專利名稱：：治療化合物-脂肪酸綴合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一系列綴合在一至三個(gè)衍生于脂肪酸之?；系闹委熁衔?。這些治療化合物選自1、皮甾酮類藥物；2、類阿片藥物(opioids)以及類阿片拮抗劑；3、抗病毒核苷，如AZT；4、環(huán)孢多肽以及相關(guān)的環(huán)肽類藥物；5、包括氨甲喋呤的葉酸鹽拮抗劑，葉酸和葉酸類似物；6、兒茶酚胺前體，如多巴和多巴胺，以及兒茶酚胺，如腎上腺素、去甲腎上腺素和衍生物；7、包含羧酸基的烷基化劑，如苯丁酸氮芥和苯丙氨酸氮芥。具體而言，本發(fā)明涉及通過將上述治療化合物綴合至一至三個(gè)脂肪酸的?；苌锷蟻砀淖兯鼈兊乃幋鷦?dòng)力學(xué)分布和釋放模式。1、皮甾酮類藥物以由腎上腺皮質(zhì)制造的天然產(chǎn)生的激素為基礎(chǔ)的皮甾酮類藥物是最常用的治療藥物。主要有兩類具有重疊活性的皮甾酮激素糖皮質(zhì)激素--正常的生物作用是調(diào)節(jié)碳水化合物的代謝，在較高水平時(shí)具有抗炎活性。鹽皮質(zhì)激素--與水和礦物質(zhì)的代謝有關(guān)。皮甾酮不管是天然的還是合成的，都以膽甾醇分子為基礎(chǔ)，而且一般具有以下結(jié)構(gòu)特征a)在17位的羥乙基(-CO-CH2OH)b)在3位的酮基(＝O)c)在4和5原子之間的雙鍵這些基團(tuán)在激素的活性類似物中一般都不經(jīng)修飾，只有17位的羥乙基上的羥基(即21位的羥基)除外，即形成氫化可的松乙酸酯。糖皮質(zhì)激素的一個(gè)例子是氫化可的松(皮質(zhì)醇或17-羥基皮甾酮)，而鹽皮質(zhì)激素的例子是醛甾酮本發(fā)明特別令人感興趣的一方面是糖皮質(zhì)激素(天然激素和合成藥物)具有抗炎作用，其非限制性的例子包括可的松氫化可的松氟氫可的松強(qiáng)的松強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍去炎松地塞米松倍他米松對(duì)氟米松膚輕松(fluocinolone)本發(fā)明已表明，許多此類藥物都可以連接在一至三個(gè)脂肪酸酰基衍生物上。據(jù)信此類新的綴合物比未綴合的藥物在各方面都有提高。而且，據(jù)信這些新的化合物有助于這些藥物的口腔、透皮、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、鼻內(nèi)和/或眼內(nèi)釋放。因此，在第一方面中，本發(fā)明由下式的化合物組成其中，X是皮甾酮類激素或藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；?，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的酰基。在第二方面中，本發(fā)明由下式化合物組成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是皮甾酮類激素或藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。在第三方面，本發(fā)明由延長或改變皮甾酮類激素或藥物之一的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物其中，X是皮甾酮類激素或藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是連接基團(tuán)AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。在第四方面中，本發(fā)明由延長或改變皮甾酮類激素或藥物之一的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是皮甾酮類激素或藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?。脂肪酸可以是飽和的或不飽和的。如上所述，X通過羥基與連接基團(tuán)Y相連。一般地，此羥基處于17或21位，但其也可在其他的位置如16位。本發(fā)明所用的連接基團(tuán)Y將帶有羥基的化合物連接在Tris(如果B是CH2O-R3)或間隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，該連接基團(tuán)包括a)具有兩個(gè)羧基的連接基團(tuán)，其中一個(gè)羧基連接化合物，另一個(gè)羧基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如二羧酸或酸酐如琥珀酸酐和馬來酸酐。b)具有一個(gè)羧基和一個(gè)醛基的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，醛基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如二羥乙酸(在還原劑如NaBH4存在下)。c)具有一個(gè)羧基和一個(gè)鹵代基的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，鹵代基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如氯乙酸。d)具有一個(gè)羧基和一個(gè)N＝C＝O基團(tuán)的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，N＝C＝O基團(tuán)連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如異氰酰基乙酸乙酯。X可以是皮甾酮類化合物的任何一員，但是，X優(yōu)選為氫化可的松或可的松。在本發(fā)明此方面的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接則是通過21位的羥基。希望R1、R2和R3是氫或脂肪酸的?；?。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說明顯的是，對(duì)于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先決條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)為衍生于脂肪酸的?；?。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的?；瑒t優(yōu)選它們是相同的基團(tuán)。還優(yōu)選的是，脂肪酸?；哂?-18、優(yōu)選10-18個(gè)碳原子?？梢岳斫獾氖?，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可對(duì)其他類的甾體(類似物)激素中的成員進(jìn)行改進(jìn)，如雄和雌激素分子中各個(gè)位置上的羥基。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明第一或第二方面之化合物以及藥物學(xué)上可接受的載體的治療組合物。該組合物可進(jìn)一步包括未綴合的皮甾酮類激素或藥物。該治療組合物可通過任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉的適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥。所述途徑包括透皮、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、口服、鼻內(nèi)和眼內(nèi)給藥。2、類阿片藥物以及類阿片拮抗劑嗎啡是阿片止痛藥的典型例子，其作用在天然形成的類阿片肽、腦啡肽和內(nèi)啡肽之CNS受體上，模擬它們的作用。其是非常強(qiáng)的成癮性藥物，用于緩解與如心臟病、癌癥、由腎或膽結(jié)石引起的絞痛、手術(shù)后和嚴(yán)重?zé)齻嘘P(guān)的中度至嚴(yán)重疼痛。其生物半衰期很短，一般通過口服或注射給藥。有關(guān)的類阿片止痛藥或拮抗劑包括二氫嗎啡酮、羥氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、烯丙左嗎喃、可待因、nalmefene、烯丙嗎啡、烯丙羥嗎啡酮、環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、叔丁啡、環(huán)丁羥嗎喃和環(huán)丁甲羥氫嗎啡。嗎啡具有如下結(jié)構(gòu)用親脂性基團(tuán)對(duì)在3或6位上的羥基進(jìn)行修飾，可改變嗎啡吸收和分布速率，特別是在CNS。本發(fā)明已顯示出，嗎啡和相關(guān)的類阿片止痛藥或拮抗劑(“嗎啡類藥物”)可以由在3位上的羥基通過間隔基而被酯接在一至三個(gè)衍生于脂肪酸的?；稀?jù)信，此類新的綴合化合物優(yōu)于未綴合的治療化合物，而且通過6位上的羥基也可達(dá)到類似的連接。因此，在第五方面中，本發(fā)明由下式的化合物組成其中，X是嗎啡類藥物的一員，并通過3或6位上的羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；錀l件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。在第六方面中，本發(fā)明由下式化合物組成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是嗎啡類藥物的一員，并通過3或6位上的羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?。在第七方面，本發(fā)明由延長或改變嗎啡類藥物之一的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物其中，X是嗎啡類藥物的一員，并通過3或6位上的羥基與Y相連Y是連接基團(tuán)AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；?，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。在第八方面中，本發(fā)明由延長或改變嗎啡類藥物之一的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是嗎啡類藥物的一員，并通過3或6位上的羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?。脂肪酸可以是飽和的或不飽和的。本發(fā)明所用的連接基團(tuán)Y將帶有羥基的化合物連接在Tris(如果B是CH2O-R3)或間隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，該連接基團(tuán)包括a)具有兩個(gè)羧基的連接基團(tuán)，其中一個(gè)羧基連接化合物，另一個(gè)羧基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如二羧酸或酸酐如琥珀酸酐和馬來酸酐。b)具有一個(gè)羧基和一個(gè)醛基的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，醛基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如二羥乙酸(在還原劑如NaBH4存在下)。c)具有一個(gè)羧基和一個(gè)鹵代基的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，鹵代基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如氯乙酸。d)具有一個(gè)羧基和一個(gè)N＝C＝O基團(tuán)的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，N＝C＝O基團(tuán)連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如異氰?；宜嵋阴?。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是3或6位經(jīng)修飾的嗎啡，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。上述R1、R2和R3是氫或脂肪酸的?；?。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說明顯的是，對(duì)于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先決條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)為衍生于脂肪酸的?；?。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的?；?，則優(yōu)選它們是相同的基團(tuán)。還優(yōu)選的是，脂肪酸酰基具有3-18、優(yōu)選10-18個(gè)碳原子。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明第五或第六方面之化合物以及藥物學(xué)上可接受的載體的治療組合物。該組合物可進(jìn)一步包括未綴合的嗎啡類藥物。該治療組合物可通過任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉的適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥。所述途徑包括外用、局部注射、腹腔內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥。3、抗病毒核苷如上所述，本發(fā)明的一方面涉及AZT(azidothymidine或zidovudine)和其他抗病毒核苷(如無環(huán)鳥苷、ganciclovir、阿糖腺苷、碘苷、triphuridine、valaciclovir、famciclovir)的治療綴合物，而且包括通過連接基團(tuán)連接在一至三個(gè)酰基上的抗病毒藥物，還涉及使用這些化合物的方法。具體而言，本發(fā)明涉及在連接在一至三個(gè)脂肪酸酰基衍生物上時(shí)改變這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和/或釋放模式以及靶向這些藥物。AZT是抗病毒藥物的一個(gè)例子。其具有抗人免疫缺乏病毒(HIV)以及其他哺乳動(dòng)物逆轉(zhuǎn)錄病毒的活性。該藥物是胸腺嘧啶核苷類似物，正常的細(xì)胞酶可將其轉(zhuǎn)化為三磷酸酯衍生物。在此形式時(shí)，它可抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄(依賴于RNA的DNA合成)。DNA鏈被插入的經(jīng)修飾的胸腺嘧啶核苷終止。AZT廣泛用于艾滋病的治療中，而且因?yàn)樗纳锇胨テ谳^短，必須每4小時(shí)給藥一次。在使用該藥時(shí)可引起許多的副作用，如惡心和抑制新血細(xì)胞的形成以及有關(guān)病癥等。AZT的結(jié)構(gòu)如下本發(fā)明顯示出，AZT和類似藥物(以下稱為“抗病毒核苷類藥物”)可連接在一至三個(gè)脂肪酸?；苌锷?。