專利名稱：對5－羥色胺相關(guān)系統(tǒng)有作用的化合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于藥理學和藥物化學領域。本發(fā)明提供了用于治療5-羥色胺影響的神經(jīng)病學系統(tǒng)，尤其是與5-羥色胺1A受體和5-羥色胺重攝有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)所引起或影響的疾病的新藥。
近年來，藥物研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，含有單胺的腦神經(jīng)在大量生理過程中是極為重要的，這些生理過程強烈影響許多心理和影響個性的過程。特別是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5-羥色胺(5-羥色胺，5-HT)是影響生理和心理機能的大量過程的關(guān)鍵。影響5-羥色胺在腦內(nèi)機能的藥物已被證明是非常重要的，而且現(xiàn)在已被用于驚人數(shù)量的各種治療。
早期出現(xiàn)的影響5-羥色胺藥物注重有多種不同的生理功能，主要從機理和治療兩方面考慮。例如，現(xiàn)在已經(jīng)知道，許多三環(huán)抗憂郁藥物具有抑制5-羥色胺重攝的活性，而且具有抗膽堿能，抗組胺或抗α-交感神經(jīng)活性。近來，已可以進行藥物對單個受體作用的體外研究，而且，人們已經(jīng)認識到無額外作用機理的治療劑有利于患者?？傊?，當前研究的目標是發(fā)現(xiàn)只對5-羥色胺功能，例如，對單個可識別的受體有影響的藥劑。
本發(fā)明提供了大量藥物治療劑，其中一些具有作為5-羥色胺1A受體拮抗劑和局部激動劑的高度選擇活性。
本發(fā)明的一些藥物還具有作為5-羥色胺重攝抑制劑的第二活性。具有此功效的最為人知的藥物是氟苯氧丙胺，其重要作用在于治療抑郁癥和在眾多文章和刊物中反復論及的其它病癥。最近的科技論文如Artigas，TIPS，14，262(1993)，已經(jīng)認為重攝抑制劑的功效由于5-羥色胺1A受體活化作用而降低，伴隨著5-羥色胺神經(jīng)激動速率的降低。因此，最近在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的研究都集中在將重攝抑制劑與影響5HT-1A受體的化合物結(jié)合所產(chǎn)生的效果方面。
人們已經(jīng)驚奇發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所定義的藥物是優(yōu)異的5-羥色胺重攝抑制劑，而且對5HT-1A受體有作用，這類化合物以前不曾認識。
本發(fā)明提供了一系列新化合物，這些化合物用作藥物的方法以及便于這些化合物給藥的藥物組合物。在這些方法中所用化合物的范圍可能比新化合物的范圍更廣泛。
本發(fā)明提供了下列式I化合物及其可藥用鹽
其中r是0-4；s是0-1；D是與相連的碳原子結(jié)合成吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基或嘧啶基的基團；X是氫，苯基，羥基或甲氧基，條件是當r為0時X是氫或苯基；R是下列基團
或
其中虛線是任選的雙鍵；R1是被0-1個苯基或芐基，或者0-4個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代的哌啶基，哌嗪子基，嗎啉代或吡咯基，其中苯基或芐基被0-2個C1-C3烷基，鹵素，三氟甲基或C1-C3烷氧基取代；或者，R1是
其中n和m各代表4-5，并且，式VI可以被0-1個氧基和0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代；或者，R1是被下列基團取代的C1-C4烷基被0-4個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代的吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嗎啉基，哌啶基，四氫吡咯基，哌嗪基，四氫呋喃基，苯并吖庚因基(benzazepinyl)，二苯并吖庚因基或喹啉基；R2是羥基，氫，氰基，C1-C4烷基或被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代的苯基或芐基；或者，R2是被苯基或芐基取代的氨基，所說苯基或芐基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代；或者，當虛線是雙鍵時，R2不存在；R3是被0-2個苯基取代的C1-C4烷基，所說苯基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代；或者，R3是被肟基或羥基取代的C1-C4烷基；或者，R3是被0-1個亞甲二氧基或被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，三氟甲基或鹵素取代的苯氧基；或者，R3是二苯并環(huán)庚烯基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)，苯并二噁英基(benzodioxinyl)或二苯并環(huán)己烯基；或者，R3是下列基團取代的苯基，萘基，1，2，3，4-四氫化萘基，四唑基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌啶子基和嗎啉代0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羥基或三氟甲氧基，或者是0-1個被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基(piperidinonyl)，六氫噠嗪酮基(hexahydropyridazinonyl)或哌嗪酮基(piperazinonyl)；條件是當R2是羥基時R3不是鹵素或三氟甲基取代的苯基；或R2和R3結(jié)合，形成被0-2個苯基取代的C1-C4亞烷基，其中所說苯基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代；R5是C1-C6烷基；或R5是被下列基團取代的C1-C3烷基在苯環(huán)上被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯并二噁英基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；或R5是被0-2個C1-C3烷基，三氟甲基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的吡啶基，嘧啶基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，噠嗪基或喹唑啉基；或R5是下式基團
其中B是氧或硫；Y是與相連的原子結(jié)合構(gòu)成三唑基，咪唑基，噻唑基或吡咯基環(huán)的基團；A是與其相連的氮原子結(jié)合形成下列基團的基團a)氮雜雙環(huán)(辛基，壬基或癸基)；b)
或
其中，M是與其相連的碳原子結(jié)合形成下列基團的基團1，2-二氫化茚基，茚基，吡咯烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，苯并吡喃基，二氫吲哚基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫噻吩基，苯并二氫呋喃基，苯并二氫吡喃基，萘并二氫噻吩基或萘并二氫吡咯基，其中螺連接的不能是芳香環(huán)，上述基團被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基，C1-C2亞烷基二氧基，苯氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代；p代表0-2；R6和R7獨立代表被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯基；或R6和R7與其相連的原子結(jié)合形成一個芴基或二氫蒽基；
或R6和R7代表氫，條件是p必須不是1；q代表0-2；Q代表與相連的原子結(jié)合形成苯基或萘基的基團，其中苯基或萘基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代；R8是氫或C1-C3烷基。
下面各類化合物(及其可藥用鹽)包括在式I化合物(及其可藥用鹽)的范圍之內(nèi)，具有作為5-羥色胺重攝抑制劑的功效，及針對5HT-1A受體的活性。
其中，r是0-3；X是氫或羥基；R是下列基團
或
其中虛線是任選的雙鍵；R2是羥基或氫，或者，當虛線是雙鍵時沒有R2；R3是被1-2個苯基取代的C1-C4烷基，所說苯基被0-2個鹵素取代；或者，R3是二苯并環(huán)庚烯基或苯并二噁英基(benzodioxinyl)；或者，R3是下列基團取代的苯基，苯并噻吩基，萘基，吲哚基或哌啶子基0-2個C1-C3烷氧基，羥基，氰基，C1-C3烷基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基；或R2和R3結(jié)合，形成被1-2個苯基取代的C1-C4亞烷基，其中所說苯基被0-2個鹵素取代；條件是當R2是羥基時R3不是鹵素或三氟甲基取代的苯基；A是與其相連的氮原子結(jié)合形成下列基團的基團
其中，M是與其相連的碳原子結(jié)合形成下列基團的基團苯并吡喃基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫噻吩基或苯并二氫呋喃基，其中螺連接的不能是芳香環(huán)，上述基團被0-2個C1-C3烷氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代。
本發(fā)明還提供了含有上列化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了這些藥物的使用方法，包括給需要使用這種方法的患者使用下式化合物或其可藥用鹽
其中r是0-4；s是0-1；D是與相連的碳原子結(jié)合成吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基或嘧啶基的基團；X是氫，苯基，羥基或甲氧基，條件是當r為0時X是氫或苯基；R是下列基團
或
其中虛線是任選的雙鍵；R1是被0-1個苯基或芐基，或者0-4個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代的哌啶基，金剛烷基，哌嗪子基，嗎啉代或吡咯基，其中苯基或芐基被0-2個C1-C3烷基，鹵素，三氟甲基或C1-C3烷氧基取代；或者，R1是
其中n和m各代表4或5，并且，式VI可以被0-1個氧基和0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代；或者，R1是被下列基團取代的C1-C4烷基被0-4個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代的吡咯基，金剛烷基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嗎啉基，哌啶基，四氫吡咯基，哌嗪基，四氫呋喃基，苯并吖庚因基，二苯并吖庚因基或喹啉基；R2是羥基，氫，氰基，C1-C4烷基或被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代的苯基或芐基；或者，R2是被苯基或芐基取代的氨基，所說苯基或芐基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代；或者，當虛線是雙鍵時沒有R2；R3是被0-2個苯基取代的C1-C4烷基，所說苯基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代；或者，R3是被肟基或羥基取代的C1-C4烷基；或者，R3是被0-1個亞甲二氧基或被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，三氟甲基或鹵素取代的苯氧基；或者，R3是二苯并環(huán)庚烯基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)，苯并二噁英基(benzodioxinyl)或二苯并環(huán)己烯基；或者，R3是下列基團取代的苯基，萘基，1，2，3，4-四氫化萘基，四唑基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌啶子基和嗎啉代0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羥基或三氟甲氧基，或者是0-1個被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氫噠嗪酮基或哌嗪酮基；或R2和R3結(jié)合，形成被0-2個苯基取代的C1-C4亞烷基，其中所說苯基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代；R5是C1-C6烷基或C1-C4?；?；或R5是被下列基團取代的C1-C3烷基在苯環(huán)上被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯基，苯并二噁英基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；或R5是被0-2個C1-C3烷基，三氟甲基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的吡啶基，苯基，萘基，1，2，3，4-四氫化萘基，嘧啶基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，噠嗪基或喹唑啉基；或R5是下式基團
其中B是氧或硫；Y是與相鄰的原子結(jié)合構(gòu)成三唑基，咪唑基，噻唑基或吡咯基環(huán)的基團；A是與其相鄰的氮原子結(jié)合形成下列基團的基團a)氮雜雙環(huán)(辛基，壬基或癸基)；b)
或d)
其中，M是與其相鄰的碳原子結(jié)合形成下列基團的基團1，2-二氫化茚基，茚基，吡咯烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，苯并吡喃基，二氫吲哚基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫噻吩基，苯并二氫呋喃基，苯并二氫吡喃基，萘并二氫噻吩基或萘并二氫吡咯基，其中螺連接的不能是芳香環(huán)，上述基團被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基，C1-C2亞烷基二氧基，苯氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代；p代表0-2；R6和R7獨立代表被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯基；或R6和R7與其相鄰的原子結(jié)合形成一個芴基或二氫蒽基；或R6和R7代表氫，條件是p必須不是1；q代表0-2；Q代表與相鄰的原子結(jié)合形成苯基或萘基的基團，其中苯基或萘基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代；R8是氫或C1-C3烷基。
而且，通過使用下式化合物或其可藥用鹽實現(xiàn)結(jié)合1A受體活性和抑制5-羥色胺重攝的藥物使用方法，
其中r是0-3；X是氫或羥基；R是下列基團
或
其中虛線是任選的雙鍵；R2是羥基或氫，或者，當虛線是雙鍵時沒有R2；R3是被1-2個苯基取代的C1-C4烷基，所說苯基被0-2個鹵素取代；或者，R3是二苯并環(huán)庚烯基或苯并二噁英基；或者，R3是下列基團取代的苯基，苯并噻吩基，萘基，吲哚基或哌啶子基0-2個C1-C3烷氧基，羥基，C1-C3烷基，氰基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基；或R2和R3結(jié)合，形成被1-2個苯基取代的C1-C4亞烷基，其中所說苯基被0-2個鹵素取代；R5是被1-2個鹵素，C1-C3烷氧基或三氟甲基取代的苯基，苯基-C1-C3烷基，或二苯基-C1-C3烷基；A是與其相鄰的氮原子結(jié)合形成下列基團的基團
其中，M是與其相鄰的碳原子結(jié)合形成下列基團的基團苯并吡喃基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫噻吩基或苯并二氫呋喃基，其中螺連接的不能是芳香環(huán)，上述基團被0-2個C1-C3烷氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代。
更進一步，本發(fā)明提供了影響5-羥色胺1A受體的方法，包括給需要這種治療的患者使用有效量的式XII化合物。更具體的治療方法包括緩解由于戒除或部分戒除煙草或尼古丁而引起的病癥的方法；治療焦慮癥的方法；以及治療下列病癥的方法抑郁癥，高血壓，識別性疾病，精神病，嗜睡癥，胃動力疾病，性功能障礙，腦損傷，記憶喪失，進食方面的疾病和肥胖癥，濫用藥物，強迫觀念與行為的疾病，恐慌癥和偏頭疼；這些方法包括給需要這種治療的患者使用有效量的式XII化合物。而且，本發(fā)明提供了緩解由于戒除或部分戒除煙草或尼古丁而引起的病癥以及增強5-羥色胺重攝抑制劑在增加5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺在腦中有效性的作用的方法，包括給需要這種治療的患者使用與5-羥色胺重攝抑制劑相結(jié)合的式XII化合物。
本發(fā)明還提供了抑制5-羥色胺重新攝入的方法，包括給需要這種治療的患者使用有效量的式XIII化合物；抑制5-羥色胺重攝的方法，即通過使用有效量的相同化合物使治療患者的5-羥色胺1A受體受到影響。
治療抑郁癥和治療同時患有焦慮癥和抑郁癥的方法也是給需要這種治療的患者使用有效量的式XIII化合物。
而且，本發(fā)明也提供了通過使用式XIII化合物治療下列疾病的方法強迫觀念與行為的疾病，肥胖癥，偏頭疼，疼痛，尤其是神經(jīng)痛，貪食，經(jīng)期前綜合征或后期黃體綜合征，酒精中毒，濫用煙草，恐慌癥，焦慮癥，外傷后的緊張，記憶喪失，老年癡呆，社會恐慌癥，注意力缺陷的多動癥，破壞性行為疾病，沖動性控制疾病，個性不明確疾病，慢行疲勞綜合征，早熟性射精，勃起困難，神經(jīng)質(zhì)的厭食，嗜睡癥，孤獨癥，緘默癥和拔毛發(fā)狂癥。
在本說明書中，除非另有說明，所有濃度，用量，比例的描述均用重量表述。所有溫度均為攝氏度。
可以認為，上述化合物的一般性描述對于普通技術(shù)人員解釋其性質(zhì)已經(jīng)足夠了。下列實施例對于理解會有所幫助。提供一些其它的解釋是為了保證不發(fā)生誤解。
在整個說明書中，普通的化學術(shù)語均沿用它們正常和常規(guī)的涵義。例如，根據(jù)基團的大小，小烷基和烷氧基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，3-甲基丁基，己基和支鏈己基，以及對應的烷氧基。允許給基團單獨命名。如果在基團上有數(shù)個取代基，如在R1嗎啉代上有0-4個烷基，烷氧基或鹵素基團，讀者都可以理解為化學，電子和空間位置合理的取代。
上面結(jié)構(gòu)式中的鹵素指氟，氯，溴或碘。
D基團構(gòu)成一個含氮雙環(huán)雜環(huán)，通常是吲哚基，但也可以是喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，喹唑啉基等等。
下標r和s指在相連的亞烷基鏈中最多有7個亞甲基。因此，該鏈是從乙基到庚基的直鏈烷基，它可以被上述X基團取代。優(yōu)選的X是氫和羥基。
術(shù)語C4-C8環(huán)烷基烷氧基包括環(huán)丙基甲氧基，環(huán)己基乙氧基，環(huán)戊基甲氧基等等。
在上面的結(jié)構(gòu)式中，化合物部分，如式IV基團，可用表現(xiàn)與基本結(jié)構(gòu)相連的各點的方式加以說明。例如，在式IV中連接必須在哌嗪環(huán)的1位，而且取代基R5在4位。
式III是在4位帶有R2和R3基團以及在環(huán)的其它任何位置任意帶有R8基團的哌啶或四氫吡啶。如果R3是幾種定義中的任何一種，則R2和R3相對簡單，讀者可以很容易地理解它們的性質(zhì)。但是值得注意的是，正如前面發(fā)明概述中所述本發(fā)明新化合物不包括R2和R3取代基的某些結(jié)合體。
還要注意的是，龐大的R3基團如二苯并環(huán)庚烯或萘基可以連到任何合理的方位，也可以是R3的取代基部分如哌嗪壬基。
如果沒有明確指明取代位置，如吡咯基在R1定義的烷基上取代，就可以認為在任何合理的位置取代均可。因此，吡咯基可以在2-或3位上取代，而它本身也可以被烷基，烷氧基或鹵素取代。再者，我們不想描述不合理的或不可能的取代基。
螺連接的式VI基團由下面典型結(jié)構(gòu)代表
稠合芳基雜環(huán)基式VII代表，例如，下列結(jié)構(gòu)
式V有四種定義，其中式VIII是優(yōu)選的。式VIII代表一種螺結(jié)構(gòu)，其中M代表構(gòu)成一種設定的環(huán)形基團所需的原子。幾個M基團是多環(huán)結(jié)構(gòu)，如萘并二氫吡咯基，其中一個或多個環(huán)是芳香環(huán)，并有一個非芳香環(huán)。本領域技術(shù)人員當然應該理解螺連接必須是由一個非芳香族的M環(huán)形成。例如，萘并二氫吡咯基中的二氫吡咯基必須構(gòu)成螺連接。
這種M基團的非芳香環(huán)在螺連接中可以任何可行的方式定位，但不能使雜原子位于螺連接處。在一些命名法中會將硫原子在1位的命名為苯并二氫噻吩基，而硫原子在2位的則命名為異二氫苯并噻吩基。但在本說明書中，所有這樣的化合物都命名為苯并二氫噻吩基，硫原子的位置由化學名稱中的數(shù)字表示。同樣的命名原則適用于所有M基團的命名。下面的實施例將說明大量具體的M基團和幾個復合物，尤其是螺體。在實施例中畫出R基團是為了保證讀者更好地理解。
如果一個環(huán)形結(jié)構(gòu)被氧基取代，如式VIII基團被氧基取代，讀者應該明白，氧基不可能取代環(huán)形結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)或在芳香環(huán)上發(fā)生取代。還應該明白，如果氧是以羥基形式出現(xiàn)并且在環(huán)結(jié)構(gòu)中形成雙鍵，則這樣的環(huán)形基團可能形成互變結(jié)構(gòu)。
下面的實施例將說明具有螺M基團的眾多化合物的合成。人們將會看到，這樣的化合物優(yōu)選其螺環(huán)是二氫呋喃并常常帶有氧基，而且與苯基或萘基稠合的基團。應該明白，在各種情況下這里所說的優(yōu)選化合物包括其可藥用鹽。在這種化合物中的合適取代基，特別是在基團的苯基或萘基部分上的取代基包括烷氧基，芐氧基和鹵素。
螺稠合基團式VIII代表下列基團，由M基團完成的基團形成的雜環(huán)基可以在任何可行方位排列，條件是螺連接不能由芳香基構(gòu)成。此外，我們不想描述不可能的基團或具有豐富知識的有機化學家不可能合成的基團。

式IX基團是有4-6個亞甲基并在同一碳原子上有R6和R7取代基的多亞甲基亞氨基。這些取代基可以是苯基或取代的苯基或氫，或R6和R7結(jié)合形成螺連接的芴基或二氫蒽基。
式X基團是有4-6個亞甲基并與苯基或萘基稠合的多亞甲基。
式XI和XIII化合物構(gòu)成本說明書中一類特殊的化合物，它們在作為5-HT1A受體拮抗劑和5-羥色胺重攝抑制劑的雙重活性方面是唯一的。人們將會看到，具有雙重活性的化合物都包括在式I和XII之內(nèi)，而且以相同方式作為較寬范圍的化合物被描述。還要注意，式XIII化合物包括一類R是式IV哌嗪的化合物，它不包括在式XI化合物之內(nèi)。據(jù)此，式IV的R5基團也包括在式XIII之內(nèi)。
本文所描述的化合物是高活性和重要的化合物，尤其是在本發(fā)明治療方法中。但是，其中某些化合物是更優(yōu)選的。下面各段將描述這些優(yōu)選的化合物。應該注意，這些優(yōu)選的化合物中有些既出現(xiàn)在治療方法中，又屬于本發(fā)明新化合物，而有些只出現(xiàn)在治療方法中但不屬于新化合物。還應該明白，當某些基團被指定為優(yōu)選的時，其取代形式也是允許的；例如，優(yōu)選類型R1是被金剛烷基取代的C1-C4烷基，則應理解為在通式中也包括可能的烷基，烷氧基或鹵素取代形式。
第一組優(yōu)選的化合物適用于式XI和XIII化合物1)r是1-2；2)r是1；3)X是氫；4)X是羥基；5)R是式III；6)R是式IV；7)R是式V；8)虛線不代表雙鍵且R2是氫；9)R3是被1-2個苯基取代的C1-C2烷基；10)R3是苯基或萘基；11)R3是苯并噻吩基或吲哚基；12)R3是哌啶子基；13)R3是被1-2個C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯并噻吩基；14)R3是被1-2個C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基取代的吲哚基；15)M構(gòu)成苯并吡喃基；16)M構(gòu)成萘并二氫呋喃基；17)M構(gòu)成苯并二氫噻吩基；18)M構(gòu)成苯并二氫呋喃基；19)M構(gòu)成的基團被1-2個烷氧基或芐氧基取代；20)M構(gòu)成的基團被1-2個苯基取代；21)M構(gòu)成的基團被1-2個烷氧基，芐氧基或鹵素取代；22)R5是苯基；23)R5是苯基-C1-C3烷基；24)M構(gòu)成的基團是二苯基-C1-C3烷基；25)化合物是可藥用鹽。
下面優(yōu)選的定義適用于式I和XII化合物a)X是羥基；b)X是氫；c)R1是哌啶基，哌嗪子基，嗎啉代或吡咯基；d)R1是金剛烷基；e)R1是式VI基團；f)R1是被吡咯基，金剛烷基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嗎啉基，哌啶基，四氫吡咯基，哌嗪基，四氫呋喃基，苯并吖庚因基，二苯吖庚因基或喹啉基；g)R1是被金剛烷基取代的C1-C4烷基；h)R1是被吡咯基，呋喃基，噻吩基，苯并吖庚因基或二苯吖庚因基取代的C1-C4烷基；i)R1是被吡啶基，嗎啉基，哌啶基，四氫吡咯基，哌嗪基，四氫呋喃基或喹啉基取代的C1-C4烷基；j)R2是羥基或氫；k)R2是氰基，烷基或被0-2個烷基，烷氧基或鹵素取代的苯基或芐基；l)R2是羥基；m)R3是被苯基取代的烷基；n)R3是苯氧基；o)R3是苯基；p)R3是萘基或哌啶子基；q)R3是被烷基，烷氧基，亞烷基二氧基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；r)R5是烷基；s)R5是被苯并二噁英基(benzodioxinyl)，苯基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)取代的烷基；t)R5是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯基，噠嗪基或喹唑啉基；u)R5是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，噠嗪基或喹唑啉基；v)R是式II基團；w)R是式III基團；x)R是式IV基團；y)R是式V基團；z)R5是式VII基團；aa)A是式VIII基團；ab)A是式IX基團；ac)A是式X基團；ad)M構(gòu)成苯并吡喃基，苯并二氫吡喃基，萘并二氫呋喃基或苯并二氫呋喃基；ae)M構(gòu)成苯并二氫噻吩基或萘并二氫噻吩基；af)M構(gòu)成吡咯烷基，二氫吲哚基或萘并二氫吡咯基；ag)M構(gòu)成2，3-二氫化茚基，茚基或1，2，3，4-四氫化萘基；ah)化合物是鹽；ai)鹵素是氯，溴或氟；aj)虛線不代表雙鍵且R2存在；ak)D構(gòu)成吡咯基；al)D構(gòu)成咪唑基；am)D構(gòu)成吡啶基；an)D構(gòu)成吡嗪基，噠嗪基或嘧啶基；ao)r是1-3；ap)r是1；aq)X是氫，羥基或甲氧基；ar)X是氫或羥基；as)R1是1，2，3，4-四氫化萘基或萘基；at)R3是苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或苯并二噁英基；au)R3是萘基或1，2，3，4-四氫化萘基；av)R3是四唑基或苯并咪唑基；aw)R3是吲哚基，苯并呋喃基或苯并噻吩基；ax)R3是被1-2個烷基，烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羥基或三氟甲氧基取代的吲哚基；ay)R3是被1-2個烷基，烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羥基或三氟甲氧基取代的苯并噻吩基；az)R5是萘基或1，2，3，4-四氫化萘基；ba)R5是吲哚基；bb)R5是苯并呋喃基或苯并噻吩基；bc)R5是喹啉基或異喹啉基；bd)M構(gòu)成的基團被0-2個烷基，氧基，烷氧基，苯基或鹵素取代；be)M構(gòu)成的基團被0-2個烷氧基，苯氧基或芐氧基取代；bf)M構(gòu)成的基團被吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基取代；bg)s是0。
另外，優(yōu)選的式I化合物還包括下列子類或其可藥用鹽
其中X是氫，羥基或甲氧基；R是下列基團
或
其中R1是被0-1個芐基或0-4個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的哌啶基，哌嗪子基，嗎啉代或吡咯基；或者，R1是
其中n和m各代表4或5，并且，式VI可以被0-1個氧基和0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷基或鹵素取代；或者，R1是被下列基團取代的C1-C4烷基被0-4個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嗎啉基，哌啶基，四氫吡咯基，哌嗪基，四氫呋喃基，苯并吖庚因基，二苯并吖庚因基或喹啉基；R2是羥基，氫，氰基，C1-C4烷基或被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯基或芐基；R3是被0-2個苯基取代的C1-C4烷基，所說苯基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代；或者，R3是被0-1個亞甲二氧基或被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，三氟甲基或鹵素取代的苯氧基；或者，R3是二苯并環(huán)庚烯或二苯并環(huán)己烯；或者，R3是被下列基團取代的苯基，萘基，哌啶子基和嗎啉代0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C2亞烷基二氧基，三氟甲基，羥基或三氟甲氧基，或者是0-1個被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氫噠嗪酮基或哌嗪酮基；條件是當R2是羥基時R3不是鹵素或三氟甲基取代的苯基；R5是C1-C6烷基或C1-C4?；?；或R5是被下列基團取代的C1-C3烷基在苯環(huán)上被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯并二噁英基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；或R5是被0-2個C1-C3烷基，三氟甲基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，噠嗪基或喹唑啉基；或R5是下式基團
其中B是氧或硫；Y是與相鄰的原子結(jié)合構(gòu)成三唑基，咪唑基，噻唑基或吡咯基環(huán)的基團；A是與其相鄰的氮原子結(jié)合形成下列基團的基團a)氮雜雙環(huán)(辛基，壬基或癸基)；
其中，M是與其相鄰的碳原子結(jié)合形成下列基團的基團1，2-二氫化茚基，茚基，吡咯烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，苯并吡喃基，二氫吲哚基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫噻吩基，苯并二氫呋喃基，苯并二氫吡喃基，萘并二氫噻吩基或萘并二氫吡咯基，其中螺連接的不能是芳香環(huán)，上述基團被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，苯基或鹵素取代；p代表0-2；R6和R7各代表被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯基；或R6和R7與其相鄰的原子結(jié)合形成一個芴基或二氫蒽基；或R6和R7代表氫，條件是p必須不是1；q代表0-2；Q代表與相鄰的原子結(jié)合形成苯基或萘基的基團，其中苯基或萘基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代；R8是氫或C1-C3烷基。
本發(fā)明另一個優(yōu)選方面是下列子類所描述的式Ⅶ化合物或其可藥用鹽的應用方法
其中X是氫，羥基或甲氧基；R是下列基團
或
其中R1是被0-1個芐基或0-4個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的哌啶基，金剛烷基，哌嗪子基，嗎啉代或吡咯基；或者，R1是
其中n和m各代表4或5，并且，式VI可以被0-1個氧基和0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷基或鹵素取代；或者，R1是被下列基團取代的C1-C4烷基被0-4個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的吡咯基，金剛烷基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嗎啉基，哌啶基，四氫吡咯基，哌嗪基，四氫呋喃基，苯并吖庚因基，二苯吖庚因基或喹啉基；R2是羥基，氫，氰基，C1-C4烷基或被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯基或芐基；R3是被0-2個苯基取代的C1-C4烷基，所說苯基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代；或者，R3是被0-2個苯基，氧基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯并咪唑基或吲哚基；或者，R3是被0-1個亞甲二氧基或被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，三氟甲基或鹵素取代的苯氧基；或者，R3是二苯并環(huán)庚烯或二苯并環(huán)己烯；或者，R3是被下列基團取代的苯基，萘基，哌啶子基和嗎啉代0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，鹵素，C1-C2亞烷基二氧基，三氟甲基，羥基或三氟甲氧基，或者是0-1個被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氫噠嗪酮基或哌嗪酮基；R5是C1-C6烷基或C1-C4酰基；或R5是被下列基團取代的C1-C3烷基在苯環(huán)上被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯并二噁英基，苯基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；或R5是被0-2個C1-C3烷基，三氟甲基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯基，噠嗪基或喹唑啉基；或R5是下式基團
其中B是氧或硫；Y是與相鄰的原子結(jié)合構(gòu)成三唑基，咪唑基，噻唑基或吡咯基環(huán)的基團；A是與其相鄰的氮原子結(jié)合形成下列基團的基團a)氮雜雙環(huán)(辛基，壬基或癸基)；b)
或
其中，M是與其相鄰的碳原子結(jié)合形成下列基團的基團1，2-二氫化茚基，茚基，吡咯烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，苯并吡喃基，二氫吲哚基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫噻吩基，苯并二氫呋喃基，苯并二氫吡喃基，萘并二氫噻吩基或萘并二氫吡咯基，其中螺連接的不能是芳香環(huán)，上述基團被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，苯基或鹵素取代；p代表0-2；R6和R7各代表被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯基；或R6和R7與相鄰的原子結(jié)合形成一個芴基或二氫蒽基；或R6和R7代表氫，條件是p必須不是1；q代表0-2；
Q代表與相鄰的原子結(jié)合形成苯基或萘基的基團，其中苯基或萘基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代；R8是氫或C1-C3烷基。
上述化合物被用于影響，特別是拮抗5HT-1A受體的方法中，以及與其對5HT-1A受體產(chǎn)生作用相關(guān)的治療方法中。這樣的治療方法包括，尤其是緩解由于戒除或部分戒除煙草或尼古丁而引起的病癥的方法，包括給需要這種治療的患者使用式I化合物。
另外，這些治療方法包括治療下列疾病的方法焦慮癥，抑郁癥，高血壓，識別性疾病，精神病，嗜睡癥，胃動力疾病，性功能障礙，腦損傷，記憶喪失，進食方面的疾病和肥胖癥，濫用藥物，強迫觀念與行為的疾病，恐慌癥和偏頭疼。更進一步，這些方法是通過結(jié)合重攝抑制劑一起使用上述子類的化合物來提高5-羥色胺重攝抑制劑的作用。
讀者應該理解，將上述優(yōu)選的各類化合物結(jié)合可以形成額外的，較寬或較窄類型的優(yōu)選化合物。
本發(fā)明某些化合物特別具有活性或選擇性，因此比其它化合物和其它類型的化合物更為優(yōu)選。為了對5HT-1A受體獲得所需的效果，最優(yōu)選的的化合物是下述實施例63，71，78，79，82，88，94，126和189化合物。對1A受體和作為5-羥色胺重攝抑制劑具有雙重活性的最優(yōu)選化合物是實施例64，89，193，197，196，205，154和151化合物。
由于本發(fā)明化合物為堿性的，因此，它們可以與任何多種無機和有機酸反應形成可藥用酸加成鹽。由于本發(fā)明一些游離胺在室溫下一般為油狀，所以最好將游離胺轉(zhuǎn)化成它們的可藥用酸加成鹽以便于處理和使用，因為鹽在室溫下多半是固體。通常用于制備這種鹽的酸有無機酸，如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸等；有機酸，如對-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，對-溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，檸檬酸，苯甲酸，乙酸等。因此，這些可藥用鹽的實例有硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，二氫磷酸鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯乙酸鹽，苯丙酸鹽，苯丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，β-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽等等。優(yōu)選的可藥用鹽是與鹽酸或馬來酸形成的鹽。
許多式I化合物可以形成光學異構(gòu)體。特別是X為羥基或甲氧基的化合物在X相連的碳原子上有不對稱中心。而且，許多R基團可以多種光學形式存在。對于X相連的不對稱中心一般優(yōu)選S-(-)形式。但是，如果本發(fā)明化合物沒有指明其不對稱形式，則可能包括所有不對稱形式。
