專利名稱：作為5－羥色胺－6配體的吲哚基烷基胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為5-羥色胺-6配體的吲哚基烷基胺衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥用組合物以及使用它們的治療方法。
背景技術(shù)：
相信各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮、抑郁、運(yùn)動(dòng)障礙等與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)或5-羥色胺的失調(diào)有關(guān)。5-羥色胺停留在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并且已知影響許多類型的病癥，包括精神病疾病、運(yùn)動(dòng)行為、飲食行為、性行為和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。通過各種5-HT受體亞型調(diào)節(jié)5-羥色胺的作用。已知5-HT受體包括5-HT1家族(如5-HT1A)、5-HT2家族(如5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亞型。
最近克隆了已確定的人體5-羥色胺-6(5-HT6)受體亞型，并且據(jù)報(bào)道其mRNA分布廣泛。在嗅結(jié)節(jié)、紋狀體、伏隔核、齒狀回和海馬的CA1、CA2和CA3區(qū)域中觀察到最高水平的5-HT6受體mRNA。在小腦的顆粒層、幾個(gè)間腦核子、扁桃體和在皮層觀察到較低水平的5-HT6受體mRNA。RNA印跡試驗(yàn)顯示5-HT6受體mRNA似乎僅存在于大腦中，幾乎沒有證據(jù)表明其存在于外周組織中。許多抗精神病藥劑對(duì)5-HT6受體的高親和力，以及它的mRNA在紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和伏隔核中的定位，提示這些化合物的某些臨床作用可能是通過該受體誘導(dǎo)的。因此，相信5-HT6受體配體在某些CNS疾病的治療中具有潛在的用途，這些疾病例如如焦慮癥、抑郁癥、癲癇癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、注意力缺乏障礙、偏頭痛、認(rèn)知記憶增進(jìn)(如治療早老性癡呆)、睡眠紊亂、飲食紊亂(如厭食或易餓病)、神經(jīng)退化性疾病(如中風(fēng)或頭部外傷)、恐慌發(fā)作、藥物濫用(如可卡因、乙醇、煙堿或苯并二氮雜)脫癮性腦綜合征、精神分裂癥等；或治療某些胃腸道疾病如腸易激惹綜合征。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供在各種與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中可用作治療劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法和藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)特征是所提供的化合物也可用于進(jìn)一步研究和闡明5-HT6受體。
通過以下闡述的詳細(xì)說明本發(fā)明的各種目的和特征將變得更加顯而易見。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供式I的吲哚基烷基胺衍生物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Q為SO2、CO、CONR9或CSNR10；n為2或3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立為H、鹵素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；
R3和R4各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；R5和R6各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或R5和R6可與它們連接的原子一起形成任選取代的5-至7-元環(huán)，所述環(huán)任選含有一個(gè)額外的選自O(shè)、N或S的雜原子；R7為H、鹵素或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R8為在橋頭含有N原子并任選含有1、2或3個(gè)另外選自O(shè)、N或S的雜原子的、任選取代的8-至13-元雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系；m為0或?yàn)?或2的整數(shù)；R9和R10各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R12、R13、R19和R23各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R14、R15和R22各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；和R16、R17、R18、R20和R21各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C4烷基基團(tuán)；或R20和R21可與它們連接的原子一起形成任選含有另外選自O(shè)、N或S的雜原子的5至7元環(huán)。
本發(fā)明還提供用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法和組合物。
發(fā)明詳述所述5-羥色胺-6(5-HT6)受體是最近通過分子克隆識(shí)別的受體之一。其廣泛結(jié)合用于精神病治療的化合物的能力，加上其在大腦的誘人分布激發(fā)了人們對(duì)能夠與所述受體相互作用或影響所述受體的新化合物的極大興趣。為了解5-HT6受體在精神病、認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能和控制、記憶、情緒等中的可能作用，作出了極大的努力。最后，認(rèn)真地尋找證明對(duì)5-HT6受體具有結(jié)合親和力的化合物，在5-HT6受體的研究中作為一種手段，并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病治療中作為潛在的治療劑，例如見C.Reavill和D.C.Rogers，Current Opinion inInvestigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma Press Ltd。
令人驚訝地是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I的吲哚基烷基胺衍生物證明對(duì)5-HT6受體具有親和力。有利地，所述胺衍生物可用作治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的有效的治療藥物。因此，本發(fā)明提供式I的吲哚基烷基胺衍生物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Q為SO2、CO、CONR9或CSNR10；n為2或3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立為H、鹵素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，；R3和R4各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；R5和R6各自獨(dú)立為H，或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或R5和R6可與它們連接的原子一起形成任選取代的5至7元環(huán)，該環(huán)任選含有一個(gè)額外的選自O(shè)、N或S的雜原子；
