專利名稱：協(xié)同作用的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于根據(jù)癥狀治療變性老年病的一種協(xié)同作用的組合物。
阿爾茨海默型變性老年病的主題范圍包括例如記憶功能的喪失，限制記憶能力，尤其是短暫記憶弱小功能。
最近幾年，人們提出了一系列治療所述病癥的藥物。對此列舉了具有腺苷拮抗特性的作用物質(zhì)。這種直接作用的高活性代表是具有腺苷拮抗特性的功能性黃嘌呤衍生物，如在許多專利申請中所公開的，例如US3624215中的茶堿衍生物，US4593095中的8-苯基黃嘌呤，US4755517中的雜原子取代的黃嘌呤。歐洲專利申請374808和國際專利申請WO92/00297中的高效腺苷拮抗藥是已知的。此外，在這癥候方面，有人建議了類膽鹼作用的物質(zhì)如乙?；扄|酯酶抑制劑和蠅蕈堿受體激動劑和拮抗劑。在一般情況下，這種直接作用的化合物得自5-和6節(jié)含氮的雜環(huán)，例如由下面的專利申請所描述的EP325263，EP370415，EP458214，AT291273，EP257741。對癥狀的治療神經(jīng)變性老年性疾病，按照本發(fā)明的組合物含有至少一種腺苷拮抗劑(A)和至少一種類膽堿作用的物質(zhì)(B)。
這種本發(fā)明組合物的優(yōu)點在于，組合物中單個組份(A)和(B)的作用至少是加成的或協(xié)同作用的。
本發(fā)明組合物的另一個優(yōu)點在于，類膽堿作用物質(zhì)B在使用小劑量時能產(chǎn)生很重要的效果，這樣就明顯降低在用類膽鹼作用的藥物治療時通常出現(xiàn)的付作用。
例如由于M1-激動劑，M2-拮抗劑和乙酰基膽堿酯酶-抑制劑對膽堿機理有影響。因此，對于本發(fā)明組合物具有M1-激動劑，M2-拮抗劑或乙?；扄|酯酶抑制特性的B型化合物是適用的。
所述直接作用的化合物公開于例如歐洲專利申請EP325263，EP370415和EP458214，以及上文已經(jīng)引用的其它專利中，在此列入其內(nèi)容，尤其是所述的優(yōu)選范圍和實施例。由以下專利申請的類膽鹼作用的物質(zhì)也是已知的EP205247(FKS-508)，EP311313(YM796)，EP239445(RU35963)，EP492903(L-689660)，EP459568(L-687306，L-660863)，EP384288(LY-246708)，EP327155(L-689660)，EP301729，EP239309，EP514277，EP469992，EP429344，DE3801479(SDZ-ENS-163)，與本文有關(guān)是明確的，尤其作為優(yōu)選的所述范圍和實施例。特別感興趣的是所提出的化合物以及其酸加成鹽所列名稱為3-(吡嗪基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基-吡啶，3-(6-氯代吡嗪-2-基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，3-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，3-[4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基-]-1，2，5，6-四氫-1-甲基-吡啶，3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，5-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-5-基)-3-氨基-1，2，4-噁二唑。
特別感興趣的是歐洲專利申請EP370415的化合物，以及其外消旋體、對映體、非對映體和其混合物以及其藥物上可用的酸加成鹽，如其季鹽，其通式為
其中R為C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6炔基，和n＝0或1。
特別優(yōu)選的是具有1-3個碳原子的烷基，具有3或4個碳原子的鏈烯基和具有3或4個碳原子的炔基，其中，多次結(jié)合最好位于末端。尤其是3-(2-丙炔基氧)-1-氮雜二環(huán)[2，2，2]-辛烷，以及其兩種對映體(+)和(-)3-炔丙基氧甲基-1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷。
同樣地，由歐洲專利申請EP458214可知具有類膽鹼作用特性的二環(huán)1-氮雜環(huán)烷。由該專利優(yōu)選的化合物是通式如下的那些化合物。