本發(fā)明化合物的合成采用常用已知相關(guān)化合物的合成方法進行。概括來說，合成反應是將提供Het-氧丙烷的中間體與提供胺R的中間體進行反應。這里所用的Het指下列基團
如果要制備X是羥基的化合物，4-環(huán)氧乙烷基烷氧基-Het是最常用的中間體，將其與提供R基團的胺化合物反應即可。環(huán)氧乙烷基中間體可以用制備外消旋體或各種對映體的已知方法制備。如果要制備R是式II的化合物，反應物可以是簡單的胺如金剛烷胺；如果要制備更復雜的基團，則將環(huán)氧乙烷基與適當雜環(huán)中的氮反應，即可以高產(chǎn)率得到所要的產(chǎn)品。調(diào)節(jié)反應條件，例如反應溫度從室溫到約100℃較為理想，對反應物惰性并且具有適當?shù)娜芙庑缘娜魏稳軇┒伎梢允褂?。我們發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的的反應條件是在回流溫度和環(huán)境壓力下，在醇如甲醇中進行反應。不需要催化劑或活化劑，采用常規(guī)分離方法。下列實施例將說明本發(fā)明許多化合物都是通過這種方法合成的。如果該方法是用單一的非對稱形式的中間體進行，則幾乎和根本觀察不到外消旋反應發(fā)生，因此，得到的產(chǎn)物也是所要的單一非對稱形式。
本發(fā)明另一方便的合成方法是使用1-氯(Het-氧)烷，該烷可以任意被苯基，羥基或甲氧基取代。或者，在Het-氧基烷上可用除氯以外的其它離去基團如磺酸鹽，特別是甲磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，溴等。Het-氧基烷中間體與提供R基團的含胺中間體在任何常用酸清除劑存在下反應。所用的酸清除劑包括常用的堿如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，碳酸氫鹽和氫氧化物，以及一些有機堿，如三烷基胺和三鏈烷醇胺。這類反應的反應介質(zhì)可以是任何常用的對反應條件惰性的有機溶劑，例如，乙腈，酯如乙酸乙酯等，和鹵化烷溶劑都可以使用。這一點對于有機化學家很容易理解。反應通常在升溫，如從室溫到反應混合物的回流溫度，優(yōu)選從約50℃到約100℃的條件下進行。
Het中間體的合成方法，以及制備其分離的對映體的方法可以在文獻中查到，讀者不需要任何幫助即可得到它們。
X是甲氧基的中間體(Het-氧基)甲氧基烷最好從甲氧基烷二酸二甲酯制備首先用氫化鋁鋰處理，然后將過量試劑淬滅，即可得到二羥基甲氧基烷。將該中間體轉(zhuǎn)化成二甲苯磺酸鹽，然后與羥基-Het反應，就可制成所要的在烷的端位有甲苯磺?；Ｗo基的中間體。與提供R基團的中間體的反應如同與其中間體反應一樣進行。
類似地，提供含胺的R基團的中間體全部用在文獻中可以查到的常規(guī)方法制備。特別值得一提的是A為式VIII的式V螺基，它的制備有些不尋常。關(guān)于它們的制備方法可以在文獻中查到，下列文獻可能對制備有所幫助Marxer等人，有機化學雜志(J.Org.Chem.)，40，1427-1433，(1975)Parham等人，有機化學雜志(J.Org.Chem.)，41，2628-2635，(1976)Yamato等人，藥物化學雜志(J.Med.Chem.)，24，194-198，(1981)
Evans等人，藥物化學雜志(J.Med.Chem.)，35，3919-3927，(1992)Efange等人，藥物化學雜志(J.Med.Chem.)，37，2574-2582，(1994)Chambers等人，藥物化學雜志(J.Med.Chem.)，35，2033-2039，(1992)通常，螺哌啶中間體的制備是通過4-哌啶酮或在4位有活化基團的哌啶與能夠?qū)哙?位產(chǎn)生作用的試劑反應，從而得到所需的環(huán)形結(jié)構(gòu)。例如，當螺連接于哌啶的基團是二氫呋喃環(huán)時，用N-烷基化的-4-哌啶酮作起始原料，將其與N，N-二取代的苯甲酰胺或萘酰胺反應，苯基或萘基環(huán)上具有所需的取代基。首先，將酰胺與烷基鋰試劑反應，形成金屬化衍生物。該衍生物與哌啶酮的反應結(jié)果是對哌啶酮上的酮產(chǎn)生作用。第二步是用質(zhì)子源，尤其是用稀無機酸淬滅反應，然后環(huán)化二氫呋喃環(huán)，令其帶有所附的氧基。如果需要，可以用甲硼烷處理，將產(chǎn)物還原，哌啶中的氮用過量氯甲酸-1氯乙基酯脫烷基化。然后將所得螺中間體直接與吲哚中間體反應。
如果連接哌啶的基團是二氫噻吩基，則其合成方法類似，但起始原料是有1-巰甲基的苯基或萘基化合物。溴或其它強離去基團與巰基甲基鄰位。將起始原料與哌啶酮反應，然后用Lewis或質(zhì)子酸淬滅，制成所需的螺基團苯并二氫噻吩基或萘并二氫噻吩基。制備吡喃和二氫吡喃螺基團的方法基本相似，只是起始原料使用有1-羥甲基而不是有1-巰甲基的化合物。
式VIII螺哌啶上的取代基如果不是從苯基或萘基起始原料出發(fā)，它可以根據(jù)常規(guī)方法在以后的步驟中定位。
包括1，2-二氫化茚基，茚基或1，2，3，4-四氫化萘基在內(nèi)的式VIII螺化合物可以直接由相應的1，2-二氫化茚，茚或1，2，3，4-四氫化萘制備，后者通過鹽的形成使相連的所要求的點被激活，即通過用強堿如六甲基二甲硅烷基氨化鉀處理(然后將其與二(2-氯乙基)胺反應)其氮帶有保護基如叔丁氧羰基。雖然得到所要的螺哌啶只需一步，但在哌啶的氮上還留有保護基。用常規(guī)方法進行脫保護，便可得到所要的中間體。
類似地，有吡咯烷基，二氫吲哚基或萘并二氫吡咯基的螺中間體可以通過在氮上有保護基如叔丁氧羰基的2-氧吡咯烷與保護的二(2-氯乙基)胺反應制得，得到所要的在5-員環(huán)上有氧基和在哌啶的氮上有保護基的螺哌啶。如果需要，可用常規(guī)脫保護方法，用氫化鋁鋰或其它常用試劑將氧基還原。下面的制備例將進一步說明這些中間體的合成過程。
如上所述，R是式III哌啶或四氫吡啶，R3是環(huán)形基團如萘基或吲哚的重要化合物可用下述方法輕易地制成先合成R基團，同時有必要在合成過程中將哌啶或四氫吡啶上的氮保護起來，然后將其與環(huán)氧乙烷基中間體或帶有氯原子或其它離去基團的烷氧基-Het反應。
因此，制備本發(fā)明化合物的通用方法有兩種主要的變化形式，簡單描述如下
其中Z是離去基團，|↓式I，XI，XII和XIII化合物
式I，XI，XII和XIII化合物其中s是0，X是羥基。
可以認為，這里所用的所有化學命名都不是含混不清的。但是，各種復雜的R基團的結(jié)構(gòu)圖由其中每個例舉的復雜結(jié)構(gòu)第一次出現(xiàn)的實施例給出。
在下面實施例和制備例中，縮寫FDMS代表場解吸質(zhì)譜。
第一組制備例是為了說明用來制備R是式V和A是式VIII的化合物的螺哌啶中間體的具體合成。制備例14-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮的制備在一個三頸燒瓶中裝入2-甲氧基-N，N-二乙基苯甲酰胺(11.45g，55.3mmol)，90ml四氫呋喃(THF)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(1.0當量)。將混合物冷卻至-78℃，滴加仲-丁基鋰(1.5當量，1.3M的環(huán)己烷溶液)，并將混合物攪拌1小時。在低溫下緩慢加入1-甲基-4-哌啶酮(6.57g，1當量)的45ml的THF溶液。除去冷卻浴，將混合物在室溫攪拌12h。加入5N鹽酸(60ml)，分離水相和有機相。有機相用1N鹽酸洗滌，合并水相，并用飽和氫氧化銨水溶液處理，氯仿萃取。有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。濃縮的混合物經(jīng)硅膠柱色譜純化(2-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)，得到標題化合物的N-甲基衍生物。將其溶解于1，2-二氯乙烷，冷卻至0℃，用過量1-氯乙基甲酸酯處理，暖至室溫后加熱回流12小時。將混合物冷卻至0℃并濃縮溶液，加入甲醇(50ml)，然后繼續(xù)加熱3.5小時，之后，將混合物冷卻到室溫，用水稀釋，用飽和氫氧化銨水溶液處理，氯仿萃取。分離出有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱色譜純化(2％甲醇的二氯甲烷洗脫)，得到4.5g(兩步的總產(chǎn)率為31％)標題化合物為蠟狀固體。FDMS(m/e＝233)。制備例24-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]的制備在一個三頸燒瓶中裝入2-甲氧基-N，N-二乙基苯甲酰胺(11.45g，55.3mmol)，90ml四氫呋喃(THF)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(1.0當量)。將混合物冷卻至-78℃，滴加仲-丁基鋰(1.5當量，1.3 M的環(huán)己烷溶液)，并將混合物攪拌1小時。在低溫下緩慢加入1-甲基-4-哌啶酮(6.57g，1當量)的45ml的THF溶液。除去冷卻浴，將混合物在室溫攪拌12h。加入5N鹽酸(60ml)，分離水相和有機相。有機相用1N鹽酸洗滌，合并水相，并用飽和氫氧化銨水溶液處理，氯仿萃取。有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。濃縮的混合物經(jīng)硅膠柱色譜純化(2-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)，得到標題化合物的N-甲基-3-酮衍生物。將其溶解于70ml無水四氫呋喃，冷卻至0℃，用2.5當量甲硼烷(1MTHF溶液)處理。將混合物暖至室溫后加熱回流12小時。將混合物冷卻至0℃，在冷混合物中加14ml 5N鹽酸，然后繼續(xù)加熱回流5小時。冷卻混合物并濃縮，在水和乙醚之間分配。分離出有機相，水相用濃氫氧化銨溶液處理，乙醚萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，硅膠柱色譜純化(2％甲醇的二氯甲烷洗脫)，得到標題化合物的N-甲基化衍生物。將其溶解于1，2-二氯乙烷，冷卻至0℃，用過量1-氯乙基甲酸酯處理，暖至室溫后加熱回流12小時。在混合物中加入甲醇(50ml)，然后繼續(xù)加熱3.5小時，之后，將混合物冷卻到室溫，用水稀釋，用飽和氫氧化銨水溶液處理，氯仿萃取。分離出有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱色譜純化(2％甲醇的二氯甲烷洗脫)，得到2.25g(三步的總產(chǎn)率為19％)標題化合物為蠟狀固體。FDMS(m/e＝219)。制備例3-18用類似于制備例1和2的方法，從適當?shù)娜〈鶱，N-二乙基苯甲酰胺或萘酰胺衍生物開始制備下列衍生物4-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，產(chǎn)率18％，F(xiàn)DMS(m/e＝237)；6-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，產(chǎn)率17％，F(xiàn)DMS(m/e＝237)；苯并[e]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，產(chǎn)率30％，F(xiàn)DMS(m/e＝253)；苯并[e]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]，產(chǎn)率14％，F(xiàn)DMS(m/e＝239)；苯并[c]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，產(chǎn)率60％，F(xiàn)DMS(m/e＝253)；苯并[c]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]，產(chǎn)率20％，F(xiàn)DMS(m/e＝239)；6-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，產(chǎn)率13％，F(xiàn)DMS(m/e＝217)；6-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]，產(chǎn)率9％，F(xiàn)DMS(m/e＝203)；5-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，產(chǎn)率19％，F(xiàn)DMS(m/e＝237)；5-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]，產(chǎn)率12％，F(xiàn)DMS(m/e＝223)；6-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，產(chǎn)率19％，F(xiàn)DMS(m/e＝233)；6-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]，產(chǎn)率15％，F(xiàn)DMS(m/e＝219)；5-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]，產(chǎn)率31％，F(xiàn)DMS(m/e＝219)；4-氟螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，產(chǎn)率23％，F(xiàn)DMS(m/e＝221)；4-芐氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，產(chǎn)率30％，F(xiàn)DMS(m/e＝309)；6-芐氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮，產(chǎn)率10％，F(xiàn)DMS(m/e＝309)。實施例1(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[1-芐基]哌啶氨基)-2-丙醇的制備將(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(400mg，2.1mmol)和4-氨基-1-芐基哌啶(443mg，2.1mmol)的10ml甲醇溶液加熱回流18h。將溶液冷卻，濃縮及硅膠色譜純化(二氯甲烷至5％甲醇的二氯甲烷溶劑梯度洗脫)，得到618mg(78％)標題化合物為非晶狀固體。FDMS m/e＝379(M+游離堿)。α[D]589＝-8.90(c＝0.52，氯仿)。元素分析 計算值 實測值C 72.79 72.69H 7.707.42N 11.07 11.02實施例2(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-(12-氮雜二螺[4.1.4.2]十三烷-13-酮)氨基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和6-氨基-12-氮雜二螺[4.1.4.2]-三烷-13-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯使其沉淀，得到總產(chǎn)率為68％的標題產(chǎn)物。m.p.115-117℃。FDMSm/e＝397(M+游離堿)。α[D]589＝-5.11(c＝1.02，甲醇)。元素分析 計算值實測值C61.59 61.44H6.82 7.04N8.62 8.45
R基團實施例3(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[2，2，6，6-四甲基]哌啶氨基)-2-丙醇的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶制備標題化合物，產(chǎn)率為68％。FDMS m/e＝345(M+游離堿)。α[D]589＝-2.54(c＝0.9，甲醇)。元素分析計算值 實測值C 69.53 69.77H 9.04 9.17N 12.16 12.28實施例4(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3-(10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基)丙氨基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和3-(10，11-二氫-5H)-二苯并[b，f]吖庚因-5-基-丙胺制備標題化合物，總產(chǎn)率為53％。FDMS m/e＝441(M+游離堿)。α[D]589＝-19.48(c＝0.62，甲醇)。實施例5(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(2-四氫糠氨基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和2-四氫糠胺制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率49％。m.p.112-114℃。FDMS m/e＝290(M+游離堿)。α[D]589＝-12.79(c＝1.0，甲醇)。元素分析計算值 實測值C56.84 56.59H6.36 6.39
N 7.367.66實施例6(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3-[N-嗎啉代]丙氨基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和3-(N-嗎啉代)丙胺制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率33％。m.p.120-121℃。FDMS m/e＝333(M+游離堿)。α[D]589＝-20.8(c＝0.6，甲醇)。元素分析計算值 實測值C56.73 56.87H6.90 6.96N9.92 9.77實施例7(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(甲?；?-哌嗪-1-基)-2-丙醇的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-甲?；哙褐苽錁祟}化合物，產(chǎn)率86％。m.p.106-107℃。FDMS m/e＝303(M+游離堿)。α[D]589＝-1.98(c＝1.0，甲醇)。元素分析計算值 實測值C63.35 62.13H6.98 7.11N13.85 13.75實施例8(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-(2-吡啶基)哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率90％。FDMS m/e＝352(M+游離堿)。α[D]589＝-31.14(c＝0.86，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 59.7259.43H 5.92 6.13N 12.6612.79實施例9(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁因-2-基)甲基]哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁因-2-基)甲基]哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率77％。FDMS m/e＝423(M+游離堿)。α[D]589＝-10.21(c＝0.82，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 60.81 60.59H 6.086.19N 8.187.79實施例10(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-(2，6-二甲基苯基)哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率50％。FDMS m/e＝379(M+游離堿)。α[D]589＝-11.89(c＝0.47甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 63.9563.93H 6.65 6.36N 8.95 8.64實施例11(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率83％。FDMS m/e＝379(M+游離堿)。α[D]589＝-9.84(c＝0.75，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 63.9563.60H 6.65 6.72N 8.95 8.91實施例12(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-雙(4-氟苯基)亞甲基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-雙(4-氟苯基)亞甲基哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率88％。FDMS m/e＝474(M+游離堿)。α[D]589＝-8.49(c＝0.71，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 65.9565.75H 5.36 5.55N 4.96 4.61實施例13(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-喹啉基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-(4-喹啉基)哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率64％。m.p.150-151℃。FDMS m/e＝402(M+游離堿)。α[D]589＝-12.41(c＝0.76，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 63.40 63.10H 5.73 5.50N 11.37 11.25實施例14(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-雙(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-雙(4-氯苯基)甲基哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率82％。m.p.123-124℃。FDMS m/e＝510(M+游離堿)。α[D]589＝-8.46(c＝0.89，甲醇)。元素分析計算值 實測值C60.0059.72H5.20 5.50N6.98 6.68實施例15(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率89％。FDMS m/e＝419(M+游離堿)。α[D]589＝-7.78(c＝0.72，甲醇)。元素分析計算值 實測值C56.58 56.51H5.14 5.44N8.25 7.96實施例16(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-(2-三氟甲基苯基)哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率70％。m.p.123-124℃。FDMS m/e＝419(M+游離堿)。α[D]589＝-7.01(c＝0.66，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 56.5856.82H 5.14 5.32N 8.25 8.05實施例17(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3-溴苯基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-(3-溴苯基)哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率84％。m.p.144-145℃。FDMS m/e＝429(M+游離堿)。α[D]589＝-8.12(c＝0.81，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 53.0953.07
H 5.04 5.29N 8.07 7.99實施例18(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-(4-叔丁基)哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率75％。m.p.179-180℃。FDMS m/e＝331(M+游離堿)。α[D]589＝-4.73(c＝0.93，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 59.8459.70H 7.41 7.17N 9.97 9.74實施例19(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-(3，4-二氯苯基)哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率87％。FDMS m/e＝419(M+游離堿)。α[D]589＝-7.76(c＝0.82，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 54.13 54.43H 4.94 5.03N 8.23 8.32實施例20(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(異丙基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-(4-異丙基)哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率65％。m.p.150-152℃。FDMS m/e＝317(M+游離堿)。α[D]589＝-6.63(c＝0.99，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 58.96 58.68H 7.17 6.87N 10.31 10.07實施例21(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基-哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-苯基哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率80％。FDMS m/e＝351(M+游離堿)。α[D]589＝-15.49(c＝0.86，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 65.44 65.48H 6.41 6.44N 6.36 6.06實施例22(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3-苯基丙基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(3-苯基丙基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率73％。FDMS m/e＝392(M+游離堿)。α[D]589＝-13.53(c＝0.58，甲醇)。元素分析 計算值實測值
C67.2067.50H7.10 7.14N5.80 5.62實施例23(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-([4-(吡嗪-3-酮-6-基)苯基]哌啶-1-基)-2-丙醇的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-[4-(噠嗪-3-酮-6-基)苯基]哌啶制備標題化合物，產(chǎn)率72％。m.p.202-203℃。FDMS m/e＝446(M+游離堿)。α[D]589＝-9.94(c＝0.84，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 69.9369.84H 6.77 6.92N 12.5512.80實施例24(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率59％。FDMS m/e＝462(M+游離堿)。α[D]589＝-11.39(c＝0.56，甲醇)。
元素分析 計算值實測值C 57.25 57.11H 5.19 4.98N 5.34 5.14實施例25(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4，4-二苯基哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率60％。m.p.198-199℃。FDMS m/e＝426(M+游離堿)。α[D]589＝-17.80(c＝0.66，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 69.75 69.83H 6.24 6.29N 5.42 5.08實施例26(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率89％。FDMS m/e＝466(M+游離堿)。α[D]589＝-10.02(c＝0.72，甲醇)。
元素分析 計算值 實測值C71.20 71.03H6.52 6.84N5.03 4.72實施例27(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3-(1，2，4-三唑并[3，4-b]苯并噻唑基)哌嗪-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-(3-(1，2，4-三唑并[3，4-b]苯并噻唑基)哌嗪制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率56％。FDMS m/e＝448(M+游離堿)。α[D]589＝-10.42(c＝0.50，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 55.7555.72H 4.87 4.98N 15.6015.43
R基實施例28(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(二苯基甲基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(二苯基甲基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率81％。m.p.160-161℃。FDMS m/e＝441(M+游離堿)。α[D]589＝-8.71(c＝0.89，甲醇)。元素分析計算值 實測值C70.1769.98H6.46 6.75N5.28 4.93實施例29(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-羥基-4-(4-氟苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率77％。FDMS m/e＝384(M+游離堿)。α[D]589＝-11.40(c＝0.66，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 60.75 60.46H 5.74 5.79N 5.90 5.64實施例30(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(4-甲氧基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率66％。FDMS m/e＝380(M+游離堿)。α[D]589＝-11.77(c＝0.61，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 63.82 63.61H 6.43 6.65N 5.95 5.67實施例31(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(3-三氟甲基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率50％。FDMS m/e＝419(M+游離堿)。α[D]589＝-11.62(c＝0.45，甲醇)。
元素分析 計算值 實測值C 59.05 59.15
H5.35 5.50N5.51 5.26實施例32(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-雙(4-氟苯基)甲基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-雙(4-氟苯基)甲基哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率64％。FDMS m/e＝476(M+游離堿)。α[D]589＝-9.85(c＝0.89，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 65.71 65.46H 5.69 5.95N 4.94 4.74實施例33(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-羥基-4-苯基哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率69％。FDMS m/e＝366(M+游離堿)。α[D]589＝-10.45(c＝0.61，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 63.15 62.81H 6.18 6.08N 6.14 5.99實施例34(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率76％。FDMS m/e＝396(M+游離堿)。α[D]589＝-8.13(c＝0.69，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 61.7361.51H 6.21 6.18N 5.76 5.59實施例35(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(哌啶-1-基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率60％。m.p.220-221℃。FDMS m/e＝358(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 61.7361.33H 7.43 7.06N 9.39 8.96實施例36(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[苯并二氫呋喃-3-酮-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和螺[苯并二氫呋喃-3-酮-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率73％。m.p.198-199℃。FDMS m/e＝392(M+游離堿)。α[D]589＝-12.04(c＝0.85，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 62.23 62.10H 5.43 5.39N 5.81 5.93