R7為H、鹵素或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R8為在橋頭含有N原子并任選含有1、2或3個(gè)另外選自O(shè)、N或S的雜原子的、任選取代的8-至13-元雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系；m為0，或?yàn)?或2的整數(shù)；R9和R10各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R12、R13、R19和R23各自獨(dú)立為H，或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R14、R15和R22各自獨(dú)立為H，或任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；和R16、R17、R18、R20和R21各自獨(dú)立為H，或任選取代的C1-C4烷基基團(tuán)；或R20和R21可與它們連接的原子一起形成任選含有另外選自O(shè)、N或S的雜原子的5至7元環(huán)。
本說明書和權(quán)利要求書中使用的，術(shù)語鹵素表示Br、Cl、I或F，而術(shù)語環(huán)雜烷基表示5-至7-元環(huán)烷基環(huán)體系，其含有1或2個(gè)雜原子，雜原子可以相同或不同，選自N、O或S并任選含有一個(gè)雙鍵。包括在本文表示的術(shù)語環(huán)雜烷基環(huán)體系舉例如下，其中W為NR、O或S；而R為H或以下描述的任選取代基 類似地，本說明書和權(quán)利要求書中使用的，術(shù)語雜芳基表示5至10元芳香環(huán)體系，其含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的雜原子，所述雜原子可以相同或不同。此類雜芳環(huán)體系包括吡咯基、azolyl、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基等。術(shù)語芳基表示碳環(huán)的芳香環(huán)體系，如6至10個(gè)碳原子的芳香環(huán)，例如苯基、萘基等。本文使用的術(shù)語鹵代烷基表示含有1到2n+1個(gè)相同或不同的鹵素原子的CnH2n+1基團(tuán)，而本文使用的術(shù)語鹵代烷氧基表示含有1到2n+1個(gè)相同或不同的鹵素原子的OCnH2n+1基團(tuán)。
在橋頭含有一個(gè)N并任選含有1、2或3個(gè)另外選自N、O或S的雜原子的8至13元雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系，本文表示的包括在該術(shù)語中的示例如下，其中W為NR、O或S；而R為H或以下描述的任選取代基 在本說明書和權(quán)利要求書中，當(dāng)指出術(shù)語如C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基或在橋頭含有一個(gè)N的8至13元雙環(huán)的或三環(huán)的環(huán)體系被任選取代時(shí)，任選存在的取代基基團(tuán)可為一個(gè)或多個(gè)，如通常用于藥用化合物開發(fā)或此類化合物的修飾，以影響化合物的結(jié)構(gòu)/活性、持續(xù)性、吸收性、穩(wěn)定性或其它有益的性質(zhì)的這些取代基，可為兩個(gè)或三個(gè)、相同或不同。此類取代基的具體實(shí)例包括鹵原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；?、烷氧基羰基、羧基、烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；被柞；?、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、芐基、芐基氧基、雜芳基、環(huán)雜烷基或環(huán)烷基基團(tuán)，優(yōu)選鹵素原子或低級(jí)烷基基團(tuán)。一般可存在0-3個(gè)取代基。當(dāng)存在任何一個(gè)前述的取代基時(shí)或含有一個(gè)烷基取代基基團(tuán)時(shí)，所述取代基可以是直鏈的或支鏈的并可含有高達(dá)12個(gè)，直到6個(gè)，更直到4個(gè)的碳原子。
R1和R2的實(shí)例獨(dú)立為氫、鹵素(如氟、氯、溴)、C1-C6烷基(如甲基)、羥基、苯基取代的C1-C6烷基(如芐基)和C1-C6烷氧基(如甲氧基)；例如其中取代在5-和/或6-和/或7-位。
例如Q可為SO2。
n的實(shí)例為2。
R8的實(shí)例為任選取代的咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，2-b][1，3]噻唑基，或苯并[d]-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑環(huán)體系，如R8為6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基。
R7的實(shí)例為H。
例如R3和R4可獨(dú)立為H或C1-C6烷基如甲基。每個(gè)R3或R4的出現(xiàn)的含義可相同或不同，如一個(gè)R3可以為H而另一個(gè)可以為甲基。
R5和R6的實(shí)例獨(dú)立為H、C1-C6烷基和苯基取代的C1-C6烷基。R5和R6當(dāng)與氮原子一起為5-或6-元環(huán)時(shí)，R5和R6的實(shí)例為每個(gè)被C1-C6烷基或COOH任選取代的吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基。
藥學(xué)上可接受的鹽可為由式I化合物與一種藥學(xué)上可接受的酸形成的任何的酸加成鹽，所述酸如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、甲磺酸等。
本發(fā)明化合物包括酯、氨基甲酸鹽或其它常規(guī)的藥物前體形式，它們通常為本發(fā)明化合物的功能性衍生物，在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的活性部分。相對(duì)地，本發(fā)明的方法包含用式I化合物或用一種在此未詳細(xì)公開的化合物(但是經(jīng)給藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I化合物)治療上述各種病癥的治療方法。也包括這些化合物進(jìn)入生物體系產(chǎn)生的定義為活性類的本發(fā)明化合物的代謝物。