優(yōu)選的是通式的以下化合物
其中n＝0或1;
且R＊是以下通式中的一個基團
其中R1為氫，C1-C4烷基，優(yōu)選的為甲基，C1-C4烷氧基，優(yōu)選的為甲氧基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，鹵素，羥基，C3-C6環(huán)烷基，取代或未取代的苯基，＝0;
k為1，2或3，其中當(dāng)k＞1時所有的R1可以是相同的或不同的，R2為氫，C1-C4烷基，優(yōu)選的為甲基，C1-C4烷氧基，優(yōu)選的為甲氧基，鹵素，＝0;
l為1或2，優(yōu)選的為1，其中，當(dāng)l＝2時，R2可以是相同的或不同的;
R3為氫，C1-C4烷基，優(yōu)選的為甲基。
此外，優(yōu)選的基團是以下通式的化合物，其外消旋體，對映體，非對映體及其混合物以及其藥物上可用的酸加成鹽，如其季鹽
其中n為零或1，優(yōu)選為零;
R為C3炔基，C3-鏈烯基，一個以下通式的基團
其中R1，R2，k和l如前所定義的;優(yōu)選的是以下通式的基團，
R為C3-炔基，C3-鏈烯基，甲基，乙基，丙基，其中R1，R2，k和l如前所定義。
腺苷拮抗劑適合于作為本發(fā)明組合物的成份A。具有這種特性的黃嘌呤衍生物公開于專利申請WO92/05176，WO92/05175，EP501379，EP203721，EP386675，EP435811，EP258191，EP386683，EP541120，EP415456，EP389282和US5047534，尤其是EP374808以及WO92/00297，在此，列入其內(nèi)容，尤其是其中所描述的優(yōu)選范圍以及實施例。
可將如下確定的通式的黃嘌呤衍生物作為本發(fā)明化合物的成份B。
特別感興趣的是歐洲專利申請EP374808所公開的以下通式的黃嘌呤，以及其酸加成鹽
其中R3為一個選自呋喃，四氫呋喃，四氫呋喃酮，噻吩、二硫酚，二噻烷或四氫吡喃的基團，這些基團可以帶有以下的一個取代基甲基，乙基，丙基，丁基，CHO，CH2OR4，CH2OR7，COOR4，CONR5R6;
R3為被-CH＝CH-CONR5R6，-CH＝C(COOR4)2(R4相同或不同)，-CH＝C(COOR4)(CONR5R6)，-CH＝C(COOR4)(CH2OR4)(R4相同或不同)，-CH＝C(COOR4)(CH2OR7)，-(CH2)n-CONR5R6，-CH＝C(CH2OR4)2，-CH＝C(CH2OR7)2，-CH＝C(CONR5R6)，CH2OR4或-CH＝C(CONR5R6)CH2OR7取代的呋喃;
R3為環(huán)戊烷或環(huán)己烷，可以被甲基、乙基、丙基，異丙基，叔丁基，烯丙基、乙烯基、苯基或芐基取代的，其中，可以有一個羥基作為雙取代基;
R3為被羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三甲氧基羰基，異丙氧基，可以被取代的芐氧基，烯丙氧基，灶丙氧基，-CH2-CO-OCH3，＝C-CO-OCH3，-CH2-CH2-OH，-CH2-COOCH3，＝CH-COOCH3，CH2-CH2-OH，＝C-CN，-(CH2)2NH2＝CH2，
＝NOH，-CH2OH，OR4(R4為甲基或三苯甲基)，OR7，其中R7為COCH3、COC2H5、COC3H7，CO叔-丁基，-CO-苯基或COCH2-苯基(可以被取代的)，CO-吡啶基、-CO-(N-甲基-4H-吡啶基)，-CO-(甲基吡啶基)，-COCH2-CH＝CH2，-COCH2-C＝CH;
R3為
Ra，Rb為CH3，C2H5或Ra和Rb一起為-CH2-CH2-，R3為環(huán)戊酮或環(huán)己酮，
R3為4-8個碳原子的環(huán)烷烴或環(huán)烯烴(它可以被具有2～4個碳原子的直鏈的或支鏈的鏈烯基取代)，環(huán)戊酮或環(huán)戊醇或環(huán)己酮或環(huán)己醇，對酮基或羥基的α位中也可被C2-C4鏈烯基，C3或C4炔基，芐基，-CH2CH2CN，(CH2)3NR5R5(R5相同或不同)，CH2COOR4，CH2OR4取代，其中，R4為氫，甲基，乙基或丙基;
R3為Norbonan或Norbonen可以是被取代的，
R4為氫，具有1-3個碳原子的烷基，環(huán)丙基，環(huán)戊基、芐基、烯丙基、炔丙基，三苯基甲基;
R5為氫，具有1-3個碳原子的烷基;環(huán)丙基，芐基;