R基實施例37(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[苯并二氫呋喃-1(3 H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率85％。FDMS m/e＝378(M+游離堿)。α[D]589＝-10.28(c＝0.45，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 64.09 63.92H 6.026.26N 5.985.93實施例38(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(苯氧基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率69％。FDMS m/e＝366(M+游離堿)。α[D]589＝-14.29(c＝0.5，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 63.15 63.896.18 6.08N 6.14 5.94實施例39(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[1-(2-苯基)苯并咪唑基]哌啶基-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(1-(2-苯基)苯并咪唑基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率71％。m.p.168-170℃。FDMS m/e＝466(M+游離堿)。α[D]589＝-8.44(c＝0.59，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 66.89 66.51H 5.80 5.87N 10.07 9.77實施例40(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[5-氯-1-吲哚-2-酮]哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(5-氯-1-吲哚-2-酮)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率59％。m.p.230-231℃。FDMS m/e＝439(M+游離堿)。元素分析 計算值實測值C 58.93 59.13H 5.33 5.41N 7.93 8.10實施例41(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[2-(1-甲基)苯并咪唑基]哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(2-(1-甲基)苯并咪唑基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率70％。FDMS m/e＝404(M+游離堿)。α[D]589＝-6.04(c＝0.53，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 63.15 63.09H 6.11 6.47N 11.33 11.43實施例42(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基-4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-苯基-4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率49％。FDMS m/e＝510(M+游離堿)。α[D]589＝-11.99(c＝0.42，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 62.00 61.82H 5.20 5.43N 4.66 4.58實施例43(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-七亞甲基亞氨基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和七亞甲基亞氨制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率62％。FDMS m/e＝302(M+游離堿)。α[D]589＝-13.48(c＝0.61，甲醇)。元素分析計算值 實測值C61.2160.98H7.19 7.35N7.14 6.89實施例44(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率85％。FDMS m/e＝314(M+游離堿)。α[D]589＝-20.39(c＝0.48，甲醇)。元素分析計算值 實測值C62.36 62.09H6.986.94N6.936.59實施例45(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羥基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-羥基-4-(4-氯苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率83％。FDMS m/e＝401(M+游離堿)。α[D]589＝-14.17(c＝0.45，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 58.7259.06H 5.54 5.66N 5.71 5.54實施例46(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-[1-苯并咪唑-2-酮]哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(1-苯并咪唑-2-酮)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率88％。FDMS m/e＝406(M+游離堿)。α[D]589＝-17.22(c＝0.48，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 60.48 60.38H 5.68 5.86N 11.28 11.32實施例47(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-氰基-4-苯基哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率57％。FDMS m/e＝375(M+游離堿)。α[D]589＝-12.76(c＝0.48，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 64.51 64.37H 5.85 6.00N 9.03 8.71實施例48(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羥基-4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-羥基-4-(4-溴苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率80％。FDMS m/e＝444,446(M+游離堿)。α[D]589＝-7.52(c＝0.45，甲醇)。元素分析計算值 實測值C59.3359.54H5.66 5.56N6.29 5.98實施例49(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羥基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-羥基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率85％。FDMS m/e＝469(M+游離堿)。α[D]589＝-11.53(c＝0.54，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 53.72 53.53H 4.69 5.01N 5.01 4.83實施例50(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-螺[9H-芴-9，4’]六亞甲基亞氨基-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-螺[9H-芴-9，4’]六亞甲基亞胺制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率64％。m.p.131-133℃。FDMS m/e＝438(M+游離堿)。α[D]589＝-10.78(c＝0.43，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 70.44 70.38H 6.10 6.34N5.30 4.91
R基實施例51(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(反-4-(3-羥基苯基)-3-甲基-4-丙基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和反-4-(3-羥基苯基)-3-甲基-4-丙基哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率79％。m.p.116-118℃。FDMS m/e＝422(M+游離堿)。α[D]589＝-9.85(c＝1.02，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 65.61 65.77H 7.087.09N 5.465.17實施例52(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和3，3-二苯基吡咯烷制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率68％。m.p.193-194℃。FDMS m/e＝412(M+游離堿)。α[D]589＝-9.11(c＝0.33，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 69.31 69.06H 6.025.94N 5.575.43實施例53(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4，4-二苯基六亞甲基亞氨基-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4，4-二苯基六亞甲基亞胺制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率60％。m.p.103-104℃。FDMS m/e＝440(M+游離堿)。α[D]589＝-9.11(c＝0.39，甲醇)。元素分析計算值 實測值C70.17 70.04H6.46 6.71N5.28 4.93實施例54(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(4-甲基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率78％。FDMS m/e＝364(M+游離堿)。α[D]589＝-11.77(c＝0.34，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 66.06 66.19H 6.65 6.81
N6.16 5.90實施例55(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率73％。FDMS m/e＝336(M+游離堿)。α[D]589＝-14.17(c＝0.61，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 64.7864.48H 6.14 5.84N 6.57 6.64實施例56(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率48％。FDMS m/e＝396(M+游離堿)。α[D]589＝-9.34(c＝0.47，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 61.7261.76H 6.21 6.60N 5.76 5.91實施例57(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6，7-二氯-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因-3-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和6，7-二氯-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率77％。FDMS m/e＝405(M+游離堿)。α[D]589＝-6.87(c＝0.44，甲醇)。元素分析計算值實測值C55.77 55.70H4.88 5.14N5.65 5.69實施例58(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(2-氟苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率40％。FDMS m/e＝368(M+游離堿)。α[D]589＝-12.31(c＝0.61，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 62.87 62.93H 5.94 6.13N 6.11 5.96實施例59(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(2-甲氧基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率37％。FDMS m/e＝380(M+游離堿)。α[D]589＝-14.83(c＝0.81，甲醇)。元素分析計算值 實測值
C 63.82 63.87H 6.43 6.58N 5.95 5.53實施例60(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(苯并[c]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和苯并[c]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率87％。FDMS m/e＝442(M+游離堿)。α[D]589＝-2.92(c＝1.02，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 65.4165.31H 5.30 5.40N 5.26 5.03
R基團實施例61(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和5-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率40％。m.p.195-197℃。FDMS m/e＝422(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 60.93 60.61H 5.51 5.89N 5.47 5.71實施例62(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率76％。FDMS m/e＝434(M+游離堿)。α[D]589＝-13.45(c＝1.04，甲醇)。元素分析計算值 實測值C57.25 56.99H5.195.43N5.345.04實施例63(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-亞甲基二氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(3，4-亞甲基二氧基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率71％。FDMS m/e＝394(M+游離堿)。α[D]589＝-15.73(c＝1.02，甲醇)。
元素分析 計算值實測值C 61.98 61.65
H 5.82 5.89N 5.78 5.44實施例64(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-萘基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(2-萘基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率74％。m.p.171-172℃。FDMS m/e＝400(M+游離堿)。α[D]589＝-13.51(c＝1.04，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 68.56 68.28H 6.16 6.45N 5.71 5.51實施例65(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(4-三氟甲基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率34％。FDMS m/e＝419(M+游離堿)。α[D]589＝-10.15(c＝0.47，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 59.05 59.04H 5.355.32N 5.515.03實施例66(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，3-二甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和3，3-二甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率52％。FDMS m/e＝406(M+游離堿)。α[D]589＝-11.87(c＝0.72，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 65.31 65.28H 6.50 6.58N 5.64 5.43實施例67(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[苯并二氫噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和螺[苯并二氫噻吩-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率70％。FDMS m/e＝394(M+游離堿)。α[D]589＝-10.86(c＝0.40，甲醇)。元素分析計算值 實測值C61.97 61.73H5.825.89N5.785.51
R基團實施例68(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(4-氟苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率30％。FDMS m/e＝369(M+游離堿)。α[D]589＝-2.49(c＝0.24，甲醇)。元素分析計算值 實測值C62.87 62.61H5.945.73N6.115.82實施例69(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(3-甲氧基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率30％。m.p.121-123℃。FDMS m/e＝381(M+游離堿)。α[D]589＝-12.69(c＝0.53，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 63.8263.59H 6.43 6.51N 5.95 5.90實施例70(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[1，2-二氫化茚-1，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和螺[1，2-二氫化茚-1，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率76％。m.p.110-112℃。FDMS m/e＝376(M+游離堿)。α[D]589＝-11.60(c＝0.46，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 66.94 66.64H 6.48 6.52N 6.00 6.05
R基團實施例71(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[1H-茚-1，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和螺[1H-茚-1，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率80％。m.p.119-120℃。FDMS m/e＝374(M+游離堿)。α[D]589＝-5.51(c＝0.47，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 67.2366.91H 6.08 6.11N 6.03 5.88
R基團實施例72(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-螺[9H-芴-9，4’]-哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和螺[9H-芴-9，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率57％。m.p.133-134℃。FDMS m/e＝424(M+游離堿)。α[D]589＝-9.15(c＝0.50，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 70.02 69.85H 5.88 6.08N 5.44 5.29實施例73(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率82％。FDMS m/e＝410(M+游離堿)。α[D]589＝-11.84(c＝0.46，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 62.3962.12H 6.44 6.48
N 5.60 5.37實施例74(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和6-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率68％。FDMS m/e＝412(M+游離堿)。α[D]589＝-5.60(c＝0.36，甲醇)。元素分析計算值 實測值C59.70 59.62H5.515.19N5.575.59實施例751-(4-吲哚基氧基)-3-(8-[1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮])-2-丙醇的制備用類似的方式從4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮制備標題化合物，產(chǎn)率47％。m.p.213-214℃。FDMS m/e＝420(M+游離堿)。
R基團實施例761-(4-吲哚基氧基)-3-([2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]氨基)-2-丙醇的制備用類似的方式從4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙胺制備標題化合物，產(chǎn)率60％。m.p.105-106℃。FDMS m/e＝313。實施例771-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基甲基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-苯基甲基哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率52％。m.p.105-107℃。FDMS m/e＝364(M+游離堿)。實施例78(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和5-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率86％。FDMS m/e＝408(M+游離堿)。α[D]589＝-23.58(c＝0.51，甲醇)。元素分析計算值 實測值C62.64 62.81H6.076.31N5.625.90實施例79(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-亞乙基二氧基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-(3，4-亞乙基二氧基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率66％。FDMS m/e＝408(M+游離堿)。α[D]589＝-9.39(c＝0.53，甲醇)。元素分析計算值實測值C62.64 62.46H6.07 5.96N5.62 5.39實施例80(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-氟螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-氟螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率88％。m.p.222-223℃。FDMS m/e＝410(M+游離堿)。α[D]589＝-94.9(c＝0.52，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 62.52 62.35H 5.255.29N 2.802.69實施例81(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(苯并[c]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和苯并[c]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率73％。FDMS m/e＝428(M+游離堿)。α[D]589＝-31.5(c＝0.54，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 67.1767.42H 5.83 6.04N 5.40 5.55實施例82(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，4-二氫-2-氧螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和3，4-二氫-2-氧螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率68％。FDMS m/e＝404(M+游離堿)。α[D]589＝-15.81(c＝0.51，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 65.5865.33H 6.11 5.91N 5.66 5.37
R基團實施例83(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，4-二氫-2-氧-7-甲氧基螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和3，4-二氫-2-氧-7-甲氧基螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率55％。FDMS m/e＝434(M+游離堿)。α[D]589＝-5.55(c＝0.54，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 64.11 64.40H 6.15 6.38N 5.34 5.29實施例84(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率49％。m.p.222-224℃。FDMS m/e＝426(M+游離堿)。α[D]589＝-14.95(c＝0.54，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 58.09 58.19H 4.87 4.97N 5.42 5.53實施例85(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和6-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率45％。m.p.147-148℃。FDMS m/e＝426(M+游離堿)。α[D]589＝-9.74(c＝0.72，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 58.0958.31H 4.87 4.73N 5.42 5.79實施例86(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(苯并[e]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和苯并[e]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物，產(chǎn)率80％。m.p.170-172℃。FDMS m/e＝442(M+游離堿)。α[D]589＝-38.1(c＝0.55，甲醇)。元素分析計算值實測值C73.29 72.97H5.92 5.83N6.33 6.05
R基團實施例87(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1，5-二氫螺[4H-2-苯并吡喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和1，5-二氫螺[4H-2-苯并吡喃-1，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率58％。FDMS m/e＝392(M+游離堿)。α[D]589＝-23.56(c＝0.51，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 64.72 65.09H 6.276.44N 5.816.14
R基團實施例88(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率83％。m.p.204-205℃。FDMS m/e＝422(M+游離堿)。α[D]589＝-8.62(c＝0.58，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 60.93 61.13H 5.51 5.55N 5.47 5.69實施例89(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(苯并[e]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和苯并[e]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率83％。FDMS m/e＝428(M+游離堿)。α[D]589＝-5.65(c＝0.53，甲醇)。元素分析計算值 實測值C67.17 66.99H5.835.92N5.405.66實施例90(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和6-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物，產(chǎn)率57％。m.p.167-168℃。FDMS m/e＝422(M+游離堿)。α[D]589＝-97.0(c＝0.78，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 68.23 68.52H 6.20 6.36N 6.63 6.41實施例91(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和6-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率96％。m.p.227-228℃。FDMS m/e＝406(M+游離堿)。α[D]589＝-93.1(c＝0.57，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 62.90 62.66H 5.68 5.80N 5.64 5.72實施例92(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和6-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率59％。FDMS m/e＝408(M+游離堿)。α[D]589＝-7.07(c＝0.56，甲醇)。元素分析計算值實測值C62.64 62.79H6.07 6.16N5.62 5.83實施例93(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和6-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率77％。FDMS m/e＝392(M+游離堿)。α[D]589＝-21.47(c＝0.56，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 64.72 63.79H 6.27 6.28N 5.81 5.59實施例94(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率84％。FDMS m/e＝408(M+游離堿)。α[D]589＝-16.60(c＝0.54，甲醇)。元素分析計算值 實測值C62.64 62.38H6.07 5.91N5.62 5.47實施例95(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[3H-2-苯并吡喃-3，4’-哌啶]-1(4H)-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和螺[3H-2-苯并吡喃-3，4’-哌啶]-1(4H)-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率81％。FDMS m/e＝406(M+游離堿)。α[D]589＝-17.61(c＝0.51，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C62.90 62.65H5.68 5.44N5.64 5.41
R基團實施例96(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和5-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率87％。m.p.222-224℃。FDMS m/e＝426(M+游離堿)。α[D]589＝-50.6(c＝0.57，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 58.09 58.36H 4.874.73N 5.425.57實施例97(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方式從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和5-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率77％。FDMS m/e＝412(M+游離堿)。α[D]589＝-19.80(c＝0.50，甲醇)。
R基團實施例991-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[3H-2-苯并吡喃-3，4’-哌啶]-1(4H)-3-酮-1’-基)-2-丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1 H-吲哚-4-氧基)丙烷，螺[3H-2-苯并吡喃-3，4’-哌啶]-1(4H)-3-酮和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離的有機相用鹽水洗滌。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(二氯甲烷/5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率53％。FDMS m/e＝390(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 64.9965.28H 5.87 5.95N 5.83 5.99實施例1001-(4-吲哚基氧基)-3-(1-金剛烷基氨基)-2-丙醇鹽酸鹽的制備將4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.946g，5mmol)和1-金剛胺(1.51g，10mmol)的甲醇(25ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨100/10/0.5洗脫)，得到1.49g固體。從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為1.47g無色晶體(晶體中含1摩爾乙酸乙酯)。m.p.159-161℃。質(zhì)譜m+＝340。元素分析(C25H37ClN2O4) 計算值 實測值C 64.57 64.71H 8.02 7.88N 6.02 6.30實施例101(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-金剛烷基氨基)-2-丙醇鹽酸鹽的制備將(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.89g，10mmol)和1-金剛胺(1.66g，11mmol)的甲醇(50ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨100/10/0.5洗脫)，得到2.40g固體。從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為1.68g無色晶體(晶體中含1摩爾乙酸乙酯)。m.p.94℃。質(zhì)譜m+＝341。[α]23365＝-52.4°(c＝0.01g/ml，MeOH)。元素分析(C25H37ClN2O4) 計算值 實測值C 64.5764.80H 8.02 8.04N 6.02 6.22實施例1021-(4-吲哚基氧基)-3-(2-金剛烷基氨基)-2-丙醇鹽酸鹽的制備將4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.927g，4.9mmol)和2-金剛胺(0.808g，5.3mmol)的甲醇(25ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇85/15洗脫)，得到0.855g油。從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為0.62g無色晶體。m.p.＞250℃。質(zhì)譜m+＝340。元素分析(C21H29ClN2O2) 計算值 實測值C 66.92 66.92H 7.757.78N 7.437.27實施例103(2R)-(+)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-金剛烷基氨基)-2-丙醇鹽酸鹽的制備將(R)-(-)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.89g，10mmol)和1-金剛胺(1.66g，11mmol)的甲醇(50ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨100/10/0.5洗脫)，得到2.54g油。從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為1.52g無色晶體(晶體中含1摩爾乙酸乙酯)。m.p.95℃。質(zhì)譜m+＝340。[α]23365＝+46.1°(c＝0.01g/ml，MeOH)。元素分析(C25H37ClN2O4) 計算值 實測值C 64.57 64.65H 8.027.79N 6.026.25實施例104(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(2-金剛烷基氨基)-2-丙醇鹽酸鹽的制備將(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.89g，10mmol)和2-金剛胺(1.66g，11mmol)的甲醇(50ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，得到一種油。從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為1.45g無色晶體。m.p.＞250℃。質(zhì)譜m+＝340。[α]23365＝-48.8°(c＝0.0032g/ml，MeOH)。元素分析(C21H29ClN2O2) 計算值 實測值C 66.92 66.64H 7.767.83N 7.437.61實施例1051-(4-吲哚基氧基)-3-(1-金剛烷基甲氨基)-2-丙醇鹽酸鹽的制備將4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.568g，3mmol)和1-金剛烷基甲胺(0.545g，3mmol)的甲醇(25ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇90/10洗脫)，得到0.527g油。從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為0.277g無色晶體。m.p.228℃。質(zhì)譜m+＝354。元素分析(C22H31ClN2O2) 計算值 實測值C 67.59 67.55H 7.99 8.16N 7.17 7.37實施例1061-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-2-丙醇二鹽酸鹽的制備將4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.946g，5mmol)和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(1.05g，5.5mmol)的甲醇(30ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇97/3洗脫)，得到1.75g油。從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到其二鹽酸鹽為1.56g無色晶體。m.p.108℃。質(zhì)譜m+＝381。精確質(zhì)量，理論值382.2131；實測值382.2157。實施例107(2R)-(+)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(2-金剛烷基氨基)-2-丙醇鹽酸鹽的制備將(R)-(-)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.946g，5mmol)和2-金剛胺(0.80g，5.25mmol)的甲醇(30ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，得到一種油。從乙醇中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為0.60g米白色晶體。m.p.＞250℃。質(zhì)譜m+＝340。[α]23365＝+41.8°(c＝0.01g/ml，MeOH)。元素分析(C21H29ClN2O2) 計算值 實測值C 66.92 66.97H 7.75 7.89N 7.43 7.42實施例108(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-2-丙醇二鹽酸鹽的制備將(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.89g，10mmol)和1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(2.11g，11mmol)的甲醇(75ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，乙酸乙酯洗脫)，得到3.52g油。從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到其二鹽酸鹽為3.84g無色晶體。m.p.176℃。質(zhì)譜m+＝382。[α]23365＝-37.1°(c＝0.01g/ml，MeOH)。元素分析(C22H29Cl2N3O3) 計算值實測值C 58.15 58.44H 6.43 6.46N 9.25 9.17實施例109(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-金剛烷基甲氨基)-2-丙醇鹽酸鹽的制備將(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.946g，5mmol)和1-金剛烷基甲胺(0.91g，5.5mmol)的甲醇(30ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇90/10洗脫)，得到1.18g油。從2-丙醇中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為0.711g晶體。m.p.118℃。質(zhì)譜m+＝354。[α]23365＝-41.3°(c＝0.0075g/ml，MeOH)。
