專利名稱：雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用作藥物、獸藥、水產(chǎn)業(yè)藥物或抗菌防腐劑的抗菌化合物以及含有它們的抗菌藥物或抗菌制劑。
背景技術(shù)：
盡管含有1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基取代基的喹諾酮衍生物已公開于JP-A-64-56673和JP-A-3-86875(本文所用術(shù)語“JP-A”是指“未審
公開日本專利申請”)，但是人們對于含有由所述氨基-取代的稠合-雙環(huán)雜環(huán)化合物衍生的取代基并且在1-位還含有鹵代環(huán)丙基基團(tuán)的本發(fā)明喹諾酮衍生物卻一無所知。
最近幾年，人們發(fā)現(xiàn)合成喹諾酮抗菌劑不僅具有抗菌活性，并且還具有出色的生物分布性例如口服吸收性、器官分布、尿排泄率等，并且許多這些化合物現(xiàn)已作為對各種感染疾病的有效化學(xué)治療劑應(yīng)用于臨床。但是近年采，臨床上對這種藥物具有較低敏感性的菌株逐漸增多，而且，如同金黃色葡萄球菌(MRSA)對β-內(nèi)酰胺抗生素具有較低的敏感性一樣，對合成喹諾酮抗菌劑具有較低敏感性的菌株也在增多，其中有些菌株不僅對其他藥物，而且對合成喹諾酮抗菌劑也產(chǎn)生了耐藥性。因此，臨床上需要發(fā)展具有更高功效的藥物。
發(fā)明詳述本發(fā)明發(fā)明人認(rèn)為，7-和1-位取代的結(jié)構(gòu)通常會影響合成喹諾酮抗菌劑的抗菌活性、功效及安全性，因此，本發(fā)明發(fā)明人進(jìn)行了潛心研究，以期獲得對廣譜細(xì)菌包括對喹諾酮耐藥的菌株具有較高抗菌活性的化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在7-位上含有由氨基-取代的稠合雙環(huán)雜環(huán)化合物衍生的取代基的喹諾酮衍生物對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌，特別是對耐喹諾酮的細(xì)菌，包括MRSA具有較強(qiáng)的抗菌活性，其中1-位被鹵代環(huán)丙基，特別是氟環(huán)丙基取代的喹諾酮衍生物不僅具有抗菌活性，而且還可獲得出色的功效和安全性。
在本發(fā)明喹諾酮衍生物中，在其他取代基中不存在異構(gòu)化現(xiàn)象的情況下，只因1-位鹵代環(huán)丙烷基團(tuán)會產(chǎn)生一對對映體，這是由所述環(huán)丙烷環(huán)上吡啶酮羧酸基團(tuán)和鹵原子之間的立體化學(xué)關(guān)系形成的。當(dāng)所生成的異構(gòu)體是外消旋物時，這些衍生物是可用作藥物的對映體的混合物。
另外，除了所述鹵代環(huán)丙烯環(huán)的異構(gòu)化現(xiàn)象以外，當(dāng)在其他位置上，特別是在7-位取代基上也存在異構(gòu)化現(xiàn)象時，此喹諾酮衍生物由非對映體構(gòu)成，也就是說存在4個或多個立體異構(gòu)體。由于非對映體混合物是具有不同物理特性的化合物的混合物，因此，將所述混合物當(dāng)做藥物使用是有困難的。
本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了潛心研究，獲得了由單一立體異構(gòu)體構(gòu)成構(gòu)成的喹諾酮衍生物，即使是在由非對映體構(gòu)成的1-(1，2-順-2-鹵代環(huán)丙基)-取代的喹諾酮衍生物的情況下。
結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人成功地獲得了順-2-氟環(huán)丙基胺的純化合物形式的每一種對映體。本發(fā)明的發(fā)明人還由所述純順-氟環(huán)丙基胺以單一異構(gòu)體構(gòu)成的化合物形式成功地獲得了每一種由氟環(huán)丙烷環(huán)形成的所述喹諾酮衍生物的對映體。本發(fā)明的發(fā)明人還以純化合物形式成功地獲得了含有不對稱碳原子和氮雜原子的氨基-取代的稠合-雙環(huán)雜環(huán)化合物的每一種異構(gòu)體。
由于成功地獲得了均可用作合成中間體的喹諾酮衍生物和含有氮雜原子的氨基-取代的稠合-雙環(huán)雜環(huán)化合物，使得合成由單一非對映體構(gòu)成的立體化學(xué)單一的喹諾酮衍生物成為可能。
此后，本發(fā)明的發(fā)明人在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)7-位上含有由氨基-取代的稠合-雙環(huán)雜環(huán)化合物衍生的基團(tuán)和1-位上含有鹵代環(huán)丙基基團(tuán)的本發(fā)明新的喹諾酮衍生物是一種具有較高安全性并且對廣譜菌種包括對耐喹諾酮的菌株表現(xiàn)出顯著活性的化合物。
因此，本發(fā)明涉及一種下列式(I)表示的N1-(鹵代環(huán)丙基)-取代的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽

其中X1表示鹵原子或氫原子；X2表示鹵原子；R1表示氫原子、羥基、巰基、鹵代甲基、氨基、含有1-6個碳原子的烷基或含有1-6個碳原子的烷氧基，其中所述氨基可含有選自甲?；⒑?-6個碳原子的烷基和含有2-5個碳原子的?；娜〈瑮l件是當(dāng)所述取代基是烷基時，其中烷基可以彼此相同或不同，則所述氨基可以被二烷基-取代；R2表示由下列式(II)所示氨基-取代的稠合-雙環(huán)雜環(huán)衍生的基團(tuán)

其中R3和R4獨(dú)立地表示氫原子或含有1-6個碳原子的烷基并且n是1或2的整數(shù)；A表示氮原子或下列式(III)的部分結(jié)構(gòu)

其中X3表示氫原子、鹵原子、氰基、氨基、含有1-6個碳原子的烷基、鹵代甲基、含有1-6個碳原子的烷氧基、鹵代甲氧基，其中所述氨基可含有選自甲?；?、含有1-6個碳原子的烷基和含有2-5個碳原子的?；娜〈?，條件是當(dāng)所述取代基是烷基時，其中烷基可以彼此相同或不同，則所述氨基可以被二烷基-取代；和R表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧羰基、膽堿基、二甲基氨基乙基、5-二氫化茚基、2-笨并[c]呋喃酮炔基(phthalidynyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、含有1-6個碳原子的烷基、含有2-7個碳原子的烷氧基甲基或由含有1-6個碳原子的亞烷基和苯基構(gòu)成的苯基烷基。
本發(fā)明還涉及上述化合物或其鹽，其中式(I)中所述鹵代環(huán)丙基是1，2-順-2-鹵代環(huán)丙基。
本發(fā)明還涉及上述化合物或其鹽，其中式(I)中R2是立體化學(xué)純的取代基。
本發(fā)明還涉及上述化合物或其鹽，其中式(I)中所述鹵代環(huán)丙基是立體化學(xué)純的取代基。
本發(fā)明還涉及上述化合物或其鹽，其中所述鹵代環(huán)丙基是(1R，2S)-2-鹵代環(huán)丙基。
本發(fā)明還涉及上述化合物或其鹽，其中X2是氟原子。
本發(fā)明還涉及一種抗菌藥物，其中所述藥物含有作為活性成分的上述式(I)化合物或其鹽。
本發(fā)明式(I)化合物中的取代基如下文所述。
當(dāng)X1、X2和X3分別是鹵原子時，X1和X2最優(yōu)選是氟原子并且X3優(yōu)選是氟原子或氯原子。
R1是氫原子、羥基、巰基、鹵代甲基、氨基、含有1-6個碳原子的烷基或含有1-6個碳原子的烷氧基，其中所述氨基可含有選自甲酰基、含有1-6個碳原子的烷基和含有2-5個碳原子的酰基的取代基，條件是當(dāng)所述取代基是烷基時，其中烷基可以彼此相同或不同，則所述氨基可以被二烷基-取代。
對于R1，所述烷基可以是含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，但優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基或異丙基。
對于所述鹵代甲基中的鹵原子，特別優(yōu)選的是氟原子并且所述原子數(shù)可以是1-3。鹵代甲基的優(yōu)選實(shí)例包括氟甲基和二氟甲基。
當(dāng)R1是氨基、羥基或巰基時，這些基團(tuán)可以被常用的保護(hù)基保護(hù)。
此類保護(hù)基的實(shí)例包括烷氧羰基例如叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等，芳烷氧羰基例如芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基等，酰基例如乙?；?、甲氧基乙?；?、三氟乙?；?、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、丁?；龋榛蚍纪榛缡宥』?、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基等，醚例如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫吡喃、2，2，2-三氯乙氧基甲基等，和甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
在這些保護(hù)基中，優(yōu)選的是可將醚和甲硅烷基用作羥基和巰基的保護(hù)基，而其他保護(hù)基可用作氨基、羥基和巰基中任何一種的保護(hù)基。
X3是氫原子、鹵原子、氰基、氨基、含有1-6個碳原子的烷基、鹵代甲基、含有1-6個碳原子的烷氧基或鹵代甲氧基，其中所述氨基可含有選自甲?；?、含有1-6個碳原子的烷基和含有2-5個碳原子的?；娜〈瑮l件是當(dāng)所述取代基是烷基時，其中烷基可以彼此相同或不同，則所述氨基可以被二烷基-取代。
對于X3，所述烷基可以是含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，但優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基或異丙基。
對于所述鹵代甲基中的鹵原子，特別優(yōu)選的是氟原子并且所述原子數(shù)可以是1-3。鹵代甲基的優(yōu)選實(shí)例包括氟甲基和二氟甲基。
所述烷氧基可含有1-6個碳原子并且優(yōu)選是甲氧基。
對于所述鹵代甲基中的鹵原子，特別優(yōu)選的是氟原子并且所述原子數(shù)可以是1-3。
當(dāng)A是下列式(III)所示的部分結(jié)構(gòu)時，

R1與X3之間的優(yōu)選組合是，R1是氨基、氫原子、羥基或含有1-6個碳原子的烷基，而X3是含有1-6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的烷氧基、鹵原子、鹵代甲氧基或氫原子。
更優(yōu)選的組合是，R1是氨基、氫原子、羥基或甲基，而X3是甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、二氟甲氧基或氫原子。
最優(yōu)選的組合是，R1是氨基、氫原子、羥基或甲基，而X3是甲基或甲氧基。
對于這些R1和X3基團(tuán)，優(yōu)選的是X1和X2是氟原子。
R2是下列式(II)所示的基團(tuán)

其衍生于下式所示的氨基-取代的稠合-雙環(huán)雜環(huán)化合物

(盡管這里用是5-元環(huán)的氮原子是被氫取代的這種情況來說明，其實(shí)其可以被其他取代基例如氮原子保護(hù)基取代)。此基團(tuán)在橋頭碳原子上含有氨基取代基，因此，此基團(tuán)似乎具有小的脂環(huán)族環(huán)胺結(jié)構(gòu)，因而，本發(fā)明發(fā)明人認(rèn)為，此結(jié)構(gòu)在本發(fā)明化合物所表現(xiàn)出的出色特性中起著重要的作用。
本文所用術(shù)語“稠合-雙環(huán)雜環(huán)化合物”是指含有通過將稠合-雙環(huán)烴化合物的成環(huán)碳原子被雜原子例如氮原子等所置換而形成的結(jié)構(gòu)的化合物。
上式中，R3和R4獨(dú)立地表示氫原子或含有1-6個碳原子的烷基并且n是1或2的整數(shù)。所述烷基可以是含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且優(yōu)選的是甲基。
另外，R3和R4可以結(jié)合形成含有2-6個碳原子的亞甲基鏈以及含有與R3和R4鍵合的氮原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。
在R3和R4的優(yōu)選組合中，R3和R4中一個是氫原子，而另一個是含有1-6個碳原子的烷基。
在更優(yōu)選的組合中，R3和R4中一個是氫原子，而另一個是甲基或乙基。
另外，n是1或2的整數(shù)。
本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，下列基團(tuán)也是優(yōu)選的R2取代基。
已知，含有3-氨甲基吡咯烷取代基的喹諾酮衍生物對革蘭氏陽性菌具有較強(qiáng)的抗菌活性。例如，在藥物化學(xué)雜志(Journal of MedicinalChemistry)vol.29，p.445(1986)中公開了7-(3-氨甲基吡咯烷基)喹諾酮羧酸衍生物，而在藥物化學(xué)雜志vol.37，p.733(1994)中公開了7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷基]喹諾酮羧酸衍生物。
另外，盡管7-位上帶有3-氨基烷基吡咯烷基的喹諾酮衍生物對革蘭氏-陰性和革蘭氏-陽性細(xì)菌表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗菌活性，但是它們中的許多化合物不僅作用于細(xì)菌，而且還作用于真核細(xì)胞，這時由于它們具有較低的選擇性毒性，使得難于將它們用作藥物或獸藥。
本發(fā)明發(fā)明人對7-位上帶有3-氨基烷基吡咯烷基的喹諾酮衍生物進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)喹諾酮骨架5-和8-位上均是非氫原子取代基時，可以獲得具有較高抗菌活性、出色的安全性和高選擇性毒性的喹諾酮衍生物。
也就是，所述3-氨基烷基吡咯烷基優(yōu)選是下列式(IV)所示3-位上含有氨基烷基基團(tuán)的吡咯烷基基團(tuán)

其衍生于下式所示3-氨基烷基吡咯烷化合物

(盡管這里用吡咯烷氮原子是被氫取代的這種情況來說明，其實(shí)其可以被其他取代基例如氮原子保護(hù)基取代)。
上式中，R5和R6獨(dú)立地表示氫原子或含有1-3個碳原子的烷基。所述烷基可以是直鏈或支鏈烷基，并且優(yōu)選是甲基或乙基。
另外，R5和R6可以結(jié)合形成含有2-6個碳原子的亞甲基鏈以及含有與R5和R6鍵合的氮原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。
R7表示含有1-6個碳原子的烷基和R8表示氫原子或含有1-6個碳原子的烷基。
在R5和R6優(yōu)選組合中，R5和R6之一是氫原子，而另一個是含有1-3個碳原子的烷基。
更優(yōu)選的組合是，R5和R6之一是氫原子，而另一個是甲基或乙基。
3-位上帶有氨基烷基的吡咯烷衍生物可以按照例如JP-A-63-166876或JP-A-3-72476中所述方法制備。
另外，本發(fā)明發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，含有氨基環(huán)烷基基團(tuán)-取代的飽和含氮雜環(huán)取代基的喹諾酮衍生物對革蘭氏-陽性菌，特別是MRSA，表現(xiàn)出強(qiáng)的抗菌活性。
也就是，含有下列式(V)所示結(jié)構(gòu)的其中R2是飽和含氮雜環(huán)取代基的情況。

此式中，R9是氫原子或含有1-6個碳原子的烷基。所述烷基可以是含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R10是氫原子、含有1-6個碳原子的烷基、含1-6個碳原子的含有羥基的烷基或含1-6個碳原子的含有鹵原子的烷基。
所述烷基可以是含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基或異丙基。
對于含1-6個碳原子的羥基烷基，優(yōu)選是2-羥基乙基或3-羥基丙基。
對于含1-6個碳原子的含有鹵原子的烷基中的鹵原子，特別優(yōu)選的是1-3個氟原子。對于含有1-6個碳原子的鹵原子取代的烷基特別優(yōu)選的是2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
另外，R9和R10可以結(jié)合形成含有2-6個碳原子的亞甲基鏈以及含有與R9和R10鍵合的氮原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。
在R9和R10優(yōu)選組合中，R9和R10之一是氫原子，而另一個是含有1-6個碳原子的烷基，或者R9是氫原子和R10是含1-6個碳原子的羥基烷基。
更優(yōu)選的組合是，R5和R6之一是氫原子，而另一個是甲基或乙基，或者R9是氫原子和R10是2-羥基乙基。
而且，p是1-3的整數(shù)，優(yōu)選是2，和q是1-3的整數(shù)，優(yōu)選是1或2。
在所述喹諾酮化合物母核7-位與R2鍵合最優(yōu)選是在形成R2環(huán)結(jié)構(gòu)的氮原子上，也可以是R2上的碳原子上進(jìn)行。
當(dāng)R2上存在立體異構(gòu)現(xiàn)象時，喹諾酮母核化合物可直接與R2取代基來源的式R2-H所示化合物的立體異構(gòu)體混合物反應(yīng)，由于1-位上1，2-順-2-鹵代環(huán)丙基的存在，則所得喹諾酮衍生物變成非對映體的混合物，當(dāng)R2上存在立體異構(gòu)現(xiàn)象時，較理想的是，只令所述R2-H化合物中的一種異構(gòu)體與所述喹諾酮母核化合物反應(yīng)。
當(dāng)R2被引入到所述喹諾酮的7-位上并且所述R2-H化合物中含有氨基基團(tuán)時，所述氨基基團(tuán)可以與可轉(zhuǎn)變成常規(guī)保護(hù)基的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
此類保護(hù)基的實(shí)例包括烷氧羰基例如叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等，芳烷氧基羰基例如芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基等，酰基例如乙?；⒓籽趸阴；?、三氟乙?；?、氯代乙酰基、新戊?；⒓柞；?、苯甲?；?，烷基或芳烷基例如叔丁基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基等，烷基磺?；螓u代烷基磺酰基例如甲磺?；?、三氟甲磺酰基等，以及芳基磺?；绫交酋；?、甲苯磺酰基等。
另外，N1-位上所述鹵代環(huán)丙基基團(tuán)如下文所述。
作為取代基的鹵原子的實(shí)例包括氟原子和氯原子，其中特別優(yōu)選的是氟原子。
考慮到此基團(tuán)的立體化學(xué)環(huán)境，特別理想的是，相對于所述環(huán)丙烷環(huán)，所述鹵原子和吡啶酮羧酸基團(tuán)是順式構(gòu)象。
所述對映體異構(gòu)體是僅由此1-位順-2-鹵代環(huán)丙基基團(tuán)形成的，與其他位置上的取代基的立體異構(gòu)現(xiàn)象，特別是7-位上的R2無關(guān)，我們發(fā)現(xiàn)，這些異構(gòu)體具有較強(qiáng)的抗菌活性以及較高的安全性。
當(dāng)本發(fā)明化合物(I)具有其中存在非對映體結(jié)構(gòu)并且將此類本發(fā)明化合物施用給人和動物時，較理想的是，所施用由純的非對映體構(gòu)成的化合物。所述術(shù)語“由純的非對映體構(gòu)成的”不僅是指完全不存在其他非對映體的情況，而且是指化學(xué)純程度的情況。換句話說就是，在此程度下可以含有其他非對映體，但其對物理常數(shù)和生物活性不構(gòu)成影響。
另外，術(shù)語“立體化學(xué)純的”是指當(dāng)由于其不對稱碳原子的存在，化合物含有多種異構(gòu)體形式時，所述化合物僅由這些異構(gòu)體形式中的一種構(gòu)成。此時，術(shù)語“純的”也可以被認(rèn)為是上述相同的含義。
本發(fā)明所述吡啶酮羧酸衍生物可以以其游離形式或酸加成鹽或其羧基鹽的形式使用。所述酸加成鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等，有機(jī)酸鹽例如乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽等。
所述羧基鹽可以是無機(jī)和有機(jī)鹽中的任何一種，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽，銨鹽、三乙胺鹽、N-甲基谷氨酸鹽、三-(羥甲基)氨基甲烷鹽等。
另外，所述吡啶酮羧酸衍生物的游離形式、酸加成鹽以及羧基鹽也可以以水合物的形式存在。
而且，其中羧酸部分是酯的喹諾酮衍生物可用作合成中間體和前藥。例如，烷基酯、芐基酯、烷氧基烷基酯、苯基烷基酯和苯基酯可以用作合成中間體。
可用作前藥的酯的實(shí)例是在活體內(nèi)易于水解成游離羧酸的酯，例如乙酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙氧羰基酯、膽堿酯、二甲氨基乙基酯、5-2，3-二氫化茚基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯以及氧代烷基酯例如5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯、3-乙酰氧基-2-氧代丁基酯等。
式(I)所示的本發(fā)明所述化合物可以用各種方法制得。一種優(yōu)選的實(shí)例是，所述化合物可以通過下述方法制備，即令式R2-H化合物(其中R2除了所述氨基基團(tuán)可以被氮原子的保護(hù)基Rx保護(hù)以外，如上述式(I)中定義)或其酸加成鹽與式(VI)所示的化合物(喹諾酮母核化合物)反應(yīng)

其中X是可用作離去基團(tuán)的取代基，例如氟原子、氯原子、含有1-3個碳原子的烷基磺?；蛘叻蓟酋；绫交酋；⒓妆交酋；龋琑與式(I)中所定義的R相同或者是式(VII)表示的基團(tuán)