R6為氫、甲基、乙基、丙基，-(CH2)n-NH2(n＝2-8)，-(CH2)nNEt2(n＝2，3)或-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2，N-芐基-哌啶-4-基，或R5和R6與氮原子共同形成哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，有時可被C1-C4烷基取代，優(yōu)選的被甲基取代;
R7可為脯氨?；珻O-(CH2)0-3-CH3，(-)-
氧基乙酰基，連接在羰基上的莰烷酸基，松香亭酰基，苯酰基，4-氨基丁酰基，3，4，5-三羥基苯?；?，3，4，5-三甲氧基苯?；嗡峄?，異菸酸基或吡啶甲酸基，N-甲基菸酸基，N-甲基-4H-菸酸基。
特別感興趣的是1，3-正-二丙基-8-(3-氧環(huán)戊基)-7H-嘌呤-2，6-二酮以及1，3-正-二丙基-8-(3，羥基)-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮以及1，3-正-二丙基-8-(3，4-二羥基-環(huán)戊基)-7H-嘌呤-2，6-二酮。
由國際專利WO92/00297公開的黃嘌呤中，特別感興趣的是以下化合物;
以下通式的黃嘌呤衍生物，以及其旋光化合物及其酸加成鹽
R3為N連接的飽和的5-或6-節(jié)環(huán)，也可以含有其它的雜原子氧或硫，優(yōu)選的選自吡咯烷，哌啶、嗎啉、硫嗎啉，吡咯烷酮的基團，該基團可帶有一個或多個以下基團C1-C4烷基，OR4，OR7，＝0;
R3為2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基，2，3，4，5-四羥基-四氫吡喃-6-基，2-羥基甲基-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-6-基，R3可為環(huán)戊烷或環(huán)己烷或環(huán)戊酮或環(huán)戊醇或環(huán)己酮或環(huán)己醇或環(huán)戊酮或環(huán)己酮的乙二醇縮酮，其中的一個或多個是被C1-C4烷基，C3或C4鏈烯基，C3-或C4-炔基，C1-C3-亞烷基，取代或未取代的苯基，OR4，OR7，CH2-COOR4，CH2OR7，NR5R6，COOR4，CONR5R6，NHR7，CH2OR4取代，其中，R4為氫，甲基，乙基或丙基;
R3為Norbonan或Norbonen，7-噁二環(huán)[2.2.1]庚烷或庚烯，3-氧-2，7-二噁三環(huán)-[4.2.1.04.8]壬烷，有時被CH3，OR4，OR7取代;
R3為二環(huán)[3.3.0]辛烷或噁-或硫二環(huán)[3.3.0]辛烷，可以被OR＝0或OR7取代;
R4為氫，具有1-3個碳原子的烷基，芐基，R5為氫，具有1-3個碳原子的烷基;
R6為氫，甲基、乙基、丙基、-(CH2)nNH2，(CH2)n-CN，(CH2)n-OR4(CH2)n-OR7，(CH2)nNR5R5，(CH2)nNHR7，(n＝2-8);
R7可為脯氨酰基，CO-(CH2)0-3-CH3，苯甲?；?br> 同樣感興趣的是以下通式的化合物，其外消旋體、對映體、非對映體和其混合物以及其藥物可用鹽，
其中R2＝ -CH2CH2CH2CN-CH2CH2CH2CH2CH2CN-CH2CH2OCH3-CH2CH2CH2OCH3-CH2CH2OH-CH2CH2CH2OH-CH2CH2OCOCH3
-CH2CH2CH2OCOCH3-CH2CH2COOH-CH2CH2COOCH3-CH2CH2CONH2-CH2CH2CONHCH3
-CH2CH2NHCOCH3-CH2CH(OH)CH2OH-CH2CH2CH(OH)CH3-CH2CH2COCH3-CH2CH＝NOH-CH2CH2CH2CH2NH2
CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH(OH)CH2OH，-CH2-CH2-CHOH-CH3oder
優(yōu)選的是環(huán)戊基。
特別優(yōu)選的R2基團是
優(yōu)選的通式Ⅰa的另外化合物，其外消旋體、對映體、非對映體及其混合物，以及其藥物上可用鹽，是
其中R2CH2CH2OH，CH2CH2OCOCH3，(CH2)3OCOCH3，(CH2)3OCH3，CH2CH2COCH3，CH2CH2CH(OH)CH3，CH2CH2COOCH3，CH2CH2CONH2，(CH2)3CONH2，CH2CH＝NOH，(CH2)3CN，CH2CH2SCH2CH3，CH2CH2SCH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3，R2A-(CH2)2-或A-(CH2)3-其中A為C-或N連接的5-或6-節(jié)雜環(huán)，它含有作為雜原子的氮，氧或硫，尤其是吡啶，嗎啉，硫嗎啉，哌啶，四唑，最優(yōu)選的是以下R2基團