本發(fā)明化合物可以作為一種或多種立體異構(gòu)體存在。所述各種立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員應(yīng)該理解，當(dāng)濃縮時(shí)或當(dāng)與其它立體異構(gòu)體分離時(shí)，相對(duì)于其它立體異構(gòu)體的一種立體異構(gòu)體可更具有活性或?qū)⒊尸F(xiàn)有益的作用。另外，熟練的技工知道怎樣分離、濃縮或選擇性地制備所述的立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括式I化合物、其立體異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物可作為立體異構(gòu)體的混合物、單一立體異構(gòu)體或光學(xué)活性形式存在。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為其中Q為SO2的式I那些化合物。其中n為2的那些式I化合物也是優(yōu)選化合物。另一組優(yōu)選的式I化合物為那些其中R8為6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基的化合物。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為那些其中Q為SO2而R7為氫的式I化合物。另一組更優(yōu)選的化合物為那些其中Q為SO2、n為2而R7為氫的式I化合物。另外更優(yōu)選的化合物為那些其中Q為SO2、n為2、R7為氫、R8為6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基的式I化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為如下化合物，其立體異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽1 2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙胺；2 2-{1-[(咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙胺；3 {2-{1-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；4 {2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；5 芐基-{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}胺6 1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；7 1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚；8 1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；9 芐基-{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；10 {2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}苯乙胺；11 1-{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}吡咯烷-2-甲酸；12 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺；13 (R)-2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺；14 (S)-2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺；15 2-[1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；16 2-[1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；
17 2-[1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；18 {2-[1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；19 {2-[1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；20 {2-[1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；21 {2-[1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；22 {2-[1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；23 {2-[1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；24 2-[5-氯-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；25 2-[5-氯-1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；26 2-[5-氯-1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；27 2-[5-氯-1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；28 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙胺；29 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙胺；30 2-[5-溴-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；
31 2-[5-芐氧基-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；32 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-5-甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺；33 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-6-甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺；34 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-7-甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺；35 3-(2-氨基-乙基)-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-5-酚；36 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]乙胺；37 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-6-氟-1H-吲哚-3-基]乙胺；本發(fā)明也提供制備式(I)化合物的方法，所述方法包含以下方法之一a)使其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同本文定義的式B化合物 與一種適宜的含有基團(tuán)R8-Q-的磺?；?、酰化、氨基甲酰化或硫代氨基甲?；噭┓磻?yīng)，其中R8如上定義，而Q為SO2、CO、CONR9或CSNR10；如果需要，在反應(yīng)位置和/或在反應(yīng)取代基基團(tuán)上保護(hù)所述反應(yīng)物，并除去所有的保護(hù)基團(tuán)以便得到相應(yīng)的式(I)化合物；或b)從其中R5被保護(hù)基團(tuán)所取代的式I化合物中除去保護(hù)基團(tuán)，以便得到其中NR5R6為-NHR6的相應(yīng)的式(I)化合物；c)使式(C)化合物， 其中n、R1、R2、R3、R4、R7、R8Q同本文定義和L為一個(gè)離去基團(tuán)如鹵素(如溴)，與式HNR5R6的胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)化合物；或d)將含有一個(gè)反應(yīng)取代基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物；或e)將式(I)的堿性化合物轉(zhuǎn)化為一種酸加成鹽或反之亦然；或f)從異構(gòu)體的混合物中分離式(I)化合物的一種異構(gòu)體；或g)將其中n、R1、R2、R3、R4、R7、R8和Q同本文定義的式(D)的疊氮化物