其中R11和R12分別是氟原子或低級烷羰氧基，并且X1、X2、R1和A如式(I)中定義。
所述氮原子保護(hù)基Rx可以是本領(lǐng)域常用的任何一種基團(tuán)并且此類保護(hù)基的實(shí)例包括烷氧羰基例如叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等，芳烷氧羰基例如芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基等，酰基例如乙?；⒓籽趸阴；?、三氟乙酰基、氯代乙酰基、新戊?；⒓柞；⒈郊柞；?，烷基或芳烷基例如叔丁基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基等，烷基磺?；螓u代烷基磺?；缂谆酋；?、三氟甲磺?；?，以及芳基磺酰基例如苯磺?；⒓妆交酋；取?br> 當(dāng)R是由芳烷基衍生的羧酸時，所述芳烷基含有1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的烷氧基甲基或由含有1-6個碳原子的亞烷基和苯基構(gòu)成的基團(tuán)，令人感興趣的式(I)所示化合物可以在羧基酯水解常用的酸性或堿性條件下，通過進(jìn)行轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的羧酸的反應(yīng)來獲得，并且，如果需要，此時其他取代基可以被保護(hù)，然后再于相應(yīng)的適宜條件下脫除保護(hù)基。
當(dāng)式(VI)化合物中的R是上述式(VII)表示的基團(tuán)時，通過首先用所述化合物R2-H進(jìn)行取代反應(yīng)，然后用酸性或堿性化合物處理，可將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的羧酸。
式(VI)化合物與R2-H化合物進(jìn)行的取代反應(yīng)可以在或沒有溶劑存在下進(jìn)行。當(dāng)使用溶劑時，其可以是反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑。適宜溶劑的實(shí)例包括二甲亞砜、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、水、3-甲氧基丁醇及其混合物。
所述反應(yīng)通常是在室溫至200℃，優(yōu)選在25-150℃下進(jìn)行。反應(yīng)時間為30分鐘至48小時，并且所述反應(yīng)通常在30分鐘至2小時內(nèi)完成。
較有利的是，所述反應(yīng)在酸受體存在下進(jìn)行，所述酸受體包括無機(jī)堿例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽以及有機(jī)堿化合物例如三乙胺、吡啶等。
下文描述了氨基-取代的稠合-雙環(huán)雜環(huán)化合物的合成實(shí)例。例如，通過下述方法可制得由立體化學(xué)純的異構(gòu)體構(gòu)成的1-叔丁氧羰基氨基-3-[(1S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷。

亦即，首先用乙醇作溶劑令(S)-(-)-苯乙基胺與縮水甘油反應(yīng)，然后與丙烯腈反應(yīng)，得到N-(2-氰基乙基)-N-[(1S)-苯乙基]-3-氨基-1，2-丙二醇。令此化合物與三苯基膦和四溴化碳反應(yīng)，得到N-(2-氰基乙基)-N-[(1S)-苯乙基]-3-氨基-1，2-二溴代丙烷。在強(qiáng)堿存在下，令此化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到1-氰基-3-[(1S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷。由于此化合物在3-位上含有苯乙基并且在1-位上含有不對稱碳原子，因此獲得的是非對映體混合物。通過硅膠柱色譜法或高效液相色譜法可以將這些異構(gòu)體彼此分開。用常規(guī)方法，令如此獲得的每一種異構(gòu)體與堿反應(yīng)，得到3-[(1S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸。當(dāng)此化合物在叔丁醇存在下進(jìn)行庫爾提斯(Curtius)反應(yīng)時，其可以立即轉(zhuǎn)變成被保護(hù)的3-[(1S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸。當(dāng)使用二苯基磷?；B氮化物時，此反應(yīng)可以很容易地進(jìn)行，但是對所述中間體疊氮化物的合成在此并不起任何限定作用，并且可以使用任何常規(guī)合成方法。當(dāng)用常規(guī)方法通過催化氫化由此化合物中脫除所述苯乙基基團(tuán)時，則可獲得由純光學(xué)異構(gòu)體構(gòu)成的1-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷。
例如，通過下述方法可以獲得由立體化學(xué)單一異構(gòu)體構(gòu)成的1-叔丁氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷。

亦即，令1-溴代環(huán)丁烯羧酸乙酯與堿反應(yīng)，得到1-環(huán)丁烯羧酸。通過使用堿將此化合物與碘乙烷反應(yīng)，得到1-環(huán)丁烯羧酸乙酯。用酸作催化劑，將此化合物與正丁氧基甲基三甲基甲硅烷基甲基[(S)-苯乙基]胺反應(yīng)，得到3-[(S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸乙酯，在此反應(yīng)中，可以用例如三氟乙酸作為所述酸。由于此化合物中3-位上含有苯乙基并且在1-位上含有不對稱碳原子，因此得到非對映體混合物。這些異構(gòu)體可以通過硅膠柱色譜法或高效液相色譜法彼此分離。將如此獲得的每一種異構(gòu)體與氯甲酸芐基酯反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸乙酯。用常規(guī)方法，將此化合物進(jìn)行酯水解反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸。當(dāng)該化合物在叔丁醇存在下進(jìn)行庫爾提斯反應(yīng)時，它可以立即轉(zhuǎn)變成被保護(hù)的1-叔丁氧羰基-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷。當(dāng)使用二苯基磷?；B氮化物時，此反應(yīng)可以很容易地進(jìn)行，但是對所述中間體疊氮化物的合成在此并不起任何限定作用，并且可以使用任何常規(guī)合成方法。當(dāng)用常規(guī)方法通過催化氫化由此化合物中脫除所述芐氧羰基基團(tuán)時，則可獲得由純光學(xué)異構(gòu)體構(gòu)成的1-叔丁氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷。
下文描述了氨基環(huán)烷基-取代的飽和含氮雜環(huán)化合物的合成實(shí)例，其對于引入所述氨基環(huán)烷基-取代的飽和含氮雜環(huán)基團(tuán)是必需的。在下列所述反應(yīng)式或說明中，Me為甲基、Et為乙基、Ph為苯基、Z為芐氧羰基、Boc為叔丁氧羰基、TFA為三氟乙酸和Ts為對甲苯磺酰基。在某些情況下，箭頭表示所述反應(yīng)步驟有多種選擇。
1.(3R)-3-(1-氨基環(huán)丙基)吡咯烷的制備

將公開于美國專利621,101中的(3R)-乙基1-[(R)-苯乙基]吡咯烷-3-乙酸酯與氯甲酸芐基酯反應(yīng)，得到(3R)-乙基1-芐氧羰基-吡咯烷-3-乙酸酯。
然后，將此化合物首先與強(qiáng)堿反應(yīng)，然后與氯代碳酸乙酯反應(yīng)，得到1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基丙二酸酯。將此化合物與堿反應(yīng)，得到1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基丙二酸氫乙酯。
然后，將此化合物與Eschenmoser鹽反應(yīng)，得到2-(1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基)丙烯酸乙酯。用乙酸鈀作催化劑，令此化合物與重氮甲烷反應(yīng)，得到1-(1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基)環(huán)丙烷羧酸乙酯。
然后，用常規(guī)方法，通過用堿進(jìn)行水解，將此化合物轉(zhuǎn)變成1-(1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基)環(huán)丙烷羧酸。
當(dāng)在叔丁醇存在下，將此化合物進(jìn)行庫爾提斯反應(yīng)時，其可以立即被轉(zhuǎn)變成被保護(hù)的(3R)-1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷。當(dāng)使用二苯基磷酰基疊氮化物時，此反應(yīng)可以很容易地進(jìn)行，但是對所述中間體疊氮化物的合成在此并不起任何限定作用，并且可以使用任何常規(guī)合成方法。
當(dāng)用常規(guī)催化氫化法或類似方法，由所得(3R)-1-芐氧羰基-3--(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷中脫除Z時，則可獲得(3R)-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷。
另外，當(dāng)用(3S)-乙基[1-(S)-苯乙基]吡咯烷-3-乙酸酯代替(3R)-乙基[1-(R)-苯乙基]吡咯烷-3-乙酸酯時，可獲得(3S)-3-(1-氨基環(huán)丙基)吡咯烷衍生物。
而且，用下述方法還可獲得(3R)-1-芐氧羰基-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)吡咯烷。
2.另一種(3R)-3-(1-氨基環(huán)丙基)吡咯烷的合成方法

將乙酰乙酸乙酯與1，2-二溴代乙烷反應(yīng)，得到1-乙?；h(huán)丙烷羧酸乙酯。然后，令1-乙?；h(huán)丙烷羧酸乙酯與鋅粉和溴代乙酸乙酯反應(yīng)，得到1-乙氧羰基-β-羥基-β-甲基-環(huán)丙烷羧酸乙酯。
然后，用吡啶作溶劑，將此化合物與亞硫酰氯反應(yīng)，得到1-乙氧羰基-β-氯-β甲基環(huán)丙烷丙酸酯，然后與堿反應(yīng)，得到(E)-乙基3-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-2-丁烯酸酯，所用有機(jī)堿的實(shí)例包括吡啶、2，6-二甲基吡啶和類似的芳族雜環(huán)化合物，以及1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯等有機(jī)堿。
將如此獲得的(E)-乙基3-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-2-丁烯酸酯與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，得到(E)-乙基4-溴-3-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-2-丁烯酸酯，然后令其與(S)-苯基-乙基胺反應(yīng)，得到4-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-吡咯烷-2-酮。將此化合物進(jìn)行常規(guī)催化氫化，得到4-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-1-[(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮。由于在1-位上存在(S)-苯乙基基團(tuán)，因此，此化合物是一非對映體混合物。用分級重結(jié)晶或硅膠柱色譜法可將此混合物進(jìn)行分離。
將如此分離出的(4R)-4-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-1-[(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮與Lawesson試劑反應(yīng)，得到(4S)-4-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-1-[(S)-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮。此反應(yīng)也可以用五硫化二磷進(jìn)行。
將如此獲得的(4S)-4-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-1-[(S)-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮與阮內(nèi)鎳反應(yīng)，然后與氯甲酸芐基酯反應(yīng)，得到(3R)-1-芐氧羰基-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)吡咯烷。
此后，經(jīng)上述反應(yīng)，得到(3R)-3-(1-氨基環(huán)丙基)吡咯烷。
用下述方法可合成得到(3R)-3-(1-烷氨基環(huán)丙基)吡咯烷或(3R)-1-[1-(N-叔丁氧羰基-N-(2-羥基乙基)氨基)環(huán)丙基]吡咯烷。
3.(3R)-3-(1-取代的氨基環(huán)丙基)吡咯烷的制備

為了得到(3R)-3-(1-甲氨基環(huán)丙基)吡咯烷，首先于N，N-二甲基甲酰胺中，將(3R)-1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷與碘甲烷和氧化銀反應(yīng)，得到(3R)-1-芐氧羰基-3-[1-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷。
當(dāng)用碘乙烷代替碘甲烷時，可獲得(3R)-1-芐氧羰基-3-[1-(N-叔丁氧羰基-N-乙基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷。
此后，經(jīng)常規(guī)催化氫化，由此化合物中脫除Z，得到(3R)-3-(1-烷氨基環(huán)丙基)吡咯烷。
為了得到(3R)-1-[1-(N-叔丁氧羰基-N-(2-羥基乙基)氨基)環(huán)丙基]吡咯烷，首先在酸性條件下，用三氟乙酸、鹽酸等令其反應(yīng)，由(3R)-1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷中脫除Boc，然后在三乙胺或類似的酸脫除劑存在下將產(chǎn)物與芐氧基乙酰氯反應(yīng)，得到(3R)-3-{1-(芐氧基乙?；?氨基環(huán)丙基]-1-芐氧羰基吡咯烷。
通過用硼烷-四氫呋喃復(fù)合物將此化合物還原，然后向其中加成Boc，可獲得(3R)-1-芐氧羰基-3-[1-(N-2-芐氧基乙基-N-叔丁氧羰基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷。
此后，經(jīng)常規(guī)催化氫化，由此化合物中脫除所述芐基和Z，得到(3R)-1-[1-(N-叔丁氧羰基-N-(2-羥基乙基)氨基)環(huán)丙基]吡咯烷。
例如，用下述方法可制得3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)吡咯烷。
4.3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)吡咯烷的制備


用叔丁醇作溶劑，將1，1-環(huán)丁烷二羧酸氫乙酯與二苯基磷酸疊氮化物和三乙胺或類似的酸脫除劑一起反應(yīng)，得到1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁烷羧酸乙酯。
在堿性條件下，將此化合物的酯水解，得到1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁烷羧酸。令此化合物與1，1′-羰基二咪唑、二環(huán)己基碳化二亞胺、氯碳酸酯等反應(yīng)，得到活性酯或酸酐混合物，然后與丙二酸氫乙酯的鎂鹽反應(yīng)，得到1-叔丁氧羰基氨基-β-氧代環(huán)丁烷丙酸乙酯。
將此化合物用硼氫化鈉還原，得到1-叔丁氧羰基氨基-β-羥基環(huán)丁烷丙酸乙酯。
用三乙胺、吡啶或類似堿作酸脫除劑，通過將其與甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)，將此化合物轉(zhuǎn)變成磺酸酯，然后將所得化合物與吡啶、2，6-二甲基吡啶或類似的芳族雜環(huán)化合物或者1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯或類似的有機(jī)堿反應(yīng)，得到1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁烷丙烯酸乙酯。
通過用亞硫酰氯或亞硫酰溴將所述醇轉(zhuǎn)變成酰鹵，然后將產(chǎn)物與上述堿反應(yīng)，也可合成得到此化合物。
在堿存在下，將此化合物與硝基甲烷反應(yīng)，得到3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)-4-硝基丁酸乙酯。此反應(yīng)中所用堿的實(shí)例包括1，1，3，3-四甲基-胍、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯以及類似的有機(jī)堿。
此反應(yīng)可以用溶劑或者用硝基甲烷作溶劑進(jìn)行。此反應(yīng)中所用溶劑的實(shí)例是在所述反應(yīng)條件下呈惰性的那些溶劑，例如苯、甲苯和類似的芳族化合物，氯仿、二氯甲烷和類似的氯取代的化合物或者乙醚、四氫呋喃和類似的醚化合物。
當(dāng)如此獲得的3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)-4-硝基丁酸乙酯進(jìn)行常規(guī)催化氫化時，在硝基被還原成氨基后，立即環(huán)合得到4-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮。
當(dāng)存在未環(huán)合的4-氨基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)丁酸酯時，在有或沒有苯、甲苯或類似溶劑存在下，通過將其加熱，可將其轉(zhuǎn)變成4-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮。
在此環(huán)合反應(yīng)中，可使用乙醇鈉、丁醇鉀或類似的堿。
然后，將4-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮與用作堿的芐基溴或芐基氯反應(yīng)，得到1-芐基-4-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮。
在酸性條件下處理此化合物以脫除Boc，隨后得到4-(1-氨基環(huán)丁基)-1-芐基-2-吡咯烷酮。此反應(yīng)可以用任何脫除Boc常用的方法進(jìn)行。
在下述反應(yīng)中，可以以酸加成鹽形式例如三氟乙酸鹽或者通過反應(yīng)后用常規(guī)方法將其中和獲得的游離形式，使用4-(1-氨基環(huán)丁基)-1-芐基-2-吡咯烷酮三氟乙酸鹽。
在吡啶或類似的酸脫除劑存在下，將4-(1-氨基環(huán)丁基)-1-芐基-2-吡咯烷酮三氟乙酸鹽與D-(R)-對甲苯磺?；?脯氨酰氯反應(yīng)，得到1-芐基-4-[1-[N′-對甲苯磺?；?2-(R)-吡咯烷羰基]氨基環(huán)丁基]-2-吡咯烷酮，然后將其分離成2個立體異構(gòu)體。
所述異構(gòu)體的分離可以用硅膠柱色譜法或高效液相色譜法進(jìn)行。
將如此獲得的每一個異構(gòu)體用酸水解，得到光學(xué)活性的1-芐基-4-(1-氨基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮。將每一種光學(xué)活性異構(gòu)體與氫化鋰鋁反應(yīng)，得到1-芐基-3-(1-氨基環(huán)丁基)吡咯烷，隨后將其與二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)，得到1-芐基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)吡咯烷。
當(dāng)用常規(guī)方法將此化合物進(jìn)行催化氫化時，得到光學(xué)活性的3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)吡咯烷。
例如，用下述方法可制得3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)氮雜環(huán)丁烷。
5.3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)氮雜環(huán)丁烷的制備

用酸脫除劑，將1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷與對甲苯磺酰氯反應(yīng)，得到1-二苯甲基-3-(對甲苯磺酰氧基)氮雜環(huán)丁烷。在堿存在下，將此化合物與丙二酸二乙酯反應(yīng)，得到(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)丙二酸二乙酯。
將此化合物與氯甲酸芐基酯反應(yīng)，得到(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)丙二酸二乙酯，然后將其進(jìn)行部分酯的水解，得到(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)丙二酸氫乙酯。
將此化合物與Eschenmoser鹽反應(yīng)，得到2-(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)丙烯酸乙酯。利用堿，將此化合物與三甲基氧化锍碘化物反應(yīng)，得到1-(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)環(huán)丙烷-羧酸乙酯。
將此化合物水解，得到1-(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)環(huán)丙烷羧酸，然后在堿存在下，用叔丁醇作溶劑，將其與二苯基磷酸疊氮化物反應(yīng)，得到1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)氮雜環(huán)丁烷。將此化合物用常規(guī)方法進(jìn)行催化氫化，得到3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)氮雜環(huán)丁烷。
式(IV)或(V)表示的含有取代基的喹諾酮化合物可以用制備式(II)表示的含有取代基的喹諾酮化合物相同的方法制得。
另外，按照例如JP-A-2-231475中所述方法，由光學(xué)活性順-2-氟環(huán)丙基胺衍生物也可合成得到由單一異構(gòu)體構(gòu)成的式(VIII)化合物。

作為式(VIII)中的一種化合物，6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-5-羥基-4-氧代喹啉-3-羧酸酯可通過下述方法制得。
將2，3，4，5，6-五氟苯甲?；宜嵋阴ヅcN，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應(yīng)，然后于三乙胺或類似的酸脫除劑存在下，與(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基胺反應(yīng)，隨后得到5，6，7，8-四氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。
在堿存在下，將此化合物與芐醇反應(yīng)，得到5-芐氧基-6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。此反應(yīng)可以按照任何本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行，反應(yīng)中所用堿的實(shí)例包括氫化鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
在酸性條件下處理此化合物，可得到6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-5-羥基-4-氧代喹啉-3-羧酸酯。
利用上述相同方法，用3-位上含有低級烷基的2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸作原料，可制得其中R1是氨基和X3是低級烷基的一種式(VIII)化合物，其中所述原料可以通過用常規(guī)方法將3-位上含有低級烷基的2，4，5-三氟苯甲酸進(jìn)行硝化作用制得。

盡管3-甲基-2，4，5-三氟苯甲酸可以按照J(rèn)P-A-61-205240或JP-A-3-95176中所述方法制備，但其也可以用下述方法更容易地合成得到。