CH2CH2SCH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OCH3，
CH2CH2CH2CONH2，CH2CH＝NOH，
R3為以下通式中的一個基團
優(yōu)選的是環(huán)戊基。
所述黃嘌呤衍生物的制備公開于PCT專利申請PCT/EP9302077。
尤其是以下的嘌呤衍生物1-丙基-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(2-(2-羥乙基)-硫乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(2-(2-羥乙基)-磺酰乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(2-羥乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-甲氧基丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-嗎啉-1-基-丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-吡啶-5-基-丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-(氨基羰基)丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(羥基亞氨基乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-吡啶-3-基-丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，應(yīng)該清楚，作為烷基(或是其它基團的組成)是支鏈和非支鏈的具有1～10個碳原子，優(yōu)選的是1-4個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正-丙基，異-丙基，丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚其和辛基。
同樣，感興趣的有效組合物含有一種選自9-氨基甲氫吖啶，毒扁豆堿，9-氨基四氨吖啶醇的馬來酸酯(Velnacrinemaleate)，9-芐氨基四氫吖啶醇(Suronacrine)或E-2020(1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚滿酮-2-基)甲基]-哌啶鹽酸鹽的化合物和作為第二種化合物的3-(2-丙炔基氧)-1-氮雜-二環(huán)[2，2，2]-辛烷。
BIIP20和WAL2014協(xié)同作用的電生理狀態(tài)1)細胞內(nèi)的檢測在鼠腦海馬切片上通過細胞內(nèi)的誘導(dǎo)，表明BIIP20(濃度1，10和100μM)對被檢測的神經(jīng)元的膜電位有重要的影響。
這兩種物質(zhì)的共同使用導(dǎo)致檢測細胞的去極化1μMBIIP20具有10μMWAL2014在-56mV下-62的去極化10μMBIIP20具有10μMWAL2014在-58mV下-64的去極化100μMBIIP20具有100μMWAL2014在-64mV下-78的去極化2)細胞外的檢測在海馬切片上，BIIP20和WAL2014(各10μM)共同使用導(dǎo)致了群體峰的過度放大。下表指出了切片的狀態(tài);也給出了使用的次序。
對照100%BIIP20105%BIIP20+WAL201221%WAL2014141%WAL2014＝(R)-3-(2-丙炔基氧基)-1-氮雜二環(huán)[2，2，2]-辛烷BIIP20＝S(-)-8-(3-氧環(huán)戊基-1，3-二丙基-黃嘌呤按照這些參數(shù)確定了有效物質(zhì)的組合物在神經(jīng)元的應(yīng)答抑止上產(chǎn)生了協(xié)同作用。A類物質(zhì)的優(yōu)點是提高B類物質(zhì)的作用超過B類物質(zhì)單獨作用的程度。