轉(zhuǎn)化為其中R5和R6皆為H的相應(yīng)的式(I)化合物。
進(jìn)行上述反應(yīng)的方法對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是眾所周知的和/或在本文闡述。在本文所述的任一反應(yīng)中分子中的反應(yīng)取代基基團(tuán)或位置可在反應(yīng)前用適宜的、對(duì)反應(yīng)條件顯惰性的保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，并在反應(yīng)后除去所述保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明化合物可用常規(guī)的合成方法和標(biāo)準(zhǔn)的分離及離析技術(shù)(如果需要)方便地進(jìn)行制備。例如，其中Q為SO2、n為2而R3和R4為H(Ia)的式I化合物可通過以下步驟制備，使式I的吲哚衍生物順序與乙二酰氯、胺(HNR5R6)反應(yīng)，得到式III的中間體；用氫化鋰鋁還原式III的羰基基團(tuán)，得到相應(yīng)的式IV的3-乙基胺衍生物；并使所述的式IV衍生物與一種堿如叔丁氧醇化鉀或氫化鈉反應(yīng)，隨后與磺酰氯(R8SO2Cl)反應(yīng)得到所需的式Ia產(chǎn)物。該反應(yīng)順序顯示于流程圖I中。
流程圖I 對(duì)于其中R5或R6為H的式IV的中間體，在最后的磺?；襟E前可用一種常規(guī)的保護(hù)試劑，如二碳酸二叔丁基酯保護(hù)式IV的胺。然后產(chǎn)生的N保護(hù)的式I化合物可在酸的存在下去保護(hù)。
作為備選，式Ia化合物可通過以下步驟制備，使式V的3-(2-溴乙基)衍生物相繼與一種堿和一種磺酰氯(R8SO2Cl)反應(yīng)，得到式VI中間體并使式VI中間體與一種胺HNR5R6反應(yīng)，得到所需的式Ia產(chǎn)物。該反應(yīng)步驟顯示于流程圖II。
流程圖II 其中R3或R4不為H而Q為SO2的式I化合物(Ib)可如下制備通過相繼使式II中間體與Grignard試劑，如乙基溴化鎂以及式VII的氨基酰氯反應(yīng)，得到3-酰化的式VIII化合物；用還原試劑如氫化鋰鋁還原所述的式VIII化合物，得到相應(yīng)的式IX的3-烷基氨基化合物，并按照以上在流程圖I和II中所述磺酰化式IX化合物，得到所需的式Ib產(chǎn)物。該反應(yīng)順序顯示于流程圖III。
流程圖III 在其中R5或R6為H的情況下，式VII的氨基酰氯的氮原子被保護(hù)且相應(yīng)的生成物可用常規(guī)的方法脫保護(hù)，得到其中R5或R6為H的所需的式Ib化合物。
其中Q為SO2；n為3；而R3、R4、R5、R6和R7為H的式I化合物(Ic)可如下制備通過使式X的芳基肼鹽酸鹽順序與3，4-二氫-2H-吡喃反應(yīng)，得到式XI的吲哚-3-基-丙-1-醇；用溴置換羥基基團(tuán)，得到相應(yīng)的式XII的溴代化合物；使式XII化合物與疊氮化鈉反應(yīng)以便形成式XIII的疊氮化物；磺?；絏III疊氮化物，得到式XIV的化合物并通過與三苯基膦反應(yīng)轉(zhuǎn)化XIV化合物為所需的式Ic胺。該反應(yīng)順序顯示于流程圖IV。
流程圖IV 類似地，其中Q為CO、CONR9或CSR10的式I化合物可用以上在流程圖I、II、III和IV中所闡述的方法制備，并采用適宜取代的酰氯、異氰酸酯或異硫氰酸酯代替R8SO2Cl。
用于上述反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)包括叔丁基羧酸酯、芐基、乙?；?、芐氧基羰基，或任一常規(guī)的、已知在標(biāo)準(zhǔn)的合成方法中保護(hù)堿性氮的基團(tuán)。
磺酰氯，R8SO2Cl，可購買獲得或通過常規(guī)技術(shù)制備。例如，式Xva和XVb的6-取代的-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基磺酰氯可如下制備通過使2-氨基噻唑與氯代乙酸或適宜的氯代甲基酮反應(yīng)，分別得到2-亞氨基-4-噻唑啉-3-基乙酸(XVIa)或2-亞氨基-4-噻唑啉-3-基酮(XVIb)；使XVIa或XVIb與POCl3反應(yīng)，在XVIa的情況下得到6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑(XVIIa)，或在XVIb的情況下得到6-取代的-咪唑并[2，1-b]噻唑XVIIb；并使XVIIa和XVIIb化合物分別順序與氯代磺酸和POCl3反應(yīng)，得到所需的式Xva和XVb的磺酰氯。該反應(yīng)在流程圖V中闡述，其中R為一個(gè)如上所述的任選的取代基，鹵素除外。
流程圖V 有利地，本發(fā)明提供制備其中Q為SO2而R5和R6不為H的式I化合物(Id)的方法，該方法包括在堿的存在下、任選在一種溶劑中使式XVIII化合物與磺酰氯(R8SO2Cl)反應(yīng)。該方法顯示于流程圖VI中。
流程圖VI 適宜用于本發(fā)明方法的堿為強(qiáng)堿如NaH、KOt-Bu或任何的、能夠從堿性吲哚或氮茚(benzazole)氮原子上移去質(zhì)子的常規(guī)堿。
有利地，式I的本發(fā)明化合物可用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如運(yùn)動(dòng)、情緒、精神病、認(rèn)知、神經(jīng)變性等疾病，例如早老性癡呆、帕金森氏病、注意力不集中障礙、焦慮癥、癲癇癥、抑郁癥、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、睡眠紊亂、神經(jīng)變性的疾病(如頭部損傷或中風(fēng))、飲食紊亂(如厭食或食欲過盛)、精神分裂癥、記憶喪失、與藥物或煙堿濫用后的脫癮性腦綜合征有關(guān)的疾病等有關(guān)的疾病等，或某些胃腸道疾病如腸易激惹綜合征。因此，本發(fā)明向有需要的患者提供治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的方法，該方法包括給所述患者提供治療有效量的如上所述的式I化合物?？赏ㄟ^口服或胃腸外給藥或以任何已知的、能夠有效給予治療劑量的常用方法給需要的患者提供所述化合物。
在治療一種具體的CNS疾病中所提供的治療有效量可根據(jù)具體的治療病癥、患者的體型大小、年齡和響應(yīng)模式、疾病的嚴(yán)重性、主治醫(yī)師的診斷等而變化。通常，口服給藥的每日有效量大約為0.01到1,000mg/kg，優(yōu)選0.5到500mg/kg而胃腸外給藥的有效量大約為0.1到100mg/kg，優(yōu)選0.5到50mg/kg。
在實(shí)踐中，通過以固體或液體的形式給予所述化合物或其前體而提供本發(fā)明化合物，以純的形式或與一種或多種常規(guī)的藥用載體或賦形劑聯(lián)合的形式提供本發(fā)明化合物。因此，本發(fā)明提供包含藥學(xué)上可接受的載體及有效量的如上所述的式I化合物的藥用組合物。
