丁氧基吡啶重復(fù)實(shí)施例1中所述工藝步驟。用快速色譜法在硅膠上純化，用含1%氨的10%甲醇/二氯甲烷(比重，0.88g/cm3)作洗脫液，得到3-[2-(2-喹啉基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇。NMR(DMSOd6)1.25-1.42(1H，m)，1.55-1.72(1H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.02(1H，br)，2.75(4H，t)，2.9(1H，d)，3.16(1H，d)，5.8(1H，s)，7.5-7.7(2H，m)，7.77-7.85(1H，m)，8.0(2H，d)和8.4(1H，d).
實(shí)施例6用2-溴-5-甲基吡啶代替5-溴-2-正丁氧基吡啶重復(fù)實(shí)施例1中所述工藝步驟。用快速色譜法在硅膠上純化，用含1%氨的10%甲醇/二氯甲烷(比重，0.88g/cm3)作洗脫液，得到固體3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇。
m.p.176-180℃;NMR(DMSOd6)1.25-1.42(1H，m)，1.55-1.72(1H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.02(1H，br)，2.35(3H，s)，2.75(4H，t)，2.9(1H，d)，3.16(1H，d)，5.8(1H，s)，7.37(1H，d)，7.6(1H，d)和8.4(1H，br).
實(shí)施例7用2-氯-5-(甲氧基羰基)吡啶代替5-溴-2-正丁氧基吡啶重復(fù)實(shí)施例1中所述的工藝步驟。用快速色譜法在氧化鋁(ICNBiomedicals N32-63)上純化，用2%甲醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，得到固體3-[2-(5-甲氧基羰基吡啶-2-基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇。
m.p.180-182℃，NMR(DMSOd6)1.25-1.42(1H，m)，1.55-1.72(1H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.02(1H，br)，2.75(4H，t)，2.9(1H，d)，3.16(1H，d)，3.92(3H，s)，5.8(1H，s)，7.52(1H，d)，8.28(1H，d of d)和9.01(1H，d).
實(shí)施例8適于為治療或預(yù)防用途而提供的本發(fā)明化合物的說(shuō)明性的藥物劑量形式包括下述片劑和膠囊劑形，可用藥劑學(xué)現(xiàn)有技術(shù)中已知的常規(guī)方法制備他們且適于人體的治療或預(yù)防用途(a)片劑Ⅰ mg/片化合物Z＊1.0乳糖Ph.Eur 93.25交聯(lián)的羧甲醚纖維素鈉 4.0玉米淀粉糊(5%W/V水糊) 0.75硬脂酸鎂 1.0(b)片劑Ⅱ mg/片化合物Z＊50乳糖Ph.Eur 223.75交聯(lián)的羧甲醚纖維素鈉 6.0
玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮 2.25硬脂酸鎂 3.0(c)片劑Ⅲ mg/片化合物Z＊100乳糖Ph.Eur 182.75交聯(lián)的羧甲醚纖維素鈉 12.0玉米淀粉糊(5%W/V水糊) 2.25硬脂酸鎂 3.0(d)膠囊 mg/膠囊化合物Z＊10乳糖Ph.Eur 488.5硬脂酸鎂 1.5注＊活性成分化合物Z是式Ⅰ化合物，或其鹽，例如，任一前述實(shí)施例中所述的式Ⅰ化合物。
片劑組合物(a)-(c)可用一般的方法進(jìn)行腸溶包衣，例如，用纖維素乙酸酯鄰萃二甲酸酯涂覆。
流程1 1.CBr4/PPh/Zn，CH2Cl2，室溫2.(a)nBuLi(2equiv.，THF，-60℃，氬氣氛(b)H2O3.Br2/H2O4.t-BuOK，tBuOH，回流
1.H2/pd-CaCO3，EtOH2.PH CH3Br ，KOBut，THF3.苯二甲酸酐，苯磺酸，280℃。
二、漢字編碼類型的判斷現(xiàn)行的許多漢字系統(tǒng)(如五筆字型)單字和詞組都采用等長(zhǎng)的編碼。從碼長(zhǎng)上系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別用戶輸入的是單字還是詞組，系統(tǒng)只能到單字和詞組的混合鏈表中去查找該編碼，找到單字就是單字，找到詞就是詞。因?yàn)槲覀兊牡拇_確是有意識(shí)地把一句話劃分為單字或詞進(jìn)行輸入的，所以說(shuō)這種系統(tǒng)又將我們有意識(shí)的輸入變成了機(jī)器無(wú)意識(shí)的查找。
如果計(jì)算機(jī)能根據(jù)用戶輸入的編碼判斷出用戶要輸入的是單字還是詞的話，便可查詢相應(yīng)的單字或詞的鏈表。這無(wú)疑可以消除以前那種混合鏈表所帶來(lái)的單字和詞的重碼，縮短鏈表長(zhǎng)度，節(jié)省查找時(shí)間，為了實(shí)現(xiàn)這種設(shè)想，我們可以給系統(tǒng)再增加一個(gè)新的判斷功能，來(lái)判斷用戶輸入的漢字編碼類型，我們可以利用結(jié)束符前碼數(shù)來(lái)作為判斷依據(jù)。例如我們規(guī)定單字為兩碼+結(jié)束符，詞至少三碼+結(jié)束符的話，上述邏輯判斷過(guò)程如圖5所示。在方框1輸入(下一)編碼，在方框2判斷是否為合法輸入，若否就到達(dá)方框3按西文處理后返回方框1，若是就到達(dá)方框4按漢字編碼處理后返回方框1。這就是中西文識(shí)別的判斷過(guò)程;漢字編碼類型的判斷由方框4開(kāi)始，在方框5判斷結(jié)符前是否為二碼，若是就到達(dá)方框6到單字鏈表中查找，若否就到達(dá)方框7到詞組鏈表中查找。
當(dāng)然我們還可以把詞組鏈表再細(xì)分為雙字詞鏈表，多字詞鏈表等，但無(wú)論怎樣劃分，系統(tǒng)都會(huì)根據(jù)碼長(zhǎng)來(lái)判斷編碼類型，并到相應(yīng)鏈表中去查找相同編碼。