據(jù)信，此類新的化合物可改善藥物在口服、鼻內(nèi)、透皮、眼內(nèi)和其他形式的給藥后的釋放、吸收、半衰期和細(xì)胞內(nèi)的靶向。而且，其可改變藥物在體內(nèi)的分布，增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到CNS以及淋巴系統(tǒng)中的淋巴細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)。因此，在第九方面中，本發(fā)明由下式的化合物組成其中，X是抗病毒核苷類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；Ｔ诘谑矫嬷?，本發(fā)明由下式化合物組成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是抗病毒核苷類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?。在第十一方面，本發(fā)明由延長或改變抗病毒核苷類藥物的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物其中，X是抗病毒核苷類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是連接基團(tuán)AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；錀l件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。在第十二方面中，本發(fā)明由延長或改變抗病毒核苷類藥物的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是抗病毒核苷類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；Ｖ舅峥梢允秋柡偷幕虿伙柡偷?。本發(fā)明所用的連接基團(tuán)Y將帶有羥基的化合物連接在Tris(如果B是CH2O-R3)或間隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，該連接基團(tuán)包括a)具有兩個(gè)羧基的連接基團(tuán)，其中一個(gè)羧基連接化合物，另一個(gè)羧基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如二羧酸或酸酐如琥珀酸酐和馬來酸酐。b)具有一個(gè)羧基和一個(gè)醛基的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，醛基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如二羥乙酸(在還原劑如NaBH4存在下)。c)具有一個(gè)羧基和一個(gè)鹵代基的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，鹵代基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如氯乙酸。d)具有一個(gè)羧基和一個(gè)N＝C＝O基團(tuán)的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，N＝C＝O基團(tuán)連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如異氰?；宜嵋阴?。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是AZT、無環(huán)鳥苷、ganciclovir、阿糖腺苷、碘苷、三氟胸苷、ddI、ddC、ddA或三唑核苷，但優(yōu)選X是AZT。還優(yōu)選的是，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。上述R1、R2和R3是氫或脂肪酸的?；?。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說明顯的是，對(duì)于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先決條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)為衍生于脂肪酸的酰基。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的酰基，則優(yōu)選它們是相同的基團(tuán)。還優(yōu)選的是，脂肪酸酰基具有3-18、優(yōu)選10-18個(gè)碳原子。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明第九或第十方面之化合物以及藥物學(xué)上可接受的載體的治療組合物。該組合物可進(jìn)一步包括未綴合的抗病毒核苷類藥物。該治療組合物可通過任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉的適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥。所述途徑包括口服、鼻內(nèi)、透皮和眼內(nèi)給藥。4、環(huán)孢多肽以及相關(guān)的環(huán)肽類藥物環(huán)孢多肽是一類非常相似的環(huán)肽類藥物，它們具有強(qiáng)的免疫抑制活性。環(huán)孢多肽廣泛用于器官移植(經(jīng)常與糖皮質(zhì)激素如強(qiáng)的松龍合用)中，以防治排斥反應(yīng)。環(huán)孢多肽似乎是以可逆的方式通過抑制白細(xì)胞介素和干擾素的生成和/或抑制白細(xì)胞介素與T殺傷淋巴細(xì)胞上的受體的連接而作用在T輔助淋巴細(xì)胞上，由此切斷細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)移植組織或器官之外來細(xì)胞的免疫應(yīng)答。動(dòng)物研究表明，環(huán)孢多肽抑制一系列的應(yīng)答，包括皮膚的遲發(fā)型超敏反應(yīng)、弗氏(Freund’s)佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎以及T細(xì)胞依賴性抗體產(chǎn)生，這就使環(huán)孢多肽可用于更廣泛的應(yīng)用，而不只是如目前的應(yīng)用，例如局部涂覆環(huán)孢多肽有益于治療牛皮癬和關(guān)節(jié)炎。環(huán)孢多肽的結(jié)構(gòu)如下，環(huán)孢多肽A、B、C、D和G的不同只在于側(cè)鏈R本發(fā)明建議，該類藥物的成員可連接在一至三個(gè)脂肪酸的?；苌锷稀＿@可通過連接在固定不變的羥基上或變化不定的側(cè)鏈R上來完成，例如環(huán)孢多肽C在R處具有蘇氨酸側(cè)鏈，它就可用作連接點(diǎn)。據(jù)信，此類新的化合物可改善環(huán)孢多肽類藥物釋放、吸收、半衰期和/或釋放模式。而且，這些新的化合物通過方便它們透過親脂膜的運(yùn)送而有助于這些藥物的口服、透皮、鼻內(nèi)、非腸道和/或眼內(nèi)給藥的釋放。因此，在第十三方面中，本發(fā)明由下式的化合物組成其中，X是環(huán)孢多肽類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的酰基。在第十四方面中，本發(fā)明由下式化合物組成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是環(huán)孢多肽類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?。在第十五方面，本發(fā)明由延長或改變環(huán)孢多肽類藥物之一的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物其中，X是環(huán)孢多肽類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是連接基團(tuán)AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。在第十六方面中，本發(fā)明由延長或改變環(huán)孢多肽類藥物之一的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是環(huán)孢多肽類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。如果X是環(huán)孢多肽類藥物之一，其可通過不同的羥基位和環(huán)孢多肽C的蘇氨酸側(cè)鏈的羥基而連接在Y上?；蛘呤?，與只通過一個(gè)羥基來連接相反，特別的新的類似物可用在該位置上的一系列反應(yīng)活性側(cè)鏈來制備。脂肪酸可以是飽和的或不飽和的。本發(fā)明所用的連接基團(tuán)Y將帶有羥基的化合物連接在Tris(如果B是CH2O-R3)或間隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，該連接基團(tuán)包括a)具有兩個(gè)羧基的連接基團(tuán)，其中一個(gè)羧基連接化合物，另一個(gè)羧基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如二羧酸或酸酐如琥珀酸酐和馬來酸酐。b)具有一個(gè)羧基和一個(gè)醛基的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，醛基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如二羥乙酸(在還原劑如NaBH4存在下)。c)具有一個(gè)羧基和一個(gè)鹵代基的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，鹵代基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如氯乙酸。d)具有一個(gè)羧基和一個(gè)N＝C＝O基團(tuán)的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，N＝C＝O基團(tuán)連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如異氰?；宜嵋阴ァ?yōu)選的是，X是環(huán)孢多肽類藥物之一，優(yōu)選為環(huán)孢多肽C。還優(yōu)選的是，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。上述R1、R2和R3是氫或脂肪酸的酰基。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說明顯的是，對(duì)于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先決條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)為衍生于脂肪酸的酰基。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的?；瑒t優(yōu)選它們是相同的基團(tuán)。還優(yōu)選的是，脂肪酸?；哂?-18、優(yōu)選10-18個(gè)碳原子。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明第十三或第十四方面之化合物以及藥物學(xué)上可接受的載體的治療組合物。該組合物可進(jìn)一步包括未綴合的環(huán)孢多肽或相關(guān)環(huán)肽類藥物。該治療組合物可通過任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉的適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥。所述途徑包括口服、透皮、鼻內(nèi)、非腸道和眼內(nèi)給藥。5、包括氨甲喋呤的葉酸鹽拮抗劑，葉酸和葉酸類似物氨甲喋呤是一種抗代謝藥物，是葉酸鹽拮抗劑的一個(gè)例子。它的作用是通過作為葉酸還原酶的競爭性抑制劑，由此防止維生素葉酸轉(zhuǎn)化為其活性形式亞葉酸，來降低新細(xì)胞的增殖。氨甲喋呤主要用于治療癌癥，也可用于降低上皮細(xì)胞的增殖以此治療牛皮癬，而牛皮癬對(duì)其他治療方式是沒有應(yīng)答的。發(fā)現(xiàn)低劑量的氨甲喋呤可有效地阻止類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)展并能緩解其病癥，機(jī)理可能是抑制了炎性細(xì)胞應(yīng)答。本發(fā)明表明氨甲喋呤類藥物的成員可連接在一至三個(gè)脂肪酸的酰基衍生物上。據(jù)信，此類新的化合物可改善這些藥物的釋放、吸收、在關(guān)節(jié)區(qū)域的持久性、半衰期和/或在CNS中的釋放和分布模式。而且認(rèn)為，這些新的化合物有助于這些藥物的口服、透皮、鼻內(nèi)、腫瘤內(nèi)(intratumoural)非腸道和/或眼內(nèi)給藥的釋放。氨甲喋呤因此，在第十七方面中，本發(fā)明由下式的化合物組成其中，X是葉酸鹽拮抗劑的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；?，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；Ｔ诘谑朔矫嬷?，本發(fā)明由下式化合物組成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是葉酸鹽拮抗劑的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；Ｔ诘谑欧矫?，本發(fā)明由延長或改變?nèi)~酸鹽拮抗劑之一的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物其中，X是葉酸鹽拮抗劑的一員，并通過羧基與Y相連Y是連接基團(tuán)AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。在第二十方面中，本發(fā)明由延長或改變?nèi)~酸鹽拮抗劑之一的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是葉酸鹽拮抗劑的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。脂肪酸可以是飽和的或不飽和的。本發(fā)明所用的連接基團(tuán)Y將帶有羧基的化合物(如氨甲喋呤)連接在Tris(如果B是CH2O-R3)或間隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，該連接基團(tuán)包括a)具有一個(gè)氨基和一個(gè)羧基的連接基團(tuán)，其中氨基連接化合物，羧基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如氨基酸或抗生素。b)具有一個(gè)氨基和一個(gè)磺酸基的連接基團(tuán)，其中氨基連接化合物，磺酸基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如2-氨基乙磺酸(?；撬?。