適宜用于本發(fā)明組合物的固體載體包括一種或多種也可作為調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、助壓制劑(compressionaides)、粘合劑、片劑-崩解劑或包囊材料的物質(zhì)。在散劑中，所述載體可為磨碎的固體，與磨碎的式I化合物混合。在片劑中，式I化合物可與具有必要的壓制特性的載體以適宜的比例混合并按所需形狀和大小壓制。固體粉劑和片劑可含有直到99％重量的式I化合物。適宜用于所述的本發(fā)明組合物的固體載體包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)的蜂蠟和離子交換樹脂。
任何藥學(xué)上可接受的、適宜用于制備溶液劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑和酏劑的液體載體可在本發(fā)明組合物中使用。式I化合物可溶解或懸浮于一種藥學(xué)上可接受的液體載體中如水、一種有機(jī)溶劑、或一種藥學(xué)上可接受的油或脂肪、或它們的混合物中。所述的液體組合物可含有其它適宜的藥用添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、滲透調(diào)節(jié)劑等。適于口服和胃腸外給藥的液體載體的實(shí)例包括水(特別是含有以上添加劑的水，如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)或它們的衍生物、或油(如分餾過的椰子油和花生油)。對(duì)于胃腸外給藥，所述載體也可為一種油酯如油酸乙酯或十四烷酸異丙酯。
為無菌溶液或懸浮液的本發(fā)明組合物適宜肌內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射或皮下注射。無菌溶液也可靜脈內(nèi)給藥。適宜口服給藥的本發(fā)明組合物可為液體或固體組合物形式。
為了更清楚地理解并且為了更清楚地闡述本發(fā)明，在下面闡述具體的實(shí)施例。以下實(shí)施例僅僅是例證而不能理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍和根本的原則。
除非另外說明，否則所有的比例為重量比。術(shù)語NMR和HPLC分別表示核磁共振和高效液相色譜。術(shù)語THF和EtOAc分別表示四氫呋喃和乙酸乙酯。
實(shí)施例12-{1-[6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙胺鹽酸鹽的制備 用二碳酸二叔丁基酯(6.5g，27.8mmol)和碳酸鉀(7.5g，54.4mmol)處理色胺(4.2g，26.2mmol)在1∶1丙酮∶水的混合物中的溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)，真空下濃縮至水溶液混合物并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。在室溫下，用叔丁醇鉀(4.3g，39mmol，2當(dāng)量)分批處理得到的殘余物(5.6g，21mmol)和6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(5.01g，19.5mmol)在THF中的混合物，攪拌16小時(shí)，傾入飽和的碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液、經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。層析純化該產(chǎn)生的殘余物(硅膠，10％-60％乙酸乙酯的己烷溶液作為梯度洗脫劑)，得到保護(hù)的5-磺酰基-色胺中間體，一種棕褐色的固體，5.6g(60％產(chǎn)率)。用4N HCl的二噁烷溶液(40ml，11當(dāng)量)處理所述中間體(6.8g，14.2mmol)的異丙醇溶液，攪拌4小時(shí)并過濾。用乙醚洗滌濾餅并風(fēng)干，得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種灰白色的固體3.2g(55％產(chǎn)率)。mp 239-241℃，通過NMR和質(zhì)譜分析鑒別。
實(shí)施例23-(2-溴乙基)-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺?；?吲哚的制備 在室溫下，用叔丁醇鉀(0.48g，1.1當(dāng)量)處理3-(2-溴乙基)吲哚(1.0g，4.46mmol)和6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(0.96g，1.1當(dāng)量)在THF中的混合物，攪拌16小時(shí)，用飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種棕色油狀物，1.2g(58％產(chǎn)率)，用HPLC和質(zhì)譜分析識(shí)別。
實(shí)施例3{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺的制備 用甲胺(2M的甲醇溶液，0.4ml，2當(dāng)量)處理3-(2-溴乙基)-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺?；?吲哚(92mg，0.20mmol)的THF溶液，在50℃加熱24小時(shí)，冷卻并在真空下濃縮。用HPLC1純化所產(chǎn)生的殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種白色的固體，18.5mg，用HPLC2和質(zhì)譜分析識(shí)別。
1HPLC條件(制備)Gilson制備性HPLC系統(tǒng)；YMC Pro C18，20mm×50mm ID，5uM柱；2ml注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度時(shí)間095％A；2分鐘95％A；14分鐘10％A；15分鐘10％A，16分鐘95％A；流速22.5ml/分鐘；檢測(cè)254nmDAD。
2HPLC條件(分析)Hewlett Packard 1100 HPLC系統(tǒng)；Waters XterraC18，2mm×30mm ID，3uM柱；5ul注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度時(shí)間095％A；0.2分鐘95％A；3分鐘5％A；流速1.2ml/分鐘；檢測(cè)254nm DAD。
實(shí)施例4-11N-取代的-2-{1-[(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙胺衍生物的制備 采用基本上與上述方法相同的方法并使用適宜的胺，獲得顯示于表I的化合物并用HPLC和質(zhì)譜分析鑒別。
表I 實(shí)施 HPLC1例號(hào)R5R6分鐘 M+H4 CH3CH31.75 4105 H CH2C6H52.01 4726 -CH2-CH2-CH2-CH2-1.74 4367 -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- 1.69 4658 -CH2-CH2-0-CH2-CH21.67 4509 CH3CH2C6H51.88 48610 H CH2CH2C6H51.90 48611 -CH(CO2H)-CH2-CH2-CH2-1.96 4801HPLC條件(分析)Hewlett Packard 1100 HPLC系統(tǒng)；Waters XterraC18，2mm×30mm ID，3uM柱；5ul注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度時(shí)間095％A；0.2分鐘95％A；3分鐘5％A；流速1.2ml/分鐘；檢測(cè)254nm DAD.