將8-(3-氧環(huán)戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮(KFM19)作為腺苷拮抗劑，并加入3-(2-(丙炔基氧)-1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷(EP370415例1)作為類膽鹼作用的作用物質(zhì)。本發(fā)明的組合物[A和B]可以單獨使用或還可以與其它的另一種藥物活性作用物進一步結(jié)合以待使用。合適的使用形式為片劑，囊劑，栓劑，液劑，糖漿，乳劑或分散的粉末。合適的片劑可通過一種或多種作用物質(zhì)與已知的助劑混合而制得。助劑，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣或乳糖，膨脹劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石和/或用于儲存的助劑如羧基聚亞甲基，羧甲基纖維素，纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯，或聚乙酸乙烯酯。片劑也可由多層組成。
相應(yīng)地，糖衣藥丸可通過將類似于片劑的方法所制得的核，用在糖衣丸中通常使用的制劑進行涂層而制得，所使用的制劑例如可力丁或蟲膠，阿拉伯膠，滑石，二氧化鈦或蔗糖。為了達到貯存效果或避免不相容性，該核可由多層組成。同樣地，為了達到貯存效果，糖衣藥丸外殼也可由多層組成，其中，可使用如上述及的片劑用助劑。
本發(fā)明作用物質(zhì)組合物的糖漿劑還可另外含有甜味劑，如糖精、環(huán)己氨磺酸鹽，甘油或蔗糖以及一種調(diào)味劑例如芳香物質(zhì)，如香蘭素或橙提取液。此外，糖漿劑還可包含懸浮助劑或增稠劑，如羧甲基纖維素鈉，濕潤劑如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或保護劑如對-羥基苯甲酸酯。
注射液可按普通方法，例如在添加防腐劑如對-羥基苯甲酸酯，或穩(wěn)定劑，如堿金屬鹽或乙二胺四乙酸的情況下制得并將其裝入注射瓶或安瓿中。
含有本發(fā)明作用物質(zhì)組合物的膠囊可通過將作用物質(zhì)和惰性載體，如乳糖或山梨醇，混合并將其裝入明膠膠囊內(nèi)而制備。合適的栓劑是通過與上述載體如中性脂肪或聚乙烯乙二醇或其衍生物混合而制得的。
組合物的治療有效量的劑量，通常每次劑量為5和500mg，優(yōu)選為20和200mg之間。
權(quán)利要求
1.一種含有一種腺苷拮抗劑(A)和一種類膽堿作用的作用物質(zhì)(B)的有效物質(zhì)組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的有效物質(zhì)組合物，其特征在于類膽堿作用的作用物質(zhì)是以下通式的化合物，其外消旋體、對映體、非對映體和其混合物以及其藥物可接受的酸加成鹽如其季鹽，
其中R為C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，C3-C6炔基，和n為0或1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的有效物質(zhì)組合物，其特征在于類膽堿作用的作用物質(zhì)是以下通式的化合物，
其中n＝0或1;R＊為以下通式中的一個基團
其中R1為氫，C1-C4烷基，優(yōu)選的為甲基，C1-C4烷氧基，優(yōu)選的為甲氧基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，鹵素，羥基，C3-C6環(huán)烷基，取代或未取代的苯基，＝0;k為1，2或3，其中當(dāng)k＞1時所有的R1可以是相同或不同，R2為氫，C1-C4烷基，優(yōu)選的為甲基，C1-C4烷氧基，優(yōu)選的為甲氧基，鹵素，＝0;l為1或2，優(yōu)選的為1，其中，當(dāng)l＝2時R2可以是相同的或不同的;R3為氫，C1-C4烷基，優(yōu)選的為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的作用物質(zhì)組合物，其特征在于，類膽堿作用的作用物質(zhì)是一個以下通式化合物
其中n為零或1，優(yōu)選的為零;R為C3-炔基，C3-鏈烯基，一個以下通式的基團
其中R1，R2，k和l如上所定義的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的作用物質(zhì)組合物，其特征在于類膽堿作用的作用物質(zhì)是一個以下通式的化合物，其外消旋體、對映體、非對映體和其混合物以及其藥物可用的酸加成鹽如其季鹽，