元素分析(C22H31ClN2O2) 計算值實測值C 67.59 67.68H 7.99 8.09N 7.16 6.95實施例110(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-2-丙醇二鹽酸鹽的制備將(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.65g，8.7mmol)和1-(2-嘧啶基)哌嗪(1.58g，9.6mmol)的甲醇(75ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/乙醇95/5洗脫)，得到2.81g油。從甲醇中結(jié)晶，得到其二鹽酸鹽為0.767g淺黃色晶體。m.p.240℃。質(zhì)譜m+＝353。[α]23589＝-16.8°(c＝0.01g/ml，MeOH)。元素分析(C19H25Cl2N5O2)計算值 實測值C 53.53 53.46H 5.91 5.94N 16.43 16.49實施例111(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(1-萘基)-1-哌嗪基]-2-丙醇鹽酸鹽的制備將(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.72g，9.1mmol)和1-(1-萘基)哌嗪[見醫(yī)藥化學雜志(J.Med.Chem.)，29，2375(1986)](2.12g，10mmol)的甲醇(75ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，乙酸乙酯洗脫)，得到1.86g油。從甲醇/乙醚中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為1.32g無色晶體。m.p.140℃。質(zhì)譜m+＝401。[α]23365＝-41.9°(c＝0.0077g/ml，MeOH)。元素分析(C25H28ClN3O2) 計算值 實測值C 68.56 68.46H 6.44 6.59N 9.59 9.58實施例112(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，5，7-三甲基-1-金剛烷基氨基)-2-丙醇鹽酸鹽的制備將(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.511g，2.7mmol)和3，5，7-三甲基-1-金剛胺(0.587g，3mmol)的甲醇(15ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨100/5/0.5洗脫)，得到0.722g固體泡沫。從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為0.728g無色晶體。m.p.＞250℃。質(zhì)譜m+＝382。[α]23365＝-63.7°(c＝0.0076g/ml，MeOH)。
元素分析(C24H35ClN2O2) 計算值 實測值C 68.80 68.60
H8.428.63N6.696.60實施例113(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(1-甲基-1-金剛烷基氨基)-2-丙醇鹽酸鹽的制備將(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.511g，2.7mmol)和1-甲基-1-金剛胺(見有機合成(Org.Syn.)，合訂本第7卷，p433)(0.486g，2.9mmol)的甲醇(15ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨100/3/0.5洗脫)，得到0.787g油。從乙腈中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為0.623g無色晶體。m.p.241℃。質(zhì)譜m+＝355。[α]23589＝-16.6°(c＝0.0073g/ml，MeOH)。元素分析(C22H31ClN2O2) 計算值 實測值C 67.58 67.35H 7.998.18N 7.177.15實施例114(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(5-甲氧基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-2-丙醇二鹽酸鹽一水合物的制備將(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.946g，5mmol)和1-(5-甲氧基-4-嘧啶基)哌嗪(見歐洲專利申請92121519.0)(1.07g，5.5mmol)的甲醇(30ml)混合物加熱回流18h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇93/7洗脫)，得到0.873g油。從甲醇中結(jié)晶，得到其二鹽酸鹽一水合物為0.625g無色晶體。m.p.222℃。質(zhì)譜m+＝383。[α]23589＝-27.2°(c＝0.0076g/ml，MeOH)。
元素分析(C20H29Cl2N5O4)計算值 實測值C 50.6450.77H 6.16 6.08N 14.7614.53實施例115(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(8-[1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮])-2-丙醇馬來酸鹽的制備將(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.8g，9.5mmol)和1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮(2.2g，9.5mmol)的甲醇(25ml)混合物加熱回流18h。減壓除去甲醇，用制備性液體色譜分離(Waters Prep LC/500 A，Prep PAK-500/硅膠柱，8L梯度，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5洗脫)，得到3.3g(82.5％)白色泡沫。從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到其馬來酸鹽為0.7g淺黃色針狀物體。m.p.205-206℃。質(zhì)譜(70eV)，m/e(相對強度)421(M+1，100)；[α]D23＝-9.2°(c＝1，MeOH)，[α]36523＝-21.5°(c＝1，MeOH)。元素分析(C28H32N4O7) 計算值 實測值C 62.68 62.40H 6.015.97N 10.44 10.70實施例116(2R)-(+)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(8-[1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸-4-酮])-2-丙醇馬來酸鹽的制備用相同于上述實施例的方法制備標題化合物，產(chǎn)率73.8％。從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到其馬來酸鹽為2.7g白色粉末。m.p.201-202℃。質(zhì)譜(70eV)，m/e(相對強度)421(M+1，100)；[α]D23＝+9.5°(c＝1，MeOH)，[α]36523＝-25.4°(c＝1，MeOH)。
元素分析(C28H32N4O7) 計算值 實測值C 62.68 62.95H 6.016.30N 10.44 10.20制備例191-(1H-吲哚-4-氧基)-3-(甲苯磺酸鹽)-2-甲氧基丙烷的制備將2-甲氧基丙二酸二甲酯(14.6ml，105mmol)的無水四氫呋喃(70ml)溶液滴加到7℃氫化鋁鋰(10.0g，262mmol)的無水四氫呋喃(160ml)漿液中。所得混合物在室溫攪拌18h。將反應混合物冷卻至0℃，通過滴加飽和硫酸鈉溶液淬滅過量氫化鋁鋰。過濾并濃縮濾液，得到4.45g粗產(chǎn)物。將濾餅用回流的四氫呋喃研制18h，又得到4.2g粗產(chǎn)物。將兩次粗產(chǎn)物合并，得到10.55g粗產(chǎn)物。蒸餾后得到7.5g(54.3％)均勻產(chǎn)物為清澈的無色油。在4.5torr.沸點為109-112℃。元素分析(C4H10O3) 計算值 實測值C 45.27 45.55H 9.509.45將上述1，3-二羥基-2-甲氧基丙烷(7.24g，68.2mmol)和對甲苯磺酰氯(29.9g，157mmol)的吡啶(100ml)混合物在0℃攪拌5h，然后在0℃放置18h。分離產(chǎn)物(水/冰，乙酸乙酯，冷5N鹽酸，水，鹽水，硫酸鈉)，得到27.5g(97.2％)淺黃色油。質(zhì)譜(70eV)，m/e(相對強度)414(M+，100)。元素分析(C18H22O7S2) 計算值 實測值C 52.16 52.37H 5.355.42將4-羥基吲哚(6.94g，52.1mmol)的無水二甲基甲酰胺(80ml)溶液滴加到氫化鈉(2.2g的60％懸浮油，54.7mmol)的無水二甲基甲酰胺(20ml)漿液中。將所得混合物在室溫攪拌1小時，然后在0℃將混合物滴加到上述1，3-二甲苯磺酸鹽-2-甲氧基丙烷(27g，65.1mmol)的二甲基甲酰胺(155ml)溶液中。在室溫攪拌反應16h。分離產(chǎn)物(水，乙醚/乙酸乙酯，水，鹽水，硫酸鈉)，快速色譜純化(硅膠，二氯甲烷洗脫)，得到17.9g(91.3％)產(chǎn)物為無色油。質(zhì)譜(70eV)，m/e(相對強度)375(M+，100)。實施例1171-(4-吲哚基氧基)-3-(1-金剛烷基氨基)-2-甲氧基丙烷乙二酸鹽的制備將1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-(甲苯磺酸鹽)-2-甲氧基丙烷(4.5g，11.9mmol)和1-金剛胺(5.4g，35.7mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)混合物加熱回流18h。分離產(chǎn)物(水，乙酸乙酯，水，鹽水，硫酸鈉)，得到5.0g粗產(chǎn)物。用制備性液體色譜分離(Waters Prep LC/500A，Prep PAK-500/硅膠柱，8L梯度，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5洗脫)，得到2.28g(54.0％)黃色泡沫。從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到其草酸鹽為2.54g米白色粉末。m.p.132-134℃。質(zhì)譜(70eV)，m/e(相對強度)355(M+1，100)。元素分析(C24H32N2O6) 計算值 實測值C 64.85 64.82H 7.267.28N 6.306.23實施例118(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羥基-4-(4-氟聯(lián)苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備在(2S)-(-)-1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-(4-羥基-4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇(250mg，0.56mmol)的2ml甲苯和0.1ml甲醇溶液中加入四(三苯膦)鈀(O)(0.02當量，13mg)，4-氟苯基硼酸(1.2當量，94mg)和0.6ml2M Na2CO3溶液，并將混合物在80℃加熱20h。將溶液冷卻，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨水溶液(100∶10∶1)稀釋。分離的有機相用2M Na2CO3和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，所得的油經(jīng)硅膠色譜分離(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)，得到游離堿為白色泡沫。將其溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率63％。m.p.123-124℃。FDMS m/e＝460(M+游離堿)。[α]589＝-8.89(c＝0.89，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 65.44 65.41
H 5.67 5.95N 5.09 4.73實施例119(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羥基-4-(3-三氟甲基聯(lián)苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備如上所述，通過鈀作為媒介偶合(2S)-(-)-1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-(4-羥基-4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇和3-三氟甲基苯基硼酸。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率58％。m.p.132-134℃。FDMS m/e＝510(M+游離堿)。[α]589＝-8.47(c＝1.06，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 62.00 62.16H 5.205.49N 4.664.49實施例120(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羥基-4-(4-甲氧基聯(lián)苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備如上所述，通過鈀作為媒介偶合(2S)-(-)-1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-(4-羥基-4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇和4-甲氧基苯基硼酸。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率39％。m.p.175-176℃。FDMS m/e＝472(M+游離堿)。[α]589＝-4.84(c＝1.03，甲醇)。元素分析計算值 實測值C66.18 66.34H6.095.95N4.984.79實施例1211-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，5-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率74％。m.p.210-211℃。FDMS m/e＝406(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C62.90 62.92H5.68 5.70N5.64 5.56實施例1221-(4-吲哚基氧基)-3-(6-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，6-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率28％。FDMS m/e＝410(M+游離堿)。元素分析 計算值實測值C 59.94 60.06H 5.03 5.19N 5.59 5.76實施例1231-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，5-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率62％。m.p.181℃(分解)。FDMS m/e＝392(M+游離堿)。元素分析 計算值實測值C 64.72 64.42H 6.27 6.35N 5.81 5.62實施例1241-(4-吲哚基氧基)-3-(6-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1 H-吲哚-4-氧基)-丙烷，6-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率50％。FDMS m/e＝396(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C61.66 61.67H5.595.67N5.755.72實施例1251-(4-吲哚基氧基)-3-(3，4-二氫-2-氧螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，3，4-二氫-2-氧螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，粗剩余物用硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率37％。FDMS m/e＝388(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 67.77 67.58H 6.32 6.49N 5.85 5.89實施例1261-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，粗剩余物用硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率54％。FDMS m/e＝392(M+游離堿)。元素分析 計算值實測值C 64.72 64.98H 6.27 6.29N 5.81 5.62實施例1271-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，6-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，粗剩余物用硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率58％。FDMS m/e＝392(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 64.7265.00H 6.27 6.34N 5.81 6.01實施例1281-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，6-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，粗剩余物用硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率56％。FDMS m/e＝390(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C64.99 65.08H5.876.14N5.836.06實施例1291-(4-吲哚基氧基)-3-(6-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，6-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，粗剩余物用硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率27％。FDMS m/e＝376(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 66.9467.15H 6.48 6.64N 6.00 6.23實施例1301-(4-吲哚基氧基)-3-(5-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，5-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，粗剩余物用硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率46％。m.p.214-217℃(分解)。FDMS m/e＝410(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 59.9460.12H 5.03 5.12N 5.59 5.89實施例1311-(4-吲哚基氧基)-3-(5-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)-丙烷，5-氯螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，粗剩余物用硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率58％。m.p.200-202℃。FDMS m/e＝396(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C61.66 61.66H5.595.70N5.755.69實施例1321-(4-吲哚基氧基)-3-(1，4-二氫螺[3H-2-苯并吡喃-3，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(4-吲哚基氧基)丙烷，1，4-二氫螺[3H-2-苯并吡喃-3，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，粗剩余物用硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物，總產(chǎn)率62％。FDMS m/e＝376(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C66.9466.14H6.48 6.44N6.00 6.00實施例1331-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基-1-哌啶基)丙烷草酸鹽的制備將1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-氯丙烷(0.420g，2mmol)，4-苯基哌啶(0.322g，2mmol)，碳酸鈉(0.530g，5mmol)和10ml二甲基甲酰胺的混合物在100℃加熱18h。蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，硫酸鈉干燥，得到0.759g油?？焖偕V分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇97/3洗脫)，得到0.509g油。從乙醇中結(jié)晶，得到其草酸鹽為0.297g淺黃色晶體。m.p.137-139℃。質(zhì)譜m+＝334。元素分析(C24H28N2O5) 計算值 實測值C 67.9168.00H 6.65 6.52N 6.60 6.76實施例1341-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙烷草酸鹽的制備將1-(1H-吲哚-4-氧基)-3-氯丙烷(0.420g，2mmol)，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.384g，2mmol)，碳酸鈉(0.530g，5mmol)和10ml二甲基甲酰胺的混合物在100℃加熱18h。蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，硫酸鈉干燥，得到0.819g油?？焖偕V分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇95/5洗脫)，得到0.629g油。從乙醇中結(jié)晶，得到其草酸鹽為0.309g無色晶體。m.p.100℃。質(zhì)譜m+＝365。元素分析(C24H29N3O6) 計算值 實測值C63.2863.02H6.42 6.33N9.22 9.38實施例1354-(1-金剛烷基氨基)-1-(4-吲哚基氧基)-3-丁醇鹽酸鹽的制備將偶氮二羧酸二乙酯(12.5ml，79.3mmol)滴加到5℃的4-羥基-1H-吲哚(10.56g，79.3mmol)，1，2-環(huán)氧基-4-丁醇(6.99g，79.3mmol)和三苯膦(20.8g，79.3mmol)的無水四氫呋喃(150ml)溶液中。將所得混合物在室溫攪拌18h。減壓除去四氫呋喃，剩余物用乙醚稀釋，并過濾除去雜質(zhì)。減壓除去乙醚，得到54.1g棕色油。將其用制備性液體色譜純化(Waters Prep LC/500 A，Prep PAK-500/硅膠柱，8L梯度，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨99/1/0.5到97/3/0.5梯度洗脫)，得到3.5g(21.7％)清澈的無色油。質(zhì)譜(70eV)，m/e(相對強度)203(M+，100)。
將上面制備的1，2-環(huán)氧-4-(1H-吲哚-4-基氧基)丁烷(1.52g，7.5mmol)和1-金剛胺(1.25g，8.2mmol)的甲醇(20ml)混合物加熱回流18h。減壓除去甲醇，得到白色固體。用制備性液體色譜純化(Waters Prep LC/500 A，Prep PAK-500/硅膠柱，8L梯度，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5洗脫)，得到2.0g(75.5％)白色固體。從乙酸乙酯/甲醇結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為1.46g米白色粉末。m.p.260-262℃。質(zhì)譜(70eV)，m/e(相對強度)354(M+，100)。元素分析(C22H30N2O2·HCl) 計算值 實測值C 67.59 67.55H 7.997.76N 7.177.24實施例136(S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(2-金剛烷基-N-甲氨基)-2-丙醇琥珀酸鹽的制備將(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.910g，4.8mmol)和2-金剛烷基-N-甲胺(0.872g，5.3mmol)的甲醇(30ml)混合物加熱回流3h。蒸發(fā)掉甲醇，用快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇93/7洗脫)，得到1.41g油。從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到其琥珀酸鹽為1.05g晶體。m.p.75-78℃。質(zhì)譜m+＝354。[α]23589＝-13.2°(c＝0.0089g/ml，MeOH)。元素分析(C26H36N2O6) 計算值 實測值C 66.0866.19H 7.68 7.80N 5.93 5.67實施例137(S)-(+)-1-(4-吲哚基氧基)-1-苯基-3-(4-苯基哌啶-1-基)丙烷鹽酸鹽的制備將(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(5.11 g，30mmol)，4-羥基-1H-吲哚(4.0g，30mmol)和三苯膦(7.86g，30mmol)的混合物在四氫呋喃(90ml)中一起在室溫下攪拌。緩慢加入疊氮二羧酸二乙酯(4.72ml，30mmol)。將所得溶液在室溫攪拌18h。蒸發(fā)掉四氫呋喃，用快速色譜分離(硅膠，己烷/乙酸乙酯3/1洗脫)，得到3.07g油。質(zhì)譜m+＝285。
將上述(S)-1-(4-吲哚基氧基)-1-苯基-3-氯丙烷(0.572g，2mmol)，4-苯基哌啶(0.322g，2mmol)和碳酸鈉(0.53g，5mmol)一起在10ml二甲基甲酰胺中混合。將所得混合物在100℃加熱18h。蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺，用二氯甲烷稀釋，水洗，硫酸鈉干燥，得到0.863g油。用快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇95/5洗脫)，得到0.277g油。從乙醚中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為0.195g無色固體。m.p.130℃。質(zhì)譜m+＝410。[α]23589＝76.9°(c＝0.009g/ml，MeOH)。元素分析(C28H31ClN2O) 計算值 實測值C75.23 74.96H6.996.88N6.276.48實施例1381-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丙烷的制備將1-氯-3-羥基丙烷(4.2ml，50mmol)，4-羥基-1H-吲哚(6.66g，50mmol)和三苯膦(13.1g，50mmol)的混合物在四氫呋喃(150ml)中一起在室溫下攪拌。緩慢加入疊氮二羧酸二乙酯(7.9ml，50mmol)。將所得溶液在室溫攪拌18h。蒸發(fā)掉四氫呋喃，用乙醚(200ml)稀釋。過濾，用2N氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌所得濾液。硫酸鈉干燥并蒸發(fā)后得到24.97g油。用快速色譜分離(硅膠，己烷/乙酸乙酯3/1洗脫)，得到5.93g油，然后將其結(jié)晶。質(zhì)譜m+＝209。
將上述1-(4-吲哚基氧基)-3-氯丙烷(0.629g，3mmol)，3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.595g，3mmol)和碳酸鈉(0.797g，7.5mmol)一起在15ml二甲基甲酰胺中混合。將所得混合物在100℃加熱18h。蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺，用水稀釋，所得沉淀從乙醇結(jié)晶，得到0.582g晶體。m.p.192-194℃。質(zhì)譜m+＝371。元素分析(C24H25N3O) 計算值 實測值C 77.60 77.49H 6.786.53N 11.31 11.29實施例1391-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(2-萘基)哌嗪-1-基]丙烷草酸鹽的制備將1-(4-吲哚基氧基)-3-氯丙烷(0.159g，0.75mmol)，1-(2-萘基)哌嗪(0.161g，0.75mmol)和碳酸鈉(0.201g，1.89mmol)一起在7ml二甲基甲酰胺中混合，并在100℃加熱18h。蒸發(fā)掉二甲基甲酰胺，用水稀釋，乙酸乙酯萃取，得到0.303g油。從甲醇中結(jié)晶，得到0.083g無色晶體。m.p.209℃。質(zhì)譜m+＝385。元素分析(C27H29N3O5) 計算值實測值C 68.20 68.47
H 6.15 6.33N 8.84 8.60實施例1401-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丙烷鹽酸鹽的制備將實施例138的產(chǎn)物(0.370g，1mmol)在乙醇中氫化(Pd/C，40℃，18h)。過濾，蒸發(fā)及快速色譜分離(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨100/3/0.5)，得到0.177g油。從乙醚中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為0.154g無色固體。質(zhì)譜m+＝373。元素分析(C24H28ClN3O) 計算值實測值C70.31 70.01H6.88 6.91N10.25 10.07實施例141(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備根據(jù)實施例1從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到白色泡沫，總產(chǎn)率60％。FDMS m/e＝348(M+游離堿)。α[D]589＝-17.09(c＝0.49，甲醇)。元素分析 計算值實測值C65.74 65.78H5.98 6.04N6.39 6.07實施例142(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-羥基亞氨基)乙基-4-苯基哌啶-1-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備經(jīng)過下述過程制備標題化合物。用過量羥胺鹽酸鹽(5當量)和5摩爾氫氧化鈉水溶液的乙醇處理(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-乙?；?4-苯基哌啶-1-基)-2-丙醇，并加熱回流1小時。將混合物冷卻，用二氯甲烷/甲醇/飽和氫氧化銨水溶液(100∶10∶1)和鹽水稀釋。分離有機相，硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠色譜分離(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)，得到游離堿。將其溶解于乙酸乙酯/甲醇(1∶1)，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為白色固體，產(chǎn)率90％。m.p.125-127℃。FDMS m/e＝408(M+游離堿)。α[D]589＝-6.47(c＝0.49，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 62.76 62.88H 6.28 6.59N 8.45 8.60實施例1431-(4-吲哚基氧基)-4-[4-(2-萘基)哌啶-1-基]丁烷乙二酸鹽的制備將1-氯-4-(4-吲哚基氧基)丁烷(由4-羥基-1H-吲哚和1-溴-4-氯丁烷制備的)，4-(2-萘基)哌啶和3當量碳酸鉀的乙腈溶液在加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離的有機相用鹽水洗滌。粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為褐色固體，產(chǎn)率48％。m.p.113-115℃。FDMS m/e＝398(M+游離堿)。元素分析 計算值實測值C71.29 71.40H6.60 6.47