c)具有一個(gè)羥基和一個(gè)羧基的連接基團(tuán)，其中羥基連接化合物，羧基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如乙醇酸、乳酸等。d)具有一個(gè)羥基和一個(gè)磺酸基的連接基團(tuán)，其中羥基連接化合物，磺酸基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如2-羥基乙磺酸(羥乙磺酸)。e)具有一個(gè)羥基和一個(gè)反應(yīng)性鹵代基的連接基團(tuán)，其中羥基連接化合物，鹵代基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如2-氯乙醇。f)在帶有反應(yīng)性羧基的化合物與Tris(或氨基酸，如果存在的話)的氨基之間潛在的合適的連接基團(tuán)的其他例子包括實(shí)例性的化合物如對(duì)羥基苯甲醛、2-氯乙酸、1，2-溴乙烷和環(huán)氧乙烷。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是氨甲喋呤；Y不存在，或者是氨基酸、乙醇酸、3-羥基丙酸或乳酸；AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。連接可以是酰胺鍵或酯鍵，優(yōu)選為氨甲喋呤之谷氨?；系摩?羧基。上述R1、R2和R3是氫或脂肪酸的酰基。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說明顯的是，對(duì)于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先決條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)為衍生于脂肪酸的酰基。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的酰基，則優(yōu)選它們是相同的基團(tuán)。還優(yōu)選的是，脂肪酸?；哂?-18、優(yōu)選10-18個(gè)碳原子。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明第十七或第十八方面之化合物以及藥物學(xué)上可接受的載體的治療組合物。該組合物可進(jìn)一步包括未綴合的葉酸鹽拮抗劑類藥物。該治療組合物可通過任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉的適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥。所述途徑包括口服、透皮、鼻內(nèi)、腫瘤內(nèi)、非腸道、關(guān)節(jié)內(nèi)和眼內(nèi)給藥。6、兒茶酚胺前體和兒茶酚胺多巴是兒茶酚胺的前體物，是一種重要的藥理活性化合物，包括腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺；具有腎上腺素興奮劑和血管加壓藥作用的神經(jīng)遞質(zhì)胺。多巴和類似物(以下稱為“多巴類藥物”)降低帕金森氏病的失運(yùn)動(dòng)能癥，有可能是提高了腦內(nèi)的多巴胺水平。本發(fā)明表明多巴可連接在一至三個(gè)脂肪酸的酰基衍生物上。據(jù)信，此類新的化合物可改善多巴透過胃腸道和血腦屏障的釋放，并提高它的半衰期。而且，這些新的化合物有助于這些藥物的口服、透皮、鼻內(nèi)、非腸道和/或眼內(nèi)給藥的釋放。多巴因此，在第廿一方面中，本發(fā)明由下式的化合物組成其中，X是多巴類藥物的一員，并通過羧基或氨基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；Ｔ诘谪ザ矫嬷?，本發(fā)明由下式化合物組成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是多巴類藥物的一員，并通過羧基或氨基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；Ｔ诘谪ト矫?，本發(fā)明由延長或改變多巴類藥物之一的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物其中，X是多巴類藥物的一員，并通過羧基或氨基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；Ｔ诘谪ニ姆矫嬷?，本發(fā)明由延長或改變多巴類藥物之一的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是多巴類藥物的一員，并通過羧基或氨基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?。脂肪酸可以是飽和的或不飽和的。本發(fā)明所用的連接基團(tuán)Y將帶有羧基的化合物(如多巴)連接在Tris(如果B是CH2O-R3)或間隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，該連接基團(tuán)包括a)具有一個(gè)氨基和一個(gè)羧基的連接基團(tuán)，其中氨基連接化合物，羧基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如氨基酸或抗生素。b)具有一個(gè)氨基和一個(gè)磺酸基的連接基團(tuán)，其中氨基連接化合物，磺酸基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如2-氨基乙磺酸(?；撬?。c)具有一個(gè)羥基和一個(gè)羧基的連接基團(tuán)，其中羥基連接化合物，羧基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如乙醇酸、乳酸等。d)具有一個(gè)羥基和一個(gè)磺酸基的連接基團(tuán)，其中羥基連接化合物，磺酸基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如2-羥基乙磺酸(羥乙磺酸)。e)具有一個(gè)羥基和一個(gè)反應(yīng)性鹵代基的連接基團(tuán)，其中羥基連接化合物，鹵代基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如2-氯乙醇。f)在帶有反應(yīng)性羧基的化合物與Tris(或氨基酸，如果存在的話)的氨基之間潛在的合適的連接基團(tuán)的其他例子包括實(shí)例性的化合物如對(duì)羥基苯甲醛、2-氯乙酸、1，2-溴乙烷和環(huán)氧乙烷。將帶有氨基的化合物(如多巴)連接在Tris(如果B是CH2O-R3)或間隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上的連接基團(tuán)的非限制性例子包括a)具有二個(gè)羧基的連接基團(tuán)，其中一個(gè)羧基連接化合物，另一個(gè)羧基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如二羧酸或酸酐如琥珀酸酐和馬來酸酐。也可使用帶有二個(gè)磺酸基或二個(gè)反應(yīng)性鹵代基的類似化合物。b)具有一個(gè)羧基和一個(gè)磺酸基的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，磺酸基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如2-羥基乙磺酸(羥乙磺酸)?；蛘呤腔撬峄B接化合物，羧基連接Tris或間隔氨基酸(如果存在的話)。c)具有一個(gè)羧基和一個(gè)鹵代基的連接基團(tuán)，其中羧基連接化合物，鹵代基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如2-氯乙醇?；蛘呤欠磻?yīng)性鹵代基連接化合物，羧基連接Tris或間隔氨基酸(如果存在的話)。d)具有一個(gè)反應(yīng)性鹵代基和磺酸基的連接基團(tuán)，其中鹵代基連接化合物，磺酸基連接Tris或氨基酸(如果存在的話)?；蛘呤腔撬峄B接化合物，反應(yīng)性鹵代基連接Tris或間隔氨基酸(如果存在的話)。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是多巴；Y不存在，或者是氨基酸、乙醇酸、3-羥基丙酸或乳酸；AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。連接可以是在羧基上的酰胺鍵或酯鍵。上述R1、R2和R3是氫或脂肪酸的酰基。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說明顯的是，對(duì)于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先決條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)為衍生于脂肪酸的酰基。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的酰基，則優(yōu)選它們是相同的基團(tuán)。還優(yōu)選的是，脂肪酸?；哂?-18、優(yōu)選10-18個(gè)碳原子。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明第廿一或第廿二方面之化合物以及藥物學(xué)上可接受的載體的治療組合物。該組合物可進(jìn)一步包括未綴合的多巴類藥物。該治療組合物可通過任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉的適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥。所述途徑包括口服、透皮、鼻內(nèi)、非腸道和眼內(nèi)給藥。7、包含羧酸基的烷基化劑苯丁酸氮芥是此類化合物的一個(gè)例子。該藥物是雙官能烷基化劑，其作為細(xì)胞毒性藥物使DNA的鏈交聯(lián)，由此防止細(xì)胞復(fù)制。目前，它已被用來治療何杰金氏病、某些非何杰金氏淋巴瘤、白血病、卵巢和乳腺癌。本發(fā)明表明苯丁酸氮芥和類似藥物可連接在一至三個(gè)脂肪酸的?；苌锷稀?jù)信，此類新的化合物可改善藥物的釋放、吸收、半衰期和/或釋放模式。而且，據(jù)信這些新的化合物有助于這些藥物的口服、透皮、鼻內(nèi)、非腸道、腫瘤內(nèi)和/或眼內(nèi)給藥的釋放。苯丁酸氮芥因此，在第廿五方面中，本發(fā)明由下式的化合物組成其中，X是苯丁酸氮芥類藥物的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；錀l件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；Ｔ诘谪チ矫嬷?，本發(fā)明由下式化合物組成X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是苯丁酸氮芥類藥物的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；Ｔ诘谪テ叻矫?，本發(fā)明由延長或改變苯丁酸氮芥類藥物之一的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物其中，X是苯丁酸氮芥類藥物的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的連接基團(tuán)AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；?，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的酰基。在第廿八方面中，本發(fā)明由延長或改變苯丁酸氮芥類藥物之一的活性的方法組成，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是苯丁酸氮芥類藥物的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。脂肪酸可以是飽和的或不飽和的。本發(fā)明所用的連接基團(tuán)Y將帶有羧基的化合物(如苯丁酸氮芥)連接在Tris(如果B是CH2O-R3)或間隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，該連接基團(tuán)包括a)具有一個(gè)氨基和一個(gè)羧基的連接基團(tuán)，其中氨基連接化合物，羧基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如氨基酸或抗生素。b)具有一個(gè)氨基和一個(gè)磺酸基的連接基團(tuán)，其中氨基連接化合物，磺酸基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如2-氨基乙磺酸(?；撬?。c)具有一個(gè)羥基和一個(gè)羧基的連接基團(tuán)，其中羥基連接化合物，羧基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如乙醇酸、乳酸等。d)具有一個(gè)羥基和一個(gè)磺酸基的連接基團(tuán)，其中羥基連接化合物，磺酸基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如2-羥基乙磺酸(羥乙磺酸)。e)具有一個(gè)羥基和一個(gè)反應(yīng)性鹵代基的連接基團(tuán)，其中羥基連接化合物，鹵代基連接Tris(或氨基酸，如果存在的話)，如2-氯乙醇。f)在帶有反應(yīng)性羧基的化合物與Tris(或氨基酸，如果存在的話)的氨基之間潛在的合適的連接基團(tuán)的其他例子包括實(shí)例性的化合物如對(duì)羥基苯甲醛、2-氯乙酸、1，2-溴乙烷和環(huán)氧乙烷。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是苯丁酸氮芥；Y不存在，或者是氨基酸、乙醇酸、3-羥基丙酸或乳酸；AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。連接可以是在羧基上的酰胺鍵或酯鍵。上述R1、R2和R3是氫或脂肪酸的?；?。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說明顯的是，對(duì)于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先決條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)為衍生于脂肪酸的?；Ｈ绻鸕1、R2和R3都是脂肪酸的?；瑒t優(yōu)選它們是相同的基團(tuán)。還優(yōu)選的是，脂肪酸酰基具有3-18、優(yōu)選10-18個(gè)碳原子。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明第廿五或第廿六方面之化合物以及藥物學(xué)上可接受的載體的治療組合物。該組合物可進(jìn)一步包括未綴合的苯丁酸氮芥類藥物。該治療組合物可通過任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉的適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥。所述途徑包括口服、透皮、鼻內(nèi)、非腸道、腫瘤內(nèi)和眼內(nèi)給藥。為更清晰地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，以下將參考實(shí)施例描述優(yōu)選實(shí)施方案。所用的簡寫AZT3′-疊氮基-3′去氧胸苷DCC1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺DCM二氯甲烷DCUN，N′-二環(huán)己脲DIEAN，N′-二異丙基乙胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺多巴(DOPA)3-(3，4-二羥基苯基)-丙氨酸DSCN，N′-二琥珀酰亞胺基碳酸酯EtOAc乙酸乙酯Gly甘氨酸GTP1甘氨酸-Tris-單棕櫚酸酯GTP2甘氨酸-Tris-二棕櫚酸酯GTP3甘氨酸-Tris-三棕櫚酸酯HOSuN-羥基琥珀酰亞胺HPLC高效液相色譜17-b氫化可的松17-丁酸酯-氫化可的松MeOH甲醇Mor嗎啡MTX氨甲喋呤NMR核磁共振Suc琥珀酸TBDMS特丁基二甲基甲硅烷基TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜TPTUO-(1，2-二氫-2-氧-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基-uronium四氟硼酸Tris2-氨基-2-羥基-甲基-1，3丙二醇TSTU0-(N-琥珀酰亞胺基)-N，N，N′，N′-四甲基-uronium四氟硼酸Z芐氧羰基分析用HPLC在Waters的HPLC儀上使用C18反向色譜柱(RadialPak)進(jìn)行。系統(tǒng)I-用于沒有脂肪酸的化合物緩沖液A-0.1％TFA水溶液緩沖液B-80％乙腈20％包含0.1％TFA的水梯度圖，從30％B-100％B，5′保持到8′；流速2ml/min保留時(shí)間-RtI系統(tǒng)II-用于包含脂肪酸的疏水性化合物緩沖液A-50％乙腈50％包含0.1％TFA的水緩沖液B-50％乙腈50％包含0.1％TFA的THF梯度圖，從20％B-100％B，5′保持到8′；流速2ml/min保留時(shí)間-RtII制備Gly-Tris標(biāo)題化合物是在Parr氫化器中、在鈀碳(10％)存在下，通過將Z-Gly-Tris的乙醇溶液在40pa的壓力下氫化來制備的。用HPLC監(jiān)測Z基團(tuán)的脫除。通過過濾將催化劑除去，然后用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％。Z-Gly-Tris的制備見Whittaker，R.G.，Hayes，P.J.和Bender，V.J.(1993)，PeptideResearch6；125以及澳大利亞專利649242。實(shí)施例1氫化可的松-Suc-Gly-Tris-(棕櫚酸酯)n(其中＝1、2或3)的合成I、氫化可的松-琥珀酸酯向氫化可的松(3.65g，10mmol)在乙腈(450ml)中的溶液添加琥珀酸酐(1.65g，15mmol)和DIEA(1.7ml，10mmol)，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物36小時(shí)。反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示得到93％的標(biāo)題化合物。蒸發(fā)除去溶劑，殘留物重新溶解在乙酸乙酯中，并用水洗滌。減壓蒸除乙酸乙酯相，然后在乙醚中研磨殘留物，得到4.4g白色粉末，收率為95％。RtI為5.94′。II、氫化可的松-Suc-OSu向氫化可的松-琥珀酸酯(4.0g，8.65mmol)在乙腈(120ml)中的溶液添加在30mlDMF中的DSC(4.43g，17.3mmol)和DIEA(1ml)。30分鐘后形成白色沉淀物，HPLC分析表明在6.7′處形成新峰，純度為90％。過濾沉淀物，得到4g標(biāo)題化合物(HPLC分析純度為100％)。蒸發(fā)濾液，在乙腈和乙醚中研磨殘留物，進(jìn)一步得到0.6g標(biāo)題化合物?？偸章蕿?5％。RtI為6.7′。III、氫化可的松-Suc-Gly-Tris向氫化可的松-Suc-OSU(3.9g，7mmol)在20mlDMF中的溶液添加在20mlDMF中的Gly-Tris(1.78g，10mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。4小時(shí)后，HPLC分析表明形成標(biāo)題化合物(RtI為4.98′)，收率為69％。減壓蒸除溶劑，殘留物重新溶解在50ml乙酸乙酯中，用100ml水洗滌。蒸發(fā)水相至20ml，用200ml乙酸乙酯萃取標(biāo)題化合物(3次)，得到2.4g標(biāo)題化合物，HPLC分析純度為95％；收率為56％，RtI為4.98′。IV、氫化可的松-Suc-Gly-Tris-(棕櫚酸酯)n(其中＝1、2或3)向氫化可的松-Suc-Gly-Tris(2.4g，3.85mmol)在100mlDCM和10mlDMF中的溶液添加棕櫚酸(2.46g，9.63mmol)和催化劑量的DMAP，然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。通過滴液漏斗向反應(yīng)混合物中添加在20mlDCM中的DCC(2.06g，10.02mmol)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌。反應(yīng)4小時(shí)后，形成標(biāo)題化合物之1、2或3棕櫚酸(分別為36％、29％、3.2％)的混合物。蒸除溶劑，殘留物重新溶解在DCM中。濾除DCU，濾液蒸發(fā)至于。殘留物重新溶解在乙腈與THF1∶1的混合物中，通過使用C18柱(40×100mm)的制備型HPLC分離混合物，得到800mg氫化可的松-Suc-Gly-Tris-單棕櫚酸酯，1700mg氫化可的松-Suc-Gly-Tris-二棕櫚酸酯和230mg氫化可的松-Suc-Gly-Tris-三棕櫚酸酯。使用從乙酸乙酯∶石油醚(60∶40)到乙酸乙酯∶甲醇(90∶10)的梯度，在硅膠柱上進(jìn)一步純化各綴合物。實(shí)施例2合成17-丁酸酯(17-b)氫化可的松-21-Suc-Gly-Tris-(棕櫚酸酯)n(其中n＝1、2或3)I、17-丁酸酯(17-b)氫化可的松-21-琥珀酸酯向17-b氫化可的松(2.16g，5mmol)在乙腈(80ml)中的溶液添加琥珀酸酐(1.25g，12.5mol)和DIEA(0.34ml，5mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物40小時(shí)。反應(yīng)混合物的HPLC表明標(biāo)題化合物的純度最多至98％。蒸除溶劑，殘留物重新溶解在乙酸乙酯中，然后用水洗滌。減壓蒸除乙酸乙酯相，殘留物在乙醚中研磨，得到2.6g白色粉末，收率為95％。II、17-b氫化可的松-21-Suc-OSu向17-b氫化可的松-21-琥珀酸酯(1.5g，5mmol)在乙腈(40ml)中的溶液添加在30mlDMF中的DSC(2.16g，7mmol)和DIEA(0.47ml)。HPLC表明，1小時(shí)后在室溫下形成大約85％的標(biāo)題化合物(HPLC分析純度為100％)。蒸除溶劑，未進(jìn)一步純化即進(jìn)行下一步。III、17-b氫化可的松-21-Suc-Gly-Tris向17-b氫化可的松-21-Suc-OSu(2.8mmol)在20mlDMF的溶液中加入在20mlDMF中的Gly-Tris(1.5g，8.4mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。5小時(shí)后形成標(biāo)題化合物(RtI6.09′)，收率為80％。減壓蒸除溶劑，殘留物重新溶解在20ml水/乙腈50∶50中，然后用制備型HPLC純化(WatersPrep4000，用C18柱)，得到0.75g的標(biāo)題化合物。IV、17-b氫化可的松-21-Suc-Gly-Tris-(棕櫚酸酯)n(其中n＝1、2或3)將棕櫚酸(0.57g，2.22mmol)和催化劑量的DMAP加入至17-b氫化可的松-21-Suc-Gly-Tris(0.51g，0.74mmol)在20mlDCM的溶液中，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。將在10mlDCM中的DCC(0.45g，2.22mmol)滴加至反應(yīng)混合物中。反應(yīng)在攪拌下于0℃進(jìn)行30分鐘，然后在室溫下進(jìn)行。2小時(shí)后，形成標(biāo)題化合物之1、2或3棕櫚酸酯的混合物(HPLC測定分別為7％、47％和46％)。濾除DCU，將濾液蒸發(fā)至干。殘留物重新溶解在乙腈和THF1∶1的混合物中。HPLC表明，溶液包含標(biāo)題化合物之比例為7∶16∶69的單∶二∶三棕櫚酸酯混合物。通過使用C18柱(40×100mm)的制備型HPLC分離混合物，得到850mg17-b氫化可的松-21-Suc-Gly-Tris-三棕櫚酸酯，150mg17-b氫化可的松-21-Suc-Gly-Tris-二棕櫚酸酯，和120mg17-b氫化可的松-21-Suc-Gly-Tris-單棕櫚酸酯。制備型HPLC純制后，三棕櫚酸酯綴合物是100％純的，而單和二棕櫚酸酯綴合物需要用硅膠色譜以乙酸乙酯∶石油醚(60∶40)到乙酸乙酯∶甲醇(90∶10)的梯度進(jìn)一步純化。HPLC分析表明，標(biāo)題化合物是高純度的，沒有母體藥物和其他的衍生物。實(shí)施例3嗎啡-Suc-Gly-Tris-二和三棕櫚酸酯的合成本發(fā)明的發(fā)明者證實(shí)，在嗎啡(Mor)的C-3位上的酚羥基可以成功地通過琥珀酸(Suc)連接基團(tuán)與Gly-Tris-二棕櫚酸酯或Gly-Tris-三棕櫚酸酯偶聯(lián)，而對(duì)C-6位上的第二羥基不進(jìn)行保護(hù)。Mor-Suc-Gly-Tris-二棕櫚酸酯的合成涉及二個(gè)步驟，總收率為54％。I、嗎啡-琥珀酸酯的制備在0℃、氮氛圍下，將三乙胺(9.584ml，69.45mmol)滴加至嗎啡硫酸鹽(9.286g，27.78mmol)在干燥DMF中的懸浮液中。攪拌10分鐘，然后在反應(yīng)混合物中一部分一部分地加入琥珀酸酐(2.781g，27.78mmol)。反應(yīng)用TLC(50％EtOH/H2O)和分析型HPLC(嗎啡的RtI是5.06′)進(jìn)行監(jiān)測。反應(yīng)在24-48小時(shí)內(nèi)完成，沉淀出產(chǎn)物。沉淀物過濾，并用小體積的冷DMF和THF洗滌。1HNMR和HPLC都表明，產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)是足夠純的(Mor-Suc6.11g，收率為57％)。預(yù)先的1HNMR表明，琥珀?；l(fā)生在C-3位的酚羥基上。II、嗎啡-Suc-Gly-Tris-二棕櫚酸酯的制備常規(guī)的制備Mor-Suc-Gly-Tris-(棕櫚酸酯)n的方法在0℃、氮氛圍下，將DCC(0.506g，2.45mmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(0.308g，2.68mmol)加至Mor-Suc(0.806g，2.23mmol)在干燥THF(44ml)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物緩慢熱至室溫，然后過夜回流。反應(yīng)用HPLC(系統(tǒng)I)監(jiān)測，活性酯Mor-Suc-OSu的保留時(shí)間為5.45分鐘。在反應(yīng)完全后，將混合物冷卻至0℃，過濾出沉淀物，并用干燥DCM洗滌。在室溫下將濾液直接加至Gly-Tris-二棕櫚酸酯(1.459g，2.23mmol)中，同時(shí)劇烈攪拌。Mor-Suc-OSu的氨解用HPLC(系統(tǒng)II)和TLC(10％MeOH/DCM)監(jiān)測。HPLC和TLC都表明，反應(yīng)在過夜攪拌后完全。真空除去溶劑，殘留物重新溶解在DCM中，并用水洗滌幾次，直至pH為7。干燥有機(jī)相(硫酸鎂)，然后蒸發(fā)，得到淺黃色的固體。粗產(chǎn)物用閃柱色譜(硅膠，10％MeOH/DCM)純制，得到標(biāo)題化合物(2.16g)，收率非常高(94.7％)。III、嗎啡-Suc-Gly-Tris-三棕櫚酸酯的制備根據(jù)上述的常規(guī)步驟，Mor-Suc(0.101g，0.26mmol)成功地與GTP3偶聯(lián)，形成Mor-Suc-GTP3(0.215g)，分離的收率為65.6％。產(chǎn)物用氧化鋁閃柱色譜純制，洗脫液為10％MeOH/EtOAc。HPLC(系統(tǒng)I)證實(shí)，Mor-Suc-GTP2和Mor-Suc-GTP3都是高純的，不含母體藥物。實(shí)施例4AZT-Gly-Tris-(棕櫚酸酯)n(其中n＝1、2或3)的合成合成路線概述AZT與琥珀酸酐反應(yīng)，形成AZT-琥珀酸。這是用DCC/HOSu法，使與Gly-Tris-單、二和三棕櫚酸酯的混合物反應(yīng)，該混合物是通過催化氫化Z-GTPn來制備的。用硅膠柱色譜和制備型HPLC分離最終化合物。I、AZT-琥珀酸稱重AZT(1.068g，4mmol)、琥珀酸酐(0.40g，4.4mmol)和DMAP(0.015g)，然后放入裝有冷凝器的25ml燒瓶中。加入DMF(10ml)，攪拌混合物5分鐘，然后浸入預(yù)先加熱至90℃的油浴中1.5小時(shí)，直至HPLC分析表明反應(yīng)完全。真空蒸除DMF(＜40℃)，而殘留物直接用于以后的反應(yīng)。如果需要的話，殘留物可以用硅膠色譜純制，分離產(chǎn)物的收率為87％，純度為97％。II、AZT-Suc-Gly-Tris-(棕櫚酸酯)n(其中n＝1、2或3)將AZT-琥珀酸(1.468g，4mmol)溶解在DCM(30ml)中，然后加入HOSu(0.552g，4.8mmol)?；旌衔飻嚢?分鐘，然后一次性加入DCC(0.988g，4.8mmol)。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，直至HPLC分析表明反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物過濾，然后用DCM(35ml)洗滌不溶的DCU。在反應(yīng)容器中收集濾液，然后加入GTPn(2.5g)，并攪拌過夜。反應(yīng)用HPLC監(jiān)測。加入多余的GTPn，直至消耗掉所有的活性O(shè)Su酯。反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)。用二氧化硅柱色譜純制產(chǎn)物，用己烷/乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇作為洗脫液，分離AZT-Suc-Gly-Tris-單、二和三棕櫚酸酯。產(chǎn)物用制備型HPLC(C18柱)進(jìn)一步純制。實(shí)施例5制備環(huán)孢多肽-Suc-Gly-Tris-(棕櫚酸酯)n(其中n＝1、2或3)的方法一I、環(huán)孢多肽-Suc通過在三乙胺的DMF溶液存在下環(huán)孢多肽A、B、D和G與琥珀酸酐的反應(yīng)，制備標(biāo)題化合物。環(huán)孢多肽C的蘇氨酸側(cè)鏈在進(jìn)行該反應(yīng)之前需要保護(hù)。