實(shí)施例122-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺鹽酸鹽的制備
用二碳酸二叔丁基酯(7.7g，55.5mmol，3當(dāng)量)處理α-甲基色胺甲磺酸酯(5.0g，18.5mmo1)在丙酮∶水1∶1的混合物中的溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)，濃縮至水溶液混合物并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。在室溫下，用叔丁醇鉀(820mg，7.3mmol，1.1當(dāng)量)分批處理所產(chǎn)生的部分殘余物(2.0g，7.3mmol，1.1當(dāng)量)與6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(1.7g，6.6mmol，1.0當(dāng)量)在THF中的混合物，攪拌1小時(shí)，傾入飽和的碳酸氫鈉中并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。層析純化所產(chǎn)生的殘余物(硅膠，20％-50％乙酸乙酯的己烷溶液作為梯度洗脫劑)，得到標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿，一種棕色油狀物，1.7g(50％產(chǎn)率)。用4N HCl的二噁烷和THF溶液處理，隨后過濾并從乙醇中重結(jié)晶濾餅，得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種淺棕色固體1.0g(40％產(chǎn)率)。通過NMR和質(zhì)譜分析鑒別。
實(shí)施例13(S)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-酮的制備 在N2保護(hù)下，于0℃用乙基溴化鎂(9ml，3.0M乙醚溶液，27mmol，3當(dāng)量)滴加處理吲哚(1.1g，9.3mmol，1.0當(dāng)量)的二氯甲烷溶液，使其溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)，冷卻到0℃，用Fmoc-L-丙氨酰氯(14.0mmol，1.5當(dāng)量)的二氯甲烷溶液滴加處理，使其溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)，傾入50ml 1NHCl水溶液，冷卻到0℃并在0℃下攪拌15分鐘。使相分離。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到殘余物。用飽和的碳酸氫鈉稀釋該殘余物并用乙酸乙酯提取。合并提取液并在真空下濃縮，得到殘余物，將其溶解于10％哌啶的二甲基甲酰胺溶液并在室溫下攪拌1小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉稀釋所產(chǎn)生的溶液并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種棕色的油狀物，0.8g(47％產(chǎn)率)，用HPLC和質(zhì)譜分析鑒別。
實(shí)施例14(S(-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙胺的制備 用NaBH4(285mg，7.49mmol，3.0當(dāng)量)分批處理(S)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基)-丙-1-酮(0.47g，2.5mmol，1.0當(dāng)量)在乙腈和異丙醇中的溶液，在回流溫度下加熱24小時(shí)，在N2保護(hù)下，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用甲醇結(jié)束反應(yīng)，濃縮并使其分配于水和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯相經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種棕色油狀物，用HPLC和質(zhì)譜分析鑒別。
實(shí)施例15(S)-2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺鹽酸鹽的制備
于0℃滴加碳酸鉀(3.5g，25mmol)水溶液處理(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙胺(0.43g，2.5mmol)和二碳酸二叔丁基酯(0.60g，2.75mmol)在丙酮中的混合物，使其溫?zé)嶂潦覝?6小時(shí)，濃縮至水性殘余物并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮至干。層析純化殘余物(硅膠，10％-50％乙酸乙酯的己烷溶液作為梯度洗脫劑)，得到保護(hù)的-2-甲基色胺。在室溫下，用叔丁醇鉀(77mg，0.68mmol)處理保護(hù)的色胺(0.17g，0.62mmol)與6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(0.16g，0.62mmol)在THF中的混合物，攪拌1小時(shí)，傾入飽和的碳酸氫鈉中并用乙酸乙酯提取。合并提取液，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。將產(chǎn)生的殘余物分散于THF和4N HCl的二噁烷溶液中，攪拌16小時(shí)，真空下濃縮并經(jīng)HPLC1純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種米色固體，0.62mg(35％產(chǎn)率)，通過NMR和質(zhì)譜分析鑒別。
1HPLC條件Hewlett Packard 1100 HPLC系統(tǒng)；Waters Xterra C18，2mm×30mm ID，3uM柱；5ul注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度時(shí)間095％A；0.2分鐘95％A；3分鐘5％A；流速1.2ml/分鐘；檢測(cè)254nm DAD。
實(shí)施例16(R)-2-[1-(6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺鹽酸鹽的制備
采用基本上與上述方法相同的方法，并使用Fmoc-D-丙氨酸作為開始的原料，獲得標(biāo)題化合物并用HPLC和質(zhì)譜分析鑒別。
實(shí)施例17-40吲哚基烷基胺衍生物的制備 采用基本上與上述方法相同的方法，并用適宜的吲哚底物和磺酰鹵，獲得顯示于表II的化合物并用HPLC和質(zhì)譜分析識(shí)別。
表II 實(shí)施例號(hào)R1R2R5R6R8HPLC1M+H17H H H H 2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-y1 1.69375.818H H H H 2，6-二氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基1.85416.319H H H H 2-氯苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 - 1.88431.920H H H CH32-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基 -y1 1.78389.921H H H CH32，6-二氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基1.84430.3
實(shí)施例號(hào)R1R2R5R6R8HPLC1M+H22 H H H CH32-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 1.88445.923 H H CH3CH32-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基 1.80403.924 H H CH3CH32，6-二氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 1.90444.425 H H CH3CH32-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 1.89459.926 H 5-Cl HH 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 1.87416.3
實(shí)施例號(hào)R1R2R5R6R8HPLC1M+H27 H 5-C1H H 2-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基 1.82 410.328 H 5-C1H H 2，6-二氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 2.02 450.729 H 5-C1H H 2-氯苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 1.98 466.430 H 5-OCH3H H 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 1.67 411.931 H 6-OCH3H H 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 1.63 411.9
實(shí)施例號(hào)R1R2R5R6R8HPLC1M+H32 H 5-Br H H 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基1.85 460.833 H 5- H H 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基2.00 488.0OCH2C6H534 5-CH3H H H 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基1.74 395.935 H 6-CH3H H 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基1.73 395.9