N 5.735.95實施例1441-(4-吲哚基氧基)-5-[4-(2-萘基)哌啶-1-基]戊烷乙二酸鹽的制備將1-氯-5-(4-吲哚基氧基)戊烷，4-(2-萘基)哌啶和3當量碳酸鉀的乙腈溶液在加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離的有機相用鹽水洗滌。粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為白色固體，產(chǎn)率47％。m.p.178-180℃。FDMS m/e＝412(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 71.6971.93H 6.82 6.79N 5.57 5.69實施例1451-(4-吲哚基氧基)-2-[4-(2-萘基)哌啶-1-基]乙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-2-(4-吲哚基氧基)乙烷，4-(2-萘基)哌啶和3當量碳酸鉀的乙腈溶液在加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋。分離的有機相用鹽水洗滌。粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為白色固體，產(chǎn)率29％。m.p.119-120℃。FDMS m/e＝370(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C70.4270.52H6.13 6.35N6.08 5.88制備例205-氯-2-(4-羥基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)苯并[b]噻吩的制備在-78℃的氮氣中將在剛剛蒸餾得到的四氫呋喃(20ml)中的5-氯苯并[b]噻吩(0.600g，3.56mmol)溶液用正丁基鋰(1.2M，2.94ml，3.56mol)處理。將此陰離子攪拌60分鐘，然后用N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(0.779g，3.91mmol)的四氫呋喃(5.0ml)處理，并升至0℃。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應，用己烷/乙醚(1∶1)稀釋。分離的有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。經(jīng)快速色譜純化(硅膠，甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脫)，得到1.09g無色泡沫，其中含有20％未反應的哌啶酮。FDMS m/e＝367。制備例215-氯-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩的制備將制備例20產(chǎn)物(0.998g，2.72mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用2.0ml三氟乙酸處理，并在23℃攪拌3小時。將反應物減壓濃縮成泡沫，剩余物進行色譜分離(硅膠，氯仿/甲醇95∶5洗脫)，得到0.444g(65％)深棕色固體。取樣品溶解于乙酸乙酯，用1.0當量草酸處理，然后蒸發(fā)。m.p.235-237℃。FDMS m/e＝250(M+游離堿)。元素分析 計算值實測值C53.02 53.06H4.15 4.27N4.12 4.10制備例223-溴-5-氯苯并[b]噻吩的制備在氮氣下將溴(0.31g，1.95mmol)的1.0ml冰醋酸溶液加到攪拌的5-氯苯并[b]噻吩(0.300g，1.77mmol)的冰醋酸(1.0ml)溶液中。將反應物在50℃加熱4小時，減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)。剩余物用二氯甲烷稀釋，碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后得到0.335g(765％)深棕色固體。取樣品溶解于乙酸乙酯，用1.0當量草酸處理，然后蒸發(fā)。m.p.85-86℃。FDMS m/e＝249(M+2)。元素分析 計算值 實測值C38.8239.12H1.63 1.72制備例235-氯-3-(4-羥基-N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)苯并[b]噻吩的制備氮氣下在一個干燥的50ml燒瓶中裝入正丁基鋰(1.55ml，1.86mmol)的乙醚(5.0ml)，內(nèi)部溫度要低于-78℃。然后用3-溴-5-氯苯并[b]噻吩(0.418g，1.68mmol)的醚溶液(10ml)處理。在-78℃攪拌60分鐘后將所得銹色溶液用N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(0.401g，2.0mmol)的乙醚(5.0ml)處理，并在-78℃繼續(xù)攪拌2小時，然后用55分鐘緩慢升溫至-20℃。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應，用乙醚稀釋，分離，有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。色譜分離(硅膠，甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脫)，得到0.36g無色泡沫，其中含有少量未反應的哌啶酮。FDMS m/e＝367(M+)。制備例245-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩的制備將制備例23產(chǎn)物(0.3 20g，0.86mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液用2.0ml三氟乙酸處理，并在23℃攪拌3小時。將反應物減壓濃縮成泡沫，剩余物進行色譜分離(硅膠，氯仿/甲醇95∶5洗脫)，得到0.140g(64％)泡沫。取樣品溶解于乙醚，用過量鹽酸的乙醚處理，蒸發(fā)后得到橙色固體。m.p.230-235℃。FDMS m/e＝250(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 54.55 54.81H 4.58 4.77
N 4.89 5.14制備例252-(3-氯-1-苯硫基)乙醛二乙縮羰的制備在一個三頸圓底燒瓶中裝入3-氯-苯硫酚(20.0g，0.138mol)和碳酸鉀(21g，0.15mol)的丙酮(220ml)，然后滴加溴乙醛二乙縮羰。在23℃攪拌17小時后用一個小硅藻土塞過濾漿液。減壓蒸發(fā)濾液，剩余物用乙醚和水稀釋。有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到35.1g(97％)銹色油。FDMS m/e＝260(M+)。元素分析 計算值 實測值C55.2755.37H6.57 6.35制備例264-氯/6-氯苯并[b]噻吩1∶1混合物的制備在一個一頸圓底燒瓶中裝入多磷酸(12.8g)的回流氯苯(100ml)，并滴加2-(3-氯-1-苯硫基)乙醛二乙縮羰(6.0g，0.023mol)的氯苯(20ml)。將漿液回流攪拌1小時，然后冷卻到23℃。從混合物中潷析出有機相，鹽水洗滌后硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到2.75g(71％)銹色稀油。制備例274-氯-2-(4-羥基-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)苯并[b]噻吩和6-氯-2-(4-羥基-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)苯并[b]噻吩1∶1混合物的制備將在剛剛蒸餾得到的四氫呋喃(30.0ml)中的4-氯苯并[b]噻吩/6-氯苯并[b]噻吩1∶1混合物(1.5g，8.92mmol)溶液在-78℃氮氣下用正丁基鋰(1.3M，7.55ml，9.82mmol)處理。將此陰離子產(chǎn)物放置60分鐘，然后用N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.95g，9.82mmol)的四氫呋喃(10.0ml)溶液處理，并允許升溫至-0.5℃。用0.5M硫酸氫鈉淬滅反應，用己烷/乙醚(1∶1)稀釋，分離。有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，快速色譜分離(硅膠，甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脫)，得到0.64g無色固體。用1HNMR譜鑒定為4-氯區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)。元素分析計算值 實測值C 58.77 59.01H 6.036.20N 3.813.87分離得到的第二種流分為1.04g無色泡沫，鑒定為6-氯區(qū)域異構(gòu)體。元素分析 計算值 實測值C 58.7758.97H 6.03 6.08N 3.81 3.98制備例284-氯-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩的制備將4-氯-2-(4-羥基-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)苯并[b]噻吩(0.290g，0.79mmol)的二氯甲烷(4.0ml)溶液用1.5ml三氟乙酸處理，并在23℃攪拌4小時。將反應物減壓濃縮成泡沫，剩余物進行色譜分離(硅膠，氯仿/甲醇95∶5洗脫)，得到0.175g(88％)深棕色泡沫。FDMS m/e＝250(M+游離堿)。
制備例296-氯-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩的制備將6-氯-2-(4-羥基-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)苯并[b]噻吩(1.04g，2.83mmol)的二氯甲烷(30.0ml)溶液用4.36ml三氟乙酸處理，并在23℃攪拌4小時。將反應物減壓濃縮成泡沫，剩余物進行色譜分離(硅膠，氯仿/甲醇95∶5洗脫)，得到0.640g(90％)深棕色泡沫。FDMS m/e＝250(M+游離堿)。制備例307-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的制備將氫氧化鉀(6.89g，0.12mol)溶解于甲醇(30ml)。向該溶液中加入7-氯吲哚(4.65g，0.031mol)，4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(9.48g，0.061mol)。在氮氣中將混合物在回流溫度攪拌約1天，然后冷卻，并滴加50ml水稀釋。收集固體，用水洗滌并真空干燥，得到5.6g(78％)黃色固體。m.p.197-201℃。FDMS m/e＝232(M+)。元素分析 計算值 實測值C 67.10 66.98H 5.635.54N 12.04 11.86制備例317-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚的制備將7-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(2.0g，8.62mmol)和0.5g氧化鉑加到100ml乙醇中，并將混合物在約50psi氫氣和室溫下?lián)u動約1天。過濾混合物，濃縮濾液，得到含有所需產(chǎn)物的固體，為1.64g(81％)黃色固體。FDMS m/e＝232(M+)。實施例1463-[4-(5-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷鹽酸鹽的制備用類似實施例99所述方法，從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.444g，2.13mmol)和5-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-1H-吲哚(0.500g，2.13mmol)的鹽酸鹽，在3.0當量碳酸鉀(0.881g，6.39mmol)的二甲基甲酰胺存在下，在90℃制備標題化合物，得到0.320g(34％)鹽酸鹽為淺棕色固體。m.p.167-172℃。FDMS m/e＝407(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 64.86 64.95
H6.12 6.17N9.45 9.32實施例147(2S)-(-)-3-[4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似實施例1所述方法，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1 H-吲哚(0.716g，3.78mmol)和6-三氟甲基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-1-基)-1H-吲哚(1.0g，3.78mmol)，用乙醇作為反應溶劑，制備標題化合物，得到0.340g(20％)深棕色泡沫。將其用1.0當量草酸的乙醚處理并蒸發(fā)，得到深棕色固體。m.p.135-139℃。FDMS m/e＝455(M+游離堿)。[α]589＝-13.1(c＝1.06，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C59.47 60.04H4.764.95N7.707.58實施例1482-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)乙烷乙二酸鹽的制備用類似實施例99所述方法，從1-氯-2-(1H-吲哚-4-氧基)乙烷(0.359g，1.85mmol)和6-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.500g，2.13mmol)，在2.0當量碳酸鉀(0.51g，3.7mmol)的二甲基甲酰胺存在下，在90℃制備標題化合物，得到0.101g(14％)深棕色泡沫。用1.0當量草酸的乙醚處理該游離堿并蒸發(fā)制備其草酸鹽。m.p.120-124℃(棕包裝紙)。FDMS m/e＝391(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C62.3162.09
H5.02 5.10N8.72 8.66實施例1494-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丁烷的制備用類似實施例99所述方法，從1-氯-4-(1H-吲哚-4-氧基)丁烷(0.479g，2.15mmol)和6-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.500g，2.13mmol)，在2.5當量碳酸鉀(0.742g，5.38mmol)的二甲基甲酰胺存在下，在90℃制備標題化合物，得到0.220g(24％)深棕色泡沫。FDMS m/e＝420(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C71.5471.11H6.19 6.29N10.0010.54實施例1503-[4-(7-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制備用類似實施例99所述方法，從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.446g，2.15mmol)和7-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.500g，2.13mmol)，在2.0當量碳酸鉀(0.593g，4.3mmol)的二甲基甲酰胺存在下，在90℃制備標題化合物，得到0.190g(22％)深棕色泡沫。m.p.166-169℃。FDMS m/e＝405(M+游離堿)。元素分析 計算值實測值C 71.01 70.71H 5.96 6.01N 10.35 10.28實施例1513-[4-(6-氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制備用類似實施例99所述方法，從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.446g，2.15mmol)和6-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.500g，2.13mmol)，在2.0當量碳酸鉀(0.593g，4.3mmol)的二甲基甲酰胺存在下，在90℃制備標題化合物，得到0.330g(37％)無色泡沫。FDMS m/e＝407(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C70.66 70.36H6.426.47N10.30 10.15實施例152(2S)-(+)-3-[4-(5-氯-2-苯并[b]苯硫基(thiophenyl))-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例1所述方法，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.075g，0.042mmol)和5-氯-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩(0.100g，0.042mmol)，用乙醇作為反應溶劑，制備標題化合物，得到0.103g(58％)橙色油。FDMS m/e＝438(M+游離堿)。[α]589＝+7.3(c＝0.95，二甲亞砜)。
元素分析 計算值 實測值C 65.67 65.43H 5.285.30N 6.386.23實施例153(2S)-(+)-3-[4-(5-氯-3-吲哚基)-哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例1所述方法，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和5-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚，用乙醇作為反應溶劑，制備標題化合物，得到0.380g(42％)黃色泡沫。m.p.109-114℃(分解)。FDMS m/e＝423(M+游離堿)。[α]589＝+6.5(c＝1.04，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 67.99 67.34H 6.13 6.12N 9.90 9.57實施例154(2S)-(+)-3-[4-(7-氯-3-吲哚基)-哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例1所述方法，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.406g，2.13mmol)和7-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.500g，2.13mmol)，用乙醇作為反應溶劑，制備標題化合物，得到0.325g(35％)無色粉末。m.p.186-189℃。FDMS m/e＝423(M+游離堿)。[α]589＝+8.44(c＝1.09，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C68.00 68.23H6.18 6.28N9.91 10.20實施例155(2S)-(+)-3-[4-(5-氯-3-苯并[b]苯硫基(thiophenyl))-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例1所述方法，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.053g，0.028mmol)和5-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩鹽酸鹽(0.081g，0.028mmol)，用乙醇作為反應溶劑，以及1.1當量碳酸鉀(0.043g，0.031mmol)，制備標題化合物，得到0.103g(83％)深棕色泡沫。m.p.93-97℃。FDMS m/e＝438(M+游離堿)。[α]589＝+7.5(c＝1.06，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C65.67 5.33N6.386.15實施例156(2S)-(-)-3-[4-(4-氯-2-苯并[b]苯硫基(thiophenyl))-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似實施例1所述方法，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.129g，0.068mmol)和4-氯-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩(0.170g，0.068mmol)，用乙醇作為反應溶劑，制備標題化合物，得到0.105g(34％)深棕色粉末。FDMS m/e＝438(M+游離堿)。取出樣品溶解于乙酸乙酯，用1.0當量草酸處理，蒸發(fā)后得到橙色粉末。m.p.138-142℃(分解)。[α]589＝-5.3(c＝1.13，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 59.03 59.32H 4.764.66N 5.295.27實施例157(2R)-(-)-3-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(5-喹啉基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例1所述方法，從(R)-5-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-喹啉(0.495g，2.46mmol)和6-氯-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.519g，2.33mmol)，用乙醇作為反應溶劑，制備標題化合物，得到0.840g(87％)深棕色粉末。m.p.221-223℃。FDMS m/e＝433(M+游離堿)。[α]589＝-9.9(c＝1.00，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 69.20 69.00H 5.585.32N 9.689.78實施例158(2S)-(+)-3-[4-(6-甲基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例1所述方法，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.389g，2.05mmol)和6-甲基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.400g，1.87mmol)，用乙醇作為反應溶劑，制備標題化合物，得到0.260g(35％)橙色泡沫。m.p.99-103℃(分解)。FDMS m/e＝401(M+游離堿)。[α]589＝+5.1(c＝0.98，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 74.79 74.50H 6.786.76N 10.47 10.22實施例159(2S)-(+)-3-[4-(7-甲基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例1所述方法，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.389g，2.05mmol)和7-甲基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.400g，1.87mmol)，用乙醇作為反應溶劑，制備標題化合物，得到0.292g(39％)橙色泡沫。m.p.155-158℃。FDMS m/e＝401(M+游離堿)。[α]589＝+5.9(c＝1.05，二甲亞砜)。元素分析 計算值實測值C 74.79 74.54H 6.78 6.85N 10.47 10.33實施例160(2S)-(+)-3-[4-(6-氯-2-苯并[b]苯硫基(thiophenyl))-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例1所述方法，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.166g，0.088mmol)和6-氯-2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩(0.200g，0.080mmol)，用乙醇作為反應溶劑，制備標題化合物，得到0.122g(35％)深棕色粉末。FDMS m/e＝438(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 65.67 65.43H 5.285.29N 6.386.67實施例1611-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(4-環(huán)丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]丙烷乙二酸鹽一水合物的制備根據(jù)實施例99，從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4-(4-環(huán)丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)哌啶(它是通過在用氫氧化鉀回流的甲醇中縮合4-環(huán)丙基甲氧基吲哚和4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽，然后與鈀炭在甲醇中繼續(xù)不飽和還原反應制備的)制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到白色泡沫，總產(chǎn)率57％。FDMS m/e＝443(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 65.32 65.38H 6.766.73N 7.627.72實施例1621-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(4-環(huán)丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丙烷乙二酸鹽的制備用類似的方法從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4-(4-環(huán)丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶(它是通過在用氫氧化鉀回流的甲醇中縮合4-環(huán)丙基甲氧基吲哚和4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽制備的)制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到白色泡沫，總產(chǎn)率20％。FDMS m/e＝441(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 67.78 68.07H 6.26 6.41N 7.90 7.91實施例1631-(4-吲哚基氧基)-3-[4-羥基-4-(1H-吲哚-5-基)哌啶-1-基]丙烷乙二酸鹽的制備用類似的方法從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4-羥基-4-(1H-吲哚-5-基)哌啶(在-78℃用叔丁基鋰的四氫呋喃處理5-溴吲哚，然后用N-芐基-4-哌啶酮的四氫呋喃淬滅反應，并用鈀炭的乙醇氫解所得加合物，以20％產(chǎn)率得到所要的哌啶)制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，總產(chǎn)率68％。FDMS m/e＝390(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C65.1265.47H6.10 5.97N8.76 9.07實施例1641-(4-吲哚基氧基)-3-[4-羥基-4-(2-萘基)哌啶-1-基]丙烷乙二酸鹽的制備用類似的方法從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4-(2-萘基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，總產(chǎn)率24％。FDMS m/e＝400(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C68.5668.84H6.16 6.09N5.71 5.55實施例1651-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(6-甲氧基萘-2-基)哌啶-1-基]丙烷乙二酸鹽的制備用類似的方法從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4-[2-(6-甲氧基萘基)]哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，總產(chǎn)率60％。FDMS m/e＝414(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C69.03 68.79H6.396.09N5.555.30實施例166(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(6-甲氧基萘-2-基)哌啶-1-基]-2-丙醇乙二酸鹽的制備根據(jù)實施例1，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-[2-(6-甲氧基萘基)]哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，總產(chǎn)率66％。FDMS m/e＝430(M+游離堿)。[α]589＝-5.64(c＝0.53，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C66.91 66.64H6.206.24N5.385.14實施例167(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氫噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備根據(jù)實施例121，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和5-甲氧基螺[苯并二氫噻吩-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率83％。m.p.123-125℃。FDMS m/e＝424(M+游離堿)。[α]589＝-14.71(c＝0.48，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C60.6960.63H5.88 6.17N5.44 5.22實施例1681-(4-吲哚基氧基)-3-(4-芐氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，4-芐氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，分離有機相，用鹽水洗滌。粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為泡沫，總產(chǎn)率33％。FDMS m/e＝482(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C67.12 66.82H5.635.49N4.895.05實施例1691-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氫噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備用類似的方法從1-氯-3-(1 H-吲哚-4-氧基)丙烷和5-甲氧基螺[苯并二氫噻吩-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率57％。m.p.125-126℃。FDMS m/e＝408(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C62.63 62.46H6.066.26N5.625.77實施例170(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方法從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-苯基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率73％。m.p.215-217℃(分解)。FDMS m/e＝468(M+游離堿)。[α]589＝-65.93(c＝0.55，甲醇)。元素分析 計算值實測值C66.66 66.46H5.41 5.44N5.02 4.98實施例1711-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備用類似的方法從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4-苯基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率42％。m.p.226-228℃(分解)。FDMS m/e＝452(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 68.62 68.39H 5.57 5.71N 5.16 5.13實施例1721-(4-吲哚基氧基)-3-(4-羥基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-芐氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷的甲醇溶液用催化量的5％鈀炭處理，并在氫氣(1個大氣壓)中過夜。混合物經(jīng)硅藻土(Celite)濾餅過濾，然后濃縮濾液，得到游離堿。將其溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸沉淀，得到標題化合物為泡沫，總產(chǎn)率85％。FDMS m/e＝392(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C 62.23 62.41H 5.43 5.43N 5.81 5.55實施例1731-(4-吲哚基氧基)-3-(4-苯基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，4-苯基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，分離有機相，用鹽水洗滌。粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為泡沫，總產(chǎn)率38％。FDMS m/e＝438(M+游離堿)。元素分析 計算值實測值C 70.44 70.29H 6.10 6.10N 5.30 5.19實施例174(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6，7-亞乙基二氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方法從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和6，7-亞乙基二氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率78％。FDMS m/e＝450(M+游離堿)。[α]589＝-9.26(c＝0.32，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C60.00 59.71H5.225.43N5.185.08實施例1751-(4-吲哚基氧基)-3-(6，7-亞乙基二氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，6，7-亞乙基二氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，分離有機相，用鹽水洗滌。粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為泡沫，總產(chǎn)率45％。FDMS m/e＝434(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 61.83 62.02H 5.385.60N 5.345.37實施例1761-(4-吲哚基氧基)-3-(1，5-二氫螺[4H-2-苯并吡喃-4，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備用類似的方法由1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和1，5-二氫螺[4H-2-苯并吡喃-4，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，總產(chǎn)率69％。FDMS m/e＝376(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C66.9466.71H6.48 6.60N6.00 5.92實施例1771-(4-吲哚基氧基)-3-(6，7-亞乙基二氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，6，7-亞乙基二氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，分離有機相，用鹽水洗滌。粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為泡沫，總產(chǎn)率39％。FDMS m/e＝420(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 63.52 63.57H 5.925.88N 5.495.22實施例178(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6，7-亞乙基二氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方法從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和6，7-亞乙基二氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，總產(chǎn)率54％。FDMS m/e＝436(M+游離堿)。[α]589＝-12.70(c＝0.55，甲醇)。元素分析 計算值實測值C 61.59 61.89H 5.74 5.95