其中，n為0或1;
R為C3-炔基，C3-鏈烯基，甲基，乙基，丙基，其中R1，R2，k和l如前所定義的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的作用物質(zhì)組合物，其特征在于，類膽堿作用的作用物質(zhì)是選自以下的一個化合物3-(吡嗪基)-1，2，5，6-四氫-1-甲基-吡啶，3-(6-氯代吡嗪-2-基)-1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷，3-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，3-[4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基]-1，2，5，6-四氫-1-甲基-吡啶，3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2.]辛烷，5-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2.]辛-5-基)-3-氨基-1，2，4-噁二唑，以及其酸加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的作用物質(zhì)組合物，其特征在于，腺苷拮抗劑是一個以下通式的化合物及其酸加成鹽
其中R3為一個選自呋喃，四氫呋喃，四氫呋喃酮，噻吩、二硫酚，二噻烷或四氫吡喃的基團，這些基團可以帶有以下的一個取代基甲基，乙基，丙基，丁基，CHO，CH2OR4，CH2OR7，COOR4，CONR5R6，R3為被-CH＝CH-CONR5R6，-CH＝C(COOR4)2(R4相同或不同)，-CH＝C(COOR4)(CONR5R6)，-CH＝C(COOR4)(CH2OR4)(R4相同或不同)，-CH＝C(COOR4)(CH2OR7)，-(CH2)n-CONR5R6，-CH＝C(CH2OR4)2，-CH＝C(CH2OR7)2，-CH＝C(CONR5R6)，CH2OR4或-CH＝C(CONR5R6)CH2OR7取代的呋喃;R3為環(huán)戊烷或環(huán)己烷，可以被甲基、乙基、丙基，異丙基，叔丁基，烯丙基、乙烯基、苯基或芐基取代的，其中，可以有一個羥基作為雙取代基;R3為被羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三甲氧基羰基，異丙氧基，可以被取代的芐氧基，烯丙氧基，灶丙氧基，-CH2-CO-OCH3，＝C-CO-OCH3，-CH2-CH2-OH，-CH2-COOCH3，＝CH-COOCH3，CH2-CH2-OH，＝C-CN，-(CH2)2NH2＝CH2，
＝NOH，-CH2OH，OR4(R4為甲基或三苯甲基)，OR7，其中R7為COCH3、COC2H5、COC3H7，CO叔-丁基，-CO-苯基或COCH2-苯基(可以被取代的)，CO-吡啶基、-CO-(N-甲基-4H-吡啶基)，-CO-(甲基吡啶基)，-COCH2-CH＝CH2，-COCH2-C＝CH取代的環(huán)戊烷或環(huán)己烷，R3為
Ra，Rb為＝CH3，C2H5或Ra和Rb一起為-CH2-CH2-，R3為環(huán)戊酮或環(huán)己酮，R3為4-8個碳原子的環(huán)烷烴或環(huán)烯烴(它可以被具有2～4個碳原子的直鏈的或支鏈的鏈烯基取代)，環(huán)戊酮或環(huán)戊醇或環(huán)己酮或環(huán)己醇，對酮基或羥基的α位中也可被C2-C4鏈烯基，C3或C4炔基，芐基，-CH2CH2CN，(CH2)3NR5R5(R5相同或不同)，CH2COOR4，CH2OR4取代，其中，R4為氫，甲基，乙基或丙基;R3為Norbonan或Norbonen可以是被取代的，
R4為氫，具有1-3個碳原子的烷基，環(huán)丙基，環(huán)戊基、芐基、烯丙基、炔丙基，三苯基甲基;R5為氫，具有1-3個碳原子的烷基;環(huán)丙基，芐基;R6為氫、甲基、乙基、丙基，-(CH2)n-NH2(n＝2-8)，-(CH2)nNEt2(n＝2，3)或-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2，N-芐基-哌啶-4-基，或R5和R6與氮原子共同形成哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，有時可被C1-C4烷基取代，優(yōu)選的被甲基取代;R7可為脯氨?；珻O-(CH2)0-3-CH3，(-)-
