作為pi3激酶調(diào)節(jié)劑的芳雜環(huán)化合物及其使用方法和用圖
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年11月14日提交的美國臨時申請系列號61/726, 139的優(yōu)先權(quán)， 將其全部內(nèi)容以引用方式并入文本。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及蛋白激酶及其抑制劑領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及一類磷酸肌醇3-激酶 信號通路調(diào)節(jié)劑及其使用方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0004] 磷酸肌醇3-激酶（PI3激酶或PI3KS)，作為脂質(zhì)激酶的一個家族，在許多細胞進 程，如細胞的存活，繁殖和分化中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。作為受體酪氨酸激酶（RTKs) 和G蛋白-偶聯(lián)受體（GPCRs)下游傳導中的主要影響因素，通過產(chǎn)生磷脂，PI3K將來自 各類生長因素和因子的信號傳導到細胞內(nèi)，啟動絲-蘇氨酸蛋白激酶AKT(也稱為蛋白激 酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-張力蛋白）是PI3K信 號通路中最重要的反向調(diào)節(jié)劑（"Small-moleculeinhibitorsofthePI3Ksignaling network.''FutureMedChem. 2011，3(5)，549-565)。
[0005] 磷酸肌醇3-激酶（PI3K)通路是導致腫瘤發(fā)生的一條常見的重要信號轉(zhuǎn)導通 路。PI3K啟動的結(jié)果是促使磷脂-4, 5-二磷酸（PIP2)磷酸化，產(chǎn)生磷脂-3, 4, 5-三磷酸 (PIP3)。PIP3可以被同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN)去磷酸化，繼而終止PI3K信號轉(zhuǎn)導。 富集的PI3K可以活化這樣一條信號鏈，首先，促使磷酸肌醇依賴型激酶I(PDKl)磷酸化蛋 白絲-蘇氨酸激酶AKT的thr308,從而活化AKT，之后，磷酸化的AKT啟動哺乳動物雷帕霉 素靶蛋白（mTOR)，進一步引導其它下游分子的磷酸化。
[0006] 根據(jù)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，PI3K可以分為三類，其中，I類又可分為Ia和Ib兩種亞型。 II類PI3Ks是一類大分子量（170-210kDa)蛋白，蛋白的催化區(qū)域可以介導經(jīng)典蛋白激 酶C亞型的鈣/脂鍵合。III類PI3K，以由VSP34基因編碼的酵母蛋白為代表，僅磷酸 化Ptdlns，促使產(chǎn)生PtdIns(3)P;他們被當做是囊泡運輸?shù)恼{(diào)節(jié)者（"TargetingPI3K signalingincancer!opportunities,challengesandlimitations."NatureReview Cancer,2009,9,550)〇
[0007]Ia型PI3K(PI3Ka，PI3K0，PI3Ky和PI3KS)是由催化亞單位pll〇(分別是 pll〇a，pll〇0，pll〇y和pll〇5)和調(diào)節(jié)亞單位p85 (例如：p85a，p85 0，p55 5，p55a和 p5〇a)組成的二聚體蛋白。具有催化活性的口11〇亞單位使用八1?磷酸化？丨(11118，？丨(111184? 和卩七(11118(4,5)?2。？131(催化亞單位€[-亞型基因（？11(304)的發(fā)現(xiàn)，證實了1 &型？131(在 癌癥中的重要作用。該基因由PllOa編碼，常常在人類腫瘤中發(fā)生突變和擴增，例如卵巢 癌（Campbelletal，CancerRes2004,64,7678-7681;Levineetal.，ClinCancerRes 2005,11, 2875-2878；ffangetal. ,HumMutat2005, 25, 322；Leeetal. ,GynecolOncol 2005, 97, 26-34)，子宮頸癌、乳癌（Bachman,etal.CancerBiolTher2004,3,772-775; Levine,etal. ,supra；Lietal. ,BreastCancerResTreat2006, 96, 91-95 ;Saaletal.,CancerRes2005, 65, 2554-2559;SamuelsandVelculescu,Cell Cycle2004,3, 1221-1224)，結(jié)直腸癌（Samuels,etal.Science2004, 304, 554 ; Velhoetal.EurJCancer2005,41，1649-1654)，子宮內(nèi)膜癌（Odaetal.Cancer Res. 2005,65, 10669-10673)，胃癌（Byunetal.，MJCancer2003，104,318-327;Li etal.，supra;Velhoetal.，supra;Leeetal.，Oncogene2005, 24, 1477-1480)，肝癌 (Leeetal.，id)，小細胞和非小細胞肺癌（Tangetal.，LungCancer2006,Jl, 181-191 ; Massionetal.，AmJRespirCritCareMeaf2004, 170, 1088-1094)，甲狀腺癌（Wuet al,JClinEndocrinolMetab2005, 90, 4688-4693)，急性髓細胞白血?。ˋML)(Sujobert etal.，Blood1997, 106, 1063-1066)，慢性髓細胞白血?。–ML)(HickeyandCotterJ BiolChem2006, 281，2441-2450)，以及膠質(zhì)母細胞瘤（Hartmannetal.ActaNeuropath ol(Berl)2005, 109,639-642;Samuelsetal.，supra)0