N5.325.52實施例1791-(4-吲哚基氧基)-3-(6-芐氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，6-芐氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，分離有機相，用鹽水洗滌。粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為泡沫，總產(chǎn)率62％。FDMS m/e＝482(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C67.1266.99H5.63 5.66N4.89 4.72實施例180(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-乙氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方法從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-乙氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，總產(chǎn)率70％。FDMS m/e＝422(M+游離堿)。[α]589＝-5.25(c＝0.57，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 63.27 63.56H 6.296.37N 5.475.26實施例1811-(4-吲哚基氧基)-3-(4-乙氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，4-乙氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，分離有機相，用鹽水洗滌。粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為泡沫，總產(chǎn)率38％。FDMS m/e＝406(M+游離堿)。元素分析 計算值實測值C 65.31 65.12H 6.50 6.40N 5.64 5.45實施例1821-(4-吲哚基氧基)-3-(4-芐氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，4-芐氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，分離有機相，用鹽水洗滌。粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為泡沫，總產(chǎn)率70％。FDMS m/e＝468(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C68.8068.55H6.13 6.15N5.01 4.89實施例183(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-乙氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方法從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和6-乙氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，總產(chǎn)率91％。FDMS m/e＝436(M+游離堿)。[α]589＝-5.50(c＝0.55，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 68.79 68.58H 6.476.55N 6.426.28實施例1841-(4-吲哚基氧基)-3-(6-乙氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，6-乙氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，分離有機相，用鹽水洗滌。粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為泡沫，總產(chǎn)率36％。FDMS m/e＝420(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 63.5263.59H 5.92 5.82N 5.49 5.11實施例185(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(6-乙氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方法從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和6-乙氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，總產(chǎn)率59％。FDMS m/e＝422(M+游離堿)。[α]589＝-3.58(c＝0.56，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 63.27 62.99H 6.296.29N 5.475.16實施例1861-(4-吲哚基氧基)-3-(6-乙氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備將1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷，6-乙氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]和3當量碳酸鉀的乙腈溶液加熱回流12h。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，分離有機相，用鹽水洗滌。粗剩余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到標題化合物為泡沫，總產(chǎn)率52％。FDMS m/e＝406(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C65.3165.06H6.50 6.48N5.64 5.28實施例1871-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基)哌啶-1-基]丙烷乙二酸鹽的制備用類似的方法從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)和4-(3，4-亞乙基二氧基苯基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，總產(chǎn)率59％。FDMS m/e＝392(M+游離堿)。元素分析 計算值實測值C 64.72 65.08H 6.27 6.57N 5.81 5.68實施例1881-(4-吲哚基氧基)-3-[4-(2-萘基)哌啶-1-基]丙烷乙二酸鹽的制備用類似的方法從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和4-(2-萘基)哌啶制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到白色固體，總產(chǎn)率57％。m.p.145-146℃。FDMS m/e＝384(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 70.8771.14H 6.37 6.30N 5.90 5.62實施例189(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備根據(jù)實施例1，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和5-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，總產(chǎn)率72％。FDMS m/e＝392(M+游離堿)。[α]589＝-16.89(c＝0.53，甲醇)。
元素分析 計算值實測值
C 64.72 65.00H 6.27 6.30N 5.81 5.80實施例190(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-芐氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇乙二酸鹽的制備用類似的方法從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚和4-芐氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到泡沫，總產(chǎn)率90％。FDMS m/e＝484(M+游離堿)。[α]589＝-15.32(c＝0.52，甲醇)。元素分析 計算值 實測值C 66.89 67.13H 5.966.23N 4.884.96實施例1911-(4-吲哚基氧基)-3-(苯并[c]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷乙二酸鹽的制備根據(jù)實施例121，從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷和苯并[c]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]制備標題化合物。將所得游離堿溶解于乙酸乙酯，用1當量草酸的乙酸乙酯沉淀，得到白色固體，總產(chǎn)率50％。m.p.159-160℃。FDMS m/e＝412(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 69.31 69.55H 6.026.28N 5.575.64制備例325-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的制備用類似于制備例30所述方法從5-甲氧基吲哚(5.0g，34mmol)和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(10.00g，65mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為6.1g(79％)黃色固體。m.p.191-195℃。FDMS m/e＝228(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 73.66 73.38H 7.067.08N 12.27 12.36制備例336-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的制備用類似于制備例30所述方法從6-甲氧基吲哚(2.0g，14mmol)和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(4.2g，275mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為2.8g(90％)黃色固體。m.p.190-193℃。FDMS m/e＝228(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 73.66 73.44H 7.067.16N 12.27 12.37制備例346-氯-5-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的制備用類似于制備例30所述方法從6-氯-5-甲氧基吲哚(2.0g，11mmol)和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(3.4g，22mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為2.4g(83％)黃色固體。m.p.222-224℃。FDMS m/e＝264(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值
C 64.00 64.12H 5.75 5.86N 10.66 10.57制備例356-三氟甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚一水合物的制備用類似于制備例31所述方法從6-三氟甲基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(2.1g，7.9mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為1.2g(57％)黃色固體。m.p.210-214℃。FDMS m/e＝268(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C 58.73 58.70H 5.985.44N 9.789.96制備例366，7-二氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚的制備用類似于制備例31所述方法從6，7-二氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(4.5g，16.8mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為4.1g(91％)白色固體。m.p.254-257℃。FDMS m/e＝270(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C 58.01 58.25H 5.245.42N 10.41 10.64制備例376，7-二氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的制備用類似于制備例30所述方法從6，7-二氯吲哚(1.4g，7.5mmol)和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(2.3g，15mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為1.8g(89％)白色固體。m.p.252-254℃。FDMS m/e＝268(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C 58.45 58.71H 4.534.64N 10.49 10.33制備例387-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的制備用類似于制備例30所述方法從7-氯吲哚(0.70g，4.6mmol)和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(1.4g，9.2mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為0.8g(75％)黃色固體。m.p.205-208℃。FDMS m/e＝234(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 67.10 67.06H 5.635.85N 12.04 12.01制備例396-硝基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的制備用類似于制備例30所述方法從6-硝基吲哚(6.0g，37mmol)和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(11.4g，74mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為8.8g(97％)橙色固體。m.p.247-250℃。FDMS m/e＝243(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C 64.19 64.37H 5.395.40N 17.27 17.50制備例405-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的制備用類似于制備例30所述方法從5-氯吲哚(3.0g，20mmol)和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(6.0g，40mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為1.45g(31％)黃色固體。m.p.185-188℃。FDMS m/e＝234(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C 67.10 67.38H 5.635.58N 12.04 12.25制備例416-三氟甲基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的制備用類似于制備例30所述方法從6-三氟甲基吲哚(4.0g，22mmol)和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(6.6g，43mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為3.7g(64％)白色固體。m.p.℃。FDMS m/e＝266(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C 63.15 62.90H 4.924.96N 10.5210.57制備例426-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚的制備用類似于制備例31所述方法從6-氟-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(19.2g，89mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為18.5g(96％)白色固體。m.p.234-236℃。FDMS m/e＝218(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 71.53 71.77
H 6.93 7.11N 12.8313.00制備例436-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的制備用類似于制備例30所述方法從6-氯吲哚(4.0g，26mmol)和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(8.0g，52mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為3.7g(61％)黃色固體。m.p.181-185℃。FDMS m/e＝234(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 67.10 67.13H 5.635.70N 12.04 12.18制備例446-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚鹽酸鹽的制備用類似于制備例31所述方法從6-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.0g，4.3mmol)制備標題化合物。分離出的產(chǎn)物為0.65g(56％)白色固體。m.p.290-294℃。FDMS m/e＝234(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 57.5857.30H 5.95 6.15N 10.3310.57制備例456-硝基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚三氟乙酸鹽的制備在1個大氣壓氮氣和室溫下將6-硝基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(2.4g，9.9mmol)在三氟乙酸(10ml)中攪拌。慢慢加入三乙基甲硅烷(1.65ml，10.4mmol)。開始放熱后將混合物在室溫攪拌12小時。減壓濃縮混合物，得到深色剩余物。將粗產(chǎn)物從乙醇結(jié)晶，得到標題化合物為2.4g(67％)晶狀固體。m.p.215-217℃。FDMS m/e＝245(M+游離堿)。元素分析計算值 實測值C 50.14 50.03H 4.494.56N 11.69 11.66實施例1923-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙烷乙二酸鹽的制備在5ml無水二甲基甲酰胺中加入6-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g，2.2mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.45g，2.2mmol)，碘化鉀(0.36g，2.2mmol)和碳酸氫鈉(0.54g，6.4mmol)。將混合物在90-100℃氫氣中攪拌約12小時，然后冷卻并減壓濃縮。剩余物在水和氯仿之間分配，氯仿相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。剩余物經(jīng)硅膠色譜純化，氯仿/甲醇95/5洗脫。將所得游離堿溶解于20ml甲醇/乙酸乙酯(1∶1)混合物，再加入1當量草酸的甲醇(5ml)。濃縮混合物，得到137mg(13％)顆粒狀固體。m.p.170-174℃。FDMS m/e＝405(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 62.97 63.09H 5.285.37N 8.478.39實施例193(2S)-(+)-3-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備在5ml無水乙醇中加入6-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.54g，6.61mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(1.25g，6.61mmol)。將混合物加熱回流約6小時，然后冷卻并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠色譜純化，氯仿/甲醇95/5洗脫。分離得到的產(chǎn)物為1.52g(55％)黃色泡沫。m.p.200-202℃。FDMS m/e＝421(M+游離堿)。[α]589＝+4.39(c＝1.00，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 68.32 68.04H 5.735.72N 9.969.85實施例1943-[4-(5-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制備用類似實施例192所述方法，從5-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g，2.2mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.45g，2.2mmol)和碳酸鉀(0.35g，2.5mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為220mg(25％)白色泡沫。m.p.198-202℃。FDMS m/e＝406(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 71.01 71.24H 5.966.09N 10.35 10.20實施例1953-[4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制備用類似實施例192所述方法，從6-三氟甲基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g，1.9mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.39g，1.9mmol)和碳酸鉀(0.29g，2.1mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為0.53g(64％)白色泡沫。m.p.190-195℃。FDMS m/e＝440(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 68.33 68.08H 5.505.64N 9.569.44實施例1963-[4-(6-硝基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制備用類似實施例192所述方法，從6-硝基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g，2.1mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.43g，2.1mmol)和碳酸鉀(0.32g，2.3mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為0.49g(56％)橙色顆粒狀固體。m.p.215-225℃。FDMS m/e＝416(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C69.2169.02H5.81 5.90N13.4513.48實施例197(2S)-(+)-3-[4-(6-硝基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從6-硝基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.00g，4.12mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.78g，4.12mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為0.61g(34％)橙色顆粒狀固體。m.p.225-230℃。FDMS m/e＝432(M+游離堿)。[α]589＝+1.98(c＝1.01，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 66.65 66.37
H 5.59 5.70N 12.96 12.72實施例198(2S)-(+)-3-[4-(6，7-二氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從6，7-二氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.00g，3.7mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.71g，3.7mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為1.17g(69％)白色泡沫。m.p.140-145℃。FDMS m/e＝455(M+游離堿)。[α]589＝+4.59(c＝1.00，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 63.17 63.36H 5.085.30N 9.219.47實施例1993-[4-(7-氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制備用類似實施例192所述方法，從7-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.34g，1.25mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.275g，1.32mmol)和碳酸鉀(0.41g，3.0mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為240mg(47％)白色泡沫。m.p.178-182℃。FDMS m/e＝407(M+游離堿)。HRMS計算值，408.184265；實測值，408.184300。實施例200(2S)-(+)-3-[4-(7-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從7-氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g，2.2mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.41g，2.2mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為370mg(41％)白色泡沫。m.p.85-90℃。FDMS m/e＝421(M+游離堿)。[α]589＝+3.62(c＝1.00，甲醇/二甲亞砜)。元素分析計算值 實測值C 68.32 68.54H 5.735.77N 9.969.72實施例201(2S)-(+)-3-[4-(6-氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從6-氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(1.00g，4.3mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.81g，4.3mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為1.15g(64％)白色泡沫。m.p.90-95℃。FDMS m/e＝423(M+游離堿)。[α]589＝+8.81(c＝0.98，甲醇/二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C68.00 67.90H6.186.22N9.919.85實施例2023-[4-(6，7-二氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制備用類似實施例192所述方法，從6，7-二氯-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.70g，2.6mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.60g，2.9mmol)和碳酸鉀(0.48g，3.5mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為220mg(19％)白色顆粒狀固體。m.p.224-227℃。FDMS m/e＝439(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C65.46 65.19H5.265.27N9.549.35實施例2033-[4-(6，7-二氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制備用類似實施例192所述方法，從6，7-二氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.80g，3.0mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.64g，3.1mmol)和碳酸鉀(0.83g，6.0mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為278mg(21％)褐色泡沫。m.p.160-165℃。FDMS m/e＝441(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 65.16 65.43H 5.705.60N 9.509.66實施例204(2S)-(+)-3-[4-(6，7-二氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從6，7-二氯-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.80g，3.0mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.58g，3.1mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為0.64g(47％)白色固體。m.p.192-197℃。FDMS m/e＝457(M+游離堿)。[α]589＝+6.46(c＝0.99，甲醇/二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C62.89 63.09H5.505.61N9.179.22實施例205(2S)-(+)-3-[4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從6-三氟甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g，1.9mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.35g，1.9mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為250mg(29％)白色泡沫。m.p.100-105℃。FDMS m/e＝457(M+游離堿)。[α]589＝+8.13(c＝1.01，甲醇/二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 65.64 65.36H 5.735.73N 9.199.28實施例2063-[4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制備用類似實施例192所述方法，從6-三氟甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.60g，2.2mmol)，1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.65g，2.2mmol)和碳酸鉀(0.46g，3.4mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為165mg(17％)白色泡沫。m.p.92-97℃。FDMS m/e＝442(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C68.01 68.02H5.945.98N 9.52 9.70實施例207(2S)-(+)-3-[4-(5-甲氧基-3-吲哚基)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從5-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.70g，3.1mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.58g，3.1mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為245mg(19％)黃色泡沫。m.p.105-110℃。FDMS m/e＝417(M+游離堿)。[α]589＝+7.52(c＝1.01，甲醇/二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 71.92 71.70H 6.526.62N 10.06 9.85實施例208(2S)-(+)-3-[4-(6-氯-5-甲氧基-3-吲哚基)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從6-氯-5-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.80g，3.0mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.60g，3.2mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為260mg(19％)黃色泡沫。m.p.115-120℃。FDMS m/e＝452(M+游離堿)。[α]589＝+6.62(c＝1.03，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 66.44 66.55H 5.805.94N 9.309.24實施例209(2S)-(+)-3-[4-(6-甲氧基-3-吲哚基)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從6-甲氧基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.80g，3.5mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.66g，3.5mmol)制備標題化合物。將所得游離堿從甲醇重結(jié)晶，得到0.63g(43％)白色晶狀固體。m.p.155-160℃。FDMS m/e＝417(M+游離堿)。[α]589＝+4.30(c＝0.98，甲醇/二甲亞砜)。元素分析 計算值實測值C 71.92 71.88H 6.52 6.61N 10.06 10.11實施例210(2S)-(+)-3-[4-(5-氟-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從5-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.87g，4.0mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.76g，4.0mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為1.14g(70％)白色泡沫。m.p.94-97℃。FDMS m/e＝407(M+游離堿)。[α]589＝+8.36(c＝1.00，甲醇/二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C70.74 70.58H6.436.68N10.31 10.23實施例211(2S)-(+)-3-[4-(6-氟-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從6-氟-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(1.00g，4.6mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.91g，4.8mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為0.75g(40％)白色泡沫。m.p.94-97℃。FDMS m/e＝407(M+游離堿)。[α]589＝+7.97(c＝1.00，甲醇/二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 70.74 70.49H 6.436.6236N 10.31 10.53實施例212(2S)-(+)-3-[4-(6-氟-3-吲哚基)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從6-氟-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.00g，4.63mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.88g，4.6mmol)制備標題化合物。得到的游離堿為1.2g(64％)黃色泡沫。m.p.95-100℃。FDMS m/e＝405(M+游離堿)。[α]589＝+5.15(c＝1.01，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 71.09 70.81H 5.976.00N 10.36 10.13實施例213(2S)-(+)-3-[4-(5-氟-3-吲哚基)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從5-氟-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.00g，4.63mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.90g，4.8mmol)制備標題化合物。得到的游離堿為1.04g(55％)白色泡沫。m.p.95-100℃。FDMS m/e＝405(M+游離堿)。[α]589＝+5.91(c＝1.01，二甲亞砜)。元素分析 計算值 實測值C 71.09 70.86H 5.976.06N 10.36 10.19實施例214(2S)-(+)-3-[4-(4-氟-3-吲哚基)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從4-氟-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g，2.3mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.44g，2.3mmol)制備標題化合物。得到的游離堿為0.14g(15％)黃色泡沫。m.p.90-95℃。FDMS m/e＝405(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C71.0971.22H5.97 5.98N10.3610.62實施例215(2S)-(+)-3-[4-(6-硝基-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例193所述方法，從6-硝基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.49g，2.0mmol)和(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.40g，2.1mmol)制備標題化合物。分離得到的產(chǎn)物為0.34g(37％)黃色晶狀固體。m.p.212-214℃。FDMS m/e＝434(M+游離堿)。元素分析 計算值 實測值C 66.35 66.34H 6.036.11N 12.90 12.68實施例216(2S)-(+)-3-[4-(7-甲基-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例1所述方法，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.280g，1.48mmol)和7-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.290g，1.39mmol)，用乙醇作反應溶劑，制備標題化合物。得到0.320g(57％)褐色泡沫。FDMS m/e＝404(M+游離堿)。[α]589＝+11.6(c＝0.98，二甲亞砜)。元素分析計算值實測值C 74.41 73.89H 7.24 7.39N 10.41 10.15實施例217(2S)-(+)-3-[4-(6-甲基-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇的制備用類似實施例1所述方法，從(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚(0.145g，0.767mmol)和6-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.150g，0.697mmol)，用乙醇作反應溶劑，制備標題化合物。得到0.140g(49％)褐色泡沫。FDMS m/e＝403(M+游離堿)。[α]589＝+3.8(c＝0.98，二甲亞砜)。元素分析計算值 實測值C 74.41 73.57H 7.247.08