總之，有了以上這兩種判斷功能，系統(tǒng)就具有了很高智能，不但能夠判斷出用戶輸入信息是西文符號(hào)還是漢字編碼;而且還能判斷出漢字編碼類型，并作出相應(yīng)處理。
化學(xué)式
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物(結(jié)構(gòu)式和其它化學(xué)結(jié)構(gòu)式一起列于其后)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或羥基；R2氫；或者R1和R2連在一起使CR1-CR2是雙鍵；X選自-CH2CH2-，-CH=CH-，-C≡C-，CH2O-，-OCH2-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2CO-，-COCH2-，-N=CH-，-CH=N-，-CH2S-及-SCH2-(其中后兩個(gè)基團(tuán)中的硫原子可任意帶一或二個(gè)氧原子)；Ar是含有分別選自氮，氧和硫的至多三個(gè)雜原子的雜環(huán)基；和其中的Ar可以是未取代的或可任意連有一個(gè)或多個(gè)分別選自下列的取代基鹵素，羥基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲?；?，(1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?，二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，(1-6C)烷氧羰基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?，鹵代-(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰氨基，脲基，N′-(1-6C)烷基脲基，(1-6C)烷?；捌潆垦苌镆约八鲭垦苌锏腛-(1-6C)烷基醚；條件是當(dāng)R1是羥基時(shí)，X不選自-OCH2-，-N=CH-，-NHCH2-及-SCH2(在硫上可任意帶一或兩個(gè)氧原子)，以及當(dāng)R1和R2二者均是氫時(shí)，X是-CH2O-，-OCH2-，-CH2S或-SCH2-(其中最后兩個(gè)基團(tuán)中的硫原子可任意地帶一或兩個(gè)氧原子)，Ar不是5、6或7元雜環(huán)部分。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是羥基，及R2是氫。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中X選自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-及-CH2O-。
4.按照權(quán)利要求1，2或3的化合物，其中Ar選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并二氫呋喃基、苯并二氧環(huán)戊基及苯并二氧雜環(huán)己基。
5.按照前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中Ar選自吡啶基和喹啉基。
6.按照前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中Ar選自6-丁氧基吡啶-3-基、3-吡啶基、5-溴吡啶-2-基、3-喹啉基、2-喹啉基、5-甲基吡啶-2-基及5-甲氧羰基吡啶-2-基。
7.按照前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物其中X是-C≡C-。
8.按照前述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)的化合物，其中Ar可以是未取代的或者可任意地連有一個(gè)或多個(gè)分別選自下列的取代基鹵素、羥基、硝基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰氨基、鹵代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷?；捌潆垦苌镆约八鲭垦苌锏腛-(1-6C)烷基醚。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，選自3-[2-(6-丁氧吡啶-3-基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇;3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇;3-[2-(6-溴吡啶-3-基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇;3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇;3-[2-(2-喹啉基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇;3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇;3-[2-(5-甲氧羰基吡啶-2-基)乙炔基]奎寧環(huán)-3-醇;及其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.制備權(quán)利要求1中的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法選自(a)還原其中R1和R2連在一起使CR1-CR2為雙鍵的式Ⅰ化合物以制備其中R1和R2兩者均為氫的式Ⅰ化合物。