亦即，例如，利用堿，將3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸二酯與丙二酸二酯反應(yīng)，得到4-二乙氧羰基甲基-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸二乙酯。
在此反應(yīng)中可以使用的堿可以是無機(jī)堿，也可以是有機(jī)堿，并且所述無機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。在此反應(yīng)中也可以使用相-轉(zhuǎn)移催化劑例如季銨鹽等。
有機(jī)堿的實(shí)例包括三烷基胺例如三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、N，N-二異丙基乙基胺等，二烷基苯胺例如二乙基苯胺、二甲基苯胺等，以及飽和或芳族雜環(huán)化合物例如N-甲基嗎啉、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶等。
當(dāng)使用溶劑時，其可以是反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑。適宜溶劑的實(shí)例包括二甲亞砜、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、苯、甲苯、水及其混合物。
所述反應(yīng)通?？梢栽?-150℃，優(yōu)選在25-100℃下進(jìn)行。
然后，在酸性或堿性條件下，將4-二乙氧羰基甲基-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸二乙酯水解，得到4-羧甲基-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸。
此反應(yīng)中所用酸的實(shí)例包括濃硫酸和濃鹽酸。所述堿的實(shí)例包括無機(jī)堿例如堿金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等，包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。
在堿存在下，將如此獲得的4-羧甲基-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸于二甲亞砜中加熱，得到3-甲基-2，4，5-三氟苯甲酸。
此反應(yīng)中所用有機(jī)堿的實(shí)例包括三烷基胺例如三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、N，N-二異丙基乙基胺等，二烷基苯胺例如二乙基苯胺、二甲基苯胺等，以及飽和或芳族雜環(huán)化合物例如N-甲基吡咯烷酮、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶等。
所述反應(yīng)通過可以在100-200℃，優(yōu)選在100-150℃下進(jìn)行。所述反應(yīng)可進(jìn)行1-96小時，但一般在5-48小時內(nèi)即可完成。
當(dāng)用3，4，5，6-四氟鄰苯二甲腈代替3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸二酯作原料時，此制備過程可用相同方法進(jìn)行。另外，用丙二腈代替丙二酸二酯，并且用烷基丙二酸二酯和烷基丙二腈可制備3-烷基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸，其中含有非甲基的烷基基團(tuán)。
由于本發(fā)明化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗菌活性，因此其可以用作適于人、動物和魚類使用的藥物或者用作農(nóng)業(yè)化學(xué)物質(zhì)和飼料的防腐劑。
當(dāng)本發(fā)明所述化合物用作適于人使用的藥物時，對于成人，其劑量可以在每日50mg-1g，優(yōu)選100mg-300mg范圍內(nèi)。
當(dāng)適用于動物時，其劑量將根據(jù)用藥目的(治療或預(yù)防)、所治療的每種動物的種類和大小，感染的致病菌的種類及感染程度而定，但通常是在每日每公斤動物體重1-200mg，優(yōu)選5-100mg范圍內(nèi)。
所述日劑量可以是一日一次或者每日分成2-4次。如果需要，所述日劑量可以超過上述范圍。
由于本發(fā)明化合物對可引起各種感染疾病的廣譜微生物具有活性，因此其可治愈、預(yù)防或緩解這些致病微生物引起的疾病。
對本發(fā)明化合物敏感的細(xì)菌和細(xì)菌樣微生物的實(shí)例包括葡萄球菌屬、化膿鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌屬、消化鏈球菌屬、淋球菌、大腸埃希氏桿菌、檸檬桿菌屬、志賀氏菌屬、Friedlander桿菌、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形菌屬、銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、不動桿菌屬、彎曲桿菌屬、沙眼衣原體等。
這些致病微生物所引起的疾病的實(shí)例包括濾泡炎、癤、癰、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管炎、瘭疽、皮下膿腫、汗腺炎、痤皰、傳染性粉瘤、直腸周膿腫、乳腺炎、表面繼發(fā)性感染例如損傷、灼傷、手術(shù)傷口等、咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃體炎、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、彌散性全細(xì)支氣管炎、慢性呼吸疾病的繼發(fā)性感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、淋病性尿道炎、非淋球菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、桿菌痢疾、腸炎、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎、瞼炎、瞼腺炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、竇炎、牙周炎、牙冠炎、頜炎、腹膜炎、心內(nèi)膜炎、膿毒病、腦膜炎、皮炎等。
本發(fā)明化合物也對引起動物感染疾病的各種微生物有效，例如屬于下列的微生物大腸桿菌屬、沙門氏菌屬、巴斯德氏菌屬、嗜血桿菌屬、博德特氏桿菌屬、葡萄球菌屬、枝原體屬等。此類疾病的說明性實(shí)例包括對于禽類，包括大腸桿菌病、雞白痢菌病、雞副傷寒、禽霍亂、傳染性鼻炎、葡萄球菌感染、枝原體感染等，對于豬包括大腸桿菌病、沙門氏菌病、巴斯德氏菌病、嗜血桿菌病、特應(yīng)性鼻炎、滲出性表皮炎、枝原體感染等，對于牛包括大腸桿菌病、沙門氏菌病、出血性膿毒病、枝原體感染、牛胸膜肺炎、牛乳腺炎等，對于狗包括腸性膿毒病、沙門氏菌感染、出血性膿毒病、子宮積膿、膀胱炎等，以及對于貓包括滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血桿菌感染、小貓腹瀉、枝原體感染等。
含有本發(fā)明化合物的抗菌劑可以通過選擇與每種施用方法相適應(yīng)的適宜劑量利用常用的各種藥物制劑的制備方法制得。含有作為活性成分的本發(fā)明化合物的抗菌劑劑型的實(shí)例包括口服制劑例如片劑、粉劑、膠囊劑、溶液、糖漿、酏劑、油或水懸浮劑等。
當(dāng)作為注射劑使用時，所述制劑可含有穩(wěn)定劑、防腐劑和增溶劑。根據(jù)需要，可含有輔助物質(zhì)的溶液可以被裝入容器中并且通過冷凍干燥或其他方法制成使用前可再次溶解的固體制劑。另外，容器中可裝有單劑量或多劑量。
本發(fā)明抗菌劑還可制備成適于外用的制劑例如溶液、懸浮劑、乳劑、軟膏劑、凝膠、乳劑、洗劑、噴霧劑等。
固體制劑可含有藥物上可接受的添加劑和活性化合物并且可以通過將任意選自例如填充劑、膨脹劑、粘合劑、崩解劑、增溶劑、潤濕劑、潤滑劑等的添加劑混合制得。
液體制劑包括可含有懸浮劑、乳化劑等添加劑的溶液、懸浮液、乳劑等。
當(dāng)本發(fā)明化合物施用給動物時，其可以例如通過下述方法進(jìn)行，即將所述化合物直接口服施用或者添加到飼料中后口服施用，其他方法還有，將所述化合物制成溶液，然后直接口服施用或者添加到飲水或飼料中后口服施用或者注射。
當(dāng)給動物施用本發(fā)明化合物時，可用本領(lǐng)域常規(guī)方法任意地制備成粉劑、精細(xì)粉末(subtilae)、可溶性粉劑、糖漿或注射劑。
藥物制劑的配劑實(shí)施例如下文所述。制劑實(shí)施例1(膠囊)發(fā)明實(shí)施例2化合物 100.0mg玉米淀粉 23.0mgCMC鈣 22.5mg羥甲基纖維素 3.0mg硬脂酸鎂 1.5mg共計(jì) 150.0mg制劑實(shí)施例2(溶液)發(fā)明實(shí)施例2化合物 1-10g乙酸或氫氧化鈉 0.5-2g對羥基苯甲酸乙酯 0.1g純化水 88.9-98.4g共計(jì) 100g制劑實(shí)施例3(適于混合喂養(yǎng)的粉劑)發(fā)明實(shí)施例2化合物 1-10g玉米淀粉 98.5-89.5g軟硅酸酐 0.5g共計(jì) 100g本發(fā)明最佳實(shí)施方案下列發(fā)明實(shí)施例和參考實(shí)施例進(jìn)一步闡明了本發(fā)明，但不起任何限定作用。對于所感興趣的光學(xué)活性化合物的抗菌活性，按照J(rèn)apan Societyof Chemotherapy中所述常規(guī)方法進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果用MIC(μg/ml)表示，見表1。參考實(shí)施例A-1N-(2-氰基乙基)-N-[(1S)-苯乙基]-3-氨基-1，2-丙二醇在冰冷卻條件下，將縮水甘油(37g，0.5mol)加入到(S)-(-)苯乙基胺(75ml，0.58mol)的乙醇(500ml)溶液中，并將混合物于室溫下攪拌20分鐘，然后回流加熱62小時。向其中加入丙烯腈(40ml)后，將反應(yīng)混合物回流加熱45小時，然后濃縮。此后，將所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，并用5％甲醇-氯仿洗脫，得到121g(84％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.41-1.48(3H，m)，2.39-2.50(2H，m)，2.60-3.25(4H，m)，3.41-3.46(IH，m)，3.68-3.78(2H，m)，3.93-4.02(1H，m)，7.27-7.40(5H，m).參考實(shí)施例A-2N-(2-氰基乙基)-N-[(1S)-苯乙基]-3-氨基-1，2-二溴代丙烷向N-(2-氰基乙基)-N-[(1S)-苯乙基]-3-氨基-1，2-丙二醇(24.8g，0.1mol)的苯(400ml)溶液中加入三苯基膦(57.71g，0.22mol)和四溴化碳(73g，0.22mol)。攪拌下，將所得混合物加熱至90℃，分出上清液后，將溶劑蒸發(fā)，所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，并用正己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到38g(100％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.43-1.46(3H，m)，2.35-2.44(2H，m)，2.82-2.96(3H，m)，3.14-3.27(1H，m)，3.67-4.15(4H，m)，7.27-7.40(5H，m).參考實(shí)施例A-31-氰基-3-[(1S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷冰浴冷卻下，向N-(2-氰基乙基)-N-[(1S)-苯乙基]-3-氨基-1，2-二溴代丙烷(37.4g，0.1mol)的甲苯(700ml)溶液中滴加1M(雙三甲基甲硅烷基)氨化鈉(220ml，0.22mol)的四氫呋喃溶液，隨后攪拌20分鐘。反應(yīng)完成后，向所述反應(yīng)溶液中滴加飽和氯化銨水溶液(100ml)，隨后溫?zé)嶂潦覝?。分出有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌，然后硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所述殘余物用硅膠柱色譜法純化，并用正己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得到7.93g(37％)所述標(biāo)題化合物的低極性餾分(餾分1)，然后得到7.85g(36％)所述標(biāo)題化合物的高極性餾分(餾分2)。餾分1；1H-NMR(CDCl3)δ1.09(1H，dd，J＝4.5，8.3Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.57(1H，t，J＝4.5Hz)，1.95-1.99(1H，m)，2.27(1H，dd，J＝3.9，9.8Hz)，2.61(1H，d，J＝8.8Hz)，2.68(1H，d，J＝9.8Hz)，3.33-3.38(2H，m)，7.21-7.31(5H，m).餾分2；1H-NMR(CDCl3)δ1.09(1H，dd，J＝4.9，8.3Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.55-1.58(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.35(1H，d，J＝8.8Hz)，2.53(1H，dd，J＝3.9，9.3Hz)，2.86(1H，d，J＝9.3Hz)，3.18(1H，d，J＝9.3Hz)，3.32-3.37(1H，m)，7.21-7.32(5H，m).參考實(shí)施例A-43-[(1S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸(餾分1 )向1-氰基-3-[(1S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(餾分1，5.6g，26.4mmol)的甲醇(500ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(50ml)，隨后回流加熱30小時。蒸除甲醇后，所得殘余物用氯仿(30ml×2)洗滌，用濃鹽酸調(diào)至pH3，然后用正丁醇(80ml×3)萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑，得到6.11g(100％)所述標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。將其直接用于下列反應(yīng)。參考實(shí)施例A-53-[(1S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸將餾分2也進(jìn)行同樣的反應(yīng)。參考實(shí)施例A-61-叔丁氧羰基氨基-3-[(1S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[310]己烷(餾分1)向3-[(1S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸(餾分1，6.11g，266.4mmol)的叔丁醇(200ml)溶液中加入二苯基磷酸疊氮化物(9.99g，34.3mmol)和三乙胺(4.23g，36.9mmol)，隨后回流加熱4小時。將反應(yīng)溶液冷卻后，蒸除溶劑并將所得殘余物與200ml乙酸乙酯混合，用飽和鹽水(50ml×2)洗滌，然后用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，并用正己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到3.19g(40％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.67-0.71(1H，m)，1.25-1.31(4H，m)，1.45(9H，s)，1.60(1H，brs.)，2.30-2.38(1H，m)，2.51-2.58(2H，m)，3.20-3.35(2H，m)，4.96(1H，brs.)，7.20-7.29(5H，m).參考實(shí)施例A-71-叔丁氧羰基氨基-3-[(1S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(餾分2)1H-NMR(CDCl3)δ0.69-0.71(1H，m)，1.25(3H，d，J＝6.4Hz)，1.39(9H，s)，1.50-1.72(2H，m)，2.29(1H，d，J＝8.3Hz)，2.58-2.82(2H，m)，3.08-3.15(1H，m)，3.30-3.38(1H，m)，4.82(1H，brs.)，7.19-7.37(5H，m).參考實(shí)施例A-81-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(餾分1)向1-叔丁氧羰基氨基-3-[(1S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(餾分1，3.1g，10.26mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入10％鈀/碳(3g)，隨后在鎢燈溫?zé)岷?個大氣壓下，催化氫化3小時。濾除催化劑后，蒸除溶劑，得到2.04g(100％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.85-1.14(2H，m)，1.44(9H，s)，1.44-1.7 0(1H，m)，2.95-3.34(4H，m)，5.0 8(1H，brs.).參考實(shí)施例B-11-環(huán)丁烯羧酸在將85％氫氧化鉀溶液和125ml甲苯一起回流加熱停止后，以保持繼續(xù)回流的速度向所述溶液中滴加10g(48.31mmol)1-溴代環(huán)丁烯羧酸乙酯。滴加完后，將所得混合物再回流加熱1小時。冷至室溫后，向其中加入水并分出所形成的水層。將其用己烷洗滌，用1N鹽酸酸化，然后用乙醚萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到4.1047g(41.88mmol，86.7％)所述標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。參考實(shí)施例B-21-環(huán)丁烯羧酸乙酯向3.2425g(33.09mmol)的1-環(huán)丁烯羧酸的60ml二甲基甲酰胺溶液中加入12ml(150mmol)碘乙烷和5.53g(40mmol)碳酸鉀，隨后于室溫下攪拌20小時。將反應(yīng)溶液傾入水中并用乙醚萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，以含有碘乙烷和乙醚的混合物形式得到4.5267g所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，2.47(1H，dt，J＝1.0，3.0Hz)，2.73(1H，t，J＝3.0Hz)，4.19(2H，q，J＝7.5Hz)，6.77(1H，t，J＝1.0Hz).參考實(shí)施例B-33-[(S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸乙酯冰浴冷卻下，將0.116ml(1.5mmol)三氟乙酸滴加到4.5267g(33.09mmol)的上述1-環(huán)丁烯羧酸乙酯與碘乙烷和乙醚混合物和14.65g(50mmol)偶氮甲烷(azomethinylide)的二氯甲烷(100ml)溶液中，隨后于室溫下攪拌64小時。將反應(yīng)溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用氯仿萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化，得到4.1832g(14.58mmol，44.1％由參考實(shí)施例B-2開始的2步反應(yīng))非對映體混合物形式的所述標(biāo)題化合物。將此混合物經(jīng)高效液相色譜分離，得到1.9203g(6.69mmol，20.2％由參考實(shí)施例B-2開始的2步反應(yīng))低極性產(chǎn)物(餾分1)和990.5mg(3.45mmol，10.4％由參考實(shí)施例B-2開始的2步反應(yīng))高極性產(chǎn)物(餾分2)。低極性產(chǎn)物(餾分1)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.40(3H，d，J＝6.5Hz)，1.77-1.84(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.11-2.20(1H，m)，2.29(1H，dd，J＝6.0，9.0Hz)，2.38(1H，dt，J＝6.5，11.0Hz)，2.69(1H，d，J＝9.0Hz)，2.96(1H，dt，J＝5.0，9.5Hz)，3.07(1H，d，J＝9.0Hz)，3.29(1H，q，J＝6.5Hz)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，7.21-7.33(3H，m)，7.39-7.41(2H，m).高極性產(chǎn)物(餾分2)1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40(3H，d，J＝6.5Hz)，1.68-1.72(1H，m)，2.02-2.18(3H，m)，2.41(1H，d，J＝9.0Hz)，2.45-2.50(1H，m)，2.55(1H，d，J＝9.0Hz)，2.82-2.87(1H，m)，3.19(1H，d，J＝9.0Hz)，3.29(1H，q，J＝6.5Hz)，4.10(2H，q，J＝7.5Hz)，7.21-7.41(5H，m).參考實(shí)施例B-43-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸乙酯(餾分1)冰冷卻下，向980mg(3.41mmol)3-[(S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸乙酯的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加0.714ml(5.0mmol)氯甲酸芐基酯，隨后于室溫下攪拌40小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物經(jīng)柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到921.5mg(2.91mmol，85.3％)所述標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例B-53-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸乙酯(餾分2)冰浴冷卻下，向863.8mg(3.01mmol)3-[(S)-苯乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸乙酯的二氯甲烷(15ml)溶液中滴加0.642ml(4.5mmol)氯甲酸芐基酯，隨后于室溫下攪拌45小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物經(jīng)柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到829mg(2.62mmol，87.0％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.72(1H，br)，1.97(1H，br)，2.22(1H，br)，2.56(1H，dt，J＝8.0，11.5Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.5，14.5Hz)，3.38-3.42(1H，m)，3.66-3.84(3H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，5.18(2H，s)，7.27-7.40(5H，m).參考實(shí)施例B-63-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸(餾分1)冰浴冷卻下，向920mg(2.90mmol)1-乙氧羰基-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷的乙醇(10ml)溶液中加入6ml1N氫氧化鈉水溶液，隨后于室溫下攪拌2小時。用1N鹽酸水溶液中和后，蒸除乙醇。將所得殘余物與1N鹽酸水溶液混合并用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到847.2mg(定量)所述標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物。參考實(shí)施例B-73-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸(餾分2)冰浴冷卻下，向825mg(2.60mmol)1-乙氧羰基-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷的乙醇(10ml)溶液中加入5ml1N氫氧化鈉水溶液，隨后于室溫下攪拌2小時。用1N鹽酸水溶液中和后，蒸除乙醇。將所得殘余物與1N鹽酸水溶液混合并用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到776.6mg(定量)所述標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75(1H，br)，2.00(1H，br)，2.25(1H，br)，2.59-2.66(1H，m)，3.14-3.19(1H，m)，3.39-3.44(1H，m)，3.66-3.81(2H，m)，3.84-3.91(1H，m)，5.18(2H，s)，7.29-7.39(5H，m).參考實(shí)施例B-81-叔丁氧羰基-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(餾分1)向3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸(2.90mmol)的叔丁醇(15ml)溶液中加入0.53ml(3.8mmol)三乙胺和0.819ml(3.8mmol)二苯基磷?；B氮化物，隨后于70℃下攪拌9小時。冷卻至室溫后，將所述反應(yīng)溶液傾入飽和碳酸氫鈉中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到817.8mg(2.27mmol，78.3％由參考實(shí)施例B-2開始的2步反應(yīng))所述標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例B-91-叔丁氧羰基-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(餾分2)向3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-1-羧酸(2.60mmol)的叔丁醇(15ml)溶液中加入0.474ml(3.4mmol)三乙胺和0.733ml(3.4mmol)二苯基磷?；B氮化物，隨后于70℃下攪拌9小時。冷卻至室溫后，將所述反應(yīng)溶液傾入飽和碳酸氫鈉中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到642.2mg(1.78mmol，68.4％由參考實(shí)施例B-7開始的2步反應(yīng))所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.18(3H，br)，2.85(1H，br)，3.45-3.65(3H，m)，3.87(1H，br)，4.80(1H，br)，5.16(2H，s)，7.310-7.37(5H，m).參考實(shí)施例B-101-叔丁氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(餾分1)向368mg(1.02mmol)1-叔丁氧羰基-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷的甲醇(20ml)溶液中加入400mg 20％氫氧化鈀-碳，隨后在氫氣氛下進(jìn)行劇烈攪拌。經(jīng)硅藻土過濾除去不溶物后，將所得濾液濃縮，得到274.6mg所述標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物。參考實(shí)施例B-111-叔丁氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(餾分2)向360mg(1.02mmol)l-叔丁氧羰基-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷的甲醇(20ml)溶液中加入400mg 20％氫氧化鈀-碳，隨后在氫氣氛下進(jìn)行劇烈攪拌。經(jīng)硅藻土過濾除去不溶物后，將所得濾液濃縮，得到243.8mg所述標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.54(9H，s)，1.76-1.83(1H，m)，2.31-2.45(3H，m)，3.07-3.22(1H，m)，3.40-3.48(1H，m)，3.51-3.67(2H，m)，3.68-3.71(1H，m).發(fā)明實(shí)施例15-氨基-7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)-6，8-二氟-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(餾分1)

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(316mg，1mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入1-叔丁氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(餾分1)(396mg，2mmol)和三乙胺(5ml)，隨后回流加熱2小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物與氯仿(20ml)混合，用10％檸檬酸(10ml×2)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。將所得殘余物與濃鹽酸(5ml)混合并于室溫下攪拌5分鐘。將反應(yīng)溶液用氯仿(5ml×2)洗滌，用20％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH7.3，然后用氯仿(30ml×3)萃取。用硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑，得到190mg(48％)所述標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物。此后，將所述粗產(chǎn)物于氯仿-甲醇-乙醇中重結(jié)晶，得到111mg所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(0.1N-NaOD)δ0.61-0.64(1H，m)，0.80-0.83(1H，m)，1.21-1.83(3H，m)，3.23-3.79(5H，m)，4.87-4.98(0.5H，m)，8.21(1H，s).
元素分析C18H18F3N4O3·0.25H2O計(jì)算值C，54.07；H，4.66；N，14.01實(shí)測值C，53.98；H，4.54；N，13.82熔點(diǎn)(℃)191-203(分解)[α]D+72.37°(T＝22.4℃，c＝0.665，0.1N-NaOH)發(fā)明實(shí)施例27-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)-6-氟-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(餾分1)

向6，7-二氟-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物(345mg，1mmol)的四氫噻吩砜(4ml)溶液中加入1-叔丁氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(餾分1)(298mg，1.5mmol)和三乙胺(0.2ml)，隨后于室溫下攪拌200小時。蒸除三乙胺后，將所得殘余物與水(10ml)混合并于室溫下攪拌30分鐘。將所沉淀出的結(jié)晶用水洗滌，過濾收集并溶于乙醇∶水＝4∶1(50ml)混合溶劑中，并將所得溶液與三乙胺(5ml)混合并回流加熱3小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物與氯仿(50ml)混合，用10％檸檬酸(20ml×2)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，隨后蒸除溶劑。將所得殘余物與濃鹽酸(5ml)混合并于室溫下攪拌5分鐘。將反應(yīng)溶液用氯仿(5ml×2)洗滌，用20％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH7.3，然后用氯仿(30ml×3)萃取。用硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑。將所得殘余物經(jīng)制備TLC(用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1低層展開)進(jìn)行分離純化，得到35mg所述標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物。此后，將所述粗產(chǎn)物于氯仿-乙醇中重結(jié)晶，得到18mg所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(0.1N-NaOD)δ0.78-0.83(2H，m)，1.12-1.21(1H，m)，1.38-1.39(1H，m)，1.51-1.62(1H，m)，2.36(3H，s)，3.03(1H，d，J＝9.3Hz)，3.31(1H，d，J＝9.3Hz)，3.56(1H，d，J＝9.3Hz)，3.72-3.74(1H，m)，3.99-4.04(1H，m)，5.00-5.08(0.5H，m)，7.60(1H，d，J＝13.67Hz)，8.44(1H，d，J＝2.4Hz).
元素分析C19H19F2N3O3·0.75H2O計(jì)算值C，58.68；H，5.31；N，10.81實(shí)測值C，59.01；H，5.15；N，10.65熔點(diǎn)(℃)189-210(分解)發(fā)明實(shí)施例37-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)-6-氟-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(餾分2)