II、環(huán)孢多肽-Suc-Gly-Tris在DCC和HOSu存在下，通過環(huán)孢多肽-Suc與Gly-Tris的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。III、環(huán)孢多肽-Suc-Gly-Tris單、二和三棕櫚酸酯在DCC存在下，通過摩爾比為1-2的環(huán)孢多肽-Suc-Gly-Tris與棕櫚酸的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。用制備型HPLC或通過硅膠色譜，用有機(jī)溶劑洗脫，分離三種標(biāo)題化合物。對(duì)于環(huán)孢多肽C，在純制前去除側(cè)鏈保護(hù)。制備環(huán)孢多肽-Suc-Gly-Tris-(棕櫚酸酯)n(其中n＝1、2或3)的方法二I、制備Suc-Gly-Tris-TriOTBDMS的芐基酯Suc-單芐基酯可以在強(qiáng)堿存在下，通過琥珀酸酐與芐醇的反應(yīng)來制備。殘留的未經(jīng)修飾的羧基在DCC和HOSu存在下與Gly-Tris反應(yīng)，生成Bzl-Suc-Gly-Tris。Tris的三個(gè)羥基在咪唑存在下通過與TBDMS氯化物的反應(yīng)進(jìn)行保護(hù)，生成標(biāo)題化合物。II、環(huán)孢多肽-Suc-Gly-Tris-單、二和三棕櫚酸酯在鈀碳的存在下，用氫將Bzl-Suc-Gly-Tris-TriOTBDMS的芐基酯除去，產(chǎn)生一個(gè)未保護(hù)的羧基，該羧基可在DCC的存在下與環(huán)孢多肽(A、B、D和G；上述的側(cè)鏈保護(hù)對(duì)于環(huán)孢多肽C是必須的)的羥基反應(yīng)，生成一個(gè)酯鍵。在該化合物中，Tris的三個(gè)TBDMS保護(hù)的羥基可通過乙酸的作用而去保護(hù)，并在DCC存在下與棕櫚酸反應(yīng)，生成標(biāo)題化合物的混合物。三個(gè)標(biāo)題化合物可用制備型HPLC或通過硅膠色譜來分離。實(shí)施例6氨甲喋呤-Gly-Tris-二和三棕櫚酸酯的合成合成路線概述設(shè)計(jì)的方法涉及氨甲喋呤(MTX)上谷氨?；拿摮?，其是用羧肽酶G進(jìn)行酶裂解，然后用谷氨酸代之，該谷氨酸的兩個(gè)羧基以選擇性地被酯化(α-特丁基；γ-甲基)。甲基酯的選擇性去除為連接Gly-Tris提供了位置，然后在此進(jìn)行棕櫚酸酯化，二棕櫚酸酯衍生物(和少量的三棕櫚酸酯)用二氧化硅色譜和/或萃取進(jìn)行分離。I、[{(2，4-二氨基-6-喋啶基)甲基}甲基氨基]苯甲酸如在文獻(xiàn)[J.Med.Chem.24，1450-1455(1981)]中所述，通過羧肽酶G將谷氨酸從氨甲喋呤上裂解下來，制備標(biāo)題化合物。I的收率實(shí)際上是定量的。II、α-特丁基γ-甲基谷氨酸酯根據(jù)文獻(xiàn)[JustusLiebigsAnn.Chem.646，134(1961)]，由γ-甲基L-谷氨酸酯制備標(biāo)題化合物。收率變化很大，一般為30-50％。得到的化合物II為油狀物，立即用于隨后的偶聯(lián)反應(yīng)。III、α-特丁基γ-甲基氨甲喋呤根據(jù)文獻(xiàn)[J.Med.Chem.24，1450-1455，(1981)]，從I和II制備標(biāo)題化合物。收率一般為50-60％。IV、α-特丁基氨甲喋呤根據(jù)文獻(xiàn)[J.Med.Chem.24，1450-1455，(1981)]，通過II的Ba(OH)2水解制備標(biāo)題化合物。1HNMR表明，得到化合物IV一般足夠純，無需用離子交換色譜進(jìn)行純制。收率一般為75-80％。V、氨甲喋呤-α-特丁基γ-Gly-Tris在IV(100mg，0.20mmol)的DMF/乙腈(1∶1，6ml)溶液中加入HOSu(21mg，0.22mmol)，隨后再加入DCC(45mg，0.22mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，并用HPLC(系統(tǒng)I)監(jiān)測。OSu酯的制備在5小時(shí)后完成＞85％，HPLC分析表明，剩余的是IV，帶有一些分解產(chǎn)物。加入Gly-Tris的溶液(在DMF中用10％Pd/C(1.5eq.，在3mlDMF)氫化而得)，用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)在30-60分鐘之內(nèi)完成。反應(yīng)混合物用水(3-5ml)稀釋，靜置10分鐘，然后過濾掉DCU。從濾液中除去溶劑，殘留物用制備型HPLC純制，在通過凍干除去溶劑后得到亮黃色固體的標(biāo)題化合物。收率為30mg-23％。在更大規(guī)模時(shí)，使用800mg的IV，V的收率為69％。HPLC表明產(chǎn)物的純度大于97％。VI、氨甲喋呤-α-特丁基酯γ-Gly-Tris(棕櫚酸酯)n(其中n＝2或3)在V(650mg，0.97mmol)于DCM(50ml)的懸浮液中加入足以影響溶解性的量的DMF(5-10ml)，然后加入DMAP(30mg)、棕櫚酸(500mg，2eq.)和DCC(400mg，2eq.)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時(shí)，然后用DCM(80ml)稀釋，再用冰冷卻10分鐘?；旌衔镞^濾，濾液用0.01M的鹽酸(100ml)萃取，然后再用鹽水(2×100ml)萃取。在干燥(硫酸鎂)和除去溶劑后，將殘留物放入二氧化硅柱，隨后用DCM、DCM/5％MeOH、DCM/10％MeOH洗脫，由此制得Tris和黃色帶的VI二棕櫚酸酯，將該黃色帶洗出。合并TLC證明為純的餾份，除去溶劑，得到亮黃色固狀的標(biāo)題化合物。VII、氨甲喋呤-γ-Gly-Tris-二棕櫚酸酯在VI(200mg，0.17mmol)中加入TFA(5ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0-30分鐘，然后到時(shí)將溶劑蒸除。殘留物在DCM(50ml)和水(50ml)之間分配，在水相中加入TEA，直至pH為大于7。此時(shí)加入乙酸，至pH到達(dá)3-4。收集有機(jī)相，用水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)TLC(丁醇/乙酸/水，4∶2∶1)證實(shí)為純的，用乙醇洗滌，然后干燥，得到金色固狀的標(biāo)題化合物。實(shí)施例7L-DOPA-Gly-Tris-(棕櫚酸酯)n(其中n＝1、2或3)的合成合成路線概述對(duì)DOPA的兩個(gè)酚羥基以及氨基進(jìn)行保護(hù)，然后制備Z3-DOPA的活性酯。全保護(hù)化合物之活性酯的形成最好是使用TPTU，這可能是由于該化合物的位阻特性。其與Gly-Tris-二棕櫚酸酯反應(yīng)，生成Z3-DOPA-Gly-Tris-二棕櫚酸酯。替代的合成方法是，將Z3-DOPA-Gly-Tris(通過活性酯法，從Z3-DOPA和Gly-Tris制得)棕櫚酰化。對(duì)這些產(chǎn)物進(jìn)行氫化，產(chǎn)生所希望的DOPA-Gly-Tris-二棕櫚酸酯和DOPA-Gly-Tris-三棕櫚酸酯。產(chǎn)率良好。I、N，O′，O′-三芐酯基-L-DOPA[Z3-DOPA]Z3-DOPA的制備方法見Felix等人，1974(J.Med.Chem.17，422-426)。標(biāo)題化合物的合成方法如下將L-DOPA(7g，35.5mmol)加至1M氫氧化鈉溶液(35.5ml)和水(74ml)的溶液中，該溶液在3頸燒瓶中處于氮?dú)夥障拢⒁杨A(yù)先冷卻至-10℃。劇烈攪拌該溶液，同時(shí)滴入1M氫氧化鈉(100ml)以及芐酯基氯(20.2g，116.5mmol)在乙醚(100ml)中的溶液，時(shí)間為1小時(shí)，溫度為-10℃。繼續(xù)在-10℃下攪拌1小時(shí)，在0℃下攪拌1小時(shí)，最后在20℃下攪拌2小時(shí)。過濾收集沉淀出的鈉鹽，用乙醚和水洗滌，然后在乙醚和1M檸檬酸(各100ml)之間分配。乙醚層用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，在真空下蒸除溶劑，得到粗的油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(18g，收率為84.6％)。進(jìn)一步用制備型HPLC(反相C18柱)純制標(biāo)題產(chǎn)物，得到色譜純的標(biāo)題產(chǎn)物，RtII為4.77′。II、Z3-DOPA-Gly-Tris-二棕櫚酸酯Z3-DOPA的活性酯是用以下方法制備的于攪拌下，將TPTU(1.68g，5.62mmol)的乙腈(30ml)溶液加至Z3-DOPA(1.68g，2.8mmol)的乙腈(20ml)和DIEA(550μl，pH為8.50)溶液中。反應(yīng)用HPLC監(jiān)測，然后在300nm下監(jiān)測。10分鐘后，反應(yīng)完全，在真空下除去溶劑和堿。殘留物重新溶解在DCM中，再蒸發(fā)，重復(fù)上述步驟兩次，以保證完全除去堿。于攪拌、氮?dú)夥蘸秃诎迪?，將殘留物在DCM(30ml)中的溶液加至GTP2(2.0g，3mmol)在DCM(15ml)中的溶液中。HPLC在260nm下的監(jiān)測表明，反應(yīng)在30分鐘后反應(yīng)完全，產(chǎn)生單一的產(chǎn)物。反應(yīng)混合物用DCM(120ml)稀釋，用水(3×120ml)洗滌，然后干燥(硫酸鈉)。DCM層包含希望的標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物在HPLC中只有一個(gè)峰(RtII為8.70′)。在真空下蒸除溶劑，殘留物重復(fù)用冷的乙腈洗滌，制得白色絮狀沉淀，3.40g，收率為98％。HPLC、TLC和NMR光譜表明，標(biāo)題產(chǎn)物是高純的。在催化劑量的10％鈀碳存在下，在乙醇中氫化上述產(chǎn)物5小時(shí)，制得L-DOPA-GTP2，RtII為8.50′，最大吸收在285nm處。收率為785mg，83.5％。HPLC分析表明，標(biāo)題產(chǎn)物的純度為99％，沒有母體藥物。III、Z3-DOPA-Gly-Tris的制備Z3-DOPA(800mg，1.33mmol)的干乙腈(10ml)溶液與TPTU(1g，3.4mmol)的乙腈(5ml)和DIEA(350μl，pH為8.3)溶液反應(yīng)，活性酯的形成用系統(tǒng)II的HPLC在300nm處監(jiān)測。反應(yīng)在10分鐘后完成，制得的活性酯的收率為89％，HPLC中RtII為5.19′。從DCM中重復(fù)蒸發(fā)溶劑和DIEA，得到油狀殘留物，將該殘留物重新溶解在乙腈(15ml)中，然后滴加至Gly-Tris(1g，5.6mmol)在新蒸的、干DMF(5ml)中的溶液中，同時(shí)攪拌。反應(yīng)用HPLC在300nm和260nm處監(jiān)測，這表明在HPLC系統(tǒng)I和II中都形成標(biāo)題產(chǎn)物(Rt分別為7.11′和3.05′)。在真空下除去溶劑，用制備型HPLC純制標(biāo)題產(chǎn)物，得到655mg的Z3-DOPA-Gly-Tris(收率為60.4％)。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與NMR光譜一致。IV、Z3-DOPA-Gly-Tris-二和三棕櫚酸酯如上所述，Z3-DOPA-Gly-Tris(600mg，1mmol)的DCM(10ml)溶液與棕櫚酸(312mg，1.22mmol)和DCC(250mg，1.2mmol)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)后連接HPLC，添加的棕櫚酸按10mg一份添加。在進(jìn)一步添加40mg棕櫚酸后，按1∶1的比例形成Z3-DOPA-Gly-Tris-單和二棕櫚酸酯，這是由HPLC測定的。在通過過濾除去DCU后，在真空下除去溶劑，用制備型HPLC(C18柱)分離混合物。在反應(yīng)進(jìn)行期間，大部分產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二和三棕櫚酸酯的形式，將它們分離，得到260mg的二棕櫚酸酯和520mg的三棕櫚酸酯，HPLC追蹤混合物計(jì)算出百分?jǐn)?shù)(21％P2；35％P3)。在Pd/C催化劑的存在下，通過在乙醇中的氫化，得到L-DOPA-GTP2和GTP3，制得希望的標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例8苯丁酸氮芥-Gly-Tris-(棕櫚酸酯)n(其中n＝1、2或3)的合成標(biāo)題化合物的制備方法是制備苯丁酸氮芥的活性酯，然后使之與Gly-Tirs-單、二和三棕櫚酸酯(GTPn)(它們是通過氫化Z-GTPn來制備的)的混合物反應(yīng)。得到的產(chǎn)物用柱色譜和制備型HPLC純制。I、苯丁酸氮芥-Gly-Tris-(棕櫚酸酯)n(其中n＝1、2或3)稱重苯丁酸氮芥(0.913g，3mmol)和HOSu(414mg，3.6mmol)，放入裝有磁性攪拌子的50ml燒瓶中。加入DCM(15ml)，攪拌溶液5分鐘。在5分鐘之內(nèi)加入DCC(742mg，3.6mmol)的DCM(15ml)溶液。分析型HPLC表明，反應(yīng)在1小時(shí)后完全。過濾溶液，殘留物用DCM(10ml)潤洗。將合并的濾液收集在燒瓶中，攪拌，然后加入固態(tài)的GTPn(4g)。繼續(xù)攪拌過夜，加入新的GTPn(300mg)。2小時(shí)后，HPLC證實(shí)不存在苯丁酸氮芥-OSu酯，這表明反應(yīng)完全。在真空下蒸發(fā)(＜40℃)混合物。產(chǎn)物用硅膠色譜(使用己烷∶乙酸乙酯)和制備型HPLC純制，產(chǎn)生高純的產(chǎn)物。II、苯丁酸氮芥-Gly-Tris-單棕櫚酸酯在0℃下，在苯丁酸氮芥(0.972g，3.2mmol)的DCM(32ml)溶液中部分地添加DCC(0.726g，3.5mmol)和HOSu(0.387g，3.3mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜。在根據(jù)HPLC(系統(tǒng)I)監(jiān)測表明反應(yīng)完全后，過濾沉淀物(DCU)，用干DCM(10ml)洗滌。在濾液中部分地加入Gly-Tris-單棕櫚酸酯(1.208g，2.9mmol)，同時(shí)在室溫下劇烈攪拌過夜。在反應(yīng)完全后，得到的混合物用DCM稀釋，然后用水洗滌幾次。有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，在真空下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用閃柱色譜(80％乙酸乙酯/己烷，2.5％MeOH/乙酸乙酯)純制，得到淡黃色的半固體狀的標(biāo)題化合物(0.950g)，收率為46.6％。III、苯丁酸氮芥-Gly-Tris-三棕櫚酸酯在0℃下，在苯丁酸氮芥(0.240g，0.789mmol)的DCM(16ml)溶液中添加DCC(0.171g，0.828mmol)和DMAP(0.005g，0.039mmol)，然后加入Gly-Tris-三棕櫚酸酯(0.740g，0.828mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾沉淀物，濾液用5％乙酸水溶液洗滌，然后用水洗滌三次，直至pH為7。