實(shí)施例號(hào)R1R2R5R6R8HPLC1M+H36 H 7-CH3H H 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 2.40395.937 5-OHHH H 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 1.46397.938 5-F HH H 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基 1.65399.9
實(shí)施例號(hào)R1R2R5R6R8HPLC1M+H39H 6-F H H 6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基1.65399.940H H H H 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基2.24206
1HPLC條件Hewlett Packard 1100 HPLC系統(tǒng)；Waters Xterra C18，2mm×30mm ID，3uM柱；5ul注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度時(shí)間095％A；0.2分鐘95％A；3分鐘5％A；流速1.2ml/分鐘；檢測(cè)254nm DAD。
實(shí)施例413-(氟-1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇的制備 用5分鐘的時(shí)間，用3，4-二氫-2H-吡喃(4.6ml，50mmol)的溶液處理4-氟苯基肼鹽酸鹽(8.13g，50mmol)在水和二噁烷的混合物中攪拌該懸浮液，于100℃加熱18小時(shí)，冷卻，用乙醚稀釋并過濾。濾液經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)快速層析(硅膠，1∶1乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種油狀物，8.31g(86％產(chǎn)率)，通過NMR和質(zhì)譜分析鑒別。
實(shí)施例423-(3-溴丙基)-5-氟-1H-吲哚的制備 攪拌3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇(2.15g，11.2mmol)、四溴化碳(4.80g，14.5mmol)和三苯基膦(4.40g，16.7mmol)在二氯甲烷中的混合物1小時(shí)并在真空下濃縮。所產(chǎn)生的殘余物經(jīng)快速層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷3/7)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種油狀物，1.97g(69％產(chǎn)率)，通過NMR和質(zhì)譜分析鑒別。
實(shí)施例433-(3-疊氮基丙基)-5-氟-1H-吲哚的制備 于60℃，攪拌3-(3-溴丙基)-5-氟-1H-吲哚(0.95g，3mmol)和疊氮化鈉(0.59g，9mmol)在無水二甲基甲酰胺中的溶液18小時(shí)，傾入水中并用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。所產(chǎn)生的殘余物經(jīng)快速層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷3/7)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種澄清的油狀物，0.98g(91％產(chǎn)率)，通過NMR和質(zhì)譜分析鑒別。
實(shí)施例443-(3-疊氮基丙基)-1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-5-氟-1H-吲哚的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于室溫用KOt-Bu(0.55ml，0.55mmol，1M的THF溶液)處理3-(3-疊氮基丙基)-5-氟-1H-吲哚(150mg，0.53mmo1)的THF攪拌溶液，攪拌30分鐘，用6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(141mg，0.55mmol)處理，在室溫下攪拌18小時(shí)，用1N HCl和水結(jié)束反應(yīng)并用乙酸乙酯稀釋。使兩相分離并且用乙酸乙酯萃取水溶液相。將萃取液與有機(jī)相合并并經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空下濃縮。所產(chǎn)生的殘余物經(jīng)快速層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷3/7)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種黃色固體，203mg(88％產(chǎn)率)，mp 84-86℃，通過NMR和質(zhì)譜分析鑒別。
實(shí)施例453-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-5-氟-1H-吲哚-3-基}丙-1-胺的制備 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下、于室溫?cái)嚢?-(3-疊氮基丙基)-1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-5-氟-1H-吲哚(180mg，0.41mmol)和三苯基膦(161mg，0.62mmol)在THF和水中的混合物24小時(shí)并在真空下濃縮。所產(chǎn)生的殘余物經(jīng)快速層析(硅膠，乙酸乙酯/2M NH3的甲醇溶液98/2)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，一種灰白色固體，132mg(78％產(chǎn)率)，mp 139-141℃，通過NMR和質(zhì)譜分析鑒別。
實(shí)施例46試驗(yàn)化合物的5-HT6結(jié)合親和力的比較性評(píng)估用以下方法評(píng)估試驗(yàn)化合物對(duì)5-羥色胺5-HT6受體的親和力。以低速(1000xg)收集和離心表達(dá)人體克隆5-HT6受體的培養(yǎng)出的Hela細(xì)胞10分鐘以便移去培養(yǎng)媒介。將收集的細(xì)胞懸浮于一半體積的新制生理性磷酸鹽緩沖的鹽水溶液中并以同樣的速度再次離心。重復(fù)該操作。然后在10體積的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mM EDTA中均化所收集的細(xì)胞。以40000xg離心該均化物30分鐘并收集沉淀。將獲得的沉淀再懸浮于10體積的Tris.HCl緩沖液中并以同樣的速度離心。將最終的沉淀懸浮于同體積的Tris.HCl緩沖液中并在10-25μl體積的等份試樣中測(cè)定組織蛋白量。按照Lowry等在J.Biol.Chem，193265(1951)中所述的方法，在蛋白質(zhì)的測(cè)定中用Bovine Serum Albumin(牛血清白蛋白)作為標(biāo)準(zhǔn)。調(diào)節(jié)懸浮細(xì)胞膜的體積以便使組織蛋白濃度為1.0mg/ml懸浮液。將制備的膜懸浮液(濃縮10倍)等份為1.0ml體積并在結(jié)合實(shí)驗(yàn)使用前儲(chǔ)存于-70℃。
在96孔微量滴定板中、以200μl的總體積進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)。向每一孔中加入以下混合物80.0μl在50mM Tris.HCl緩沖液(pH 7.4)中含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的培養(yǎng)緩沖媒介和20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，可從Amersham Life Science獲得)，3.0nM。根據(jù)增加[3H]LSD濃度的飽和結(jié)合測(cè)定，在人5-羥色胺5-HT6受體中[3H]LSD的分離常數(shù)KD為2.9nM，通過最后添加100.0μl的組織懸浮液開始反應(yīng)。在10.0μM methiothepin的存在下測(cè)量非特異性結(jié)合。加入試驗(yàn)化合物20.0μl體積。
在室溫下，黑暗中進(jìn)行反應(yīng)120分鐘，此時(shí)在96孔單濾器上用Packard Filtermate196 Harvester過濾結(jié)合的配體-受體絡(luò)合物。使在濾器盤上攔截的結(jié)合絡(luò)合物風(fēng)干并在添加40.0μl Microscint-20閃爍體到每個(gè)淺孔中后，在裝備了六個(gè)光電倍增器檢測(cè)器的PackardTopCount中測(cè)量放射活性。將單濾器平板加熱-密封并在具有31.0％氘功效的Packard TopCount中計(jì)數(shù)，根據(jù)總的結(jié)合的放射活性減去在10.0μM未標(biāo)記的methiothepin的存在下結(jié)合的量定義對(duì)5-HT6受體的特異性結(jié)合。在各種濃度試驗(yàn)化合物的存在下的結(jié)合表示為在缺乏試驗(yàn)化合物的情況下的特異性結(jié)合的百分率。根據(jù)log％結(jié)合量對(duì)試驗(yàn)化合物的log濃度將結(jié)果繪圖。用計(jì)算機(jī)輔助程序Prism對(duì)數(shù)據(jù)點(diǎn)的非線性衰退分析得到試驗(yàn)化合物的具有95％置信界限的IC50和Ki值。繪制數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性衰退線，從該圖可確定IC50值并且在以下等式的基礎(chǔ)上確定Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L為使用的放射活性配基的濃度而KD為對(duì)該受體而言配基的分離常數(shù)，兩者皆用nM表示。