用餾分2，按照發(fā)明實(shí)施例2中所述相同方法也可合成所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(0.1N-NaOD)δ0.75-0.83(2H，m)，1.13-1.17(1H，m)，1.39-1.41(1H，m)，1.55-1.61(1H，m)，2.39(3H，s)，3.26(1H，d，J＝9.3Hz)，3.35(1H，d，J＝9.3Hz)，3.47-3.49
(1H，m)，3.55-3.60(1H，m)，3.98-4.04(1H，m)，5.01-5.08(0.5H，m)，7.62(1H，d，J＝13.67Hz)，8.45(1H，d，J＝1.9Hz).
元素分析C19H19F2N3O3·0.25H2O計(jì)算值C，60.07；H，5.17；N，11.06實(shí)測值C，59.87；H，5.33；N，10.46熔點(diǎn)(℃)200-217(分解)發(fā)明實(shí)施例47-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)-6-氟-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(餾分1)

向6，7-二氟-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物(217mg，0.6mmol)的二甲亞砜(2.5ml)溶液中加入1-叔丁氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(餾分1)(170mg，0.86mmol)和三乙胺(0.2ml)，隨后于室溫下攪拌150小時。蒸除三乙胺后，將所得殘余物與水(10ml)混合并于室溫下攪拌30分鐘。將所沉淀出的結(jié)晶用水洗滌，過濾收集并溶于乙醇∶水＝4∶1(20ml)混合液中，并將所得溶液與三乙胺(3ml)混合并回流加熱2小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物與氯仿(30ml)混合，用10％檸檬酸(10ml×2)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，隨后蒸除溶劑。將所得殘余物與濃鹽酸(5ml)混合并于室溫下攪拌5分鐘。將反應(yīng)溶液用氯仿(5ml×2)洗滌，用20％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH7.3，然后用氯仿(30ml×3)萃取。用硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑，得到175mg(74％)所述標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物。此后，將所述粗產(chǎn)物于氯仿-乙醇-乙醚中重結(jié)晶，得到80mg所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(0.1N-NaOD)δ0.67-0.69(1H，m)，0.82-0.85(1H，m)，1.40-1.66
(3H，m)，3.42-3.61(4H，m)，3.54(3H，s)，3.98-4.03(1H，m)，4.98-5.05(0.5H，m)，7.64(1H，d，J＝13.67Hz)，8.47(1H，s).
元素分析C19H19F2N3O4·0.25H2O計(jì)算值C，57.65；H，4.96；N，10.61實(shí)測值C，57.53；H，5.03；N，10.57熔點(diǎn)(℃)188-185(分解)[α]D+138.73°(c＝0.395，0.1N-NaOH)發(fā)明實(shí)施例57-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)-6-氟-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(餾分2)

用餾分2，按照發(fā)明實(shí)施例4中所述相同方法合成所述標(biāo)題化合物。
1H-NMR(0.1N-NaOD)δ0.72-0.74(1H，m)，0.86-0.89(1H，m)，1.44-1.67(3H，m)，3.39-3.44(2H，m)，3.58(3H，s)，3.72(1H，d，J＝7.8Hz)，3.83(1H，d，J＝9.8Hz)，4.01-4.06(1H，m)，5.03-5.06(0.5H，m)，7.66(1H，d，J＝14.16，Hz)，8.48(1H，s).
元素分析C19H19F2N3O3·0.25H2O計(jì)算值C，57.65；H，4.96；N，10.61實(shí)測值C，57.61；H，4.93；N，10.72熔點(diǎn)(℃)189-188(分解)[α]D+45.53°(c＝0.303，0.1N-NaOH)發(fā)明實(shí)施例67-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基)-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(餾分1)

向1-叔丁氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(1.02mm0l)的二甲亞砜(1.5ml)溶液中加入1 80mg(0.5mmol)1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的二氟硼酸酯和0.5ml三乙胺，隨后于室溫下攪拌110小時。蒸除三乙胺后，將所得殘余物與水混合，并過濾收集所沉淀出的結(jié)晶。向所收集到的結(jié)晶中加入15ml 90％甲醇和3ml三乙胺，隨后回流4小時。將其冷卻至室溫，然后濃縮。將所得殘余物與10％檸檬酸混合并用氯仿萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。將所得殘余物溶于二氯甲烷(5ml)，冰浴冷卻下向其中加入三氟乙酸(5ml)，然后于室溫下攪拌1小時。濃縮后，將所得殘余物與濃鹽酸混合并用氯仿洗滌。所得溶液用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH7.5，然后用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。所得殘余物經(jīng)于乙醇中重結(jié)晶，得到75.9mg所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ1.48-1.70(3H，m)，2.03-2.24(3H，m)，2.60(1H，dd，J＝5.5，13.0Hz)，3.22(1H，d，J＝10.5Hz)，3.53(1H，dd，J＝5.5，9.5Hz)，3.65-3.71(2H，m)，3.72(3H，s)，4.07-4.12(1H，m)，4.90-5.10(1H，m)，7.74(1H，d，J＝13.5Hz)，8.50(1H，s).
元素分析C20H21N3O4F2·1/4H2O計(jì)算值C，58.604；H，5.286；N，10.251實(shí)測值C，58.51；H，5.38；N，9.94熔點(diǎn)(℃)233-236發(fā)明實(shí)施例77-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基)-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(餾分2)