有機(jī)相干燥(硫酸鎂)，然后在真空下濃縮。粗產(chǎn)物用閃柱色譜(30％、40％乙酸乙酯/己烷)純制，然后用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色固狀標(biāo)題化合物(0.45g)，收率為48.2％。實(shí)施例9氫化可的松和氫化可的松脂肪酸綴合物在UVB模型中的抗炎作用所用的藥物氫化可的松購自SigmaChemicals(LotNo.13H0525.H-4001)。氫化可的松-Suc-GTP2、氫化可的松-Suc-GTP3和17b氫化可的松Suc-GTP3是如上所合成的。UVB紅斑測定事先未暴露于UVB的i/bSkh-1種無毛白化體雌性小鼠用于所有的實(shí)驗(yàn)中。平均鼠齡為12周。將小鼠以每組3只(平均重量為30g)裝入盒中。用帶有UVB管的FS40光源誘導(dǎo)紅斑的形成(發(fā)炎)。小鼠暴露于UVB中15分鐘，相當(dāng)于2MED(最小紅斑劑量)的照射。對(duì)被照射的小鼠進(jìn)行后照射(post-irradiation)處理，或是在UVB照射的前幾天進(jìn)行預(yù)處理，其方法是用Gilson吸移管將100μl在載體乙醇中的氫化可的松、氫化可的松-Suc-GTP2、或氫化可的松-Suc-GTP3均勻地分散在小鼠的背部。小鼠放置24小時(shí)，然后用手持測微計(jì)測量皮膚皺褶。實(shí)驗(yàn)作為研究的初始部分，首先檢查氫化可的松對(duì)UVB誘導(dǎo)的炎癥的作用。用2MED的UVB照射一組Skh-1小鼠，然后局部涂覆氫化可的松乙醇溶液。24小時(shí)后測定凈皮膚皺褶厚度的增加(NSFT)。濃度曲線確定對(duì)2MEDUVB照射進(jìn)行最佳抗炎防護(hù)所需的氫化可的松的最適劑量。0.5mg/小鼠的劑量對(duì)紅斑和水腫的防護(hù)幾乎是100％。該方法用在隨后的檢查氫化可的松綴合物之作用的實(shí)驗(yàn)中。氫化可的松-琥珀酸酯脂肪酸綴合物以及它們對(duì)UVB誘導(dǎo)的水腫的防護(hù)檢查長期局部涂覆氫化可的松-琥珀酸酯脂肪酸綴合物。使用0.5和1(w/v)％(分別相當(dāng)于0.5mg和1.0mg/小鼠)濃度的氫化可的松。結(jié)果如下。測試的綴合物在UV照射前5和3天涂覆。在0天時(shí)，在UV照射后涂覆綴合物，以避免UV吸收的可能性(sunscreen效應(yīng))。0.5mg/小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果見表1。表10.5mg/小鼠之氫化可的松和綴合物(HC-Suc-GTP2和GTP3以及17-b-HC-Suc-GTP3)的平均凈皮膚皺褶厚度(10-2mm)測量值*0.5mg相應(yīng)于HC的濃度結(jié)果三種形式的氫化可的松-琥珀酸酯綴合物，氫化可的松-Suc-Gly-Tris-二棕櫚酸酯(HC-Suc-GTP2)、氫化可的松-Suc-Gly-Tris-三棕櫚酸酯(HC-Suc-GTP3)以及17-b-HC-Suc-GTP3，在UVB照射后的第0天，將它們涂覆時(shí)，它們預(yù)防UVB誘導(dǎo)的水腫的活性相當(dāng)于氫化可的松活性的50％。還觀察到，在UVB照射的前3天將綴合物涂覆在小鼠皮膚上，兩種綴合物都有預(yù)防作用，其中一個(gè)看起來比氫化可的松略好一些。對(duì)綴合物的應(yīng)答有一個(gè)平緩(延遲)，這表明改變了釋放模式。在1mg/小鼠的較高濃度時(shí)，氫化可的松綴合物在第3天的預(yù)防作用在所有的測試化合物中都增強(qiáng)(表2)。氫化可的松綴合物的作用仍有延遲，表明更持續(xù)、更平穩(wěn)的釋放模式。表21(w/v)％之氫化可的松和綴合物的平均凈皮膚皺褶厚度測量值*0.5mg相應(yīng)于HC的濃度結(jié)論在小鼠UVB炎癥模型中確定了氫化可的松-琥珀酸酯脂肪酸綴合物的效用。總的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)是，合成的氫化可的松脂肪酸綴合物的形式在預(yù)防UVB誘導(dǎo)的紅斑和水腫之生物作用上與氫化可的松相似。重要的是，脂肪酸綴合物向表皮釋放的模式似乎已發(fā)生改變，這為第0天時(shí)的全部活性延遲所證實(shí)。結(jié)果表明，對(duì)于氫化可的松，使用脂肪酸綴合物分子在提高透皮釋放的區(qū)域化作用上是有利的。如此之改變的釋放模式還降低了在長時(shí)間使用氫化可的松時(shí)H-P-A軸向下調(diào)節(jié)所帶來的副作用。實(shí)施例10接觸性超敏反應(yīng)試驗(yàn)試驗(yàn)所用方法見“CurrentProtocolsinImmunology”(Voll，Section4.2，EdsColigan等人，(1991)NIH)。致敏劑為噁唑酮。該方法簡述如下UVB照射。用單FL40SEUVB熒光管(Oliphant)在反射batten中照射小鼠，提供的照射在目標(biāo)距離用帶有UVB檢測儀的InternationalLightIL1700輻射計(jì)測定為2.6×104W/cm2UVB，所述檢測儀的靈敏度在250-315nm。小鼠接受0.1179J/cm2UVB照射，構(gòu)成一個(gè)如前所確定的最小紅斑劑量(MED)，每個(gè)小鼠連續(xù)照射3天，照射時(shí)小鼠為自由的，并將籠蓋打開。累積劑量導(dǎo)致中等的、未起水泡的紅斑。用彈簧測微計(jì)(Mercer，St.Albans，UK)在第一次UVB照射后的第24小時(shí)，即第三次UVB照射之前，發(fā)現(xiàn)此時(shí)的反應(yīng)最大，測量中背部皮膚皺褶厚度，由此定量紅斑，作為此反應(yīng)的水腫組成部分。系統(tǒng)的接觸性超敏反應(yīng)的誘發(fā)。在第1、2和3天的相同時(shí)間，在小鼠背部照射1MEDUVB(或沒有UVB照射)。在第8和9天，通過在腹部皮膚局部涂覆0.1ml的3(w/v)％新制備噁唑酮(SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO)乙醇溶液，使小鼠(照射的和未照射的)致敏。在第15天，使用彈簧測微計(jì)測量已預(yù)先感染之耳部的厚度，然后通過在各耳郭的表面上涂覆5μl新制備噁唑酮乙醇溶液使小鼠感染。在16-24小時(shí)重復(fù)測量耳厚，并記錄下最大的耳厚。計(jì)算各處理組中平均預(yù)感染和平均后感染的耳厚之間的差，作為凈耳腫。用Student’s檢驗(yàn)，估算處理組之間的凈耳腫差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在后UVB照射的10分鐘之內(nèi)，在小鼠上涂覆載體、0.5mg/小鼠HC、0.5mg/小鼠HC-Suc-GTP2、1mg/小鼠17-bHC-Suc-GTP3或17-bHC。使用了總共3MED的未遮蔽UVB。(表3)表3接觸性超敏反應(yīng)結(jié)果結(jié)果所有測試樣品表明了對(duì)UVB誘發(fā)的免疫抑制(其是通過對(duì)致敏劑系統(tǒng)應(yīng)答而產(chǎn)生的耳厚增加來表現(xiàn)的)之預(yù)防作用。這似乎表明母體藥物或綴合物之間在改變UVB引起的免疫抑制的能力上沒有差異。但重要的是，綴合物在產(chǎn)生系統(tǒng)應(yīng)答上的活性與母體藥物是一樣的。實(shí)施例11AZT測定AZT和AZT-脂肪酸綴合物的生物活性細(xì)胞毒性和抗HIV活性。I、細(xì)胞毒性用JURKAT(急性T細(xì)胞人白血病)和外周血單核細(xì)胞(PBMC)，在體外測試AZT和AZT-脂肪酸綴合物(AZT-Suc-GTP1、P2和P3)的細(xì)胞毒性。細(xì)胞與藥物一起溫育，然后通過比色增殖測試測定存活性。方法a)細(xì)胞培養(yǎng)條件將JURKAT細(xì)胞接種在96孔板中，密度為1.6×104細(xì)胞/200μl全RPMI1640培養(yǎng)基±藥物，然后培養(yǎng)64小時(shí)。通過在Ficoll-Paque(Pharmacia)上的離心，從三位健康的捐獻(xiàn)者上分離人外周血單核細(xì)胞(PBMC)。將細(xì)胞接種在96孔板中，密度為2×105細(xì)胞/200μl全RPMI培養(yǎng)基±藥物，然后培養(yǎng)40小時(shí)。b)藥物釋放將藥物溶解在乙醇中，然后加至培養(yǎng)基中。培養(yǎng)基中乙醇的最終濃度不超過1(v/v)％。c)存活性測定使用Promega的MTS測定法(CellTiter96TM含水非放射性細(xì)胞增殖試驗(yàn)(AqueousNon-RadioactiveCellProliferationAssay))確定存活性。將試劑(40μl)加至各孔中，然后在1-4小時(shí)后測定在490nm處的吸收值。比較藥物與不含藥物的培養(yǎng)基(100％存活)對(duì)細(xì)胞存活性的作用。不含細(xì)胞的孔(0％存活)作為背景吸收度的對(duì)照。至少測定3個(gè)孔的濃度。通過線性回歸計(jì)算相對(duì)對(duì)照細(xì)胞的細(xì)胞生長的50％抑制(IC50)所需的濃度。結(jié)果AZT-Suc-GTP1的細(xì)胞毒性比母藥高40倍(表4)。綴合物對(duì)PBMC的細(xì)胞毒性也比AZT高。表4AZT和AZT-Suc-GTP1對(duì)PBMC和JURKAT細(xì)胞的的細(xì)胞毒性II、抗HIV活性另外還測試了AZT-Suc-GTP1和AZT-Suc-GTP2的抗HIV活性。感染細(xì)胞與化合物一起溫育5天。化合物溶解在DMSO中，然后使用稀釋5倍的。測定以下參數(shù)融合的形成、病毒抗原gp120的產(chǎn)生、細(xì)胞存活數(shù)。在未感染的細(xì)胞中測定了細(xì)胞毒性。使用以下兩個(gè)細(xì)胞系感染HIV-IMN的C8166(人T-類成淋巴細(xì)胞(lymphoblastoidcell))感染HIV-IU4550的JM(半成熟的來自類成淋巴細(xì)胞白血病的人T-細(xì)胞)AZT對(duì)于JM細(xì)胞的活性非常差，這可能是因?yàn)榱柞；蛔?，所以只是用來證實(shí)化合物的作用模式。結(jié)果表5AZT-Suc-GTP1、AZT-Suc-GTP2、AZT和ddI對(duì)JM和C8166細(xì)胞之細(xì)胞生長和HIV感染(Aggp120的產(chǎn)生)的作用EC50＝在感染的細(xì)胞培養(yǎng)基中Aggp120減少50％時(shí)的濃度IC50＝細(xì)胞生長降低50％時(shí)的藥物濃度AZT-Suc-GTP1綴合物對(duì)兩個(gè)細(xì)胞系的細(xì)胞毒性都是AZT的50倍(表5)，這與PMBC和JURKAT(表4)中的發(fā)現(xiàn)一致。P2綴合物的細(xì)胞毒性在JM和C8166細(xì)胞中都觀察到(比AZT高25倍)。表6AZT和綴合物的EC50之比(表5的數(shù)據(jù)在JM細(xì)胞系中的病毒對(duì)AZT-Suc-GTP1更為敏感，比AZT高12.5倍(表6)對(duì)病毒毒性的增加沒有反映在HIV感染模型中融合的形成或感染細(xì)胞生長模式；該作用只在檢測抗原時(shí)被觀察到。JM細(xì)胞系不能象C8166細(xì)胞那樣代謝AZT，但可以通過P1綴合物更多地釋放AZT，使得在細(xì)胞中形成高濃度的三磷酸酯。討論對(duì)于PBMC、JURKAT、C8166和JM細(xì)胞，AZT-Suc-GTP1的細(xì)胞毒性比AZT要大，這表明細(xì)胞吸收增加。細(xì)胞激酶將AZT轉(zhuǎn)化為AZT-三磷酸酯，它抑制了HIV的反轉(zhuǎn)錄酶(RT)，而且以高出100倍的濃度抑制細(xì)胞α-DNA聚合酶。看來綴合物增加了細(xì)胞吸收，由此也增加了細(xì)胞毒性(表5)。在感染的JM細(xì)胞中，AZT-Suc-GTP1在降低由HIV產(chǎn)生的Aggp120上更為有力，但是因?yàn)樵摶衔锛?xì)胞毒性的原因，細(xì)胞沒有恢復(fù)并正常地生長。這些都是非常正面的結(jié)果，而且與綴合物被細(xì)胞吸收并代謝以釋放AZT產(chǎn)生通常方式的作用相一致。它們的細(xì)胞毒性(如果是靶向的，這是非常有益的)，雖然超過未經(jīng)修飾的AZT，但在足夠低的水平時(shí)是可以使用的。這些發(fā)現(xiàn)也說明了目前AZT治療中的一些主要限制，即快速清除、差的生物利用度、以及向淋巴系統(tǒng)的釋放差，而淋巴系統(tǒng)是病毒載體的主要地點(diǎn)。在此引用Charman和Porter的話(1996AdvancedDrugDeliveryReviewsinpress)“與親脂性前體藥物有關(guān)的主要機(jī)會(huì)在于(i)在口服后繞過肝臟的首過代謝，以及(ii)藥物向淋巴系統(tǒng)的靶向”。另外，親脂性前體藥物如本發(fā)明的AZT-Suc-GTP1應(yīng)具有持續(xù)釋放模型的作用。這些特征應(yīng)使降低副作用所需的AZT總劑量下降，盡管與AZT相比綴合物的細(xì)胞毒性一般更高一些。實(shí)施例12苯丁酸氮芥在體外用JURKAT細(xì)胞(急性T細(xì)胞人白血病)測試了苯丁酸氮芥和苯丁酸氮芥脂肪酸綴合物(CGTP1、P2和P3)的細(xì)胞毒性。細(xì)胞與藥物一起溫育，然后通過比色增殖測試測定存活性。還測試了對(duì)其他細(xì)胞系(PC3人前列腺癌細(xì)胞、B16鼠黑素瘤細(xì)胞和人外周血單核細(xì)胞)的細(xì)胞毒性。方法a)細(xì)胞培養(yǎng)條件將JURKAT細(xì)胞接種在96孔板中，密度為1.6×104細(xì)胞/200μl全RPMI培養(yǎng)基±藥物，然后培養(yǎng)64小時(shí)。將在75cm2燒瓶中1∶3分裂的融合PC3細(xì)胞接種在96孔板中，在全RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)48小時(shí)。除去培養(yǎng)基，然后在孔中加入全RPMI培養(yǎng)基±藥物。細(xì)胞進(jìn)一步培養(yǎng)72小時(shí)。將在75cm2燒瓶中1∶8分裂的融合B16細(xì)胞接種在96孔板中，在全EMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)48小時(shí)。除去培養(yǎng)基，然后在孔中加入全EMEM培養(yǎng)基±藥物。細(xì)胞進(jìn)一步培養(yǎng)48小時(shí)。通過在Ficoll-Paque(Pharmacia)上的離心，從三位健康的捐獻(xiàn)者上分離人外周血單核細(xì)胞(PMBC)。將細(xì)胞接種在96孔板中，密度為2×105細(xì)胞/200μl全RPMI培養(yǎng)基±藥物，然后培養(yǎng)40小時(shí)。b)藥物釋放測試兩種釋放類型i)乙醇。將藥物溶解在乙醇中，然后加至培養(yǎng)基中。培養(yǎng)基中乙醇的最終濃度不超過1(v/v)％。該釋放用于JURKAT、PMBC、PC3和B16細(xì)胞類型的實(shí)驗(yàn)。ii)板的涂覆。將藥物溶解在乙醇中，然后將等分液(最多至40μl)加至90(v/v)％異丙醇中。再將溶液(50μl)加至96孔板的孔中，在37℃下加熱除去溶劑。加入培養(yǎng)基±細(xì)胞。該釋放用于JURKAT細(xì)胞的一些實(shí)驗(yàn)。