[0008]mTOR是高度保守的絲-蘇氨酸激酶，具有脂質(zhì)激酶活性，是PI3K/AKT通路的影 響因素之一。mTOR存在兩種截然不同的復合物，mTORCl和mT0RC2,并通過調(diào)節(jié)營養(yǎng)供 應和細胞能量水平，發(fā)揮其在細胞增殖中的重要作用。mTORCl的下游靶標是核糖體蛋白 S6激酶1和真核生物翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1，兩者都對蛋白合成具有重要的作用 ("PresentandfutureofPI3Kpathwayinhibitionincancer:perspectivesand limitations."CurrentMed.Chem. 2011，18, 2647-2685)。
[0009]mTOR信號傳導失調(diào)誘發(fā)癌癥的結(jié)論來自于藥理干擾mTOR的研宄，研宄的藥物包 括雷帕霉素，其同系物西羅莫司脂化物（CCI-779)和依維莫司（RAD001)。雷帕霉素是mTOR 抑制劑，誘導Gl期阻滯和細胞凋亡。雷帕霉素與FK-結(jié)合蛋白12 (FKBP-12)復合物的形成， 被認為與雷帕霉素生長抑制機制相關(guān)。這些復合物特異性結(jié)合mTOR，抑制其活性，阻止蛋白 翻譯和細胞生長。mTOR抑制劑的細胞作用還表現(xiàn)在含有伴隨性失活的PTEN的細胞中。因 此，雷帕霉素的抗癌活性是得到認同的，而一系列雷帕霉素同系物，比如西羅莫司脂化物和 依維莫司，也被美國食品和藥品管理局批準用于治療一些類型的癌癥。
[0010] 正因為PI3KS和mTOR在生物過程和疾病階段起著重要的作用，研發(fā)這些激 酶的抑制劑是非常值得期待的（"Phosphatidylinositol3-kinaseisoformsas anoveldrugtargets. "CurrentDrugTargets, 2011，12，1056-1081;''Progress inthepreclinicaldiscovryandclinicaldevelopmentofclassIanddual classI/IVphosphoinositide3-kinase(PI3K)inhibitors."CurrentMedChem 2011，18, 2686-2714)。 發(fā)明摘要
[0011] 以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面 有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內(nèi)容 與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內(nèi)容為準。
[0012] 本發(fā)明提供一類化合物，可以用來抑制，控制和/或調(diào)解PI3K和/或mTOR，也可以 用來治療人類增殖性疾病，比如癌癥。本發(fā)明還提供制備這類化合物的方法，使用此類化合 物治療人類增殖性疾病的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
[0013] -方面，本發(fā)明涉及一種如式（I)所示的化合物：
【主權(quán)項】
1. 一種如式（I)所示的化合物：
或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可 接受的鹽或它的前藥，其中： 各W1, WjP W 3獨立地為N或CR Z 為 D，CN，％或
X為H，D，CV6烷基，C 3_6環(huán)烷基，C 3_6雜環(huán)基，C 3_6環(huán)烷基-C i_4亞烷基，C 3_6雜環(huán)基-C ^ 亞烷基，C6_1(l芳基或包含1，2, 3或4個獨立選自0, S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜 芳基，其中，所述CV6烷基，C 3_6環(huán)烷基，C 3_6雜環(huán)基，C 3_6環(huán)烷基-C η亞烷基，C 3_6雜環(huán)基-C η 亞烷基，C6_1(l芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自任選地被1，2,3或4個獨立選自D，F(xiàn)， Cl，Br，CN，N3, 0Ra，SRa，NRaRb，-C( = 0)NRaRb，CV6烷基，C ^鹵代烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基， NC-CV4亞烷基，R aO-CV4亞烷基，R bRaN-CV4亞烷基，C 6_1(|芳基或5-10個原子組成的雜芳基的 取代基所取代； Y為Cp6烷基，C 3_6環(huán)烷基，C 3_6雜環(huán)基，C 3_6環(huán)烷基-C η亞烷基，C 3_6雜環(huán)基-C η亞烷 基，C2_6烯基，C2_6炔基，C6_ 1(l芳基或包含1，2,3或4個獨立選自0, S和N的雜原子的5-10 個原子組成的雜芳基，其中，所述CV6烷基，C 3_6環(huán)烷基，C 3_6雜環(huán)基，C 3_6環(huán)烷基-C i_4亞烷基， C3_6雜環(huán)基-C H亞烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C 6_1(l芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自任 選地被 1，2, 3 或 4 個獨立選自 D，F(xiàn)，Cl，Br，CN，N3, OR% SRa，NRaRb，-c( = 0)NRaRb，C1^烷基， CV6鹵代烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基，NC-C i_4亞烷基，R aO-Cp4亞烷基，R bRaN-Cp4亞烷基，C 。芳 基或5-10個原子組成的雜芳基的取代基所取代； R1為H，D，Cl，OR a，NRaRb，CV6脂肪族或C 3_6環(huán)烷基，其中，所述C η脂肪族和C 3_6環(huán)烷基 各自任選地被1，2, 3或4個獨立選自D，F(xiàn)，Cl，CN，N3, 0R% 51^或NR aRb的取代基所取代；當 W1,12和W 3同時為CH時，R 1不為H或NH 2; 各Rb獨立地為H，C η烷基，C 3_6環(huán)烷基，C 3_6雜環(huán)基，C 6_1(|芳基，包含1，2，3或4個 獨立選自0, S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，C6_1(l芳基-C i_4亞烷基或（5-10個 原子組成的雜芳基）-Cp4亞烷基，或者當R 3和Rb與同一個氮原子相連時，R % Rb和與它們相 連的氮原子一起，任選地形成取代的或非取代的3-8個原子組成的雜環(huán)，其中，所述CV 6烷 基，C3_6環(huán)烷基，C3_6雜環(huán)基，C