(條件是X不是-CH＝CH-或-C≡C-);(b)將其中R1是羥基，R2是氫的式Ⅰ化合物脫水以制備其中R1和R2連在一起使CR1-CR2為雙鍵的式Ⅰ化合物;(c)用堿處理其中Z是離去基團(tuán)的式Ⅱ化合物以制備其中R1和R2連在一起使CR1-CR2為雙鍵的式Ⅰ化合物;(d)使其中M是金屬原子的式Ar-M有機(jī)金屬化合物或其衍生物和式Ⅲ化合物反應(yīng)以制備其中X是-CH2CO-的式Ⅰ化合物;(e)還原其中X是-CH＝N-或-N＝CH-的式Ⅰ化合物(當(dāng)適當(dāng)時(shí))以制備其中X是-CH2NH-或-NHCH2-的式Ⅰ化合物;(f)當(dāng)適當(dāng)時(shí)使其中Z是-NH2，-OH或SH的式Ar-Z化合物和式Ⅵ化合物反應(yīng)以制備其中X是-CH2NH-，-CH2O-，-CH2S，R1是羥基及R2是氫的式Ⅰ化合物;(g)在堿存在下使式Ar-CH2-P+Ph3W-化合物和式Ⅳ化合物反應(yīng)以制備其中X是-CH＝CH-的式Ⅰ化合物;(h)還原其中X是-CH＝CH-或-C≡C-的式Ⅰ化合物以制備其中X是-CH2CH2-的式Ⅰ化合物;(i)使其中M是金屬原子的式Ar-CH2M化合物或其衍生物和式Ⅶ化合物反應(yīng)以制備其中X是-COCH2-的式Ⅰ化合物;(j)使式ArCH2Z1化合物和式Ⅷ化合物反應(yīng)，式Ⅷ中Z1是離去基及Z2是-YM或者Z1是-YM，Z2是離去基;Y是氧或硫(適當(dāng)時(shí))及M是金屬原子，以制備其中X是-CH2O-或-CH2S的式Ⅰ化合物;(k)使其中Y是氧或硫的式ArYH化合物(當(dāng)適當(dāng)時(shí))和其中Z是離去基的式Ⅸ化合物反應(yīng)以制備其中X是-OCH2-或-SCH2及R1和R2兩者均是氫的式Ⅰ化合物;(l)使其中Q為保護(hù)基的式X化合物脫保護(hù)以制備其中X是-OCH2-，-SCH2-，-CH2O-，-CH2S-的式Ⅰ化合物;(m)使其中X是-CH＝CH-的式Ⅰ化合物和鹵素反應(yīng)，隨后用堿處理，以制備其中X是-C≡C-的式Ⅰ化合物;(n)使其中M是金屬原子的式Ar-C≡C-M化合物和奎寧環(huán)-3-酮反應(yīng)以制備其中R1是羥基，R2是氫及X是-C≡C-的式Ⅰ化合物;(o)使其中M是金屬原子的式Ar-C≡C-M化合物和其中Z是離去基的式Ⅷ化合物反應(yīng)以制備其中R1和R2均是氫，X是-C≡C-的式Ⅰ化合物;(p)使式Ⅺ化合物在催化劑存在下與其中Z是離去基的式Ar-Z化合物反應(yīng)，以制備其中X是-C≡C-及R1是氫或羥基及R2是氫的式Ⅰ化合物;(q)使式Ⅻ化合物在催化劑存在下和其中Z是離去基的式Ar-Z化合物反應(yīng)以制備其中X是-CH＝CH-及R1是氫或羥基及R2是氫的式Ⅰ化合物;(r)還原其中X是-C≡C-的式Ⅰ化合物以制備其中X是-CH2CH2-的式Ⅰ化合物，以及(s)氧化其中X是-SCH2-或-CH2S-的式Ⅰ的相應(yīng)化合物以制備其中X是-SCH2-或-CH2S-，其中的硫原子連有一或二個(gè)氧原子的式Ⅰ化合物;以及其后當(dāng)需要制備藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，用能給出生理學(xué)上可接受的陰離子的酸或能給出生理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的堿來(lái)處理式Ⅰ化合物。
11.一種藥物組合物，它包括權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)中的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
12.在需要治療的溫血?jiǎng)游镏?例如人類)抑制角鯊烯合酶的方法，該方法包括對(duì)所述的動(dòng)物施用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或羥基;R2氫;或R1和R2連在一起使CR1-CR2是雙鍵;X選自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，CH2O-，-OCH2-，-CH2NH-，-CH＝N-，-N＝CH-，-NHCH2-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2S-及-SCH2-(其中后兩個(gè)基團(tuán)中的硫原子可任意帶一或二個(gè)氧原子);Ar是含有分別選自氮，氧和硫的至多三個(gè)雜原子的雜環(huán)基;和該Ar可以是未取代的或任意連有一個(gè)或多個(gè)分別選自下列的取代基鹵素，羥基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲?；?1-6C)烷基，(2-6C)鏈烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氨基，二[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；?N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，(1-6C)烷氧羰基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；u代-(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰氨基，(1-6C)烷?；捌潆垦苌镆约八鲭垦苌锏腛-(1-6C)烷基醚;條件是當(dāng)R1是羥基時(shí)，X不選自-OCH2-，-NHCH2-，-N＝CH-及-SCH2-。
13.按照權(quán)利要求12的抑制角鯊烯合酶的方法，其中的式Ⅰ化合物如權(quán)利要求1-9中的任何一項(xiàng)所定義。化學(xué)結(jié)構(gòu)
全文摘要
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽鯊烯合酶抑制劑并用于治療需要降低膽甾醇的疾病，制備這種衍生物的方法以及含有它們的藥學(xué)組合物也同它們的醫(yī)藥用途一起被公開(kāi)。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1094404SQ9311993
公開(kāi)日1994年11月2日 申請(qǐng)日期1993年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月21日
發(fā)明者P·R·O·韋塔摩爾 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司