N10.41 10.42實施例2183-[4-(7-甲基-3-吲哚基)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制備用類似實施例99所述方法，從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.499g，2.4mmol)和7-甲基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.509g，2.4mmol)，在90℃在2.0當量K2CO3(0.593g，4.3mmol)的二甲基甲酰胺存在下制備標題化合物。得到0.383g(41％)褐色粉末。m.p.166-169℃。FDMS m/e＝405(M+游離堿)。
元素分析 計算值 實測值C77.89 77.83H7.066.89N10.90 10.67實施例2193-[4-(6-甲基-3-吲哚基)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷的制備用類似實施例99所述方法，從1-氯-3-(1H-吲哚-4-氧基)丙烷(0.273g，2.4mmol)和6-甲基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(0.279g，2.4mmol)，在90℃在2.0當量K2CO3(0.593g，4.3mmol)的二甲基甲酰胺存在下制備標題化合物。得到0.167g(50％)褐色粉末。m.p.℃。FDMS m/e＝405(M+游離堿)。
元素分析 計算值 實測值C77.8976.91H7.06 6.82N10.9010.48
下面的合成將說明上述實施例34一個具體用途和優(yōu)選的合成方法，該化合物是特別值得注意的化合物。
實施例A(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇琥珀酸鹽的制備制備a4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)-1-芐基哌啶鹽酸鹽的制備在裝有磁性攪拌棒，冷凝器，熱電偶和添加漏斗的三頸圓底燒瓶中加入13.4g鎂屑。加入1升四氫呋喃和0.07g碘后，在氮氣和室溫下攪拌。在燒瓶中加入約2ml 3-溴茴香醚，然后在攪拌的混合物中緩慢加入92.4g 3-溴茴香醚的750ml四氫呋喃溶液，并在添加過程中保持溫度在66℃以下。添加完成后將墨綠色反應混合物在59-62℃攪拌1小時，然后冷卻。
慢慢向上述混合物中加入94.6g 1-芐基-4-哌啶酮，同時冷卻燒瓶使之保持溫度在35℃以下。用30ml四氫呋喃漂洗添加漏斗，然后將混合物冷卻至0℃。緩慢加入500ml 1N鹽酸，并保持溫度在10℃以下。用1L甲苯萃取混合物，提出黃色的有機相用無水硫酸鎂干燥。將所得無水有機溶液冷卻，然后慢慢加入溶解于甲醇的l摩爾當量的氯化氫，并保持溫度在10℃以下。將所得漿液在冷卻條件下攪拌1小時，然后過濾，通過加入甲苯洗滌產(chǎn)生的固體。將濾餅(wet cake)在40℃至少干燥l5小時，得到在不同的制備中產(chǎn)率為75-90％的所需化合物。
制備b(S)-(+)-4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)-1H-吲哚的制備將3.2g部分4-羥基-1H-吲哚溶解于裝在50ml燒瓶中的31ml二甲基甲酰胺中，該燒瓶裝有磁性攪拌器，氮氣擴散器和溫度計。向燒瓶中加入1.27g甲醇鈉，攪拌混合物直到其變成藍黑色溶液。將溫混合物放入真空中5分鐘以除去所產(chǎn)生的大部分甲醇。在混合物中加入6g環(huán)氧乙烷基甲氧基磺酰基-3-硝基苯，放熱反應使之達到約37℃。將混合物在室溫攪拌1小時，然后倒入含有55ml甲基叔丁醚和80ml水的分液漏斗。充分搖動混合物使各相分離。除去有機相，水相用2×55ml甲基叔丁醚萃取。合并有機相并用50ml 5％氯化鋰水溶液萃取。再分離各相，有機相用硫酸鎂干燥并過濾。將有機濾液真空濃縮至約15ml，然后撒入純的所要產(chǎn)物并攪拌。產(chǎn)物結(jié)晶成粘稠的漿液，在其中緩慢加入20ml庚烷。將混合物攪拌1小時以上并過濾，濾餅用庚烷∶甲基叔丁醚(3∶1)混合物漂洗，然后用庚烷漂洗。產(chǎn)物在40℃真空爐中干燥，得到約3.5g產(chǎn)物。
制備c(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-[4-羥基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇琥珀酸鹽的制備室溫下將3g 5％鈀/碳在盛有15ml水的500ml Parr瓶中漿化。向所得混合物中加入30g制備例a產(chǎn)物，及加入70ml甲醇，然后將瓶子放入50psi氫氣下的振動儀。在50℃加熱混合物，并振動2.5小時，然后冷卻。將混合物過濾到一個裝有冷凝器，磁性攪拌器，溫度計和受溫度控制的500ml三頸燒瓶中，濾餅用甲醇和水各5ml稍作漂洗。在濾液中加入18ml 5N氫氧化鈉水溶液，然后將渾濁的混合物攪拌15分鐘。向其中加入16.6g制備例b的產(chǎn)物，然后將混合物在60℃加熱并攪拌1.5小時。向反應混合物中加熱100ml水和160ml乙酸乙酯，然后將兩相混合物劇烈攪拌，直到pH值約為10。分離各相，通過攪拌使有機相升溫至約60℃，加入10.2g琥珀酸并用20ml甲醇漂洗。放入晶種的同時將混合物緩慢攪拌約6小時。在冰浴中冷卻漿液，并在低溫下攪拌2小時。過濾得到的固體用100ml乙酸乙酯∶甲醇(3∶1)漂洗，然后用50ml乙酸乙酯漂洗。濾餅在50℃干燥過夜。得到35.5g，產(chǎn)率為99.1％的產(chǎn)物。該對映體的純度為100％，修正后的產(chǎn)率理論值為79.3％。通過將濾液濃縮成油，并重新溶解于極小體積的乙酸乙酯∶甲醇(5∶1)，再冷卻和過濾，得到少量數(shù)量約為3.5g，產(chǎn)率為95％的第二批產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物作用于5-羥色胺1A受體，特別是作為該受體的拮抗劑和局部激動劑，而且，其選擇性尤為明顯。以前所知的具有這類活性的化合物都有影響其它與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的非5-羥色胺的缺點?，F(xiàn)在，藥物學家和醫(yī)生都已充分認識到，具有單一生理活性或其所需的活性比其其它活性活躍得多的藥物比相同劑量的有多種活性的化合物更利于治療。
其它許多5-羥色胺1A受體拮抗劑一般具有α-腎上腺素能或β-腎上腺素能活性，因此，它們對5HT-1A活性無選擇性。
本發(fā)明化合物的5HT-1A受體結(jié)合能已經(jīng)用Taylor等人(藥理學與治療雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，236，118-125，1986)和Wong等人(藥物的生物化學性質(zhì)(Pharm.Biochem.Behav.)，46，173-177，1993)所述的結(jié)合測定的改進方法進行了測量。結(jié)合測定所用的膜是從雄性Sprague-Dawley鼠(150-250g)制備的。用斷頭法將動物殺死，然后迅速將其腦冷凍和分割，得到海馬(hippocampi)?？梢援斕炀蛯⒑ｑR制備成膜，也可以將海馬冷藏(-70℃)，待以后制備。膜的制備過程如下將組織放在40倍體積的冰冷Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4，22℃)中用勻質(zhì)器勻化15秒鐘，然后將均勻的組織液以39800×g離心10分鐘。將所得粒狀沉淀重新懸浮于相同的緩沖液，再重復離心和懸浮過程三次，以清洗膜。在第二次和第三次清洗之間將重新懸浮的膜在37℃培養(yǎng)10分鐘以促進內(nèi)生配位體的離去。最后，將粒狀沉淀重新懸浮于67mM Tris-HCl，pH7.4，使?jié)舛葹?mg原始濕重的組織/200μl。將勻化的組織液冷藏(-70℃)，直到進行結(jié)合測定。每個用于結(jié)合測定的試管最終容積為800μl，其中含有Tris-HCl(50mM)，巴士林(10μM)，CaCl2(3mM)，[3H]8-OH-DPAT(1.0nM)，利于藥物的適當稀釋劑，以及使膜達到最終相當于2mg原組織濕重和pH7.4的懸浮液。將分析試管在37℃培養(yǎng)10或15分鐘，然后迅速將其內(nèi)容通過GF/B過濾器(用0.5％聚乙烯亞胺預處理過的)過濾，接著用4份1ml冰冷的緩沖液洗滌。過濾器捕獲的放射性物質(zhì)用液閃譜儀進行定量分析，結(jié)合到5-HT1A部位的[3H]8-OH-DPAT用有或沒有10μM 5-HT存在時所結(jié)合的[3H]8-OH-DPAT之差表示。
IC50值，即抑制50％結(jié)合所需要的濃度，由非線性回歸所得12點競爭曲線(competition curve)確定(SYSTAT，SYSTAT，Inc.，Evanston，Il)。
本發(fā)明一些化合物的其它結(jié)合測定已經(jīng)用表達5-羥色胺1A受體而不是海馬膜的克隆細胞系的測定方法完成。這種細胞系已由Fargin等人(生物化學雜志(J.Bio.Chem.)，264，14848-14852，1989)，Aune等人(免疫學雜志(J.Immunology)，151，1175-1183，1993)和Raymond等人(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，346，127-137，1992)進行過描述。由細胞系測定的結(jié)果基本上與由海馬膜測定的結(jié)果一致。
式XI和Ⅷ化合物抑制5-羥色胺重攝的效率已用氟苯哌苯醚(paroxetine)結(jié)合測定法進行了測定，該方法的使用是由Wong等人(神經(jīng)精神藥理學(Neuropsychopharmacology)，8，23-33，1993)提出的。由鼠的大腦皮層制備的synaptosomal是用斷頭法殺死的100-150g Sprague-Dawley鼠的腦子制成的。將大腦皮層在9倍體積的由0.32M蔗糖和20μM葡萄糖組成的培養(yǎng)基中勻化。在50倍體積冷反應介質(zhì)(50μM氯化鈉，50μM氯化鉀，pH7.4)中勻化并以50,000×g離心10分鐘之后重新懸浮制劑。重復該過程兩次，并在第二和第三次洗滌之間在37℃培養(yǎng)10分鐘。將所得粒狀沉淀儲存于-70℃直到使用。3H-氟苯哌苯醚與5-HT攝入部位的結(jié)合在2ml含有適當藥物濃度，0.1nM3H-氟苯哌苯醚和大腦皮層膜(50μg蛋白質(zhì)/試管)的反應介質(zhì)中進行。樣品在37℃培養(yǎng)30分鐘；這些含有1μM氟苯氧丙胺(fluoxetine)的物質(zhì)被用于測定3H-氟苯哌苯醚的非特定結(jié)合。培養(yǎng)之后，試管中的內(nèi)容經(jīng)Whatman GF/B過濾器過濾，過濾器在使用前在0.05％聚乙烯亞胺中浸泡1小時。在試管中添加約4ml冷Tris緩沖液(pH7.4)，吸濾并漂洗試管三次，其間用收集器回收細胞。然后將過濾器放入盛有10ml閃爍液體的液閃小瓶中，用液閃譜儀測量其放射性。
上述方法的試驗結(jié)果表明，具有代表性的式Ⅵ和Ⅷ化合物有很強的重攝活性，在多數(shù)情況下活性在低nM范圍。
剛剛描述的藥理活性是本發(fā)明化合物藥物應用機理的基礎。大量藥物應用將在下面敘述。
縱觀本文，需要治療的人或動物被成為“患者”，而且，應該理解，最優(yōu)選的患者是人。但是，必須注意，相反條件下非人類動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究才剛剛起步，用于這種治療的一些物質(zhì)正逐漸被采用。例如，氟苯氧丙胺，或者還有其它的5-羥色胺重攝抑制劑，正在被用于人類的伙伴動物如狗的行為問題等疾病的治療。因此，本發(fā)明化合物在非人類動物方面的應用是預料之中的。應該理解，對于其它動物，所用的劑量范圍肯定與人類所用的劑量有很大不同，因此，下面所述應用于戒煙方面的劑量范圍必須重新計算。例如，小狗可能只是典型人體大小的1/10，因此它所用的劑量必然比人類少得多。對某些非人類動物進行有效量的給藥將以下面所述對人給藥的相同方式進行，而且，獸醫(yī)們非常熟悉這些給藥方式。
本發(fā)明化合物對5-羥色胺1A受體的活性提供了影響5-羥色胺1A受體的方法，它包括給需要這種治療的患者使用有效量的式XII化合物。影響1A受體必要性的理由將在下文中詳述，但在所有情況下對5-羥色胺1A受體的作用是通過化合物在受體上作為拮抗劑或局部激動劑的作用產(chǎn)生的。需要改善5HT-1A受體作用的患者是有一或種多種要進一步描述的具體病情或問題的患者，或者有還沒能認識但是由5HT-1A受體失衡或功能失調(diào)引起的病情或問題的患者，因為，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究目前仍在許多領域進行著，對受體和治療需要之間關(guān)系的新發(fā)現(xiàn)仍在繼續(xù)發(fā)現(xiàn)著。但是，對于各種情況，影響5-羥色胺1A受體，使其產(chǎn)生生理或治療作用是本發(fā)明化合物的能力。
影響5-羥色胺1A受體的化合物的有效量是化合物能夠在診斷或治療患者身上產(chǎn)生所需效果的量或劑量。這個量根據(jù)各觀察患者的不同而有所區(qū)別，并且醫(yī)生會根據(jù)不同情況對有效給藥量進行調(diào)節(jié)。本發(fā)明化合物的有效量將在下面關(guān)于治療戒煙病癥和在所有治療方法中使用有效量的討論中進行詳細討論。
另外，式XIII化合物在抑制5-羥色胺1A受體重攝方面的活性提供了抑制5-羥色胺重攝的方法，它包括給需要這種治療的患者使用有效量的式XIII化合物。眾所周知，通過使用抑制5-羥色胺重攝的藥物可以收到許多生理和治療效果。用以氟苯氧丙胺為先導的藥物治療抑郁癥可能已經(jīng)成為過去十年醫(yī)藥方面最偉大的突破。通過使用式XIII化合物實現(xiàn)的其它許多治療方法將在下面詳述。而且，用于抑制5-羥色胺重攝或建立在抑制重攝基礎上的具體治療方法的化合物的有效量是在戒煙的前提下由下面所述方法決定。
5HT-1A受體活性與式XIII化合物具有的5-羥色胺重攝抑制性的唯一結(jié)合提供了一種只用一種式XIII化合物給藥給有兩種生理活性的治療患者的方法。正象在本文背景部分討論的那樣，結(jié)合兩種作用的效果已經(jīng)在文獻中討論過，可以認為，本發(fā)明化合物是第一個在單個藥物中提供兩種生理作用的化合物?，F(xiàn)在認為，式Ⅶ化合物的給藥結(jié)果是要提供生理和治療方法，即由目前已知的5-羥色胺重攝抑制劑提供的那些典型方法，而且作用的效率提高并且迅速生效。另外，當然，由作用于5-羥色胺1A受體的化合物提供的所有生理和治療方法式XIII化合物也提供。人們將會注意到，式XIII包括在對5HT-1A受體有活性的式XII化合物的范圍之內(nèi)。
式XIII化合物對5HT-1A受體和在重攝抑制方面的活性是相當顯著的，因此，單一的有效量對兩種目的都是有效的。
由雙重活性式XIII化合物提供的具體治療方法，及對疾病和病情的優(yōu)秀治療方法的進一步討論將在下面給出。
眾所周知，長期使用尼古丁還導致耐藥性，甚至依賴性。盡管大家都知道各種形式的使用煙草都有副作用，但在世界各國吸煙已極為廣泛。因此，很清楚，用煙如果不是成癮的話也已是形成習慣，而且，喜好和歡迎煙草的使用者對其敏感，盡管使用者可能完全意識到使用煙草會產(chǎn)生長期劇烈的病態(tài)影響。
最近，反對用煙的激烈戰(zhàn)斗已經(jīng)打響，由戒煙引起的許多不愉快的戒癮癥已經(jīng)成為常識，這些戒癮癥包括煩躁，焦慮，坐立不安，注意力不集中，頭暈，失眠，發(fā)抖，食欲增加和體重增加，當然，還有渴求煙草。
目前，用來支持戒煙的最廣泛使用的治療辦法是使用尼古丁替代品，如用尼古丁(咀嚼)口香糖或能提供尼古丁的皮膚貼片。但是，廣為人知的是尼古丁替代品沒有多少改變習慣的心理治療和訓練的作用。
因此，本發(fā)明防止或緩解由于戒除或部分戒除煙草或尼古丁而引起的病癥的包括前面所述的作用于5-羥色胺1A受體的方法，在該治療方法中包括給治療患者使用一種對5-羥色胺1A受體有活性的有效量的式XII化合物。本發(fā)明方法可廣泛地用于幫助人們停止或減少使用煙草或尼古丁。最常見的煙草使用方式是吸煙，最常見的是吸煙卷。而且，本發(fā)明還有助于打破吸煙，以及鼻煙，嚼煙等各種用煙習慣。本發(fā)明方法還有助于已經(jīng)或部分使用尼古丁替代品代替用煙的人戒煙。因此，這些患者在本發(fā)明化合物的幫助下可以減少甚至完全消除對各種形式的尼古丁的依賴。
用本發(fā)明化合物進行治療的最突出的好處是消除或減少體重增加這一因減少或戒除使用煙草或尼古丁而產(chǎn)生的非常常見的結(jié)果。
人們將會明白，本發(fā)明對于防止或緩解折磨試圖根本戒除或減少使用煙草或尼古丁的患者的戒煙癥是有用的。這些人常見的戒煙癥至少包括煩躁，焦慮，坐立不安，注意力不集中，失眠，神經(jīng)質(zhì)震顫，食欲增加和體重增加，頭暈，和對煙草或尼古丁的渴求。當這些癥狀是由于患者停止或減少使用煙草或尼古丁引發(fā)的，或者這些病癥的產(chǎn)生與戒煙有關(guān)時，防止或緩解這些病癥是本發(fā)明所希望的結(jié)果，而且是本發(fā)明的一個重要方面。
本發(fā)明是通過給需要或正在減少或停止使用煙草或尼古丁的患者使用有效量的式XII化合物來實現(xiàn)的。
一般，所要使用的化合物的有效量約為1-100mg/天；通常，日劑量可以單個藥團的形式使用，也可以分劑量形式使用，這取決于醫(yī)生對所處情況的判斷。較優(yōu)選的劑量范圍約為5-100mg/天；在某些特定的情況下，劑量范圍可以優(yōu)選約10-50mg/天；約5-50mg/天；約10-25mg/天；特別優(yōu)選的劑量是約20-25mg/天。應該理解，用于所給患者的有效量總是取決于參與治療的醫(yī)生的判斷，而且，根據(jù)治療患者的大小，胖瘦情況，所用化合物的特性，患者煙癮的程度，患者戒煙癥的程度，和可能影響患者生理反應的心理因素，劑量會有所變化。因此，有效的劑量是防止或緩解治療患者所患戒除或部分戒除癥所需要的量。
本發(fā)明化合物在緩解由戒除尼古丁引起的病癥方面的功效通過對鼠的聽覺驚嚇試驗來評價，該試驗進行如下戒除尼古丁方法的研究動物將雄性Long Evans鼠分別關(guān)在有12小時明暗循環(huán)控制的環(huán)境中，并使其可以自由地接近食物(Purina Rodent Chow)和水。各試驗組由8-10只鼠組成。
長期使用尼古丁用鹵烷將鼠麻醉，皮下植入Alzet微型浸透泵(Alza Corporation，Palo Alto，CA，Model 2ML2)。將尼古丁酒石酸氫鹽溶解于生理鹽水。通過泵注入尼古丁酒石酸氫鹽(6mg/kg/天)或生理鹽水。在植入泵后12天用鹵烷將鼠麻醉，并取出泵。
聽覺驚嚇反應用San Diego Instrument的驚嚇艙(San Diego，CA)記錄各鼠的感覺機動反應[聽覺驚嚇反應(峰值Vmax)]。驚嚇過程由5分鐘70±3dBA本底噪聲的適應期和緊接著的25個先期聽覺刺激(120±2dBA噪聲，50ms持續(xù)時間，間隔8秒)組成。對每個過程時間段中的全部25個先期刺激的驚嚇峰值進行平均。在撤去尼古丁后的1-4天中以24小時為間隔每天估算聽覺驚嚇反應。發(fā)現(xiàn)代表性化合物以很低的有效劑量就可減弱在戒除尼古丁期間多驚嚇的反應。
式XII化合物的另一個應用是與一些5-羥色胺重攝抑制劑結(jié)合使用，通過增加5-羥色胺，以及去甲腎上腺素和多巴胺在需要藥物結(jié)合給藥的患者腦中的實用性來增強這些藥物的作用。典型和適合的重攝抑制劑(SRI)有氟苯氧丙胺，duloxetine，頑發(fā)克星，sertraline，米西普朗，氰酞氟苯胺，三氟戊肟胺和氟苯哌苯醚。因此，本發(fā)明提供了增強5-羥色胺重攝抑制劑，特別是下列化合物的作用的方法氟苯氧丙胺，duloxetine，頑發(fā)克星，sertraline，米西普朗，氰酞氟苯胺，三氟戊肟胺和氟苯哌苯醚。途徑是增加5-羥色胺，以及去甲腎上腺素和多巴胺在腦中的實用性。該方法包括將所說5-羥色胺重攝抑制劑與本發(fā)明影響5-羥色胺1A受體的方法結(jié)合給藥。本發(fā)明還提供了含有與式I化合物結(jié)合使用的5-羥色胺重攝抑制劑的藥物組合物，和治療由于5-羥色胺，多巴胺或去甲腎上腺素實用性的降低而引起或?qū)ζ溆兴蕾嚨牟±韺W癥狀的方法，該方法包括給需要這種治療的患者給予同樣的輔助治療。
人們將會理解，因為式XIII化合物本身明顯地有利于本發(fā)明上述結(jié)合應用，故將超出式XIII化合物范圍的式XII化合物用于本發(fā)明結(jié)合應用方面是優(yōu)選的。但是，作為本發(fā)明結(jié)合應用的特殊情況將式XIII化合物與常規(guī)5-羥色胺重攝抑制劑結(jié)合使用以獲得增強抑制5-羥色胺重攝的進一步提高是完全可能的。
氟苯氧丙胺，即N-甲基-3-(對-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，商品是鹽酸鹽形式，而且是兩種對映體的外消旋混合物。美國專利4,314,081較早提出了該化合物。Robertson等人(醫(yī)藥化學雜志(J.Med.Chem.)，31，1412，1988)闡明了分離氟苯氧丙胺R和S對映體的方法，并指出它們作為5-羥色胺攝入抑制劑的活性與其它的類似。本文中，術(shù)語“氟苯氧丙胺”將用來代表其任何一種酸加成鹽或游離堿形式，并且包括R和S對映體本身或它們的外消旋混合物形式。
Duloxetine，即N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常以鹽酸鹽和(+)對映體形式使用。它由美國專利4,956,388首先提出，并表現(xiàn)出很好的效果。術(shù)語“duloxetine”在這里將代表該分子的任何一種酸加成鹽或游離堿。
頑發(fā)克星是文獻中已知的，其合成方法及其作為5-羥色胺和去甲腎上腺素攝入抑制劑的活性在美國專利4,761,501中有所闡述。在該專利中頑發(fā)克星被指定為化合物A。
米西普朗，即N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺，由美國專利4,478,836公諸于世，其中，實施例4為米西普朗的制備。該專利對其作為抗抑郁藥進行了描述。Moret等人(神經(jīng)藥理學(Neuropharmacology)，24，1211-1219，1985)闡述了其藥理活性。
氰酞氟苯胺，即1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈，作為5-羥色胺重攝抑制劑被美國專利4,136,193公開。其藥理學特征由Christensen等人(歐洲藥理學雜志(Eur.J.Pharmacol.)，41，153，1977)公開，有關(guān)其對抑郁癥臨床效果的報告可以在Dufour等人(國際臨床心理藥理學(Int.Clin.Psychopharmacol.)，2，225，1987)和Timmerman等人(ibid.，239)的論文中找到。
三氟戊肟胺，即5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟，由美國專利4,085,225提出。已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于該藥物的科學文章有Claassen等人(英國藥理學雜志(Brit.J.Pharmacol.)，60，505，1977)，De Wilde等人(傳染病雜志(J.Affective Disord.)，4，249，1982)和Benfield等人(藥物(Drugs)，32，313，1986)的文章。
Sertraline，即1-(3，4-二氯苯基)-4-甲氨基-1，2，3，4-四氫化萘，公開于美國專利4,536,518。
氟苯哌苯醚，即反-(-)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，可以在美國專利3,912,743和4,007,196中查到。關(guān)于其藥物活性的報告可以在Lassen(歐洲藥理學雜志(Eur.J.Pharmacol.)，47，351，1978)，Hassan等人(英國臨床藥理學雜志(Brit.J.Clin.Pharmacol.)，19，705，1985)，Laursen等人(Acta Psychiat.Scand.，71，249，1985)和Battegay等人(神經(jīng)心理生物學(Neuropsychobiology)，13，31，1985)的文章中找到。
所有與本發(fā)明所用化合物有關(guān)的上述美國專利在此一并引作參考。
總之，將氟苯氧丙胺和duloxetine作為SRI用于結(jié)合治療方法是優(yōu)選的。
專業(yè)讀者還應明白，本發(fā)明中所用的全部化合物都能夠形成鹽，而且，由于鹽通常比游離堿更容易結(jié)晶和純化，所以通常使用藥物鹽的形式。在所有情況下，本說明書期望使用上述藥物的鹽的形式，即鹽是優(yōu)選的，而且，所有化合物的可藥用鹽采用同一名稱。
在最終分析中，本發(fā)明結(jié)合使用的藥物的劑量必須由負責醫(yī)生運用藥物知識，根據(jù)臨床試驗所確定的結(jié)合用藥的性質(zhì)，以及治療患者的特征(包括不在醫(yī)生正在治療范圍內(nèi)的疾病)來確定。本文可以并將提供用藥劑量，尤其是人類的用藥劑量的大致范圍，并首次給出一些藥物的指導性劑量范圍。為了建立所有結(jié)合用藥的指導范圍，人們可以從每一種成分藥物的指導范圍中選取。
氟苯氧丙胺約為1-80mg，一次/天；優(yōu)選約10-40mg，一次/天；對于貪食和強迫觀念與行為疾病，優(yōu)選約20-80mg，一次/天。
Duloxetine約為1-30mg，一次/天；優(yōu)選約5-20mg，一次/天。
頑發(fā)克星約為10-150mg，一-三次/天；優(yōu)選約25-125mg，三次/天。
米西普朗約為10-100mg，一-二次/天；優(yōu)選約25-50mg，二次/天。
氰酞氟苯胺約為5-50mg，一次/天；優(yōu)選約10-30mg，一次/天。
三氟戊肟胺約為20-500mg，一次/天；優(yōu)選約50-300mg，一次/天。
氟苯哌苯醚約為5-100mg，一次/天；優(yōu)選約50-300mg，一次/天。
更概括地講，人們應該根據(jù)上述指導范圍的精神建立本發(fā)明結(jié)合用藥所選擇的SRI劑量，并在上述范圍內(nèi)選擇式XII化合物的劑量。
本發(fā)明輔助治療是通過使身體里SRI和式Ⅶ化合物同時達到有效濃度的任何方式使用這兩種化合物來實現(xiàn)的。所有所說化合物都可用口服，而且通常是用口服形式給藥，因此，口服給藥在輔助結(jié)合治療法中是優(yōu)選的。它們可以制成單個劑型一起給藥，也可以分開給藥。
但是，口服給藥不是唯一的途徑，甚至不是唯一優(yōu)選的給藥途徑。例如，經(jīng)皮膚給藥對于健忘或?qū)Σ捎每诜etulant的患者是非常適合的。有些藥物可以采用一種途徑如口服給藥，而有些藥物可以根據(jù)具體情況采用經(jīng)皮膚，皮下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，鼻內(nèi)或直腸內(nèi)給藥。給藥途徑可以千變?nèi)f化，這取決于藥物的物理性質(zhì)和對治療患者和醫(yī)護人員是否方便。
然而，對于輔助結(jié)合給藥方式，特別優(yōu)選單一的藥物組合物形式，因此，由SRI和式XII化合物共同構(gòu)成的藥物組合物是本發(fā)明的重要實例。這種組合物可以任何可藥用的物理形式存在，但口服形式的藥物組合物是特別優(yōu)選的。這種輔助式藥物組合物含有有效量的一種化合物，該有效量與所要使用的化合物的日劑量有關(guān)。每個輔助單劑可以含有兩種化合物的日劑量，或含有部分日劑量如1/3劑量?；蛘撸總€單劑只含有一種化合物的全部劑量和另一種化合物的部分劑量。在這種情況下，治療患者每日要使用一個結(jié)合單劑和一個或多個僅含有其它化合物的單劑。在每個單劑中所含的每種藥物的量取決于針對治療所選定的藥物的特性，以及其它因素如所采用的輔助治療方案。
如上所述，輔助治療的優(yōu)點在于它能夠促進增加SRI化合物引起的5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺的有效性，使得在治療下面詳述的各種疾病時活性得到改進。增加5-羥色胺的有效性是特別重要的，而且是本發(fā)明的優(yōu)選方面。另外，本發(fā)明提供了一種比通常僅用SRI治療更迅速生效的作用。
在本文前面所述的治療方法的治療應用包括將5-羥色胺重攝抑制劑與式XII化合物結(jié)合給藥和使用式XII化合物的方法，這些應用基本上相同，因為兩種治療方法的作用都是增強抑制5-羥色胺重攝的功效。因此，對于治療的具體方法和所要治療的病情和疾病，在下面各節(jié)將把兩種方法合為一種討論。
優(yōu)選用本發(fā)明治療方法治療的病理狀況包括抑郁，貪食，強迫觀念與行為疾病和肥胖。更優(yōu)選的適于結(jié)合治療，包括優(yōu)選duloxetine，但也可以用頑發(fā)克星和米西普朗進行結(jié)合治療的病癥是尿失禁。
對于大眾來說各種形式的抑郁癥近來已經(jīng)變得比以前更顯而易見。人們現(xiàn)在已將其視為極具破壞性的疾病，而且它侵害相當一大部分的人口。自殺是抑郁癥的最極端表現(xiàn)，但是數(shù)百萬人盡管沒有受到如此嚴重的折磨，卻生活在悲慘和部分或全部無價值的生活之中，而且他們的痛苦還折磨著他們的家人。氟苯氧丙胺的引入使抑郁癥的治療有了突破，現(xiàn)在，抑郁癥的診斷和治療已經(jīng)比僅僅十年前要容易得多。目前，正在進行用duloxetine治療抑郁癥的臨床試驗，它很有可能成為治療抑郁癥的商品藥物。
抑郁癥經(jīng)常與其它疾病或癥狀伴隨產(chǎn)生，或由這些癥狀引起。例如，它與帕金森病，HIV，早老性癡呆(阿爾茨海默病)和濫用組成代謝類固醇疾病伴隨產(chǎn)生。抑郁癥也可能伴隨濫用任何物質(zhì)并發(fā)，它也可能伴隨一些由頭部受傷，精神發(fā)育遲緩或休克引起的或與它們一起產(chǎn)生的行為問題并發(fā)。各種形式的抑郁癥是用本發(fā)明輔助治療方法和組合物治療的優(yōu)選目標。
強迫觀念與行為病以多種不同程度和征狀表現(xiàn)，通常表現(xiàn)為患者不能控制地沖動地做某些不必要的儀式性(ritualistic)行為。除了任何合理的需要或合理的行為，請求，命令，清潔等行為是該病的外向特征。一個病情嚴重的患者不能做任何事情，但卻能進行疾病驅(qū)使其做的儀式。在美國和其它國家氟苯氧丙胺被批準用于治療強迫觀念與行為病，并被證明是有效的。
肥胖是美國人口中常見的病癥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，氟苯氧丙胺能夠使肥胖病患者減輕重量。其結(jié)果有利于循環(huán)和心臟功能，而且益于身體健康和精力充沛。
尿失禁一般是壓抑或沖動失禁的典型表現(xiàn)形式，它取決于其根源是括約肌無法保持控制還是膀胱肌過度活躍。duloxetine能夠控制兩種類型的失禁或同時出現(xiàn)的兩種失禁，因此，對于許多患有這類窘迫和無能疾病的患者duloxetine是相當重要的。
如下所述，本治療方法還可用于治療其它許多疾病，失調(diào)和癥狀。在很多情況下，這里所提到的疾病是按國際疾病分類法(ICD)，第9版，或精神病診斷和統(tǒng)計手冊(DSM)，第3次修訂，美國心理學協(xié)會出版發(fā)行，進行分類。針對這種情況，本文在下面提供了ICD或DSM的編碼以便于讀者查找。
抑郁癥，ICD296.2&296.3，DSM296，294.80，293.81，293.82，293.83，310.10，318.00，317.00偏頭疼疼痛，特別是神經(jīng)痛貪食，ICD307.51，DSM307.51經(jīng)前綜合征或后黃體相綜合征，DSM307.90酒精中毒，ICD305.0，DSM305.00&303.90濫用煙草，ICD305.1，DSM305.10&292.00恐慌癥，ICD300.01，DSM300.01&300.21焦慮癥，ICD300.02，DSM300.00創(chuàng)傷后的綜合征，DSM309.89記憶喪失，DSM294.00
老年性癡呆，ICD290社會恐怖癥，ICD300.23，DSM300.23注意力缺乏多動癥，ICD314.0破壞性行為疾病，ICD312沖動控制失調(diào)，ICD312，DSM312.39&312.34個性不明疾病，ICD301.83，DSM301.83長期疲勞綜合征早泄，DSM302.75陽痿，DSM302.72神經(jīng)性食欲不振，ICD307.1，DSM307.10睡眠失調(diào)，ICD307.4孤獨癥緘默癥拔毛發(fā)癖另外，如果與5-羥色胺重攝抑制劑結(jié)合使用，式Ⅶ化合物特別適用于緩解戒煙或戒除尼古丁引發(fā)的綜合征。用于這種治療方法以及給藥方法和制劑的SRI如上所述。將本發(fā)明化合物與SRI一起用于深受停止使用煙草或尼古丁之苦的患者可完全緩解治療患者通常所受的包括神經(jīng)質(zhì)，煩躁，渴望，食欲過盛，焦慮，各種形式的抑郁，注意力不集中在內(nèi)的等等痛苦和損害。因此，本發(fā)明化合物結(jié)合SRI使用對于控制和消除經(jīng)歷戒除或減少用煙或用尼古丁過程的患者的體重增加是特別有價值和極為有益的。
式XII化合物還可用于其它重要的治療目的，以及結(jié)合SRI在戒除尼古丁或戒煙的情況下使用。特別是本發(fā)明化合物對于束縛，阻斷或調(diào)整5-羥色胺1A受體，以及在由該受體功能缺陷引起的或傳染的病癥的治療或預防方面都很有價值。特別是本發(fā)明化合物對5-羥色胺1A受體有拮抗作用，因此被用于治療或預防因該受體過度活躍而引起或傳染的病癥。
更具體地，本發(fā)明化合物被用于治療焦慮癥，抑郁癥，高血壓，識別困難，精神病，失眠，胃動力失調(diào)，性功能衰退，腦損傷，喪失記憶，食欲失調(diào)和肥胖癥，濫用藥物，強迫觀念與行為病，恐慌癥和偏頭疼。
焦慮癥及其并發(fā)癥恐慌癥在本發(fā)明中特別提到。在美國心理學協(xié)會出版發(fā)行的《精神病診斷和統(tǒng)計手冊》很小心地對其進行了解釋，并把焦慮癥分類于300.02類。另一個值得特別注意的是抑郁癥和與抑郁癥相關(guān)的一組疾病，它們在上面對用SRI進行輔助治療的討論中已經(jīng)討論過。
式XIII化合物具有的藥理學性質(zhì)的唯一結(jié)合應用使該化合物能夠同時用于治療焦慮癥和抑郁癥的方法中。并發(fā)癥的焦慮并發(fā)被認為可用影響5HT-1A受體性質(zhì)的化合物攻擊，而病癥的抑郁癥部分被認為是重攝抑制性起了作用。因此，上面討論的式XIII化合物的有效給藥量將被用于治療并發(fā)癥。
習慣上制成藥劑給藥，這樣可以控制劑量和保持產(chǎn)品在運輸和儲存過程中穩(wěn)定，而且，常用的制劑方法完全可以適用于式I化合物。由于式I化合物的存在，這種至少含有一種可藥用載體的制劑是有價值的和新穎的。雖然藥物化學家都知道許多制備藥物制劑有效方法，這些技術(shù)當然也適用于本發(fā)明化合物，但本文仍就幾個問題展開討論以方便讀者。
用于藥物學的常用制劑方法和可用的常用組合物類型包括片劑，可嚼片劑，膠囊劑，溶液，胃腸外溶液，鼻內(nèi)噴液或噴粉，錠劑，栓劑，皮膚貼劑和懸浮劑。一般，組合物總共含有約0.5-50％本發(fā)明化合物，這取決于所需劑量和所要用的組合物類型。然而，化合物的用量最好定義為有效量，即每種化合物能夠提供給需要這種治療的患者所需劑量的量。化合物的活性不依賴于組合物的性質(zhì)，所以組合物的選擇和制劑僅僅是為了方便和經(jīng)濟。所有化合物都可以制成任何所需的組合物形式。下面將討論不同的組合物，接著是一些典型的制劑。
將本發(fā)明化合物與適當?shù)南♂寗┗旌?，然后將適量混合物填充到膠囊中即可制成膠囊劑。常用的稀釋劑包括惰性粉狀物質(zhì)，如不同種類的淀粉，粉狀纖維素，尤其是結(jié)晶或微結(jié)晶纖維素，糖如果糖，甘露糖醇和蔗糖，谷粒面粉和類似的可食用粉末。
直接擠壓濕?；蚋闪？芍瞥善瑒?。片劑中通常混有稀釋劑，粘合劑，潤滑劑和崩解劑，以及發(fā)明化合物。典型的稀釋劑包括，例如，各種淀粉，乳糖，甘露糖醇，高嶺土，磷酸鈣或硫酸鈣，無機鹽如氯化鈉和糖粉。粉狀纖維素衍生物也可以使用。典型的片劑粘合劑有，例如，淀粉，明膠和糖如乳糖，果糖，葡萄糖等等。天然和合成膠也可以使用，包括金合歡，藻酸鹽，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷等等。聚乙二醇，乙基纖維素和石蠟也可以作為粘合劑。
劑中需要潤滑劑以防止片劑在吞咽時在口中被粘住。潤滑劑選擇滑溜的固體，如滑石，硬脂酸鎂和硬脂酸鈣，硬脂酸和氫解植物油。
片劑中的崩解劑是在濕潤時使片劑膨脹破碎并釋放化合物的物質(zhì)，包括淀粉，粘土，纖維素，藻酸銨和樹膠。更具體地，例如玉米和馬鈴薯淀粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，木纖維，粉狀天然海綿，陽離子交換樹脂，藻酸，瓜耳膠，柑橘漿和羧甲基纖維素，以及月桂基硫酸鈉也可以使用。
腸溶制劑常常是為了保護活性成分不受胃中強酸的影響。這種制劑常常制成包有不溶解于酸性環(huán)境但溶解于堿性環(huán)境的聚合物膜的固體劑型。這種膜的實例有乙酸酯鄰苯二甲酸纖維，乙酸酯鄰苯二甲酸聚乙烯酯，甲基纖維素鄰苯二甲酸羥丙酯和甲基纖維素乙酸酯琥珀酸羥丙酯。
片劑常常包有糖衣，同時，糖衣又作為調(diào)味劑和密封材料，或者包有膜式保護劑，以改善片劑的溶解性。通過在制劑中使用大量口感好的物質(zhì)如甘露糖醇可將發(fā)明化合物制成咀嚼片劑，這一點現(xiàn)在已被廣泛應用。瞬間溶解的片類制劑現(xiàn)在也經(jīng)常被使用，以保證治療患者適應于這種劑型，并且避免有些治療患者吞咽固體物體時發(fā)生困難。
如果需要結(jié)合栓劑給藥，則可以使用常用的基體?？煽捎褪莻鹘y(tǒng)的栓劑基體，可以通過添加石蠟來稍微提高其熔點以改進其性能。混溶于水的栓劑基體，尤其是各種分子量的聚乙二醇已被廣泛使用。
近來，皮膚貼劑已越來越普及。典型的貼劑含有樹脂類組合物，藥物溶解或部分溶解于其中。用一個可保護組合物的膜將其貼在皮膚上，保持與皮膚接觸。近來在這個領域出現(xiàn)了許多專利。另外，更復雜的貼劑組合物也在使用，尤其是帶有孔的穿透性膜的貼劑，藥物通過孔滲透到皮膚中。
下面將具體的制劑配方提供給藥物學家。
制劑1用下列成分制備硬明膠囊劑量(mg/膠囊)實施例6320mg淀粉，干燥的200mg硬脂酸鎂10mg總計230mg制劑2用下列成分制備片劑量(mg/片)實施例8910mg纖維素，微晶狀 400mg二氧化硅，煙霧 10mg硬脂酸5mg總計425mg將這些成分揉合在一起擠壓，形成每粒重425mg的片劑。