氧基乙?；B接在羰基上的莰烷酸基，松香亭?；?，苯?；?，4-氨基丁酰基，3，4，5-三羥基苯酰基，3，4，5-三甲氧基苯?；嗡峄?，異菸酸基或吡啶甲酸基，N-甲基菸酸基，N-甲基-4H-菸酸基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的作用物質(zhì)組合物，其特征在于，腺苷拮抗劑是以下通式的黃嘌呤以及其旋光化合物及其酸加成鹽
R3為N連接的飽和的5-或6-節(jié)環(huán)，也可以含有其它的雜原子氧或硫，優(yōu)選的選自吡咯烷，哌啶、嗎啉、硫嗎啉，吡咯烷酮的基團，該基團可帶有一個或多個以下基團C1-C4烷基，OR4，OR7，＝0;R3為2，3，4-三羥基-四氫呋喃-5-基，2，3，4，5-四羥基-四氫吡喃-6-基，2-羥基甲基-3，4，5-三羥基-四氫吡喃-6-基，R3可為環(huán)戊烷或環(huán)己烷或環(huán)戊酮或環(huán)戊醇或環(huán)己酮或環(huán)己醇或環(huán)戊酮或環(huán)己酮的乙二醇縮酮，其中的一個或多個是被C1-C4烷基，C3或C4鏈烯基，C3-或C4-炔基，C1-C3-亞烷基，取代或未取代的苯基，OR4，OR7，CH2-COOR4，CH2OR7，NR5R6，COOR4，CONR5R6，NHR7，CH2OR4取代，其中，R4為氫，甲基，乙基或丙基;R3為Norbonan或Norbonen，7-噁二環(huán)[2.2.1]庚烷或庚烯，3-氧-2，7-二噁三環(huán)-[4.2.1.04.8]壬烷，有時被CH3，OR4，OR7取代;R3為二環(huán)[3.3.0]辛烷或噁-或硫二環(huán)[3.3.0]辛烷，可以被OR4，＝0或OR7取代;R4為氫，具有1-3個碳原子的烷基，芐基，R5為氫，具有1-3個碳原子的烷基;R6為氫，甲基、乙基、丙基、-(CH2)nNH2，(CH2)n-CN，(CH2)n-OR4，(CH2)n-OR7，(CH2)nNR5R5，(CH2)nNHR7，(n＝2-8);R7可為脯氨?；?，CO-(CH2)0-3-CH3，苯甲?；?。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的作用物質(zhì)組合物，其特征在于，腺苷拮抗劑是以下通式的化合物，其外消旋體、對映體、非對映體和其混合物以及其藥物上可用鹽
其中R2＝ -CH2CH2CH2CN-CH2CH2CH2CH2CH2CN-CH2CH2OCH3-CH2CH2CH2OCH3-CH2CH2OH-CH2CH2CH2OH-CH2CH2OCOCH3-CH2CH2CH2OCOCH3-CH2CH2COOH-CH2CH2COOCH3-CH2CH2CONH2-CH2CH2CONHCH3
-CH2CH2NHCOCH3-CH2CH(OH)CH2OH-CH2CH2CH(OH)CH3-CH2CH2COCH3-CH2CH＝NOH-CH2CH2CH2CH2NH2
和R3為選自以下的一個基團
優(yōu)選的是環(huán)戊基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的作用物質(zhì)組合物，其特征在于腺苷拮抗劑是以下通式的化合物，其外消旋體、對映體、非對映體及其混合物以及其藥物上可用鹽;
其中，R2CH2CH2OH，CH2CH2OCOCH3，(CH2)3OCOCH3，(CH2)3OCH3，CH2CH2COCH3，CH2CH2CH(OH)CH3，CH2CH2COOCH3，CH2CH2CONH2，(CH2)3CONH2，CH2CH＝NOH，(CH2)3CN，CH2CH2SCH2CH3，CH2CH2SCH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3，R2A-(CH2)2-或A-(CH2)3-其中A為C-或N連接的5-或6-節(jié)雜環(huán)，它含有作為雜原子的氮，氧或硫，尤其是吡啶，嗎啉，硫嗎啉，哌啶，四唑，最優(yōu)選的是以下R2基團
CH2CH2SCH2CH2OH，CH2CH2SO2CH2CH2OH，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OCH3，
CH2CH2CH2CONH2，CH2CH＝NOH，
R3是以下通式中的一個基團