向1-叔丁氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(0.778mmol)的二甲亞砜(1.5ml)溶液中加入180mg(0.5mmol)1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的二氟硼酸酯(BF2螯合物)和0.5ml三乙胺，隨后于室溫下攪拌115小時。蒸除三乙胺后，將所得殘余物與水混合，并過濾收集所沉淀出的結(jié)晶。向所收集到的結(jié)晶中加入15ml 90％甲醇和3ml三乙胺，隨后回流4小時。將其冷卻至室溫，然后濃縮。將所得殘余物與10％檸檬酸混合并用氯仿萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。將所得殘余物溶于二氯甲烷(5ml)，冰浴冷卻下向其中加入三氟乙酸(5ml)，然后于室溫下攪拌1小時。濃縮后，將所得殘余物與濃鹽酸混合并用氯仿洗滌。所得溶液用濃氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH7.5，然后用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。所得殘余物經(jīng)于乙醇中重結(jié)晶，得到101.6mg所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ1.34-1.54(3H，m)，1.89-2.02(2H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.44-2.47(1H，m)，2.92(1H，d，J＝10.5Hz)，3.35(1H，d，J＝10.5Hz)，3.51-3.56(4H，m)，3.74(1H，d，J＝10.5Hz)，3.90-3.95(1H，m)，4.70-4.91(1H，m)，7.57(1H，d，J＝13.5Hz)，8.34(1H，s).
元素分析 C20H21N3O4F2計(jì)算值C，59.236；H，5.224；N，10.369實(shí)測值C，59.28；H，5.32；N，10.17熔點(diǎn)(℃)238-240發(fā)明實(shí)施例85-氨基-7-[(3R，1′S)-3-(1-氨基乙基)-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸將626mg(2.92mmol)(3R，1′S)-3-(1-叔丁氧羰基氨基乙基)吡咯烷懸浮于10ml二甲亞砜中，隨后向其中加入437mg(1.46mmol)5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和2.80ml三乙胺，然后于150-160℃氮?dú)夥障录訜?1小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物與氯仿混合，依次用水、10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得叔丁基氨基甲酸酯化合物與4ml濃鹽酸混合，并將混合物于室溫下攪拌20分鐘，用氯仿(50ml×3)洗滌，用氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH7.4，然后用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。所得殘余物經(jīng)于乙醇-乙醚中重結(jié)晶，得到369mg(65％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)106-107℃[α]D25＝-15.48(c＝0.394，0.1N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ0.63(1H，brs)，0.75(1H，brs)，1.02-1.18(5H，m)，1.54-1.58(1H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.29(3H，s)，2.79(1H，brs)，3.31-3.44(3H，m)，3.58-3.60(1H，m)，3.91(1H，brs)，8.37(1H，s).
元素分析C20H25N4O3F·1/2H2O計(jì)算值C，60.44；H，6.59；N，14.10實(shí)測值C，60.35；H，6.55；N，14.30發(fā)明實(shí)施例95-氨基-7-[(3R，1′S)-3-(1-氨基乙基)-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸將394mg(1.84mmol)(3R，1′S)-3-(1-叔丁氧羰基氨基乙基)吡咯烷懸浮于10ml二甲亞砜中，隨后向其中加入317mg(1.00mmol)5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和2.00ml三乙胺，然后于150-160℃氮?dú)夥障录訜?8小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物與氯仿混合，依次用水、10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得叔丁基氨基甲酸酯化合物與3ml濃鹽酸混合，并將混合物于室溫下攪拌10分鐘，用氯仿(50ml×3)洗滌，用氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH7.4，然后用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。所得殘余物經(jīng)制備TLC(氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1)純化，所得粗產(chǎn)物于乙醇中重結(jié)晶，得到118mg(29％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)225-226℃[α]D25＝-305.07(c＝0.276，0.1 N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ1.11-1.19(4H，m)，1.48-1.59(2H，m)，2.09-2.13(2H，m)，2.29(3H，s)，2.84(1H，brs)，3.30(1H，brs)，3.41(1H，brs)，3.52(1H，brs)，3.78(1H，brs)，3.94(1H，brs)，8.26(1H，2s).
元素分析C20H22N4O3F2·9/4H2O計(jì)算值C，53.74；H，6.43；N，12.54實(shí)測值C，53.80；H，6.02；N，12.48參考實(shí)施例C-1(3R)-乙基1-芐氧羰基吡咯烷-3-乙酸酯將文獻(xiàn)中公知的12g(45.9mmol)(3R)-乙基1-[(R)-1-苯乙基]吡咯烷-3-乙酸酯溶于100ml二氯甲烷中，隨后于室溫下向其中滴加7.87ml(55.1mmol)氯甲酸芐基酯。滴加完后，將混合物于相同溫度下攪拌16小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物濃縮。此后，將所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，經(jīng)正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗脫，得到10.1g(76％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.32Hz)，1.53-1.64(1H，m)，2.07-2.15(1H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.55-2.67(1H，m)，3.01-3.07(1H，m)，3.36-3.42(1H，m)，3.49-3.62(1H，m)，3.67-3.73(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.32Hz)，5.13(2H，s)，7.29-7.38(5H，m).參考實(shí)施例C-21-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基丙二酸二乙酯將146mg(0.5mmol)(3R)-乙基1-芐氧羰基吡咯烷-3-乙酸酯溶于3ml四氫呋喃(THF)中，隨后于-78℃下向其中加入1ml(lmmol)(雙三甲基甲硅烷基)氨化鈉的1mol四氫呋喃溶液。于相同溫度下攪拌30分鐘后，于-78℃下向所述反應(yīng)溶液中滴加0.12ml(1mmol)氯甲酸乙酯的2ml四氫呋喃溶液并于相同溫度下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)溶液中滴加5ml 1N鹽酸，隨后溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)溶液與40ml乙酸乙酯混合，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml×1)和飽和鹽水(50ml×1)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，將所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，經(jīng)正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脫，得到150mg(83％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.29(6H，m)，1.60-1.75(1H，m)，2.03-2.19(1H，m)，2.79-2.91(1H，m)，3.09-3.17(1H，m)，3.28(1H，d，J＝9.76Hz)，3.32-3.41(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.72-3.77(1H，m)，4.17-4.24(4H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.59(5H，m).參考實(shí)施例C-31-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基丙二酸氫乙酯將177mg(0.49mmol)1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基丙二酸二乙酯溶于10ml乙醇。冰冷卻下，向所述溶液中滴加32mg(0.49mmol)氫氧化鉀(85％)的10ml乙醇溶液。滴加完后，將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌18小時。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)溶液中加入20ml水，然后蒸除乙醇。剩余的水層用二氯甲烷(50ml×2)洗滌，所得水層用濃鹽酸酸化，然后用乙醚(50ml×3)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑，得到160mg(97％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.30(3H，m)，1.63-1.71(1H，m)，2.09-2.20(1H，m)，2.79-2.90(1H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.28-3.43(2H，m)，3.51-3.65(1H，m)，3.71-3.84(1H，m)，4.19-4.25(2H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.55(5H，m).參考實(shí)施例C-42-(1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基)丙烯酸乙酯將1.94g(5.78mmol)1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基丙二酸氫乙酯和2.18g(11.56mmol)Eschenmoser鹽溶于200ml乙腈中，并將溶液與催化有效量的乙酸鉀混合并回流加熱12小時。反應(yīng)完成后，蒸除乙腈，將所得殘余物與200ml乙酸乙酯混合，依次用10％檸檬酸(50ml×1)、10％亞硫酸鈉水溶液(50ml×1)和飽和鹽水(50ml×1)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑。此后，將所得殘余物用硅膠柱色譜法純化，經(jīng)正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗脫，得到1.12g(64％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.33Hz)，1.53-1.62(1H，m)，1.79-1.89(1H，m)，2.11-2.21(1H，m)，3.18-3.31(2H，m)，3.38-3.48(1H，m)，3.51-3.63(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.33Hz)，5.14(2H，s)，5.58(1H，s)，6.26(1H，d，J＝1.96Hz)，7.29-7.38(5H，m).參考實(shí)施例C-51-(1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基)環(huán)丙基羧酸乙酯向852mg(2.8mmol)2-(1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基)丙烯酸乙酯和5mg(0.02mmol)乙酸鈀的混合物中加入100ml乙醚，隨后在冰冷卻下滴加過量的(10當(dāng)量)重氮甲烷的乙醚溶液。滴加完后，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑并將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，經(jīng)正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫，得到890mg(定量)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.71-0.82(2H，m)，1.19-1.28(5H，m)，1.43-1.59(1H，m)，1.84-1.95(1H，m)，2.73-2.85(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝10.25Hz，18.55Hz)，3.28-3.39(1H，m)，3.55-3.75(2H，m)，4.09-4.15(2H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.36(5H，m).參考實(shí)施例C-61-(1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基)環(huán)丙烷羧酸將5.26g(16.6mm0l)1-(1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基)環(huán)丙基羧酸乙酯溶于300ml乙醇并將溶液于冰浴中冷卻，與16.6ml 10N氫氧化鈉水溶液混合，然后于室溫下攪拌5天。反應(yīng)完成后，蒸除乙醇，所剩水層用鹽酸酸化并用乙醚(50ml×4)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑，定量地得到4.95g油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75-0.85(2H，m)，1.22-1.33(2H，m)，1.45-1.61(1H，m)，1.82-1.98(1H，m)，2.69-2.78(1H，m)，2.93-3.01(1H，m)，3.25-3.36(1H，m)，3.55-3.75(2H，m)，5.12(2H，s)，7.28-7.35(5H，m)，11.09(1H，brs).參考實(shí)施例C-7(3R)-1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷將289mg(1mmol)1-(1-芐氧羰基-3-(R)-吡咯烷基)環(huán)丙烷羧酸溶于10ml叔丁醇。室溫下，向此溶液中依次滴加0.28ml(1.3mmol)二苯基磷酸疊氮化物和0.24ml(1.6mmol)三乙胺，隨后于相同溫度下攪拌2小時。在確信形成了所述酸疊氮化物后，將反應(yīng)溫度升高，回流加熱18小時。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑并將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，經(jīng)正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脫后，得到263mg(73％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.65-0.85(4H，m)，1.41(9H，s)，1.59-1.75(1H，m)，1.95-2.00(1H，m)，2.20-2.35(1H，m)，3.07-3.15(1H，m)，3.27-3.35(1H，m)，3.51-3.65(2H，m)，4.87(1H，d，J＝10.3Hz)，5.13(2H，s)，7.29-7.37(5H，m). D25＝6.83，(c＝0.731，CHCl3)
當(dāng)用手性柱經(jīng)HPLC分析測定后發(fā)現(xiàn)，所述產(chǎn)物是4∶1對映體混合物(60％ee)。
此分析的條件如下所述。
柱DAICEL CHIRALCEL OD，25cm×0.46cm移動相正己烷∶異丙醇＝95∶5流速1.5ml/min溫度室溫檢測UV(254nm)光學(xué)異構(gòu)體的保留時間如下所述。
(3R)異構(gòu)體13.06分鐘(3S)異構(gòu)體15.65分鐘將4g所述4∶1混合物于乙腈中重結(jié)晶，得到2.65g所述(3R)異構(gòu)體。[α]D25＝10.00，(c＝0.660，CHCl3)參考實(shí)施例D-11-乙?；h(huán)丙烷羧酸乙酯將204ml(1.6mol)乙酰乙酸乙酯和138ml(1.6mol)1，2-二溴乙烷溶于3升N，N-二甲基甲酰胺，并于室溫下將溶液與460g(3.3mol)碳酸鉀混合，于相同溫度下攪拌2天。反應(yīng)完成后，濾除不溶物，然后于50mmHg減壓下蒸除N，N-二甲基甲酰胺。將所得殘余物與1.5升乙醚混合，用水(500ml×3)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除乙醚，得到113.43g(45％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝6.84Hz)，1.47(4H，s)，2.47(3H，s)，4.21(2H，q，J＝6.84Hz).參考實(shí)施例D-21-乙氧羰基-β-羥基-β-甲基-環(huán)丙烷丙酸乙酯將61.7g(0.39mol)1-乙?；h(huán)丙烷羧酸乙酯溶于500ml苯中，隨后向其中加入13g鋅粉和催化有效量的碘?；亓骷訜岬耐瑫r，向上述混合物中滴加56.2ml(0.51mol)溴代乙酸乙酯的100ml苯溶液，當(dāng)反應(yīng)開始劇烈時，暫停滴加，分小份加入39g鋅粉，然后滴加剩余的溴代乙酸乙酯苯溶液。加完后，將反應(yīng)溶液再回流加熱2小時。令反應(yīng)溶液自然冷卻，與500ml1N鹽酸混合，然后經(jīng)硅藻土過濾。分出有機(jī)層，用飽和鹽水(500ml×2)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到90.31g(95％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.18(4H，m)，1.23(3H，t，J＝6.84Hz)，1.27(3H，t，J＝7.33Hz)，1.43(3H，s)，2.91(1H，d，J＝15.14Hz)，2.98(1H，d，J＝15.14Hz)，4.09(2H，q，J＝6.84Hz)，4.19(2H，dq，J＝1.95Hz，J＝6.84Hz).參考實(shí)施例D-3(E)-乙基3-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-2-丁烯酸酯將90.31g(0.37mol)1-乙氧羰基-β-羥基-β-甲基-環(huán)丙烷丙酸乙酯溶于182ml吡啶，隨后于-10℃至-5℃向其中滴加亞硫酰氯。滴加完后，將其于相同溫度下攪拌3小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入1升冰水中并用二氯甲烷(300ml×3)萃取。將有機(jī)層合并，依次用1N鹽酸(1升×1)和飽和鹽水(1升×1)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。于0℃下，向所得二氯甲烷溶液中滴加58ml1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一烯，隨后于室溫下攪拌18小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液依次用1N鹽酸(1升×1)和飽和鹽水(1升×1)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，經(jīng)正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脫，得到56.57g(68％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(2H，dd，J＝3.91Hz，J＝6.84Hz)，1.24(3H，t，J＝7.32Hz)，1.28(3H，t，J＝7.32Hz)，1.40(2H，dd，J＝3.91Hz，J＝6.84Hz)，2.29(3H，d，J＝1.46Hz)，4.13(2H，q，J＝7.32Hz)，4.16(2H，q，J＝7.32Hz)，5.78(1H，d，J＝0.98Hz).參考實(shí)施例D-44-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-吡咯啉-2-酮將25.37g(0.11mol)(E)-乙基3-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-2-丁烯酸酯溶于300ml四氯化碳，隨后向其中加入23.9g(0.13mol)N-溴代琥珀酰亞胺和催化有效量的偶氮二異丁腈，然后于日光下回流5小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液過濾并將所得濾液濃縮。將如此獲得的殘余物溶于250ml乙醇并與18.83g(0.22mol)碳酸氫鈉混合。室溫下，向其中滴加15.84ml(0.12mol)(S)-苯乙基胺，滴加完后，將其于室溫下攪拌30分鐘，然后回流加熱4小時。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑并將所得殘余物與500ml乙酸乙酯混合，依次用水(500ml×1)、1N鹽酸(500ml×2)和飽和鹽水(500ml×2)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，經(jīng)正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脫，得到13.1g(39％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.13-1.15(2H，m)，1.18(3H，t，J＝6.83Hz)，1.60(3H，d，J＝7.32Hz)，1.61-1.64(2H，m)，3.80(1H，d，J＝19.53Hz)，4.09(2H，q，J＝6.83Hz)，4.13(1H，d，J＝19.53Hz)，5.56(1H，q，J＝7.32Hz)，5.85(1H，t，J＝1.47Hz)，7.25-7.37(5H，m).參考實(shí)施例D-54-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-1-[(S)-1-苯乙基]-2-吡咯烷酮將13.1g(43.8mmol)4-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-吡咯啉-2-酮溶于300ml甲醇，與400mg氧化鉑混合，然后于氫氣氛下攪拌18小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液過濾并濃縮，得到13.0g(99％)油狀所述標(biāo)題化合物。
經(jīng)NMR分析檢測發(fā)現(xiàn)，此產(chǎn)物是(4S)∶(4R)＝3.5∶1的混合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.63-0.65and0.71-0.73(2H，m)，1.11-1.28(5H，m)，1.51-1.60(3H，m)，2.14-2.31(1H，m)，2.43-2.52[(S)-2Hand(R)-1H，m]，2.64-2.76[(S)-2H，m]，3.14[(R)-2H，d，J＝7.81Hz]，3.48[(S)-1H，t，J＝8.79Hz]，3.97-4.15(2H，m)，5.49and5.52(1H，eachq，J＝5.86Hz and 6.84Hz)，7.14-7.36(5H，m).參考實(shí)施例D-6(4S)-4-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-1-[(S)-1-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮將13.04g(43.3mmol)4-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-1-[(S)-1-苯乙基]-2-吡咯烷酮溶于500ml苯，與19.26g(47.6mmol)Lawesson試劑混合，然后回流加熱1小時。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑并將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，經(jīng)正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫，得到一非對映體混合物。用正己烷∶異丙醚＝1∶1進(jìn)行分級重結(jié)晶，得到6.81g(62％(4S)含量)針狀結(jié)晶狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.63(2H，d，J＝2.44Hz)，1.11-1.23(2H，m)，1.14(3H，t，J＝7.32Hz)，1.59(3H，d，J＝6.83Hz)，2.68(1H，dd，J＝8.79Hz，J＝17.48Hz)，2.79(1H，dq，J＝8.30Hz)，3.02(1H，dd，J＝7.32Hz，J＝11.23Hz)，3.09(1H，dd，J＝8.79Hz，J＝17.48Hz)，3.76(1H，dd，J＝8.30Hz，J＝11.23Hz)，4.01(2H，q，J＝7.32Hz)，6.39(1H，q，J＝6.83Hz)，7.30-7.36(5H，m).參考實(shí)施例D-7(3R)-1-芐氧羰基-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)吡咯烷將6.81g(21mmol)(4S)-4-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)-1-[(S)-1-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮溶于40ml乙醇，與21ml阮內(nèi)鎳混合，然后回流加熱6小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液過濾，然后蒸除乙醇。將所得殘余物溶于400ml氯仿，依次用10％氨水(500ml×2)、0.5N鹽酸(500ml×2)和飽和鹽水(500ml×2)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得殘余物溶于200ml二氯甲烷，隨后向其中滴加4.57ml(32mmol)氯甲酸芐基酯。滴加完后，將反應(yīng)溶液回流加熱20小時。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑并將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，經(jīng)正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脫，得到3.62g(54％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ0.71-0.82(2H，m)，1.19-1.28(2H，m)，1.43-1.59(1H，m)，1.84-1.95(1H，m)，2.73-2.85(1H，m)，2.93
(1H，dd，J＝10.25Hz，J＝18.55Hz)，3.28-3.39(1H，m)，3.55-3.75(2H，m)，4.09-4.15(2H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.36(5H，m).參考實(shí)施例E-1(3R)-1-芐氧羰基-3-[1-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷將1.27g(3.52mmol)(3R)-1-芐氧羰基-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)吡咯烷溶于由22ml碘甲烷和2ml N，N-二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中，與8.2g(35.2mmol)氧化銀混合，然后于密閉試管中80℃下加熱7小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液過濾并將所得濾液濃縮，將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，經(jīng)正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫，得到1.22g(93％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ0.55-1.00(4H，m)，1.42，1.44and1.47(9H，eachs)，1.50-1.69(1H，m)，1.80-1.95(1H，m)，2.25-2.55(1H，m)，2.81 and 2.84(3H，eachs)，2.98-3.12(1H，m)，3.24-3.34(1H，m)，3.51-3.65(2H，m)，5.12(2H，s)，7.30-7.36(5H，m).參考實(shí)施例E-2(3R)-1-芐氧羰基-3-[1-(N-叔丁氧羰基-N-乙基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷將1.04g(2.89mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-(1-乙氧羰基環(huán)丙基)吡咯烷溶于由11.6ml碘乙烷和1ml N，N-二甲基甲酰胺組成的混合溶劑中，與6.7g(28.9mmol)氧化銀混合，然后于密閉試管中80℃下加熱4小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液與乙醚混合并經(jīng)硅藻土過濾，將所得濾液濃縮，將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，經(jīng)正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脫，得到831mg(74％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.5-0.98(4H，m)，1.05-1.18(3H，brs)，1.43and1.46(9H，eachs)，1.47-1.61(1H，m)，1.78-1.93(1H，m)，2.34-2.53(1H，m)，2.83-3.43(4H，m)，3.48-3.62(2H，m)，5.12(2H，s)，7.32-7.36(5H，m).參考實(shí)施例E-3(3R)-3-[1-(芐氧基乙?；?氨基環(huán)丙基]-1-芐氧羰基吡咯烷冰浴冷卻下，向1.8g(5.0mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷中滴加10ml三氟乙酸，隨后將混合物于室溫下攪拌1小時。蒸除三氟乙酸后，將所得殘余物與80ml四氫呋喃和3.48ml(25mmol)三乙胺混合，冰冷卻下，向其中滴加溶于20ml四氫呋喃中的0.86ml(5.5mmol)芐氧基乙酰氯。于相同溫度下攪拌1小時后，反應(yīng)溶液依次用水(100ml×1)、10％檸檬酸(100ml×1)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml×1)和飽和鹽水(100ml×1)洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑。將所獲得的產(chǎn)物立即用于下步反應(yīng)。參考實(shí)施例E-4(3R)-1-芐氧羰基-3-[1-(N-2-芐氧基乙基-N-叔丁氧羰基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷將5mmol(3R)-3-[1-(芐氧基乙酰基)氨基環(huán)丙基]-1-芐氧羰基吡咯烷溶于10ml四氫呋喃，在冰冷卻下，向其中滴加30ml(30mmol)硼烷-四氫呋喃復(fù)合物的1mol四氫呋喃溶液。滴加完后，向反應(yīng)溶液中滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，以水解過量的硼烷-四氫呋喃復(fù)合物。當(dāng)泡沫停止生成時，向其中加入100ml飽和碳酸氫鈉水溶液和50ml水，并將混合物攪拌4天。分出反應(yīng)溶液的四氫呋喃層，水層用乙醚(100ml×3)萃取。將有機(jī)層合并，用硫酸鎂干燥并蒸除溶劑。將所得殘余物溶于50ml乙腈，與1.6g(7.5mmol)二叔丁基碳酸酯混合，然后于室溫下攪拌18小時。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑。將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，經(jīng)正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗脫，得到1.31g(53％)油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.11(4H，m)，1.21-1.35(1H，m)，1.39 and 1.47(9H，each s)，1.79-1.89(1H，m)，2.24-2.69(1H，m)，2.83-3.69(8H，m)，4.47(2H，s)，5.12(2H，s)，7.29-7.36(5H，m).參考實(shí)施例E-5(3R)-1-[1-(N-叔丁氧羰基-N-(2-羥基乙基)氨基)環(huán)丙基]吡咯烷將772mg(1.56mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-[1-(N-2-芐氧基乙基-N-叔丁氧羰基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷溶于20ml甲醇，與200mg 5％鈀/碳混合，然后在紅外燈溫?zé)嵯拢?0kg/cm2下進(jìn)行氫化36小時。反應(yīng)完成后，濾除5％鈀/碳，然后蒸除甲醇，得到413mg(98％)所述標(biāo)題化合物。將此產(chǎn)物立即用于所述取代反應(yīng)中。參考實(shí)施例F-11-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁烷羧酸乙酯將1.72g(10.0mmol)1，1-環(huán)丁烷二羧酸氫乙酯溶于20ml叔丁醇，與3.30g(1.2mmol)二苯基磷酸疊氮化物和1.67ml(1.2mmol)三乙胺混合，然后回流加熱過夜。蒸除溶劑后，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(SiO2120ml，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→4∶1)純化，得到2.11g(87％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.43(9H，s)，2.00-2.04(2H，m)，2.31(2H，brs)，4.22(2H，dd).參考實(shí)施例F-21-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁烷羧酸將64.28g(264mmol)1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁烷羧酸乙酯溶于400ml甲醇，與400ml 1N氫氧化鈉水溶液混合，然后于室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑后，將所得殘余物與20％檸檬酸水溶液-氯仿混合，所得有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并蒸除溶劑，得到55.29(97％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.02-2.08(2H，m)，2.26(2H，brs)，2.67(2H，brs)，5.20(1H，brs).參考實(shí)施例F-31-叔丁氧羰基氨基-β-氧代環(huán)丁烷丙酸乙酯向100.0ml乙醇中依次加入5.0g(0.21mmol)鎂和15.0ml四氯化碳，隨后于室溫下攪拌1小時。向其中滴加丙二酸氫乙酯，于室溫下攪拌1小時后，蒸除溶劑，得到無色泡沫狀丙二酸鎂鹽。另外，將55.29g(0.26mmol)1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁烷羧酸溶于450.0ml THF，與45.81g(0.28mmol)1，1′-羰基二咪唑，然后于室溫下攪拌1.5小時。于30分鐘內(nèi)，向其中滴加450.0ml上述鎂鹽的THF溶液，隨后于室溫下攪拌2天。蒸除溶劑，將所得殘余物于10％檸檬酸水溶液和乙酸乙酯之間分配，將所得有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，定量地得到所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.26-1.30(2H，m)，1.43(9H，s)，1.87-2.08(4H，m)，2.66-2.70(2H，m)，3.54(2H，s)，4.20(2H，q)，5.22(1H，brs).參考實(shí)施例F-41-叔丁氧羰基氨基-β-羥基環(huán)丁烷丙酸乙酯將70.21g(257mmol)1-叔丁氧羰基氨基-β-氧代環(huán)丁烷丙酸乙酯溶于500.0ml乙醇，在冰冷卻下，分批向其中加入4.86g(514mmol)硼氫化鈉。在相同溫度下攪拌2小時后，加入水并蒸除溶劑。所得殘余物用氯仿萃取，用飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到65.25g(93％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.44(9H，s)，1.84-2.57(8H，m)，4.17(2H，q).參考實(shí)施例F-51-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁烷丙烯酸乙酯將65.25g(238mmol)1-叔丁氧羰基氨基-β-羥基環(huán)丁烷丙酸乙酯溶于1,000ml二氯甲烷并與66.30g(476mmol)三乙胺混合。在冰水-鹽水冷卻下，向其中滴加23.93ml(7.04mmol)甲磺酰氯，隨后于相同溫度下攪拌1小時。向此溶液中滴加78.25ml(523.6mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯，然后將溫度逐漸升高，并隨后于室溫下攪拌5小時。將其用10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到40.95g(64％)淡黃色油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.43(9H，s)，1.91-2.05(2H，m)，2.27(4H，brs)，4.20(2H，q)，5.88(1H，d，J＝15.6Hz)，7.16(1H，d，J＝15.6Hz).參考實(shí)施例F-63-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)4-硝基丁酸乙酯將40.95g(152mmol)1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁烷丙烯酸乙酯溶于210.0ml硝基甲烷，與57.2ml(456mol)二苯基磷酸疊氮化物和1.67ml(1.2mmol)四甲基-胍混合，然后于室溫下攪拌2天。蒸除溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(硅膠1,500ml，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→3∶1)純化，得到26.60g(41％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.43(9H，s)，1.75-2.22(6H，m)，2.42(1H，dd，J＝15.6，7.8Hz)，2.56(1H，dd，J＝15.6，4.8Hz)，4.12(2H，q)，4.21(1H，dd，J＝14.1，7.3Hz)，4.45(1H，dd，J＝13.1，8.3Hz)，4.70(1H，brs).參考實(shí)施例F-74-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮將20.6g(62.5mmol)3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)-4-硝基丁酸乙酯溶于500.0ml乙醇，與40.0ml阮內(nèi)鎳(R-100，用水和乙醇洗滌后)混合，然后在室溫下通入氫氣下攪拌過夜。濾除催化劑后，蒸除溶劑。將所得殘余物溶于200.0ml甲苯并回流加熱過夜。自然冷卻后，蒸除溶劑，得到15.13g(95％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.7-2.6(8H，m)，3.1-3.5(3H，m)，4.84(1H，brs)，6.20(1H，brs).參考實(shí)施例F-81-芐基-4-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮在冰浴冷卻下，將15.13g(59.5mmol)4-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮溶于30.0mlN，N-二甲基甲酰胺，與2.62g(65.44mmol)氫化鈉(60％油懸浮液)混合，然后于室溫下攪拌30分鐘。將其與7.78ml(65.44mmol)芐基溴混合并于室溫下攪拌過夜。由于還殘存有部分原料，進(jìn)一步加入1.19g(29.74mmol)氫化鈉和3.54ml(29.74mmol)芐基溴并于室溫下再攪拌5小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物與水混合，用乙酸乙酯萃取并用飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑。此后，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(硅膠800ml，乙酸乙酯∶己烷＝10∶1→1∶1→2∶1)純化，得到5.65g(28％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.69-1.71(1H，m)，1.95-2.19(5H，m)，2.36(1H，dd，J＝17.0，7.8Hz)，2.52(1H，dd，J＝17.0，9.2Hz)，2.95-3.29(3H，m)，4.43(2H，AB-q，J＝14.6Hz)，4.77(1H，brs)，7.22-7.34(5H，m).參考實(shí)施例F-94-(1-氨基環(huán)丁基)-1-芐基-2-吡咯烷酮三氟乙酸鹽冰浴冷卻下，向5.65g(16.40mmol)1-芐基-4-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮中滴加50.0ml三氟乙酸，隨后于室溫下攪拌1小時。蒸除過量試劑，將所得殘余物與甲苯混合并進(jìn)行共沸加熱，定量地得到淡黃色油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.73-2.35(6H，m)，2.55(1H，dd，J＝17.5，7.3Hz)，2.72(1H，dd，J＝17.5，9.7Hz)，2.83-2.92(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝10.7，6.3Hz)，3.44-3.49(1H，m)，4.43(2H，AB-q，J＝14.6Hz)，7.14-7.35(5H，m).參考實(shí)施例F-101-芐基-4-[1-[N′-對甲苯磺酰基-2-(R)-吡咯烷羰基]氨基環(huán)丁基]-2-吡咯烷酮(餾分1)(餾分2)
將5.87g(16.40mmol)4-(1-氨基環(huán)丁基)-1-芐基-2-吡咯烷酮三氟乙酸鹽溶于30.0ml二氯甲烷(無穩(wěn)定劑)并與13.26ml吡啶混合。冰冷卻下，向其中滴加7.07g(24.6mol)D-(R)-N-對甲苯磺?；沽柞Ｂ鹊?0.0ml二氯甲烷溶液。于室溫下攪拌過夜后，蒸除溶劑和過量的吡啶，將所得殘余物與1N鹽酸混合并用氯仿萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(硅膠1kg，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶異丙基醚＝50∶1)純化，得到3.16g(39％)(餾分1)和3.33g(41％)(餾分2)。低極性產(chǎn)物(餾分1)1H-NMR(CDCl3)δ1.55-2.37(12H，m)，2.45(3H，s)，2.57(1H，dd，J＝17.0，9.2Hz)，2.90-2.98(1H，m)，3.10-3.17(1H，m)，3.25(1H，t，J＝9.7Hz)，3.36(1H，dd，J＝9.7，5.8Hz)，3.51-3.56(1H，m)，3.85(1H，dd，J＝8.3，2.9Hz)，4.41(2H，AB-q，J＝14.6Hz)，7.22-7.36(7H，m)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz).高極性產(chǎn)物(餾分2)1H-NMR(CDCl3)δ1.50-2.44(12H，m)，2.45(3H，s)，2.52(1H，dd，J＝17.0，9.2Hz)，3.03-3.18(3H，m)，3.36(1H，dd，J＝9.7，8.3Hz)，3.51-3.56(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝8.7，2.9Hz)，4.48(2H，AB-q，J＝14.6Hz)，7.22-7.36(7H，m)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz).參考實(shí)施例F-111-芐基-4-(1-氫基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮(餾分1)將2.40g(4.84mmol)1-芐基-4-[1-[N′-對甲苯磺?；?2-(R)-吡咯烷羰基]氨基環(huán)丁基]-2-吡咯烷酮(餾分1)與15ml水和15ml濃鹽酸混合，然后回流加熱2天。冷卻后，將反應(yīng)溶液與100ml水混合，用氯仿洗滌，然后用氫氧化鈉水溶液堿化。將其用氯仿(150ml×4)萃取，用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到1.01g(85％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(2H，brs)，1.58-1.99(6H，m)，2.30-2.38(1H，m)，2.49-2.56(2H，m)，3.03-3.07(1H，m)，3.28-3.32(1H，m)，4.45(2H，AB-q，J＝14.6Hz)，7.22-7.35(5H，m).參考實(shí)施例F-121-芐基-4-(1-氨基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮(餾分2)將2.84g(5.73mmol)1-芐基-4-[1-[N′-對甲苯磺?；?2-(R)-吡咯烷羰基]氨基環(huán)丁基]-2-吡咯烷酮(餾分2)與20ml水和20ml濃鹽酸混合，然后回流加熱2天。冷卻后，將反應(yīng)溶液與100ml水混合，用氯仿洗滌，然后用氫氧化鈉水溶液堿化。將其用氯仿(150ml×4)萃取，用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，定量地得到所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(2H，brs)，1.59-1.99(6H，m)，2.30-2.37(1H，m)，2.48-2.58(2H，m)，3.03-3.07(1H，m)，3.26-3.32(1H，m)，4.45(2H，AB-q，J＝14.6Hz)，7.22-7.35(5H，m，Ar-H).參考實(shí)施例F-131-芐基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)吡咯烷(餾分1)將1.01g(4.13mmol)1-芐基-4-(1-氨基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮(餾分1)溶于150.0ml四氫呋喃，隨后，于冰冷卻下，向其中分批加入627mg(16.52mmol)氫化鋰鋁。攪拌下回流加熱12小時后，將反應(yīng)溶液于冰浴中冷卻并依次與627μl水)627μl15％氫氧化鈉水溶液和627μl水混合。于室溫下攪拌30分鐘后，濾除不溶物并蒸除溶劑。室溫下，向所得漿狀物中加入50.0ml乙腈，然后加入1.14ml(4.96mmol)二叔丁基碳酸酯，隨后攪拌過夜。蒸除溶劑后，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(230-400目硅膠100ml，5％甲醇-氯仿)純化，得到212mg(16％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.98(15H，m)，2.06-2.20(2H，m)，2.47-2.52(1H，m)，2.75-3.01(4H，m)，3.57(2H，s)，5.15(1H，brs)，7.22-7.37(5H，m).參考實(shí)施例F-141-芐基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)吡咯烷(餾分2)將1.50g(6.14mmol)1-芐基-4-(1-氨基環(huán)丁基)-2-吡咯烷酮(餾分2)溶于200.0ml四氫呋喃，隨后，于冰浴冷卻下，向其中分批加入932mg(24.56mmol)氫化鋰鋁。攪拌下回流加熱12小時后，將反應(yīng)溶液于冰浴中冷卻并依次與932μl水、932μl15％氫氧化鈉水溶液和932μl水混合。于室溫下攪拌30分鐘后，濾除不溶物并蒸除溶劑。室溫下，向所得漿狀物中加入70.0ml乙腈，然后加入1.69ml(7.37mmol)二叔丁基碳酸酯，隨后攪拌過夜。蒸除溶劑后，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(230-400目硅膠150ml，5％甲醇-氯仿)純化，得到525mg(26％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.96(15H，m)，2.06-2.20(2H，m)，2.47-2.52(1H，m)，2.75-3.01(4H，m)，3.57(2H，s)，4.21(1H，brs)，7.25-7.37(5H，m).參考實(shí)施例F-153-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)吡咯烷(餾分1)將212mg(0.65mmol)1-芐基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)吡咯烷(餾分1)溶于20.0ml乙醇，與200mg 10％鈀/碳混合并于紅外燈溫?zé)嵯拢?個氫氣壓下攪拌3小時。濾除催化劑后，蒸除溶劑，得到136mg(88％)所述標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例F-163-(1-叔丁氧羧基氨基環(huán)丁基)吡咯烷(餾分2)
將525mg(1.59mmol)1-芐基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)吡咯烷(餾分2)溶于50.0ml乙醇，與500mg 10％鈀/碳混合并于紅外燈溫?zé)嵯拢?個氫氣壓下攪拌3小時。濾除催化劑后，蒸除溶劑，定量地得到所述標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例G-11-二苯甲基-3-(對甲苯磺酰氧基)氮雜環(huán)丁烷向2.39g(10mmol)溶于20ml吡啶中的1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷中加入1.46g(12mmol)二甲氨基吡啶。于-40℃下，向其中加入12.10g(11mmol)對甲苯磺酰氯，隨后逐漸升高溫度并于室溫下攪拌1天。將其與150ml水混合，用氯仿(100ml×3)萃取，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(250ml乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)純化，得到2.88g(73％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，3.02-3.06(2H，m)，3.43-3.47(2H，m)，4.32(1H，s)，4.86-4.89(1H，m)，7.15-7.76(14H，m).參考實(shí)施例G-2(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)丙二酸二乙酯室溫下，向17.90g(111.80mmol)溶于250ml四氫呋喃中的丙二酸二乙酯中加入4.07g(101.75mmol)60％氫化鈉，隨后攪拌2小時。此后，向其中加入20g(50.82mmol)溶于90ml四氫呋喃中的1-二苯甲基-3-(對甲苯磺酰氧基)氮雜環(huán)丁烷，隨后回流加熱1周。將反應(yīng)溶液與10％檸檬酸水溶液混合，然后蒸除四氫呋喃。將所得殘余物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，用氯仿(200ml×3)萃取并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(230-400目硅膠450ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)純化，定量地得到所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.21(6H，t，J＝7.3Hz)，2.89-2.92(2H，m)，2.97-3.05(1H，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.64(1H，d，J＝10.2Hz)，4.14(4H，dd)，4.32(1H，s)，7.14-7.38(10H，m).參考實(shí)施例G-3(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)丙二酸二乙酯向3.40g(8.91mmol)溶于30ml二氯甲烷中的(1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基)丙二酸二乙酯中加入1.91ml(13.36mmol)氯甲酸芐基酯，隨后于室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(250ml，3-5％甲醇-二氯甲烷)純化，得到2.64g(84％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(6H，t)，3.16-3.19(1H，m)，3.62(1H，d，J＝11.7Hz)，3.79-3.83(2H，m)，4.16-4.22(4H，m)，5.08(2H，s)，7.31-7.35(5H，m).參考實(shí)施例G-4(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)丙二酸氫乙酯向13.43g(38.33mmol)溶于130ml乙醇中的(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)丙二酸二乙酯中加入38.44ml1N氫氧化鉀乙醇溶液，隨后于室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑后，將所得殘余物與10％檸檬酸水溶液混合，用氯仿(200ml×3)萃取，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，定量地得到所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，3.17-3.22(1H，m)，3.66(1H，d，J＝10.7Hz)，3.83(2H，dd，J＝5.8，8.7Hz)，4.17-4.24(4H，m)，5.09(2H，s)，7.33-7.34(5H，m).參考實(shí)施例G-52-(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)丙烯酸乙酯向732mg(2.28mmol)溶于70ml乙腈中的(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)丙二酸氫乙酯中加入1.05g(5.67mmol)Eshenmoser鹽和催化有效量的乙酸鉀，隨后回流加熱4.5小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物與100ml乙酸乙酯混合，依次用10％檸檬酸水溶液、10％亞硫酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到569mg(86％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，3.60-3.64(1H，m)，3.91-3.95(2H，m)，4.18-4.25(4H，m)，5.09(2H，s)，5.66(1H，d，J＝1.9Hz)，6.36(1H，d，J＝1.4Hz)，7.29-7.36(5H，m).參考實(shí)施例G-61-(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)環(huán)丙烷羧酸乙酯向1.27g(5.76mmol)溶于10ml二甲亞砜中的三甲基氧化锍碘化物中加入192mg(4.80mmol)60％氫化鈉，隨后于室溫下攪拌15分鐘，然后向其中加入1.39g(4.80mmol)溶于10ml二甲亞砜中的2-(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)丙烯酸乙酯。將所得混合物于室溫下攪拌4小時，然后于100℃下攪拌1小時。將反應(yīng)溶液與200ml飽和鹽水混合并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，有機(jī)層用飽和鹽水(100ml×2)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(100ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)純化，得到536mg(37％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.84(2H，s)，1.20-1.25(5H，m)，3.26-3.28(1H，m)，3.54(2H，brs)，4.0 5-4.13(4H，m)，5.08(2H，s)，7.32-7.35(5H，m).參考實(shí)施例G-71-(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)環(huán)丙烷羧酸向2.68g(8.83mmol)溶于27ml乙醇中的1-(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)環(huán)丙烷羧酸乙酯中加入27ml 1N氫氧化鈉水溶液，隨后于室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑后，將所得殘余物與10％檸檬酸混合，用氯仿(50ml×3)萃取，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到2.35g(97％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.93(2H，s)，1.31(2H，d，J＝2.4Hz)，3.24-3.28(1H，m)，3.54(2H，brs)，4.06(2H，brs)，5.08(2H，s)，7.30-7.37(5H，m).參考實(shí)施例G-81-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)氮雜環(huán)丁烷將2.35g(8.54mmol)1-(1-芐氧羰基-3-氮雜環(huán)丁烷基)環(huán)丙烷羧酸溶于40ml叔丁醇并與3.52g(12.7mmol)二苯基磷酸疊氮化物和2.38ml(17.07mmol)三乙胺混合，然后將混合物回流加熱過夜。蒸除溶劑后，所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(硅膠600ml，己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)純化，得到1.84g(62％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.75(2H，s)，0.83(2H，s)，1.41(9H，s)，2.82-2.89(1H，m)，3.71(2H，brs)，4.22(2H，t，J＝8.7Hz)，5.06(1H，brs)，5.08(2H，s)，7.2 8-7.34(5H，m).參考實(shí)施例G-93-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)氮雜環(huán)丁烷向1.84g(5.31mmol)溶于100ml乙醇中的1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)氮雜環(huán)丁烷中加入1.5g 10％鈀/碳，隨后于常壓室溫下催化氫化過夜。濾除催化劑后，蒸除溶劑，定量地得到所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.79(2H，brs)，0.87(2H，s)，1.44(9H，s)，1.78(1H，brs)，3.00(1H，brs)，4.01(4H，d，J＝7.8Hz)，5.29(1H，brs).參考實(shí)施例H-13，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸二甲酯于冰浴冷卻下，向300g(1.26mol)溶于甲醇中的3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸中加入300ml硫酸，隨后回流3天。冷至室溫后，過濾收集沉淀出的結(jié)晶。于濾液中蒸除甲醇后，將所得殘余物與2升冰水混合，收集沉淀出的結(jié)晶。將合并的結(jié)晶用水洗滌，然后干燥，得到294.86g所述標(biāo)題化合物的部分純化的產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(6H，s).參考實(shí)施例H-24-二乙氧羰基甲基-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸二甲酯向286.4g(1.077mol)溶于750ml二甲基甲酰胺中的3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸二甲酯中加入164ml(1.08mol)丙二酸二乙酯和414.63g(3mol)碳酸鉀，隨后于室溫下攪拌26小時。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液傾入1,200ml4N鹽酸中并用乙醚(1升×2)萃取。所得有機(jī)層用水(1升×2)和飽和鹽水(1升)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到433.61g(1.068mol，99.2％)所述標(biāo)題化合物的部分純化產(chǎn)物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.29(6H，t，J＝7.5Hz)，3.92(3H，s)，3.96(3H，s)，4.28(4H，q，J＝7.5Hz)，4.98(1H，s).參考實(shí)施例H-34-羧甲基-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸將2升60％硫酸加入到433.6g(1.068mol)4-二乙氧羰基甲基-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸二甲酯中，隨后于110℃下攪拌40小時。冷至室溫后，將其傾入1升水中并用乙酸乙酯(1升×3)萃取。有機(jī)層用1升水和1升飽和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，得到304.35g所述標(biāo)題化合物的部分純化產(chǎn)物。1H-NMR(400MHz，D2O)δ3.77(2H，s).參考實(shí)施例H-42，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸向304.35g溶于1.5升二甲亞砜中的4-羧甲基-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸中加入0.5升三乙胺，隨后于140℃下攪拌64小時。冷至室溫后，蒸除二甲亞砜。將所得殘余物與1升1N鹽酸混合并用乙醚(1升×3)萃取。有機(jī)層用1升水和1升飽和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，得到177.94g(0.64mol，60％)所述標(biāo)題化合物的部分純化產(chǎn)物。1H-NMR(4 00 MHz，CDCl3)δ2.29(3H，t，J＝1.5Hz)，7.70(1H，dt，J＝6.5，9.5Hz).參考實(shí)施例H-52，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酸冰冷卻下，將43.4g(0.21mol)2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸加入到120ml濃硫酸中，以反應(yīng)溫度不超過30℃的速度向其中滴加發(fā)煙硝酸(d1.52)。滴加完后，將其于室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入1.5升冰水中，過濾收集生成的結(jié)晶。將所獲得的結(jié)晶用水(100ml×3)洗滌并溶于500ml乙酸乙酯，溶液用無水硫酸鈉干燥。將上述所獲得的濾液用氯仿(300ml×4)萃取并用無水硫酸鈉干燥。此后，將有機(jī)層合并并濃縮，得到50.3g(定量)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，t，J＝2.44Hz).參考實(shí)施例H-62，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲?；宜嵋阴?，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酸懸浮于490ml苯中，隨后，于室溫下向其中滴加30.4ml(0.42mol)亞硫酰氯。滴加完后，將反應(yīng)溶液回流加熱22小時。蒸除苯后，將所得殘余物與200ml苯進(jìn)行兩次共沸處理，得到2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰氯粗品。將6.13g(0.25mol)鎂和200ml乙醇混合，室溫下向其中滴加10ml四氯化碳，隨后于相同溫度下攪拌6小時。當(dāng)鎂溶解后，向其中加入44ml(0.29mol)溶于150ml四氫呋喃中的丙二酸二乙酯，持續(xù)1小時。滴加完后，將混合物于室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑并于減壓下將所得殘余物干燥。將所得固體與300ml四氫呋喃混合，隨后于1.5小時內(nèi)向其中滴加上述所得酰氯的150ml四氫呋喃溶液。滴加完后，將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液與400ml乙酸乙酯混合并依次用10％檸檬酸(500ml×1)、水(500ml×1)和飽和鹽水(500ml×1)洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。將所得殘余物與1.5升水和1.5升對甲苯磺酸混合，并于回流下加熱1.5小時。反應(yīng)完成后，令反應(yīng)溶液自然冷卻并用苯(500ml×5)萃取。合并有機(jī)層，用500ml飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，經(jīng)己烷∶乙酸乙酯＝95∶5洗脫，得到37.65g(44％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26和1.34(3H，each t，J＝7.33Hz)，2.33和2.35(3H，each t，J＝2.44Hz)，3.90(1.35H，s)，4.20和4.28(2H，each q，J＝7.33Hz)，5.48(0.325H，s)，12.34(0.325H，s).參考實(shí)施例H-76，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯向16.4g(53.8mmol)2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰基乙酸乙酯中加入17.9ml(107.6mmol)原甲酸乙酯和29ml乙酸酐，隨后于100℃下攪拌2小時。蒸除溶劑，將所得殘余物溶于200ml甲苯并與16g(64.7mmol)(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基胺的對甲苯磺酸鹽混合。冰浴冷卻下，向其中滴加10.87ml(78mmol)溶于30ml甲苯中的三乙胺。滴加完后，將其于相同溫度下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液與200ml乙酸乙酯混合并依次用水(500ml×1)和飽和鹽水(500ml×2)洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。將所得殘余物溶于150ml 1，4-二噁烷，隨后在冰冷卻下，向其中分批加入3.23g(80.7mmol)氫化鈉。于室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)溶液傾入在冰浴中冷卻的0.5N鹽酸中。過濾收集所生成的結(jié)晶，用水(100ml×3)洗滌，然后于氯仿-乙醇中重結(jié)晶，得到13.9g(70％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)230-231℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.33Hz)，1.35-1.45(1H，m)，1.58-1.70(1H，m)，2.75(3H，d，J＝3.42Hz)，3.85-3.93(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.33Hz)，4，80-4.83and4.95-4.99(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.93Hz).參考實(shí)施例H-85-氨基-6，7-二氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯將3.91g(37.6mmol)6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯懸浮于1升甲醇和1，4-二噁烷的1∶1混合液中，將其與200ml阮內(nèi)鎳混合并于室溫下攪拌10分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液過濾并將所得濾液濃縮。將所得殘余物溶于300ml氯仿并經(jīng)硅藻土過濾，將濾液濃縮，得到12.5g(98％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.25-1.38(1H，m)，1.39(3H，t，J＝7.33Hz)，1.45-1.59(1H，m)，2.46(3H，d，J＝2.44Hz)，3.73-3.79(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.33Hz)，4.73-4.75and4.88-4.92(1H，m)，6.99(2H，brs)，8.40(1H，d，J＝3.42Hz).
元素分析C16H13F3N2O5·1/4H2O計(jì)算值C51.28 H3.63 N7.47實(shí)測值C51.51 H3.58 N7.43參考實(shí)施例H-95-氨基-6，7-二氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸將10.43g(30.6mmol)5-氨基-6，7-二氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯與150ml乙酸和150ml濃鹽酸混合，然后回流加熱1小時。反應(yīng)完成后，令反應(yīng)溶液自然冷卻并與700ml水混合，過濾收集生成的結(jié)晶，依次用水(100ml×2)、乙醇(300ml×1)和乙醚(300ml×1)洗滌，然后干燥，得到7.52g(79％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)293-297℃(分解)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ1.31-1.42(1H，m)，1.53-1.68(1H，m)，2.52(3H，s)，4.03-4.10(1H，m)，4.85-4.93and5.05-5.10(1H，m)，8.32(1H，s).參考實(shí)施例I-12，3，4，5，6-五氟苯甲?；宜嵋阴?00g(0.47mol)五氟苯甲酸、900ml苯和350ml(4.80mol)亞硫酰氯構(gòu)成的混合物回流加熱40小時。反應(yīng)完成后，將溶液減壓濃縮，用苯(900ml×2)重復(fù)蒸發(fā)后，將所得殘余物溶于500ml乙醚中。將11.5g(0.47mol)鎂、450ml乙醇和20ml四氯化碳構(gòu)成的混合物于室溫下攪拌1小時，并向其中滴加71.6ml(0.47mol)溶于900ml乙醚中的丙二酸二乙酯。在相同溫度下攪拌17小時后，將反應(yīng)溶液減壓蒸干，殘余物溶于1,500ml乙醚，室溫下向其中滴加上述酰氯，隨后于相同溫度下攪拌63小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液依次用10％檸檬酸和水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。將殘余物與300ml水和1.00g(5.81mol)對甲苯磺酸混合，回流加熱6小時，與2,500ml苯混合，然后用水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。所得殘余物經(jīng)減壓蒸餾(10mmHg，118-120℃)純化，得到89.7g(67％)所述標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例I-25，6，7，8-四氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯將14.4g(51.0mmol)2，3，4，5，6-五氟苯甲?；宜嵋阴ト苡?50ml苯，與28.8ml(204mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮羰混合，然后回流加熱3小時。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑。將所得殘余物與120ml甲苯和12.6g(51.0mmol)(1R，2S)-2-氟丙基胺對甲苯磺酸鹽和混合并于冰浴中冷卻，隨后向其中滴加8.54mll(61.2mmol)三乙胺的甲苯(39ml)溶液。滴加完后，將其于室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液經(jīng)吸濾過濾，濾液用水(50ml×3)洗滌，然后水層用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。在冰浴冷卻下，將殘余物與100ml 1，4-二噁烷混合，并與2.04g(51.0mmol)60％氫化鈉混合，隨后于室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液傾入10％檸檬酸中并用二氯甲烷(200ml×2)萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。將所得殘余物于二氯甲烷-異丙基醚中結(jié)晶。過濾收集生成的結(jié)晶，用乙醚充分洗滌，然后減壓干燥，得到12.6g(71％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(1H，s)，5.02-4.80(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.32Hz)，3.83-3.75(1H，m)，1.75-1.55(2H，m)，1.40(3H，t，J＝7.32Hz).參考實(shí)施例I-35-芐氧基-6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯將2.35g(6.77mmol)5，6，7，8-四氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯溶于20ml甲苯并與0.70ml(6.77mmol)芐醇混合。冷至0℃后，將其進(jìn)一步與280mg(6.99mmol)懸浮于10ml甲苯中的60％氫化鈉混合，將混合物于相同溫度下攪拌2小時，然后于室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液與10％檸檬酸混合并用氯仿(100ml×2)萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到1.68g(57％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.41(1H，s)，7.62-7.28(5H，m)，5.25and5.19(2H，ABd，J＝10.25Hz)，5.00-4.77(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.33Hz)，3.82-3.72(1H，m)，1.70-1.53(2H，m)，1.39(3H，t，J＝7.33Hz).參考實(shí)施例I-46，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-5-羥基-4-氧代喹啉-3-羧酸酯將1.68g(3.86mmol)5-芐氧基-6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯與15ml乙酸-水-硫酸混合物(8∶6∶1)混合并于100℃下加熱1小時。將反應(yīng)溶液冷至室溫并與20ml水混合，過濾收集生成的結(jié)晶，用水充分洗滌，然后減壓干燥，得到1.04g(85％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ13.11(1H，s)，13.10-12.75(1H，br)，8.82(1H，s)，5.09-4.83(1H，m)，3.99-3.88(1H，m)，1.86-1.69(2H，m).發(fā)明實(shí)施例105-氨基-7-[(3R)-3-(1-氨基環(huán)丙基)-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽

將278.8mg(1.25mmol)1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷懸浮于10ml乙腈中，隨后向其中加入194.8mg(0.62mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.60ml(4.30mmol)三乙胺，然后回流加熱11小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物與氯仿混合，依次用水、10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。將所得殘余物經(jīng)硅膠薄層色譜(低層用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1)展開兩次，得到一黃色油和固體混合物。將如此獲得的叔丁基氨基甲酸酯化合物于氯化鈉-冰浴中冷卻，并向其中滴加8.0ml三氟乙酸。于相同溫度下攪拌20分鐘后，蒸除三氟乙酸，并將所得殘余物通過加入乙醚后潷析洗滌三次。將如此獲得的淡黃褐色粉末溶于1N氫氧化鈉水溶液，用鹽酸將溶液調(diào)至pH7.4，用氯仿-甲醇(10∶1)萃取，然后用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。將所得殘余物與乙醚混合，并將所生成的粉末溶于乙醇，與鹽酸-乙醚混合，然后于室溫下進(jìn)行攪拌。蒸除溶劑后，所得殘余物通過加入乙醚后潷析洗滌三次，將所得黃色固體于乙醇中重結(jié)晶，得到55.7mg(26.2)黃色粉末狀所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)240.0-260.0℃1H-NMR(D2O)δ0.75-0.95(4H，m)，1.22-1.60(3H，m)，1.86-2.02(1H，m)，2.40-2.62(1H，m)，3.18-3.40(1H，m)，3.40-3.82(4H，m)，4.65-4.98(1H，m)，8.20(1H，s).發(fā)明實(shí)施例117-[(3R)-3-(1-氨基環(huán)丙基)-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

將433mg(1.2mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷溶于10ml甲醇，隨后向其中加入100mg 5％鈀/碳，在紅外燈溫?zé)岷统合逻M(jìn)行氫化2小時。反應(yīng)完成后，濾除5％鈀/碳并蒸除甲醇，將所得殘余物溶于10ml二甲亞砜(DMSO)，隨后向其中加入0.174ml(1.25mmol)三乙胺和217mg(0.6mmol)6，7-二氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物，然后于室溫下攪拌25小時。反應(yīng)完成后，蒸除DMSO，將所得殘余物與水混合，過濾收集所生成的結(jié)晶并用水(10ml×4)洗滌。將所得結(jié)晶溶于20ml甲醇和5ml水中，并將溶液與0.3ml三乙胺混合，回流加熱4.5小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液與50ml水混合，蒸除甲醇，然后將所得殘余物用氯仿(50ml×2)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。冰浴冷卻下，向所得殘余物中滴加10ml濃鹽酸，隨后于相同溫度下攪拌10分鐘。反應(yīng)完成后，用氫氧化鈉水溶液將溶液調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(100ml×5)萃取。將有機(jī)層合并并用無水硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于甲醇-2-丙醇中重結(jié)晶，得到181mg(72％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)195-197℃[α]D25＝-123.10，(c＝0.515，1N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ0.60(4H，s)，1.34-1.60(2H，m)，1.71-1.82(1H，m)，1.99-2.07(1H，m)，2.20-2.29(1H，m)，3.46-3.65(2H，m)，3.60(3H，s)，3.69-3.78(1H，m)，3.98-4.07(1H，m)，4.93-4.96 and 5.12-5.15(1H，m)，7.60(1H，d，J＝13.67Hz)，8.43(1H，d，J＝2.93Hz).
元素分析C21H23F2N3O4計(jì)算值C60.14 H5.53 N 10.02實(shí)測值C60.02 H5.45 N 9.92發(fā)明實(shí)施例127-[(3R)-3-(1-氨基環(huán)丙基)-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸

將322mg(0.89mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷溶于10ml甲醇，隨后向其中加入100mg 5％鈀/碳，在紅外燈溫?zé)岷统合逻M(jìn)行氫化2小時。反應(yīng)完成后，濾除5％鈀/碳并蒸除甲醇，將所得殘余物溶于3ml四氫噻吩砜，隨后向其中加入0.124ml(0.89mmol)三乙胺和172mg(0.5mmol)6，7-二氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物，然后于室溫下攪拌6天。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液與100ml乙酸乙酯∶乙醚＝1∶1溶液混合，用10％檸檬酸(100ml×2)洗滌，然后用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將所得殘余物溶于50ml甲醇和10ml水組成的混合溶劑中，將溶液與1ml三乙胺混合，回流加熱4小時。反應(yīng)完成后，蒸除甲醇并將所得殘余物與100ml乙醚混合并用10％檸檬酸(100ml×2)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并蒸除溶劑。所得殘余物進(jìn)行硅膠薄層色譜(甲醇∶氯仿＝1∶9)，收集硅膠并用甲醇∶氯仿＝1∶9溶劑萃取。冰浴冷卻下，向所得化合物中滴加10ml濃鹽酸，隨后于相同溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，用氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)溶液調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(100ml×4)萃取。將有機(jī)層合并并用無水硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于2-丙醇中重結(jié)晶，得到81mg(40％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)195-197℃[α]D25＝-320.00，(c＝0.270，0.1N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ0.58(4H，s)，1.21-1.38(1H，m)，1.60-1.82(2H，m)，2.01-2.07(1H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.53(3H，s)，3.38-3.43(2H，m)，3.52-3.59(1H，m)，3.75-3.83(1H，m)，4.10-4.14(1H，m)，4.93-4.96 and 5.09-5.14(1H，m)，7.71(1H，d，J＝14.16Hz)，8.45(1H，d，J＝2.44Hz).
元素分析 C21H23F2N3O3計(jì)算值C62.52 H5.75 N10.42實(shí)測值C62.48 H5.78 N10.25發(fā)明實(shí)施例137-[(3R)-3-(1-氨基環(huán)丙基)-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸

將322mg(0.89mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷溶于10ml甲醇，隨后向其中加入100mg 5％鈀/碳，在紅外燈溫?zé)岢合逻M(jìn)行氫化2小時。反應(yīng)完成后，濾除5％鈀/碳并蒸除甲醇，將所得殘余物溶于5ml乙腈，隨后向其中加入0.5ml三乙胺和113mg(0.4mmol)6，7-二氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，然后回流加熱18小時。反應(yīng)完成后，令反應(yīng)溶液自然冷卻，過濾收集所生成的結(jié)晶。冰浴冷卻下，向所得結(jié)晶中滴加5ml濃鹽酸，隨后于相同溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，用氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)溶液調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(50ml×3)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于氨水-乙醇中重結(jié)晶，得到120mg(77％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)240-242℃[α]D25＝-32.30，(c＝0.260，0.1N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ0.57(4H，s)，1.68-1.83(3H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.19-2.25(1H，m)，3.29-3.35(1H，m)，3.48-3.65(4H，m)，5.12-5.17and5.28-5.33(1H，m)，6.80(1H，d，J＝7.32Hz)，7.76(1H，d，J＝15.13Hz)，8.39(1H，s).
元素分析C20H21F2N3O3計(jì)算值C61.69 H5.44 N10.79實(shí)測值C60.64 H5.27 N10.59發(fā)明實(shí)施例147-[(3R)-3-(1-氨基環(huán)丙基)-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸

將180mg(0.5mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷溶于10ml甲醇，隨后向其中加入100mg 5％鈀/碳，在紅外燈溫?zé)岢合逻M(jìn)行氫化2小時。反應(yīng)完成后，濾除5％鈀/碳并蒸除甲醇，將所得殘余物溶于5ml乙腈，隨后向其中加入0.5ml三乙胺和144mg(0.48mmol)7-氯-6-氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，然后回流加熱1小時，而后于室溫下攪拌18小時。反應(yīng)完成后，令反應(yīng)溶液自然冷卻，過濾收集所生成的結(jié)晶。冰浴冷卻下，向所得結(jié)晶中滴加5ml濃鹽酸，隨后于相同溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，用氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)溶液調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(50ml×3)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于液氨-乙醇中重結(jié)晶，得到79mg(42％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)232-234℃[α]D25＝58.33，(c＝0.120，0.1N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ0.58(4H，s)，1.60-1.87(3H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.20-2.31(1H，m)，3.48-3.79(3H，m)，3.95-4.07(2H，m)，5.02-5.09and5.19-5.23(1H，m)，7.85(1H，d，J＝13.19Hz)，8.37(1H，s).
元素分析C19H20F2N4O3計(jì)算值C58.46 H5.16 N14.35實(shí)測值C59.39 H4.97 N14.27發(fā)明實(shí)施例157-[3-(1-氨基環(huán)丁基)-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(餾分2)

向446mg(1.30mmol)溶于6ml四氫噻吩砜中的6，7-二氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物中加入530mg(2.20mmol)3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丁基)吡咯烷(餾分2)和0.54ml三乙胺，隨后于室溫下攪拌12天。蒸除三乙胺后，將所得殘余物與10ml水混合并于室溫下攪拌30分鐘。將所生成的結(jié)晶用水洗滌，過濾收集，然后溶于20ml甲醇∶水＝9∶1的混合溶劑中，將溶液與4ml三乙胺混合并回流加熱3小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物與50ml氯仿混合，用10％檸檬酸(20ml×2)洗滌并用硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑。向所得殘余物中加入5ml濃鹽酸并于室溫下攪拌2小時，然后將反應(yīng)溶液用氯仿(5ml×2)洗滌。用20％氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)溶液調(diào)至pH7.3并用氯仿(30ml×3)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。將所述殘余物經(jīng)制備TLC(低層用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1展開)分離并純化并于乙醇中重結(jié)晶，得到220mg(41％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)140-143℃1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ1.06-1.21(1H，m)，1.55-1.71(3H，m)，1.81-1.85(3H，m)，1.91-2.08(3H，m)，2.33-2.48(4H，m)，3.17-3.24(2H，m)，3.44-3.48(1H，m)，3.67-3.68(1H，m)，4.02-4.05(1H，m)，7.64(1H，d，J＝14.16Hz)，8.44(1H，s).[α]D23＝-318.47，(c＝0.184，甲醇/氯仿＝2/1)元素分析C19H19N4O3F3·1/4H2O計(jì)算值C60.68 H6.25 N9.65實(shí)測值C60.41 H6.20 N9.58發(fā)明實(shí)施例165-氨基-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-7-[(3R)-(1-甲氨基環(huán)丙基)-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸

將310mg(0.83mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-[1-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷溶于10ml甲醇，隨后向其中加入200mg 5％鈀/碳，在紅外燈溫?zé)岷统合逻M(jìn)行氫化1小時。反應(yīng)完成后，濾除5％鈀/碳并蒸除甲醇，將所得殘余物溶于10ml乙腈，隨后向其中加入1.24ml1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和190mg(0.6mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，然后回流加熱18小時。反應(yīng)完成后，蒸除乙腈并將所得殘余物與200ml氯仿混合，用10％檸檬酸(100ml×1)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并蒸除溶劑。將所得殘余物進(jìn)行兩次硅膠薄層色譜(甲醇∶氯仿＝5∶95)，收集硅膠并用甲醇∶氯仿＝1∶9溶劑系統(tǒng)萃取。冰浴冷卻下，向所得化合物中滴加5ml濃鹽酸，隨后攪拌10分鐘。反應(yīng)完成后，用氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)溶液調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(50ml×3)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于液氨-2-丙醇中重結(jié)晶，得到96mg(37％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)180-181℃[α]D25＝-242.26，(c＝0.265，0.1N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ0.54-0.65(4H，m)，1.37-1.64(3H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.33(3H，s)，2.75-2.87(1H，m)，3.29-3.48(1H，m)，3.51-3.64(2H，m)，3.71-3.83(2H，m)，4.80-4.91and5.03-5.07(1H，m)，8.18(1H，s).
元素分析C21H23F2N4O3計(jì)算值C56.63 H5.43 N12.58實(shí)測值C56.57 H5.31 N12.44發(fā)明實(shí)施例176-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[(3R)-3-(1-甲氨基環(huán)丙基)-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸

將449mg(1.2mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-[1-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷溶于10ml甲醇，隨后向其中加入100mg 5％鈀/碳，在紅外燈光溫?zé)岷统合逻M(jìn)行氫化1小時。反應(yīng)完成后，濾除5％鈀/碳并蒸除甲醇，將所得殘余物溶于10ml二甲亞砜，隨后向其中加入0.174ml(1.25mmol)三乙胺和217mg(0.6mmol)6，7-二氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物，然后于室溫下攪拌5小時。反應(yīng)完成后，蒸除二甲亞砜，將所得殘余物與水混合，過濾收集所生成的結(jié)晶并用水(10ml×3)洗滌。將所得結(jié)晶溶于20ml甲醇和5ml水構(gòu)成的混合溶劑中，將溶液與0.3ml三乙胺混合并回流加熱15.5小時。反應(yīng)完成后，蒸除甲醇，將反應(yīng)溶液與50ml水混合并用氯仿(20ml×2)萃取。將有機(jī)層合并，用10％檸檬酸(100ml×2)萃取并用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。冰冷卻下，向所得殘余物中滴加5ml濃鹽酸，隨后于相同溫度下攪拌10分鐘。反應(yīng)完成后，用氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)溶液調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(50ml×5)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于甲醇-乙醇中重結(jié)晶，得到215mg(83％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)208-209℃[α]D25＝-123.42，(c＝0.525，0.1N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ0.53-0.69(4H，m)，1.32-1.59(3H，m)，1.91-2.02
(1H，m)，2.34(3H，s)，2.85-2.95(1H，m)，3.29-3.38(1H，m)，3.51-3.62(2H，m)，3.57(3H，s)，3.70-3.79(1H，m)，3.98-4.07(1H，m)，4.95-4.98and5.09-5.13(1H，m)，7.66(1H，d，J＝14.23Hz)，8.39(1H，d，J＝2.93).
元素分析 C22H25F2N3O4計(jì)算值C60.96 H5.81 N9.69實(shí)測值C60.79 H5.73 N9.55發(fā)明實(shí)施例186-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-7-[(3R)-3-(1-甲氨基環(huán)丙基)-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸

將749mg(2.0mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-[1-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷溶于10ml甲醇，隨后向其中加入200mg 5％鈀/碳，在紅外燈光溫?zé)岷统合逻M(jìn)行氫化1小時。反應(yīng)完成后，濾除5％鈀/碳并蒸除甲醇，將所得殘余物溶于5ml四氫噻吩砜，隨后向其中加入0.279ml(2.0mmol)三乙胺和345mg(1.0mmol)6，7-二氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物，然后于室溫下攪拌11天。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液與50ml水混合，過濾收集所生成的結(jié)晶并用水(10ml×2)洗滌。將所得結(jié)晶溶于32ml甲醇和8ml水中，將溶液與0.5ml三乙胺混合并回流加熱18小時。反應(yīng)完成后，蒸除甲醇，將所得殘余物與200ml氯仿混合并用10％檸檬酸(100ml×1)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。將所得殘余物進(jìn)行硅膠薄層色譜(甲醇∶氯仿-1∶9)，收集硅膠并用甲醇∶氯仿＝1∶9混合溶劑萃取。冰冷卻下，向所得化合物中滴加5ml濃鹽酸，隨后于相同溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，用氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)溶液調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(100ml×3)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于甲醇-乙醇中重結(jié)晶，得到124mg(30％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)211-212℃[α]D25＝-330.18，(c＝0.275，甲醇)1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ0.51-0.67(4H，m)，1.20-1.35(1H，m)，1.43-1.68(2H，m)，1.94-2.02(1H，m)，2.32(3H，s)，2.46(3H，s)，2.89-2.98(1H，m)，3.30-3.42(3H，m)，3.75-3.83(1H，m)，4.05-4.13(1H，m)，4.90-4.93and5.03-5.10(1H，m)，7.66(1H，d，J＝14.65Hz)，8.41(1H，d，J＝3.42Hz).
元素分析C22H25F2N3O3計(jì)算值C63.30 H6.04 N10.07實(shí)測值C62.97 H6.25 N9.91發(fā)明實(shí)施例195-氨基-7-[(3R)-3-(1-乙氨基環(huán)丙基)-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸

將414mg(1.07mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-[1-(N-叔丁氧羰基-N-乙基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷溶于15ml甲醇，隨后向其中加入200mg 5％鈀/碳，在紅外燈光溫?zé)岷统合逻M(jìn)行氫化1.5小時。反應(yīng)完成后，濾除5％鈀/碳并蒸除甲醇，將所得殘余物溶于10ml乙腈，隨后向其中加入1ml三乙胺和225mg(0.71mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，然后回流加熱18小時。反應(yīng)完成后，蒸除乙腈，將所得殘余物與100ml氯仿混合并用10％檸檬酸(100ml×1)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。冰冷卻下，向所得殘余物中滴加5ml濃鹽酸，隨后攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液與10ml水混合并用二氯甲烷(15ml×1)洗滌。用氫氧化鈉水溶液將水層調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(50ml×3)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于液氨-2-丙醇中重結(jié)晶，得到243mg(76％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)151-152℃[α]D25＝-116.82，(c＝0.315，0.1N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ0.51-0.69(4H，m)，1.04(3H，t，J＝7.32Hz)，1.37-1.62(3H，m)，1.92-1.99(1H，m)，2.71(2H，q，J＝7.32Hz)，2.78-2.88(1H，m)，3.30-3.39(1H，m)，3.53-3.64(2H，m)，3.72-3.85(2H，m)，4.85-4.92and 5.03-5.07(1H，m)，8.19(1H，s).
元素分析C22H25F3N4O3·1/4H2O計(jì)算值C58.08 H5.65 N12.31實(shí)測值C58.23 H5.89 N11.98發(fā)明實(shí)施例205-氨基-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-7-[(3R)-3-[1-(2-羥基乙基)氨基環(huán)丙基]-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸

將332mg(0.67mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-[1-[N-(2-芐氧基乙基)-N-叔丁氧羰基]氨基環(huán)丙基]吡咯烷溶于20ml甲醇，隨后向其中加入100mg 5％鈀/碳，在紅外燈光溫?zé)嵯拢?kg/cm2壓力下進(jìn)行氫化24小時。反應(yīng)完成后，濾除5％鈀/碳并蒸除甲醇，將所得殘余物溶于10ml乙腈，隨后向其中加入1ml三乙胺和177mg(0.56mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫4-氧代喹啉-3-羧酸，然后回流加熱23小時。反應(yīng)完成后，蒸除乙腈，將所得殘余物與100ml氯仿混合并用10％檸檬酸(100ml×1)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。所得殘余物進(jìn)行硅膠薄層色譜(甲醇∶氯仿＝1∶9)，收集硅膠并用甲醇∶氯仿＝1∶9溶劑系統(tǒng)萃取。冰冷卻下，向所得化合物中滴加10ml濃鹽酸，隨后攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液用二氯甲烷(10ml×2)洗滌。用氫氧化鈉水溶液將水層調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(100ml×3)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于液氨-乙醇中重結(jié)晶，得到97mg(36％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)198-200℃[α]D22.5＝-141.49，(c＝0.335，0.1N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ0.58-0.66(4H，m)，1.45-1.60(3H，m)，1.92-1.97(1H，m)，2.82-2.88(3H，m)，3.31-3.38(1H，m)，3.55-3.69(4H，m)，3.75-3.83(2H，m)，4.85-4.92and5.03-5.08(1H，m)，8.19(1H，s).
元素分析C22H25F3N4O4·1/4H2O計(jì)算值C56.11 H5.46 N11.90實(shí)測值C56.38 H5.37 N11.75發(fā)明實(shí)施例216-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-7-[(3R)-3-[1-(2-羥基乙基)氨基環(huán)丙基]-1-吡咯烷基]-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

將210mg(0.78mmol)(3R)-3-[1-(2-羥基乙基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷溶于10ml二甲亞砜，隨后向其中加入0.109ml(0.78mmol)三乙胺和231mg(0.64mmol)6，7-二氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物，然后于室溫下攪拌20小時。反應(yīng)完成后，蒸除二甲亞砜，將所得殘余物與水混合，過濾收集所生成的結(jié)晶并用水(10ml×2)洗滌。將所得結(jié)晶溶于16ml甲醇和4ml水中，將溶液與1ml三乙胺混合并回流加熱3小時。反應(yīng)完成后，蒸除甲醇并將所得殘余物與100ml氯仿混合并用10％檸檬酸(100ml×2)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。所得殘余物進(jìn)行硅膠薄層色譜(甲醇∶氯仿＝1∶9)，收集硅膠并用甲醇∶氯仿＝1∶9溶劑系統(tǒng)萃取。冰冷卻下，向所得化合物中滴加5ml濃鹽酸，隨后于相同溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液用二氯甲烷(20ml×1)洗滌。用氫氧化鈉水溶液將水層調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(50ml×3)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于液氨-2-丙醇中重結(jié)晶，得到120mg(40％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)153-155℃[α]D25.4＝-106.66，(c＝0.270，0.1N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ0.55-0.67(4H，m)，1.33-1.43(1H，m)，1.48-1.62(2H，m)，1.94-2.04(1H，m)，2.82-2.94(3H，m)，3.29-3.36(1H，m)，3.51-3.61(2H，m)，3.57(3H，s)，3.66(2H，t，J＝5.86Hz)，3.66-3.78(1H，m)，3.98-4.05(1H，m)，4.91-4.95and5.07-5.11(1H，m)，7.65(1H，d，J＝14.16Hz)，8.39(1H，d，J＝2.93Hz).
元素分析 C23H27F2N3O5計(jì)算值C59.60 H5.87 N9.07實(shí)測值C59.34 H6.03 N8.84發(fā)明實(shí)施例226-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-7-[(3R)-3-[1-(2-羥基乙基)氨基環(huán)丙基]-1-吡咯烷基]-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸

將203mg(0.74mmol)(3R)-3-[1-(2-羥基乙基)氨基環(huán)丙基]吡咯烷溶于2ml四氫噻吩砜，隨后向其中加入0.082ml(0.6mmol)三乙胺和206mg(0.6mmol)6，7-二氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2螯合物，然后于室溫下攪拌7天。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物與100ml氯仿混合并用10％檸檬酸(100ml×1)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。將所得殘余物溶于16ml甲醇和4ml水中，將溶液與1ml三乙胺混合并回流加熱3小時。反應(yīng)完成后，蒸除甲醇并將所得殘余物與100ml氯仿混合，用10％檸檬酸(100ml×1)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。所得殘余物進(jìn)行硅膠薄層色譜(甲醇∶氯仿＝1∶9)，收集硅膠并用甲醇∶氯仿＝1∶9溶劑系統(tǒng)萃取。冰冷卻下，向所得化合物中滴加2ml濃鹽酸，隨后于相同溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液用二氯甲烷(20ml×1)洗滌。用氫氧化鈉水溶液將水層調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(50ml×3)萃取。將有機(jī)層合并并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于液氨-乙醇中重結(jié)晶，得到63mg(23％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)168-170℃[α]D25.2＝-236.47，(c＝0.170，0.1N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ0.55-0.67(4H，m)，1.18-1.25(1H，m)，1.42-1.69(2H，m)，1.92-1.99(1H，m)，2.43(3H，s)，2.82-2.94(3H，m)，3.22-3.34(3H，m)，3.65(2H，t，J＝5.86Hz)，3.69-3.79(1H，m)，4.03-4.09(1H，m)，4.90-4.95and5.07-5.11(1H，m)，7.65(1H，d，J＝14.16Hz)，8.43(1H，d，J＝2.93Hz).
元素分析 C23H27F2N3O4計(jì)算值C61.74 H6.08 N9.39實(shí)測值C61.68 H6.19 N9.31發(fā)明實(shí)施例235-氨基-7-[3-(1-氨基環(huán)丁基)-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(餾分1)

將136mg(0.57mmol)3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷(餾分1)懸浮于10.0ml乙腈中，隨后向其中加入120mg(0.38mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.79ml(3.79mmol)三乙胺，然后回流加熱過夜。蒸除溶劑后，將所得殘余物與氯仿混合，依次用水、10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。向其中加入2ml濃鹽酸，隨后于室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液與10ml水混合，用氯仿洗滌，然后用氫氧化鈉水溶液中和。將其用氯仿萃取并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于2-丙醇中重結(jié)晶，得到29mg(15％)黃色固體狀所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)181-183℃(分解)1H-NMR(0.1N-NaOD)δ1.53-1.72(4H，m)，1.81-1.91(3H，m)，1.98-2.13(3H，m)，2.25-2.33(1H，m)，3.42-3.60(3H，m)，3.68-3.80(2H，m)，4.81-5.03(1H，m)，8.25(1H，s).
元素分析 C21H23F3N4O3·1/4H2O計(jì)算值C57.20 H5.37 N12.71實(shí)測值C57.09 H5.34 N12.38發(fā)明實(shí)施例245-氨基-7-[3-(1-氨基環(huán)丁基)-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(餾分2)