c)存活性測定使用Promega的MTS測定法(CellTiter96TM含水非放射性細(xì)胞增殖試驗(yàn))確定存活性。將試劑(40μl)加至各孔中，然后在1-4小時(shí)后測定在490nm處的吸收值。比較藥物與不含藥物的培養(yǎng)基(100％存活)對(duì)細(xì)胞存活性的作用。不含細(xì)胞的孔(0％存活)作為背景吸收度的對(duì)照。至少測定3個(gè)孔的濃度。通過線性回歸計(jì)算相對(duì)于對(duì)照細(xì)胞的細(xì)胞生長的50％抑制(IC50)所需的濃度。結(jié)果a)細(xì)胞毒性對(duì)所有的測試細(xì)胞，CGTP1的細(xì)胞毒性都比苯丁酸氮芥高(表7)表7在不同細(xì)胞類型中導(dǎo)致對(duì)照細(xì)胞的細(xì)胞生長50％抑制所需的苯丁酸氮芥和CGTP1的濃度(IC50)()＝PBMC分離的捐獻(xiàn)者的數(shù)量在JURKAT細(xì)胞中觀察到活性增加15倍。CGTP1對(duì)正常細(xì)胞(PBMC)毒性的增加不是非常大(約為5倍)。JURKAT細(xì)胞似乎比PBMC更耐苯丁酸氮芥。CGTP1對(duì)兩種細(xì)胞類型的細(xì)胞毒性處于相似的濃度。CGTP1綴合物對(duì)PC3和B16細(xì)胞類型的更大。對(duì)JURKAT細(xì)胞的毒性，CGTP1比苯丁酸氮芥和CGTP1之等摩爾混合物更大。CGTP1沒有活性。這表明苯丁酸氮芥向GTP1的綴合對(duì)于觀察到的細(xì)胞毒性的增加是必須的(表7、8、9)。b)載體的作用在研究劑量范圍內(nèi)，兩種載體(乙醇和異丙醇)對(duì)細(xì)胞都是沒有毒性的。通過涂覆板的化合物釋放增加了苯丁酸氮芥和CGTP1的IC50值(表8)，但是該釋放方法檢測到了CGTP2和CGTP3的活性(表9)，而在將這些化合物釋放至乙醇中的培養(yǎng)基時(shí)，沒有觀察到該結(jié)果。該作用可能是由于降低了P2和P3綴合物在體外測試時(shí)在水中的溶解度。表8通過板的涂覆和向培養(yǎng)基中添加乙醇溶液向JURKAT細(xì)胞釋放的苯丁酸氮芥和CGTP1的IC50值的比較</tables>表9</tables>討論在各種細(xì)胞類型中，苯丁酸氮芥P1綴合物的生物活性都增加了。CGTP2和CGTP3對(duì)JURKAT細(xì)胞的細(xì)胞毒性也有提高。實(shí)施例13嗎啡使用小鼠測定嗎啡(Mo)和脂肪酸綴合物在抗傷害感受性(antinociceptive)測試中的生物活性。方法在實(shí)驗(yàn)中使用Quackenbush種小鼠(雄性，5周齡，約30g活重)。在實(shí)驗(yàn)前和實(shí)驗(yàn)期間，對(duì)動(dòng)物不限制食物和飲水。將動(dòng)物分成多個(gè)組，每組12只，并單獨(dú)稱重。計(jì)算每組的平均重量。然后將小鼠放置在加熱至50℃的金屬塊上，測量動(dòng)物表現(xiàn)出不舒適時(shí)的試劑(基線反應(yīng)，對(duì)照)。給小鼠腹膜內(nèi)注射(ip)各種劑量的嗎啡或嗎啡-脂肪酸綴合物。嗎啡是其水溶液，嗎啡-脂肪酸綴合物是包含10％甘油單油酸酯、21％Miglyol、6％乙醇、24％Tween80(33％)和39％水組成的乳液。將0.2ml的合適溶液ip注射至各小鼠中。在注射后的不同時(shí)間測定在熱板上的反應(yīng)。在各實(shí)驗(yàn)中，測定3個(gè)劑量的嗎啡和嗎啡-脂肪酸綴合物和2個(gè)時(shí)間點(diǎn)。每種處理用單獨(dú)一只小鼠，整個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)至少3次。攝下所有動(dòng)物的反應(yīng)，在一些情況下，讓不知道小鼠接受何種處理的獨(dú)立人員評(píng)價(jià)小鼠的行為舉止。請(qǐng)獨(dú)立人員根據(jù)以下要點(diǎn)給小鼠打分0＝小鼠焦慮不安，痛苦1＝中等的不適2＝?jīng)]有焦慮不安或不適，仍較機(jī)敏3＝平靜、溫順，根本沒有焦慮平均獨(dú)立人員的結(jié)果。還估測小鼠在處理后的協(xié)調(diào)性，其方法是將小鼠放置在轉(zhuǎn)速為1.6rpm的Rotor-Rod上。估測動(dòng)物呆在旋轉(zhuǎn)棒上的能力。結(jié)果實(shí)驗(yàn)1嗎啡和嗎啡-Suc-GTP2(5、10和20mg嗎啡/kg)在注射后1和4小時(shí)時(shí)對(duì)小鼠的作用重復(fù)4次該實(shí)驗(yàn)，并通過分析方差來分析結(jié)果。在不同劑量的檢測藥物之間沒有顯著差異。但是，如果將不同劑量的藥物的結(jié)果匯集在一起，將能發(fā)現(xiàn)差異(表10)。表10在ip注射嗎啡或嗎啡-Suc-GTP2后1和4小時(shí)小鼠的反應(yīng)和行為得分。所示結(jié)果是平均值±SEM，每組有12只小鼠結(jié)果是通過分析方差來分析的。時(shí)間反應(yīng)的p＝0.13；行為得分的p＝0.11。時(shí)間反應(yīng)和行為得分的數(shù)據(jù)表明，嗎啡-Suc-GTP2比未綴合的嗎啡具有更持久的止痛作用。也對(duì)用嗎啡-Suc-GTP2處理的小鼠進(jìn)行了協(xié)調(diào)性測試。在注射后1和4小時(shí)后，它們?nèi)阅艽粼谛D(zhuǎn)棒上，與嗎啡處理的動(dòng)物一樣。這表明嗎啡-Suc-GTP2沒有影響測試動(dòng)物的協(xié)調(diào)性，而且產(chǎn)生了真正的止痛作用。實(shí)驗(yàn)2在5mgMo/kg時(shí)，嗎啡和嗎啡-Suc-GTP2活性的持續(xù)時(shí)間嗎啡由嗎啡-Suc-GTP2中緩慢釋放表明在注射后1小時(shí)幾乎沒有活性，但在注射后的4和6小時(shí)活性增加(表11)。嗎啡在1小時(shí)時(shí)顯示最大的活性，但隨時(shí)間而降低。表11在ip注射嗎啡或嗎啡-Suc-GTP2(5mgMo/kg)后1和4小時(shí)小鼠的平均時(shí)間反應(yīng)(n)＝重復(fù)次數(shù)實(shí)驗(yàn)3嗎啡和Mo-Suc-GTP3(1和10mgMo/kg)在注射4和6小時(shí)后對(duì)小鼠的作用Mo-Suc-GTP3也表現(xiàn)出比嗎啡更持久的作用(表12)。表12在ip注射嗎啡和Mo-Suc-GTP3(1和10mgMo/kg)后4和6小時(shí)小鼠的平均時(shí)間反應(yīng)所示結(jié)果是平均時(shí)間反應(yīng)(秒)，而且重復(fù)4次該實(shí)驗(yàn)。各平均值的標(biāo)準(zhǔn)差＝±2.86。討論嗎啡與GTP2的綴合物具有止痛活性，而且不影響小鼠的總活動(dòng)性能。嗎啡-GTP2具有緩釋模式，且比現(xiàn)有藥物嗎啡具有更為持久的止痛作用。Mo-Suc-GTP3具有相似的作用。實(shí)施例14L-DOPA在帕金森氏病的動(dòng)物模型中測試L-DOPA和L-DOPA-GTP2的生物活性，帕金森氏病是由腦中神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺濃度低下導(dǎo)致的。小鼠用利血平進(jìn)行預(yù)處理，該藥物可耗竭多巴胺，并導(dǎo)致動(dòng)物的緊張癥。測定L-DOPA和L-DOPA-GTP2逆轉(zhuǎn)上述病癥的能力。方法在實(shí)驗(yàn)中使用Quackenbush種小鼠(雄性，5周齡，約30g活重)。在實(shí)驗(yàn)前和實(shí)驗(yàn)期間，對(duì)動(dòng)物不限制食物和飲水。給小鼠腹膜內(nèi)注射(ip)利血平(5mg/kg)，4小時(shí)后測試緊張癥。如果小鼠能在直徑為4.5cm的塞子上保持5分鐘，將可判斷其是緊張癥的。然后給緊張癥的動(dòng)物ip注射L-DOPA或L-DOPA-GTP2并觀察，這些藥物在使用前方懸浮于Miglyol(200-400ul/小鼠)。結(jié)果實(shí)驗(yàn)1L-DOPA的抗利血平活性在向緊張癥小鼠給藥L-DOPA后，如果所給劑量為364mg/kg或更高，所有動(dòng)物都變得活躍(表13)。活躍性比正常小鼠高。動(dòng)物表現(xiàn)急跳的步態(tài)，而且有L-DOPA產(chǎn)生的毒性作用，如直立、流涎和蹦跳。表13L-DOPA的抗利血平活性-＝仍有緊張癥；+＝非?；钴S</tables>實(shí)驗(yàn)2L-DOPA和L-DOPA-GTP2的抗利血平活性如在實(shí)驗(yàn)1中所觀察到的，L-DOPA使緊張癥小鼠變得非?；钴S(表14)。只接受miglyol和低劑量的L-DOPA-GTP2(9.1和91mgDOPA/kg)的小鼠沒有恢復(fù)。接受高劑量L-DOPA-GTP2(364和637mgDOPA/kg)的小鼠在給藥后的7和5小時(shí)分別顯示出恢復(fù)的信號(hào)。這些動(dòng)物移動(dòng)緩慢，而且是間歇性的，但沒有顯示出高的活性水平和用L-DOPA處理時(shí)導(dǎo)致的毒性作用。這些結(jié)果表明，L-DOPA-GTP2具有在緊張癥小鼠腦中形成多巴胺的能力。反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間以及反應(yīng)的性質(zhì)(在5-8小時(shí)的緩慢移動(dòng)對(duì)在20分鐘時(shí)的過度活躍小鼠)，說明其緩慢釋放。表14L-DOPA和L-DOPA-GTP2的抗利血平活性-＝?jīng)]有反應(yīng)；+＝非常活躍；M＝移動(dòng)緩慢(n)＝處理動(dòng)物的數(shù)目討論在小鼠中，L-DOPA-GTP2具有逆轉(zhuǎn)利血平誘導(dǎo)的緊張癥之能力。在給藥后顯示出緩慢釋放的作用，而在L-DOPA中可見的毒性未觀察到。實(shí)施例15腫瘤細(xì)胞毒性模型測試氨甲喋呤和苯丁酸氮芥以及它們的脂肪酸綴合物方法將C57黑鼠分組，首先皮下注射2×105B16黑素瘤細(xì)胞。細(xì)胞懸浮于沒有血清的MEM中。將腹部切開，注射100μl細(xì)胞+MEM。在注射后的8-10天，在注射點(diǎn)出可見生長的B16腫瘤斑點(diǎn)。用測微計(jì)測量腫瘤，并在注射藥物(8-10天)之前照相。將細(xì)胞毒性藥物和它們的脂肪酸綴合物溶解在或懸浮于4∶1豆油∶油酸乙酯中。將10mg/ml或20mg/ml母體藥物或脂肪酸綴合物的溶液制成與母體藥物相同的摩爾濃度，然后以0.5mg或1mg的劑量注射到與腫瘤相同的區(qū)域中。對(duì)腫瘤進(jìn)行拍照、測量并每2-3天重新注射。腫瘤生長速率見表15，藥物以及藥物綴合物作用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析見表16。表15在C57小鼠中藥物和藥物綴合物對(duì)B16腫瘤大小(mm3)的作用</tables>**MTX＝氨甲喋呤Chlor或(C)＝苯丁酸氮芥**GTP2＝Gly-Tris-二棕櫚酸酯**/1-/8表示單個(gè)小鼠的數(shù)目，如CGTP2/4＝CGTP2的小鼠數(shù)為4。表16C57小鼠中B16腫瘤大小的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。在各測量日期的數(shù)值相對(duì)于最初尺寸的變化進(jìn)行調(diào)整。單位是數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)修正的腫瘤尺寸；括號(hào)內(nèi)的數(shù)字是SD。所有結(jié)果的顯著差異在95％的水平，只有MTX與對(duì)照組沒有顯著差異。所有其他的藥物都與對(duì)照組是顯著差異的，但相互之間不是。結(jié)果表明1、在載體與氨甲喋呤(MTX)處理的小鼠之間沒有顯著差異。2、在兩個(gè)不同濃度時(shí)，在載體/MTX和MTXGTP2綴合物之間存在顯著差異，但是在兩個(gè)綴合物組中沒有差異。3、在載體和苯丁酸氮芥、CGTP2(0.5mg)和CGTP2(1.0mg)組之間存在顯著差異。4、在苯丁酸氮芥組和兩個(gè)綴合物組或這些組之間沒有差異。5、在苯丁酸氮芥測試組(7只小鼠中有3只死亡)觀察到高毒性；在其他測試組中沒有觀察到毒性。6、雖然與苯丁酸氮芥相比，苯丁酸氮芥綴合物的細(xì)胞毒性并不是明顯有利的，但綴合物的更低毒性對(duì)治療是有利的。結(jié)論本發(fā)明已經(jīng)表明，如果通過添加一至三個(gè)脂肪酸酰基衍生物來修飾非甾體抗炎藥，它們與未經(jīng)修飾的母體藥物相比在透皮給藥時(shí)具有更長的活性(見國際專利申請(qǐng)No.PCT/AU94/00440，此專利的內(nèi)容在此引入作為參考)。本發(fā)明還表明，如果以類似的方式來修飾其他的治療藥物，這些藥物在生物上是積極的，而且與未經(jīng)修飾的藥物相比活性改變?？梢岳斫獾氖?，本領(lǐng)域技術(shù)人員在不偏離本發(fā)明實(shí)質(zhì)或范圍下，對(duì)以上具體實(shí)施方案所描述的本發(fā)明進(jìn)行諸多改動(dòng)和/或改進(jìn)。因此，本發(fā)明的實(shí)施方案只是說明性的而非限制性的。權(quán)利要求1.一種如下式的化合物其中，X是皮甾酮類激素或藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；?，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。2.如權(quán)利要求1的化合物，其中，X是氫化可的松或可的松。3.如權(quán)利要求1或2的化合物，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接則通過21位的羥基。4.一種如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是皮甾酮類激素或藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?。5.如權(quán)利要求4的化合物，其中，X是氫化可的松或可的松。6.如權(quán)利要求4或5的化合物，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接則通過21位的羥基。7.延長或改變皮甾酮類激素或藥物的活性的方法，其包括給藥下式的化合物其中，X是皮甾酮類激素或藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是連接基團(tuán)AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；?，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的酰基。8.如權(quán)利要求7的方法，其中，X是氫化可的松或可的松。9.如權(quán)利要求7或8的方法，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接則通過21位的羥基。10.延長或改變皮甾酮類激素或藥物的活性的方法，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是皮甾酮類激素或藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。11.如權(quán)利要求10的方法，其中，X是氫化可的松或可的松。12.如權(quán)利要求10或11的方法，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接則通過21位的羥基。