制劑3每片含有10mg活性成分的片劑制備如下量(mg/每粒膠囊)實施例78 10mg淀粉 45mg微晶狀纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石1mg總計 100mg將活性成分，淀粉和纖維素用美國45目篩(No.45 mesh U.S.sieve)篩過，并充分混合。將所得粉末與聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合，然后將混合物經(jīng)美國45目篩篩過。將得到的顆粒在50℃干燥，并經(jīng)美國18目篩篩過。羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石分別經(jīng)美國60目篩篩過，然后加到上述顆粒中，攪拌，然后用壓片機擠壓成每片100mg的片劑。
制劑4每粒含有30mg活性成分的膠囊劑制備如下量(mg/膠囊)實施例19610mg淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂2mg總計 150mg將活性成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂揉合，用美國45目篩篩過，然后以每粒150mg的量填充到硬明膠膠囊中。
制劑5每粒含有5mg活性成分的栓劑制備如下量(mg/栓劑)實施例1265mg飽和脂肪酸甘油酯2,000mg總計 2005mg將活性成分用美國60目篩篩過，然后在必要的微微加熱使之融化之前將其懸浮于飽和脂肪酸甘油酯。將混合物倒入2g公稱容量的栓劑模中，然后冷卻。
制劑6每5ml單劑含有10mg活性成分的懸浮劑制備如下量(mg/5ml懸浮液)實施例154 10mg羧甲基鈉纖維素 50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml調(diào)味劑 q.v.色素q.v.純水補充至總共 5ml將活性成分經(jīng)美國45目篩篩過，并與羧甲基鈉纖維素和糖漿混合，形成光滑的油膏。用一部分水稀釋苯甲酸溶液，調(diào)味劑和調(diào)色劑，在攪拌的同時加到上述油膏中。然后加入足夠的水達到所要求的體積。
制劑7靜脈內(nèi)制劑制備如下量實施例189 10mg等滲鹽水1,000ml
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽
其中r是0-4；s是0-1；D是與相鄰的碳原子結(jié)合成吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基或嘧啶基的基團；X是氫，苯基，羥基或甲氧基，條件是當r為0時X是氫或苯基；R是下列基團
或
其中虛線是任選的雙鍵；R1是被0-1個苯基或芐基，或者0-4個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代的哌啶基，哌嗪子基，嗎啉代或吡咯基，其中苯基或芐基被0-2個C1-C3烷基，鹵素，三氟甲基或C1-C3烷氧基取代；或者，R1是
其中n和m各代表4或5，并且，式VI可以被0-1個氧基和0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧或鹵素基團取代；或者，R1是被下列基團取代的C1-C4烷基被0-4個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代的吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嗎啉基，哌啶基，四氫吡咯基，哌嗪基，四氫呋喃基，苯并吖庚因基，二苯吖庚因基或喹啉基；R2是羥基，氫，氰基，C1-C4烷基或被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代的苯基或芐基；或者，R2是被苯基或芐基取代的氨基，所說苯基或芐基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代；或者，當虛線是雙鍵時沒有R2；R3是被0-2個苯基取代的C1-C4烷基，所說苯基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代；或者，R3是被羥基亞氨基或羥基取代的C1-C4烷基；或者，R3是被0-1個亞甲二氧基或被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，三氟甲基或鹵素取代的苯氧基；或者，R3是二苯并環(huán)庚烯基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)，苯并二噁英基(benzodioxinyl)或二苯并環(huán)己烯基；或者，R3是下列基團取代的苯基，萘基，1，2，3，4-四氫化萘基，四唑基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌啶子基和嗎啉代0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羥基或三氟甲氧基，或者是0-1個被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氫噠嗪酮基或哌嗪酮基；條件是當R2是羥基時R3不是鹵素或三氟甲基取代的苯基；或R2和R3結(jié)合，形成被0-2個苯基取代的C1-C4亞烷基，其中所說苯基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代；R5是C1-C6烷基或C1-C4?；换騌5是被下列基團取代的C1-C3烷基在苯環(huán)上被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯并二惡英基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；或R5是被0-2個C1-C3烷基，三氟甲基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的吡啶基，嘧啶基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，噠嗪基或喹唑啉基；或R5是下式基團
其中B是氧或硫；Y是與相鄰的原子結(jié)合構(gòu)成三唑基，咪唑基，噻唑基或吡咯基環(huán)的基團；A是與其相鄰的氮原子結(jié)合形成下列基團的基團a)氮雜雙環(huán)(辛基，壬基或癸基)；b)
或
其中，M是與其相鄰的碳原子結(jié)合形成下列基團的基團1，2-二氫化茚基，茚基，吡咯烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，苯并吡喃基，二氫吲哚基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫噻吩基，苯并二氫呋喃基，苯并二氫吡喃基，萘并二氫噻吩基或萘并二氫吡咯基，其中螺連接的不能是芳香環(huán)，上述基團被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基，C1-C2亞烷基二氧基，苯氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代；p代表0-2；R6和R7分別代表被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯基；或R6和R7與其相鄰的原子結(jié)合形成一個芴基或二氫蒽基；或R6和R7代表氫，條件是p必須不是1；q代表0-2；Q代表與相鄰的原子結(jié)合形成苯基或萘基的基團，其中苯基或萘基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代；R8是氫或C1-C3烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，
其中r是0-3；X是氫或羥基；R是下列基團
或
其中虛線是任選的雙鍵；R2是羥基或氫，或者，當虛線是雙鍵時，R2不存在；R3是被1-2個苯基取代的C1-C4烷基，所說苯基被0-2個鹵素取代；或者，R3是二苯并環(huán)庚烯基或苯并二噁英基；或者，R3是下列基團取代的苯基，苯并噻吩基，萘基，吲哚基或哌啶子基0-2個C1-C3烷氧基，羥基，氰基，C1-C3烷基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基；或R2和R3結(jié)合，形成被1-2個苯基取代的C1-C4亞烷基，其中所說苯基被0-2個鹵素取代；條件是當R2是羥基時，R3不是鹵素或三氟甲基取代的苯基；A是與其相鄰的氮原子結(jié)合形成下列基團的基團
其中，M是與其相鄰的碳原子結(jié)合形成下列基團的基團苯并吡喃基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫噻吩基或苯并二氫呋喃基，其中螺連接的不能是芳香環(huán)，上述基團被0-2個C1-C3烷氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代。
3.權(quán)利要求1化合物，其中X是氫或羥基，和D構(gòu)成吡咯基。
4.權(quán)利要求1化合物，其中r是1-3。
5.權(quán)利要求4化合物，其中s是0。
6.權(quán)利要求3化合物，其中R是式III。
7.權(quán)利要求6化合物，其中R2是氫或羥基。
8.權(quán)利要求7化合物，其中R3是或者，R3是苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或苯并二噁英基；或者，R3是下列基團取代的苯基，萘基，吲哚基或苯并噻吩基0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羥基或三氟甲氧基，或者是0-1個被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氫噠嗪酮基或哌嗪酮基。
9.權(quán)利要求8化合物，其中R3是下列基團取代的苯基或萘基0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羥基或三氟甲氧基，或者是0-1個被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氫噠嗪酮基或哌嗪酮基。
10.權(quán)利要求8化合物，其中R3是下列基團取代的吲哚基或苯并噻吩基0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羥基或三氟甲氧基，或者是0-1個被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氫噠嗪酮基或哌嗪酮基。
11.權(quán)利要求10化合物，其中R3是被下列基團取代的苯并噻吩基1-2個C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基。
12.權(quán)利要求10化合物，其中R3是被下列基團取代的吲哚基1-2個C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基。
13.權(quán)利要求1化合物，其中R是式V，A是式VIII。
14.權(quán)利要求13化合物，其中M形成下列基團苯并吡喃基，苯并二氫吡喃基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫呋喃基，1，2-二氫化茚基，茚基或1，2，3，4-四氫化萘基，上述基團被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基，C1-C2亞烷基二氧基，苯氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代。
15.權(quán)利要求14化合物，其中M形成被下列基團取代的基團0-2個烷基，烷氧基，氧基，苯基，鹵素，苯氧基或芐氧基。
16.權(quán)利要求15化合物，其中M形成被0-2個氧基，烷氧基或苯氧基取代的苯并吡喃基，苯并二氫吡喃基，萘并二氫呋喃基或苯并二氫呋喃基。
17.權(quán)利要求14化合物，其中M形成下列基團茚基，1，2，3，4-四氫化萘基，苯并二氫呋喃基或萘并二氫呋喃基，上述基團被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基，C1-C2亞烷基二氧基，苯氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代。
18.權(quán)利要求17化合物，其中M形成被下列基團取代的基團0-2個烷基，氧基，烷氧基，苯基，鹵素，苯氧基或芐氧基。
19.權(quán)利要求18化合物，其中M形成被下列基團取代的基團0-2個氧基，烷氧基或苯氧基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其為(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-亞甲基二氧基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇，(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[1H-1，2-二氫化茚-1，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3 H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
21.權(quán)利要求1的化合物，其為(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-亞乙基二氧基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇，(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，4-二氫-2-氧螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
22.權(quán)利要求1的化合物，其為(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇，1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷或(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
23.權(quán)利要求2的化合物，其為(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-萘基)哌啶-1-基)-2-丙醇，(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(苯并[e]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或(2S)-(+)-3-[4-(7-氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
24.權(quán)利要求2的化合物，其為3-[4-(6-氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷，3-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇或3-[4-(6-硝基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷或它們的可藥用鹽。
25.權(quán)利要求2的化合物，其為(2S)-(-)-3-[4-(6-硝基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇或(2S)-(-)-3-[4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
26.一種藥物組合物，含有可藥用載體或賦形劑和權(quán)利要求1化合物。
27.一種藥物組合物，含有可藥用載體或賦形劑和權(quán)利要求2化合物。
28.一種藥物組合物，含有可藥用載體或賦形劑和權(quán)利要求8化合物。
29.一種藥物組合物，含有可藥用載體或賦形劑和權(quán)利要求13化合物。
30.一種藥物組合物，含有可藥用載體或賦形劑和權(quán)利要求14化合物。
31.一種影響5-羥色胺1A受體的方法，包括給需要這種治療的患者使用有效量的式XII化合物及其可藥用鹽，
其中r是0-4；s是0-1；D是與相鄰的碳原子結(jié)合成吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基或嘧啶基的基團；X是氫，苯基，羥基或甲氧基，條件是當r為0時X是氫或苯基；R是下列基團
或
其中虛線是任選的雙鍵；R1是被0-1個苯基或芐基，或者0-4個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代的哌啶基，金剛烷基，哌嗪子基，嗎啉代或吡咯基，其中苯基或芐基被0-2個C1-C3烷基，鹵素，三氟甲基或C1-C3烷氧基取代；或者，R1是
其中n和m各代表4或5，并且，式VI可以被0-1個氧基和0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代；或者，R1是被下列基團取代的C1-C4烷基被0-4個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代的吡咯基，金剛烷基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嗎啉基，哌啶基，四氫吡咯基，哌嗪基，四氫呋喃基，苯并吖庚因基，二苯并吖庚因基或喹啉基；R2是羥基，氫，氰基，C1-C4烷基或被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素基團取代的苯基或芐基；或者，R2是被苯基或芐基取代的氨基，所說苯基或芐基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代；或者，當虛線是雙鍵時沒有R2；R3是被0-2個苯基取代的C1-C4烷基，所說苯基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代；或者，R3是被羥基亞氨基或羥基取代的C1-C4烷基；或者，R3是被0-1個亞甲二氧基或被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，三氟甲基或鹵素取代的苯氧基；或者，R3是二苯并環(huán)庚烯基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二噁英基或二苯并環(huán)己烯基；或者，R3是下列基團取代的苯基，萘基，1，2，3，4-四氫化萘基，四唑基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，哌啶子基和嗎啉代0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羥基或三氟甲氧基，或者是0-1個被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氫噠嗪酮基或哌嗪酮基；或R2和R3結(jié)合，形成被0-2個苯基取代的C1-C4亞烷基，其中所說苯基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代；R5是C1-C6烷基或C1-C4?；换騌5是被下列基團取代的C1-C3烷基在苯環(huán)上被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯基，苯并二噁英基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；或R5是被0-2個C1-C3烷基，三氟甲基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的吡啶基，苯基，萘基，1，2，3，4-四氫化萘基，嘧啶基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，噠嗪基或喹唑啉基；或R5是下式基團
其中B是氧或硫；Y是與相鄰的原子結(jié)合構(gòu)成三唑基，咪唑基，噻唑基或吡咯基環(huán)的基團；A是與其相鄰的氮原子結(jié)合形成下列基團的基團a)氮雜雙環(huán)(辛基，壬基或癸基)；b)
或
其中，M是與其相鄰的碳原子結(jié)合形成下列基團的基團1，2-二氫化茚基，茚基，吡咯烷基，1，2，3，4-四氫化萘基，苯并吡喃基，二氫吲哚基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫噻吩基，苯并二氫呋喃基，苯并二氫吡喃基，萘并二氫噻吩基或萘并二氫吡咯基，其中螺連接的不能是芳香環(huán)，上述基團被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基，C1-C2亞烷基二氧基，苯氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代；p代表0-2；R6和R7分別代表被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代的苯基；或R6和R7與其相鄰的原子結(jié)合形成一個芴基或二氫蒽基；或R6和R7代表氫，條件是p必須不是1；q代表0-2；Q代表與相鄰的原子結(jié)合形成苯基或萘基的基團，其中苯基或萘基被0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或鹵素取代；R8是氫或C1-C3烷基。
32.權(quán)利要求31的方法，其中的化合物是r為1-3，s為0，X是氫或羥基，D構(gòu)成吡咯基的化合物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中的化合物是R為式III或式V的化合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中的化合物是R為式V且A為式VIII的化合物。
35.權(quán)利要求34的方法，其中的化合物是M形成下列基團的化合物苯并吡喃基，苯并二氫吡喃基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫呋喃基，1，2-二氫化茚基，茚基或1，2，3，4-四氫化萘基，上述基團被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基，C1-C2亞烷基二氧基，苯氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代。
36.權(quán)利要求35的方法，其中的化合物是M形成被0-2個烷基，烷氧基，氧基，苯基，鹵素，苯氧基或芐氧基取代的基團的化合物。
37.權(quán)利要求33的方法，其中的化合物是R為式III和R3為苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或苯并二噁英基；或者，R3是被下列基團取代的苯基，萘基，吲哚基或苯并噻吩基0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羥基或三氟甲氧基，或者是0-1個被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氫噠嗪酮基或哌嗪酮基。
38.權(quán)利要求31的方法，其中的化合物是(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-亞甲基二氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇，(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[1H-1，2-二氫化茚-1，4’-哌啶]-1’基)-2-丙醇或(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3 H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
39.權(quán)利要求31的方法，其中的化合物是(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-亞乙基二氧基苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇，(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，4-二氫-2-氧螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
40.權(quán)利要求31的方法，其中的化合物是(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇，1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4 ’-哌啶]-1’-基)丙烷或(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
41.一種抑制5-羥色胺重攝的方法，包括給需要這種治療的患者使用有效量的式XIII化合物及其可藥用鹽，
其中r是0-3；X是氫或羥基；R是下列基團
或
其中虛線是任選的雙鍵；R2是羥基或氫，或者，當虛線是雙鍵時沒有R2；R3是被1-2個苯基取代的C1-C4烷基，所說苯基被0-2個鹵素取代；或者，R3是二苯并環(huán)庚烯基或苯并二噁英基；或者，R3是下列基團取代的苯基，苯并噻吩基，萘基，吲哚基或哌啶子基0-2個C1-C3烷氧基，羥基，氰基，C1-C3烷基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基；或R2和R3結(jié)合，形成被1-2個苯基取代的C1-C4亞烷基，其中所說苯基被0-2個鹵素取代；R5是被1-2個鹵素，C1-C3烷氧基或三氟甲基取代的苯基，苯基-C1-C3烷基，或二苯基-C1-C3烷基；A是與其相鄰的氮原子結(jié)合形成下列基團的基團
其中，M是與其相鄰的碳原子結(jié)合形成下列基團的基團苯并吡喃基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫噻吩基或苯并二氫呋喃基，其中螺連接的不能是芳香環(huán)，上述基團被0-2個C1-C3烷氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代。
42.權(quán)利要求41的方法，其中患者的5-羥色胺1A受體受到式XIII化合物的影響。
43.權(quán)利要求42的方法，其中的化合物是r為1-2的化合物。
44.權(quán)利要求43的方法，其中的化合物是R為式III或V及A為式VIII的化合物。
45.權(quán)利要求44的方法，其中的化合物是R為式III和R3為被下列基團取代的苯基，萘基，苯并噻吩基或吲哚基的化合物0-2個C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基。
46.權(quán)利要求44的方法，其中的化合物是A為式VIII和M為構(gòu)成被0-2個C1-C3烷氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代的萘并二氫呋喃基或苯并二氫呋喃基的化合物。
47.權(quán)利要求45的方法，其中的化合物是R3為被下列基團取代的吲哚基或苯并噻吩基的化合物1-2個C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基。
48.權(quán)利要求42的方法，其中的化合物是(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-萘基)哌啶-1-基)-2-丙醇，(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(苯并[e]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，43-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或(2S)-(+)-3-[4-(7-氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
49.權(quán)利要求42的方法，其中的化合物是3-[4-(6-氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷，3-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇或3-[4-(6-硝基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷或它們的可藥用鹽。
50.權(quán)利要求42的方法，其中的化合物是(2S)-(-)-3-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇或(2S)-(-)-3-[4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
51.一種防止或緩解由戒除或部分戒除使用煙草或尼古丁引起的病癥的方法，包括使用權(quán)利要求31的方法。
52.權(quán)利要求51的方法，其中的化合物是r為1-3，s為0，X是氫或羥基，D構(gòu)成吡咯基的化合物。
53.權(quán)利要求52的方法，其中的化合物是R為式III或式V的化合物。
54.權(quán)利要求53的方法，其中的化合物是R為式V且A為式VIII的化合物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中的化合物是M形成下列基團的化合物苯并吡喃基，苯并二氫吡喃基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫呋喃基，1，2-二氫化茚基，茚基或1，2，3，4-四氫化萘基，上述基團被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基，C1-C2亞烷基二氧基，苯氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代。
56.權(quán)利要求55的方法，其中的化合物是M形成被0-2個烷基，烷氧基，氧基，苯基，鹵素，苯氧基或芐氧基取代的基團的化合物。
57.權(quán)利要求53的方法，其中的化合物是R為式III和R3為苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或苯并二噁英基；或者，R3是被下列基團取代的苯基，萘基，吲哚基或苯并噻吩基0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羥基或三氟甲氧基，或者是0-1個被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氫噠嗪酮基或哌嗪酮基。
58.權(quán)利要求51的方法，其中的化合物是(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-亞甲基二氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇，(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(螺[1H-1，2-二氫化茚-1，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
59.權(quán)利要求51的方法，其中的化合物是(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(3，4-亞乙基二氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-丙醇，(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(3，4-二氫-2-氧螺[萘-1(2H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-3-酮-1’-基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
60.權(quán)利要求51的方法，其中的化合物是(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇，1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-甲氧基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)丙烷或(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(5-甲基螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
61.一種治療抑郁癥的方法，包括使用權(quán)利要求41的方法。
62.權(quán)利要求61的方法，其中的化合物是r為1-2的化合物。
63.權(quán)利要求62的方法，其中的化合物是R為式III或V及A為式VIII的化合物。
64.權(quán)利要求63的方法，其中的化合物是R為式V，A為式VIII和M為構(gòu)成被0-2個C1-C3烷氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代的萘并二氫呋喃基或苯并二氫呋喃基的化合物。
65.權(quán)利要求63的方法，其中的化合物是R為式III和R3為被下列基團取代的苯基，萘基，苯并噻吩基或吲哚基的化合物0-2個C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基。
66.權(quán)利要求65的方法，其中的化合物是R3為被下列基團取代的苯并噻吩基或吲哚基的化合物0-2個C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基。
67.權(quán)利要求66的方法，其中的化合物是R3為被下列基團取代的吲哚基或苯并噻吩基的化合物1-2個C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基。
68.權(quán)利要求61的方法，其中的化合物是(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3-(4-(2-萘基)哌啶-1-基)-2-丙醇，(2S)-(-)-1-(4-吲哚基氧基)-3(苯并[e]螺[苯并二氫呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基)-2-丙醇或(2S)-(+)-3-[4-(7-氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
69.權(quán)利要求61的方法，其中的化合物是3-[4-(6-氯-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷，3-[4-(6-氯-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇或3-[4-(6-硝基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)丙烷或它們的可藥用鹽。
70.權(quán)利要求61的方法，其中的化合物是(2S)-(-)-3-[4-(6-硝基-3-吲哚基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇或(2S)-(-)-3-[4-(6-三氟甲基-3-吲哚基)哌啶-1-基]-1-(4-吲哚基氧基)-2-丙醇或它們的可藥用鹽。
71.一種治療焦慮癥的方法，包括使用權(quán)利要求31的方法。
72.權(quán)利要求31的方法，其中的化合物是r為1-3，s為0，X是氫或羥基，D構(gòu)成吡咯基的化合物。
73.權(quán)利要求72的方法，其中的化合物是R為式III或式V且A為式Ⅷ的化合物。
74.權(quán)利要求73的方法，其中的化合物是R3為苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或苯并二噁英基；或者，R3是被下列基團取代的苯基，萘基，吲哚基或苯并噻吩基0-2個C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基，二氟甲基，羥基或三氟甲氧基，或者是0-1個被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，鹵素或三氟甲基取代的苯基，哌啶酮基，六氫噠嗪酮基或哌嗪酮基。
75.權(quán)利要求73的方法，其中的化合物是R為式V，A為式VIII，及M形成下列基團的化合物苯并吡喃基，苯并二氫吡喃基，萘并二氫呋喃基，苯并二氫呋喃基，1，2-二氫化茚基，茚基或1，2，3，4-四氫化萘基，上述基團被0-2個C1-C3烷基，氧基，C1-C3烷氧基，吡咯烷基-或哌啶基-C1-C3烷氧基，C1-C2亞烷基二氧基，苯氧基，芐氧基，苯基或鹵素取代。
76.一種同時治療焦慮癥和抑郁癥的方法，包括使用權(quán)利要求41的方法。
77.權(quán)利要求76的方法，其中的化合物是r為1-2的化合物。
78.權(quán)利要求77的方法，其中的化合物是R為式III或V及A為式VIII的化合物。
79.權(quán)利要求78的方法，其中的化合物是R為式III和R3為被下列基團取代的苯基，萘基，吲哚基或苯并噻吩基的化合物0-2個C1-C3烷氧基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基。
80.權(quán)利要求79的方法，其中的化合物是R3為被下列基團取代的吲哚基或苯并噻吩基的化合物1-2個C1-C3烷氧基，C4-C8環(huán)烷基烷氧基，鹵素，硝基，三氟甲基或三氟甲氧基。
81.一種治療選自高血壓，識別困難，精神病，失眠，胃動力失調(diào)，性功能衰退，腦損傷，喪失記憶，食欲失調(diào)和肥胖癥，濫用藥物，強迫觀念與行為病，恐慌癥和偏頭疼疾病的方法，包括使用權(quán)利要求31的方法。
82.一種治療選自強迫觀念與行為病，肥胖癥，偏頭疼，疼痛，特別是神經(jīng)痛，貪食，經(jīng)前綜合征或后黃體相綜合征，酒精中毒，濫用煙草，恐慌癥，焦慮癥，創(chuàng)傷后的綜合征，記憶喪失，老年性癡呆，社會恐怖癥，注意力缺乏多動癥，破壞性行為疾病，沖動控制失調(diào)，個性不明疾病，長期疲勞綜合征，早泄，陽痿，神經(jīng)性食欲不振，睡眠失調(diào)，孤獨癥，緘默癥和拔毛發(fā)癖疾病的方法，包括使用權(quán)利要求41的方法。
83.一種增強5-羥色胺重攝抑制劑在增加5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺在腦中有效性作用的方法，包括給需要這種治療的患者使用5-羥色胺重攝抑制劑并結(jié)合使用權(quán)利要求31的方法。
84.權(quán)利要求51的方法，其中5-羥色胺重攝抑制劑也可以給治療患者使用。
全文摘要
一系列雜氧基烷胺是治療與5－羥色胺相關(guān)或受重攝5－羥色胺和5－羥色胺文檔編號C07D207/00GK1178530SQ96192598
公開日1998年4月8日 申請日期1996年1月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月11日
發(fā)明者J·E·奧迪爾, D·J·希布斯赫曼, 小·J·H·克魯欣斯基, T·E·馬布賴, J·S·尼森, K·拉斯木森, V·P·羅科, J·M·肖斯, D·C·湯姆森, D·T·王 申請人:伊萊利利公司