將242mg(1.00mmol)3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷(餾分2)懸浮于10.0ml乙腈中，隨后向其中加入212mg(0.67mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和1.40ml(6.70mmol)三乙胺，然后回流加熱過夜。蒸除溶劑后，將所得殘余物與氯仿混合，依次用水、10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。向其中加入2ml濃鹽酸，隨后于室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液與10ml水混合，用氯仿洗滌，然后用氫氧化鈉水溶液中和。將其用氯仿萃取并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于乙醇-異丙基醚中重結(jié)晶，得到292mg(37％)黃色固體狀所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)133-139℃1H-NMR(0.1N-NaOD)δ1.46-1.68(4H，m)，1.81-1.86(3H，m)，1.94-1.99(1H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.27-2.31(1H，m)，3.47-3.54(3H，m)，3.67-3.71(2H，m)，3.86-5.02(1H，m)，8.19(1H，s).
元素分析 C21H23F3N4O3·H2O計(jì)算值 C55.50 H5.54 N12.33實(shí)測值 C55.76 H5.33 N11.85發(fā)明實(shí)施例257-[3-(1-氨基環(huán)丁基)-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(餾分2)

將215mg(0.89mmol)3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷(餾分2)懸浮于2.0ml二甲亞砜中， 隨后向其中加入215mg(0.60mmol)6，7，8-三氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和249μl(1.80mmol)三乙胺，然后于室溫下攪拌過夜。蒸除三乙胺后，將所得殘余物與水混合，過濾收集生成的沉淀。將其溶于10ml90％甲醇水溶液，溶液與2ml三乙胺混合并回流加熱2小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物與氯仿混合，依次用10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。向其中加入2ml濃鹽酸，隨后于室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液與10ml水混合，用氯仿洗滌，然后用氫氧化鈉水溶液中和。將其用氯仿萃取并用硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。此后，將所得殘余物于乙醇-異丙基醚中重結(jié)晶，得到71mg(27％)黃色固體狀所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)123-139℃1H-NMR(0.1N-NaOD)δ1.33-1.40(1H，m)，1.50-1.60(1H，m)，1.68-1.79(2H，m)，1.86-1.88(3H，m)，2.03-2.07(1H，m)，2.14(2H，brs)，2.40-2.49(1H，m)，3.50-3.52(3H，m)，3.56(3H，s)，3.67-3.71(1H，m)，3.98-4.03(1H，m)，7.66(1H，d，J＝14.6Hz)，8.42(1H，2s).
元素分析C22H25F2N3O4·3/4H2O計(jì)算值C50.12 H5.98 N9.40實(shí)測值C58.94 H5.70 N9.13發(fā)明實(shí)施例265-氨基-7-[3-(1-氨基環(huán)丙基)-1-氮雜環(huán)丁烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸

將212mg(1.00mmol)3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)氮雜環(huán)丁烷懸浮于10.0ml乙腈中，隨后向其中加入2 10mg(0.66mmol)5-氨基-6，7，8-三氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.92ml(6.60mmol)三乙胺，然后回流加熱22小時。蒸除溶劑后，將所得殘余物與氯仿混合，用水、10％檸檬酸水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，隨后蒸除溶劑。向其中加入2ml濃鹽酸，隨后于室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液用氫氧化鈉水溶液中和并用氯仿萃取。萃取液用硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。此后，將所得殘余物經(jīng)制備TLC(低層用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1展開)純化，于濃氨水-乙醇中重結(jié)晶，然后依次用水和乙醚洗滌，得到108mg(40％)黃色固體狀所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)188-191℃(分解)[α]D25＝36.44，(c＝0.225，1N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(0.1 N-NaOD)δ0.58(4H，2s)，1.54-1.61(2H，m)，2.84-2.87(1H，m)，3.78(1H，m)，3.99(2H，m)，4.32(2H，m)，8.1(1H，s).
元素分析 C19H19F3N4O3·1/2H2O計(jì)算值C54.68 H4.83 N13.42實(shí)測值C54.39 H4.74 N13.22發(fā)明實(shí)施例275-氨基-7-[(3R)-3-(1-氨基環(huán)丙基)-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸

將649mg(1.8mmol)(3R)-1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨基環(huán)丙基)吡咯烷溶于20ml甲醇，隨后向其中加入200mg 5％(v/v)鈀/碳，在紅外燈溫?zé)岷统合逻M(jìn)行氫化2小時。反應(yīng)完成后，濾除5％(v/v)鈀/碳并蒸除甲醇，和將所得殘余物溶于20ml二甲亞砜，隨后向其中加入2ml三乙胺和312mg(1mmol)5-氨基-6，7-二氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸，然后于150℃下攪拌18小時。反應(yīng)完成后，蒸除二甲亞砜，并將所得殘余物與100ml氯仿混合，用10％檸檬酸(100ml×1)和飽和鹽水(100ml×1)洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，并蒸除溶劑。冰冷卻下，向所得殘余物中滴加10ml濃鹽酸，隨后于室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液用二氯甲烷(20ml×1)洗滌，水層用氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(100ml×4)萃取。將有機(jī)層合并并用無水硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。將所得殘余物進(jìn)行硅膠薄層色譜，低層用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1混合溶劑系統(tǒng)展開后，用相同溶劑萃取。此后，將所得粗產(chǎn)物于氯仿-異丙基醚中重結(jié)晶，得到101.5mg(24％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)215-216℃[α]D25＝-406.96，(c＝0.115，0.1 N氫氧化鈉水溶液)1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.55(4H，s)，1.09-1.18(1H，m)，1.45-1.57(1H，m)，1.61-1.74(1H，m)，1.95-2.05(1H，m)，2.16-2.25(1H，m)，2.27(3H，s)，3.24-3.37(2H，m)，3.45-3.57(1H，m)，3.68-3.80(1H，m)，3.89-3.98(1H，m)，4.85-4.91and5.02-5.07(1H，m)，8.26(1H，d，J＝2.93Hz).
元素分析C21H24F2N4O3·1/2H2O計(jì)算值C59.01 H5.89 N13.39實(shí)測值C59.35 H5.85 N12.83發(fā)明實(shí)施例287-[(3R)-3-(1-氨基環(huán)丙基)-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-5-羥基-4-氧代喹啉-3-羧酸

將360mg(1.00mmol)(R)-1-芐氧羰基-3-(1-叔丁氧羰基氨甲基環(huán)丙基)吡咯烷溶于10ml甲醇，隨后向其中加入125mg 5％(v/v)鈀/碳，在室溫氫氣流下攪拌3.5小時。經(jīng)硅藻土過濾后，蒸除甲醇。將所得殘余物與1ml三乙胺和159mg(0.50mmol)溶于10ml乙腈中的6，7，8-三氟-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-5-羥基-4-氧代喹啉-3-羧酸混合，將所制備的混合物回流加熱1小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液與10％檸檬酸混合并用氯仿(50ml×3)萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，并蒸除溶劑。向所得殘余物中滴加5ml濃鹽酸，隨后于室溫下攪拌1.5小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)溶液用氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH12，然后用鹽酸調(diào)至pH7.4，過濾收集出沉淀出的結(jié)晶。所得濾液用氯仿(100ml×3)萃取，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。此后，將所得殘余物和所收集到的結(jié)晶合并并于乙醇-液氨中重結(jié)晶，得到227mg(82％)所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)199-201℃1H-NMR(400 MHz，0.1N NaOD)δ0.55(4H，s)，1.76-0.64(3H，m)，2.05-1.94(1H，m)，2.27-2.14(1H，m)，3.58-3.38(3H，m)，3.76-3.65(1H，m)，3.87-3.76(1H，m)，5.07-4.81(1H，m)，8.12(1H，s).[α]D21＝-159.33，(c＝0.625，0.1 N氫氧化鈉水溶液)
元素分析C20H20F3N3O4·1/3C2H5OH·3/4H2O計(jì)算值C54.89 H5.24 N9.29實(shí)測值C54.94 H5.35 N9.32發(fā)明實(shí)施例295-氨基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-8-甲基-7-[3-(R)-(1-甲氨基環(huán)丙基)-1-吡咯烷基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽

向1-芐氧羰基-3-(R)-[1-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基-環(huán)丙基]吡咯烷(1.015g，2.710mmol)中加入5％鈀/活性碳催化劑(水份含量55.6％，1.0g)。將混合物于起始?xì)錃鈮簽?.5kg/cm2和室溫下攪拌3小時，然后用乙醇經(jīng)硅藻土過濾，除去催化劑。將濾液真空濃縮，向所得無定型殘余物的二甲亞砜(7.5ml)溶液中加入三乙胺(3.8ml)和5-氨基-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(351.1mg，1.124mmol)，氮?dú)夥障聦⒒旌衔镉?50℃下攪拌15小時。冷卻后，將所得混合物真空濃縮，除去二甲亞砜，溶于氯仿(100ml)。溶液用10％檸檬酸(100ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，隨后真空濃縮。于0℃下，向所得殘余物中滴加35％鹽酸(10ml)，混合物于室溫下攪拌1小時，然后用二氯甲烷(50ml×2)洗滌。水層用1N氫氧化鈉溶液調(diào)至pH7.4，隨后用氯仿(100ml×4)萃取。將合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。將所得殘余物用2-丙醇-異丙基醚重結(jié)晶純化。于0℃下，向所得沉淀的乙醇(20ml)溶液中加入1N鹽酸(2.0ml)，混合物于0℃下攪拌5分鐘，然后真空濃縮至干。向殘余物中加入乙醚后，所得沉淀用2-丙醇-乙醇重結(jié)晶純化，然后于80℃真空下干燥37小時，得到淡黃色粉末狀所需產(chǎn)物(288.3mg，54.7％)。熔點(diǎn)196.3-198.6℃(分解)[α]D22.8＝-620.95°(c＝0.422，H2O)1H-NMR(400 MHz，D2O)δ8.51(1H，d，J＝3.51Hz)，5.02and4.91(1H，m)，4.03-3.83(1H，m)，3.60-3.41(2H，m)，3.39-3.21(1H，m)，2.93-2.83(1H，m)，2.81(3H，s)，2.21(3H，s)，2.17-2.11(1H，m)，1.83-1.61(3H，m)，1.59-1.39(1H，m)，1.19-1.09(1H，m)，0.64-0.59(4H，m).
元素分析C22H26F2N4O3·HCl計(jì)算值C53.27；H6.08；N11.30實(shí)測值C53.19；N6.11；N11.21參考實(shí)施例J-14-(1，1-二乙氧羰基乙基)-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸二甲酯冰冷卻下，將丙二酸二甲酯(34.84g，0.20mol)加入到80％NaH(8.0g，0.20mol)的DMF(300ml)懸浮液中。向混合物中加入四氟鄰苯二甲酸二甲酯(53.23g，0.20mol)并將混合物于室溫下攪拌24小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(1000ml)稀釋，溶液用水(3×500ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到83.7g淡黃色油狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，D2O)δ1.27(6H，t，J＝7Hz)，1.85(3H，s)，3.91(3H，s)，3.97(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，4.27(2H，q，J＝7Hz).參考實(shí)施例J-24-(1-羧基乙基)-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸將4-(1，1-二乙氧羰基乙基)-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸二甲酯(12.9g，30.7mmol)、鹽酸(120ml)和乙酸(120ml)的混合物回流24小時。將反應(yīng)混合物濃縮至干，得到9.0g無色結(jié)晶狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 Mhz，D2O)δ1.45(3H，d，J＝7.4Hz)，4.25-4.32(2H，m).參考實(shí)施例J-33-乙基-2，4，5-三氟苯甲酸將4-(1-羧基乙基)-3，5，6-三氟鄰苯二甲酸(14.9g，47.9mmol)、二甲亞砜(100ml)和三乙胺(30ml)的混合物于140℃下加熱4天，并將反應(yīng)混合物濃縮至干。向殘余物中加入1N HCl(100ml)，溶液用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，得到9.27g淡黃色結(jié)晶狀所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.24(3H，7，J＝7Hz)，2.78(2H，q，J＝7Hz)，7.67-7.73(1H，m)，8.5-9.3(1H，broad).參考實(shí)施例K-15-氨基-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-1，4-三氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯將1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.72g，4.45mmol)溶于THF(40ml)和EtOH(40ml)的混合溶劑中，向溶液中加入阮內(nèi)鎳(1ml)并將混合物于氫氣氛下室溫下攪拌1.5小時。濾除阮內(nèi)鎳并蒸除溶劑，將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用3％MeOH-CHCl3洗脫，得到1.33g(84％)所述標(biāo)題化合物。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝6.84Hz)，1.40-1.60(2H，m)，3.76-3.82(1H，m)，3.86(3H，s)，4.38(2H，q，J＝6.84Hz)，4.72-4.76(0.5H，m)，4.88-4.92(0.5H，m)，8.40(1H，s)參考實(shí)施例K-25-氨基-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸將5-氨基-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.33g，3.73mmol)懸浮于EtOH(10ml)和MeOH(5ml)的混合溶劑中，向懸浮液中加入1N NaOH(8ml)并將混合物于室溫下攪拌2.5小時。蒸除溶劑，冰冷卻下，向殘余物中加入濃鹽酸，沉淀出的結(jié)晶用水和EtOH洗滌，得到1.0g(82％)所述標(biāo)題化合物。發(fā)明實(shí)施例305-氨基-7-(1-氨基-3--氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸將1-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(餾分1)(350mg，1.77mmol)和三乙胺(2ml)加入到5-氨基-6，7-二氟-1-[(2S)-氟-(1R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(335mg，1.02mmol)的DMSO(8ml)溶液中。混合物于100℃下加熱24小時，蒸除溶劑。向殘余物中加入CHCl3(20ml)并濾除不溶物。濾液用10％檸檬酸溶液(10ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。向殘余物中加入濃鹽酸(5ml)，混合物于室溫下攪拌5分鐘。反應(yīng)混合物用CHCl3(10ml×2)洗滌，水層用20％NaOH水溶液中和至pH 7.3，并用CHCl3(30ml×3)萃取。萃取液用無水MgSO4干燥并蒸除溶劑，得到240mg(58％)粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物于EtOH-28％NH3溶液重結(jié)晶，得到120mg所述標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)219-230℃(分解)1H-NMR(400 MHz，0.1N-NaOD)δ0.62-0.65(1H，m)，0.78-0.82(1H，m)，1.21-1.52(3H，m)，3.37(3H，s)，3.42(1H，d，J＝9.28Hz)，3.52(2H，brs)，3.63-3.69(1H，m)，3.83-3.90(1H，m)，4.75-4.81(0.5H，m)，4.90-4.95(0.5H，m)，8.26(1H，s).發(fā)明實(shí)施例315-氨基-7-[(3R，1′S)-3-(1-甲氨基乙基)-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1.4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸將(3R，1′S)-3-[1-(N-甲基)-叔丁氧羰基氨基乙基]吡咯烷(369mg)、5-氨基-1-[(1R，2S)-(2-氟環(huán)丙基]-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(312mg)、DMSO(5ml)和三乙胺(5ml)混合?；旌衔镉?20℃氮?dú)夥障聰嚢?天，蒸除溶劑。向殘余物中加入濃鹽酸(5ml)，將混合物攪拌30分鐘。水層用NaOH溶液調(diào)至pH11，然后用1N HCl調(diào)至pH 7.40并用CHCl3(500ml×3)萃取。萃取液用無水硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。將殘余物于異丙醇中重結(jié)晶，得到125mg所述標(biāo)題化合物。
元素分析C21H26F2N4O3·1/4H2O計(jì)算值C59.35 H6.29 N13.18實(shí)測值C59.41 H6.21 N12.95工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明雜環(huán)化合物對各種類型的細(xì)菌具有抗菌活性，因此可用作抗菌藥。
表 1細(xì)菌/化合物(實(shí)施例號) 1238大腸埃希氏桿菌，NIHJ ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003弗氏志賀氏菌，2A 5503≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003普通變形菌，086010.013 ≤0.003 ≤0.003 0.025奇異變形菌，IFO-3849 0.025 0.0130.0130.05粘質(zhì)沙雷氏菌，10100 0.05 0.0250.0250.10銅綠假單胞菌，32104 0.05 0.05 0.10 0.10銅綠假單胞菌，32121 0.025 0.10 0.0250.05嗜麥芽假單胞菌，IID-1275 0.025 0.05 0.05 0.10金黃色葡萄球菌，209P ≤0.003 ≤0.003 0.006≤0.003表皮葡萄球菌，56500 0.013 0.0130.0250.006化膿鏈球菌，G-36 0.05 0.0130.05 ≤0.003糞鏈球菌，ATCC-19433 0.05 0.05 0.10 0.025金黃色葡萄球菌，870370.10 0.10 0.20 0.05
表1(續(xù))細(xì)菌/化合物(實(shí)施例號 9 1016 23大腸埃希氏桿菌，NIHJ 0.006 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003弗氏志賀氏菌，2A 55030.006 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003普通變形菌，086010.013 0.006 ≤0.003 0.013奇異變形菌，IFO-3849 0.10 0.006 0.013 0.025粘質(zhì)沙雷氏菌，10100 0.10 0.025 0.05 0.05銅綠假單胞菌，32104 0.10 0.05 0.05 0.10銅綠假單胞菌，32121 0.05 0.025 0.05 0.025嗜麥芽假單胞菌，IID-1275 0.20 0.006 0.05 0.10金黃色葡萄球菌，209P ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003表皮葡萄球菌，56500 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003化膿鏈球菌，G-36 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003糞鏈球菌，ATCC-19433 0.025 0.013 0.025 0.013金黃色葡萄球菌，870370.025 0.006 0.025 0.006
表1(續(xù))細(xì)菌/化合物(實(shí)施例號) 28 氧氟沙星大腸埃希氏桿菌，NIHJ≤0.003 0.025弗氏志賀氏菌，2A 5503 ≤0.003 0.05普通變形菌，08601 0.006 0.025奇異變形菌，IFO-38490.013 0.10粘質(zhì)沙雷氏菌，10100 0.025 0.10銅綠假單胞菌，32104 0.100.39銅綠假單胞菌，32121 0.025 0.20嗜麥芽假單胞菌，IID-12750.006 0.39金黃色葡萄球菌，209P≤0.003 0.20表皮葡萄球菌，56500 ≤0.003 0.78化膿鏈球菌，G-36≤0.003 1.56糞鏈球菌，ATCC-194330.013 1.56金黃色葡萄球菌，87037 0.006 ＞6.2權(quán)利要求
1.一種下列式(I)表示的N1-(鹵代環(huán)丙基)-取代的吡啶酮羧酸衍生物或其鹽
其中X1表示鹵原子或氫原子；X2表示鹵原子；R1表示氫原子、羥基、巰基、鹵代甲基、氨基、含有1-6個碳原子的烷基或含有1-6個碳原子的烷氧基，其中所述氨基可含有選自甲?；?、含有1-6個碳原子的烷基和含有2-5個碳原子的酰基的取代基，條件是當(dāng)所述取代基是烷基時，其中烷基可以彼此相同或不同，則所述氨基可以被二烷基-取代；R2是下列式(II)所示基團(tuán)
其中R3和R4獨(dú)立地表示氫原子或含有1-6個碳原子的烷基，并且n是1或2的整數(shù)；A表示氮原子或下列式(III)的部分結(jié)構(gòu)
其中X3表示氫原子、鹵原子、氰基、氨基、含有1-6個碳原子的烷基、鹵代甲基、含有1-6個碳原子的烷氧基或鹵代甲氧基，其中所述氨基可含有選自甲?；⒑?-6個碳原子的烷基和含有2-5個碳原子的?；娜〈?，條件是當(dāng)所述取代基是烷基時，其中烷基可以彼此相同或不同，則所述氨基可以被二烷基-取代；和R表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧羰基、膽堿基、二甲基氨基乙基、5-二氫化茚基、2-苯并[c]呋喃酮炔基(phthalidynyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、含有1-6個碳原子的烷基、含有2-7個碳原子的烷氧基甲基或由含有1-6個碳原子的亞烷基和苯基構(gòu)成的苯基烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中式(I)中所述鹵代環(huán)丙基是1，2-順-2-鹵代環(huán)丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中式(I)中R2是立體化學(xué)純的取代基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物或其鹽，其中式(I)中所述鹵代環(huán)丙基是立體化學(xué)純的取代基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其鹽，其中所述鹵代環(huán)丙基是(1R，2S)-2-鹵代環(huán)丙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或其鹽，其中X2是氟原子。
7.一種抗菌組合物，其中所述組合物含有作為活性成分的上述式(I)化合物或其鹽和可藥用的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種下列式(Ⅰ)表示的N
文檔編號C07D471/00GK1179155SQ96192754
公開日1998年4月15日 申請日期1996年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月1日
發(fā)明者竹村真, 木村陽一, 川上勝浩, 木村健一, 大木仁, 松橋范一, 川戶晴子 申請人:第一制藥株式會社