13.一種如下式的化合物其中，X是嗎啡類藥物的一員，并通過3或6位上羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；錀l件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。14.如權(quán)利要求13的化合物，其中，X是在3或6位經(jīng)修飾的嗎啡，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。15.一種如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是嗎啡類藥物的一員，并通過3或6位上的羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。16.如權(quán)利要求15的化合物，其中，X是在3或6位經(jīng)修飾的嗎啡，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。17.延長或改變嗎啡類藥物的活性的方法，其包括給藥下式的化合物其中，X是嗎啡類藥物的一員，并通過3或6位上的羥基與Y相連Y是連接基團(tuán)AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；?，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。18.如權(quán)利要求17的方法，其中，X是在3或6位經(jīng)修飾的嗎啡，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。19.延長或改變嗎啡類藥物的活性的方法，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是嗎啡類藥物的一員，并通過3或6位上的羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。20.如權(quán)利要求20的方法，其中，X是在3或6位經(jīng)修飾的嗎啡，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。21.一種如下式的化合物其中，X是抗病毒核苷類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。22.如權(quán)利要求21的化合物，其中，X是AZT。23.如權(quán)利要求21或22的化合物，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。24.一種如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是抗病毒核苷類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?。25.如權(quán)利要求24的化合物，其中，X是AZT。26.如權(quán)利要求24或25的化合物，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。27.延長或改變抗病毒核苷藥物的活性的方法，其包括給藥下式的化合物其中，X是抗病毒核苷類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是連接基團(tuán)AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；?，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。28.如權(quán)利要求27的方法，其中，X是AZT。29.如權(quán)利要求27或28的方法，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。30.延長或改變抗病毒核苷類藥物的活性的方法，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是抗病毒核苷藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。31.如權(quán)利要求30的方法，其中，X是AZT。32.如權(quán)利要求30或31的方法，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。33.一種下式的化合物其中，X是環(huán)孢多肽類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。34.如權(quán)利要求33的化合物，其中，X是環(huán)孢多肽C。35.如權(quán)利要求33或34的化合物，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。36.一種如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是環(huán)孢多肽類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。37.如權(quán)利要求36的化合物，其中，X是環(huán)孢多肽C。38.如權(quán)利要求36或37的化合物，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。39.延長或改變環(huán)孢多肽類藥物的活性的方法，其包括給藥下式的化合物其中，X是環(huán)孢多肽類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是連接基團(tuán)AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；錀l件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。40.如權(quán)利要求39的方法，其中，X是環(huán)孢多肽C。41.如權(quán)利要求39或40的方法，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。42.延長或改變環(huán)孢多肽類藥物的活性的方法，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是環(huán)孢多肽類藥物的一員，并通過羥基與Y相連Y是間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?3.如權(quán)利要求42的方法，其中，X是環(huán)孢多肽C。44.如權(quán)利要求43或43的方法，其中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸。45.一種如下式的化合物其中，X是葉酸鹽拮抗劑的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。46.如權(quán)利要求45的化合物，其中，X是氨甲喋呤，Y為不存在，或是氨基酸、乙醇酸、3-羥基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接優(yōu)選為氨甲喋呤之谷氨酰基上的γ-羧基上的酰胺鍵或酯鍵。47.一種如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是葉酸鹽拮抗劑的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。48.如權(quán)利要求47的化合物，其中，X是氨甲喋呤，Y為不存在，或是氨基酸、乙醇酸、3-羥基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接優(yōu)選為氨甲喋呤之谷氨?；系摩?羧基上的酰胺鍵或酯鍵。49.延長或改變?nèi)~酸鹽拮抗劑的活性的方法，其包括給藥下式的化合物其中，X是葉酸鹽拮抗劑的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；?，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。50.如權(quán)利要求49的方法，其中，X是氨甲喋呤，Y為不存在，或是氨基酸、乙醇酸、3-羥基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接優(yōu)選為氨甲喋呤之谷氨酰基上的γ-羧基上的酰胺鍵或酯鍵。51.延長或改變?nèi)~酸鹽拮抗劑之一的活性的方法，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是葉酸鹽拮抗劑的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?2.如權(quán)利要求51的方法，其中，X是氨甲喋呤，Y為不存在，或是氨基酸、乙醇酸、3-羥基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接優(yōu)選為氨甲喋呤之谷氨酰基上的γ-羧基上的酰胺鍵或酯鍵。53.一種如下式的化合物其中，X是多巴類藥物的一員，并通過羧基或氨基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；?，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的酰基。54.如權(quán)利要求53的化合物，其中，X是多巴，Y為不存在，或?yàn)榘被?、乙醇酸?-羥基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接為羧基上的酰胺鍵或酯鍵。55.一種如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是多巴類藥物的一員，并通過羧基或氨基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。56.如權(quán)利要求55的化合物，其中，X是多巴，Y為不存在，或?yàn)榘被?、乙醇酸?-羥基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接為羧基上的酰胺鍵或酯鍵。57.延長或改變多巴類藥物的活性的方法，其包括給藥下式的化合物其中，X是多巴類藥物的一員，并通過羧基或氨基與Y相連Y是任選的連接基團(tuán)AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；?，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?8.如權(quán)利要求57的方法，其中，X是多巴，Y為不存在，或?yàn)榘被帷⒁掖妓帷?-羥基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接為羧基上的酰胺鍵或酯鍵。59.延長或改變多巴類藥物之一的活性的方法，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是多巴類藥物的一員，并通過羧基或氨基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?。60.如權(quán)利要求59的方法，其中，X是多巴，Y為不存在，或?yàn)榘被?、乙醇酸?-羥基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接為羧基上的酰胺鍵或酯鍵。61.一種如下式的化合物其中，X是苯丁酸氮芥類藥物的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的?；?，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?2.如權(quán)利要求61的化合物，其中，X是苯丁酸氮芥，Y為不存在，或?yàn)榘被?、乙醇酸?-羥基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接為羧基上的酰胺鍵或酯鍵。63.一種如下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是苯丁酸氮芥類藥物的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?。64.如權(quán)利要求63的化合物，其中，X是苯丁酸氮芥，Y為不存在，或?yàn)榘被?、乙醇酸?-羥基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接為羧基上的酰胺鍵或酯鍵。65.延長或改變苯丁酸氮芥類藥物的活性的方法，其包括給藥下式的化合物其中，X是苯丁酸氮芥類藥物的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的連接基團(tuán)AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，是氫、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其條件是，R1、R2和R3中至少一個(gè)是衍生于脂肪酸的?；?。66.如權(quán)利要求65的方法，其中，X是苯丁酸氮芥，Y為不存在，或?yàn)榘被?、乙醇酸?-羥基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接為羧基上的酰胺鍵或酯鍵。67.延長或改變苯丁酸氮芥類藥物的活性的方法，其包括給藥下式的化合物X-Y-[AA]n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是苯丁酸氮芥類藥物的一員，并通過羧基與Y相連Y是任選的間隔基AA是氨基酸；n是0-5的數(shù)字，而R4是衍生于脂肪酸的?；?8.如權(quán)利要求67的方法，其中，X是苯丁酸氮芥，Y為不存在，或?yàn)榘被?、乙醇酸?-羥基丙酸或乳酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，連接為羧基上的酰胺鍵或酯鍵。全文摘要本發(fā)明涉及一系列綴合在一至三個(gè)衍生于脂肪酸之?；系闹委熁衔铩＿@些治療化合物選自:1、皮甾酮類藥物;2、類阿片藥物以及類阿片拮抗劑;3、抗病毒核苷,如AZT;4、環(huán)孢多肽以及相關(guān)的環(huán)肽類藥物;5、包括氨甲喋呤的葉酸鹽拮抗劑,葉酸和葉酸類似物;6、兒茶酚胺前體,如多巴和多巴胺,以及兒茶酚胺,如腎上腺素、去甲腎上腺素和衍生物;7、包含羧酸基的烷基化劑,如苯丁酸氮芥和苯丙氨酸氮芥。這些治療化合物通過連接基團(tuán)而綴合在脂肪酸上,所述連接基團(tuán)包括tromethamine或乙醇胺衍生物。具體而言,本發(fā)明涉及通過將上述治療化合物綴合至一至三個(gè)脂肪酸的?；苌锷蟻砀淖兯鼈兊乃幋鷦?dòng)力學(xué)分布和釋放模式。文檔編號(hào)C07C237/20GK1178535SQ96192543公開日1998年4月8日申請(qǐng)日期1996年1月15日優(yōu)先權(quán)日1996年1月15日發(fā)明者羅伯特·喬治·惠特克,維羅尼卡·朱迪斯·本德爾,韋恩·杰拉德·賴?yán)?米諾·穆加達(dá)姆申請(qǐng)人:聯(lián)邦科學(xué)技術(shù)研究組織