優(yōu)選的是環(huán)戊基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的作用物質(zhì)組合物，其特征在于，腺苷拮抗劑是選自以下的一個化合物。1-丙基-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(2-(2-羥乙基)-硫乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(2-(2-羥乙基)-磺酰乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(2-羥乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-甲氧基丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-嗎啉-1-基-丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-四唑-5-基-丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-(氨基羰基)丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(羥基亞氨基乙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮，1-丙基-3-(3-吡啶-3-基-丙基)-8-環(huán)戊基-7H-嘌呤-2，6-二酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的作用物質(zhì)組合物，其特征在于，該化合物包含選自9-氨基四氫吖啶，毒扁豆堿，9-氨基四氫吖啶醇的馬來酸酯，9-芐氨基四氫吖啶醇或E2020(1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚滿酮-2-基)甲基]-哌啶鹽酸鹽的化合物和選自類膽堿作用的化合物，優(yōu)選的是3-(2-丙炔氧基)-1-氮雜-二環(huán)[2，2，2]辛烷。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的作用物質(zhì)組合物，其特征在于，腺苷拮抗劑是8-(3-氧環(huán)戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮或其一個對映體。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的作用物質(zhì)組合物，其特征在于，類膽堿作用的作用物質(zhì)是3-(2-丙炔基氧)-1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷(EP370415例1)或其一個酸加成鹽。
15.含有8-(3-氧環(huán)戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮和3-(2-丙炔基氧)-1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷(EP370415例1)或其酸加成鹽的作用物質(zhì)組合物。
16.含有S(-)-8-(3-氧環(huán)戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮和(-)-3-丙炔基氧)-1-氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷或其酸加成鹽的作用物質(zhì)組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16之一的作用物質(zhì)組合物，用以按癥狀治療神經(jīng)變性老年性疾病。
18.應(yīng)用權(quán)利要求1-16之一的作用物質(zhì)組合物以制備按癥狀治療神經(jīng)變性老年性疾病的藥物。
19.應(yīng)用權(quán)利要求1-16之一的作用物質(zhì)組合物以按癥狀治療變性老年病。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于按癥狀治療變性老年性疾病的協(xié)同作用物質(zhì)組合物。
文檔編號A61K31/55GK1089840SQ93119778
公開日1994年7月27日 申請日期1993年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月28日
發(fā)明者烏瑞卡·庫夫納-穆爾, 恩茲歐·穆勒 申請人:貝林格爾·英格海姆公司