使用該分析確定以下Ki值并與通過已知的代表性的化合物獲得的那些值相比較，證實(shí)結(jié)合該5-HT6受體。數(shù)據(jù)顯示于下表III中。
表III試驗(yàn)化合物 5-HT6結(jié)合Ki(實(shí)施例號(hào))(nM)1 23 194 15 46 57 78 519 51041113012215616217141882011211222512310
表III(續(xù))試驗(yàn)化合物 5-HT6結(jié)合Ki(實(shí)施例號(hào))(nM)2410253730113113327433169343135636348374389395401.245485-HT6結(jié)合Ki對(duì)比實(shí)例(nM)氯氮平6.0洛少平41.4溴隱亭23.0Methiothepin 8.3米安色林 44.2奧氮平19.5從以上列出的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)到本發(fā)明化合物對(duì)5-HT6受體具有顯著的親和力。
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Q為SO2、CO、CONR9或CSNR10；n為一個(gè)2或3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立為H、鹵素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R3和R4各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；R5和R6各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或R5和R6可與它們連接的原子一起形成任選取代的5至7元環(huán)，所述環(huán)任選含有另外的選自O(shè)、N或S的雜原子；R7為H、鹵素或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R8為在橋頭含有N原子，并任選含有1、2或3個(gè)另外選自O(shè)、N或S的雜原子的，任選取代的8至13元雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；m為0或?yàn)?或2的整數(shù)；R9和R10各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R12、R13、R19和R23各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R14、R15和R22各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；和R16、R17、R18、R20和R21各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C4烷基基團(tuán)；或R20和R21可與它們連接的原子一起形成任選含有另外選自O(shè)、N或S的雜原子的5至7元環(huán)。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q為SO2。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中n為2。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R8為任選取代的咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基環(huán)體系。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R8為6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為H。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4為H。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、苯基取代的C1-C6烷基，及C1-C6烷氧基。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6各自選自氫、C1-C6烷基和苯基取代的C1-C6烷基，或R5和R6與氮原子一起為被C1-C6烷基或COOH任選取代的吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基環(huán)。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自1 2-{1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙胺；2 2-{1-[(咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙胺；3 {2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；4 {2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；5 芐基-{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}胺6 1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚；7 1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚；8 1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吲哚；9 芐基-{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；10 {2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}苯乙胺；11 1-{2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}吡咯烷-2-甲酸；12 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺；13 (R)-2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺；14 (S)-2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]-1-甲基乙胺；15 2-[1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；16 2-[1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；17 2-[1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；18 {2-[1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；19 {2-[1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；20 {2-[1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}甲胺；21 {2-[1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；22 {2-[1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；23 {2-[1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙基}二甲胺；24 2-[5-氯-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；25 2-[5-氯-1-(2-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；26 2-[5-氯-1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；27 2-[5-氯-1-(2-氯-苯并[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；28 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙胺；29 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙胺；30 2-[5-溴-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-3-基]乙胺；31 2-[5-芐基氧基-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙胺；32 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-5-甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺；33 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-6-甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺；34 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]乙胺；35 3-(2-氨基-乙基)-1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-1H-吲哚-5-酚；36 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-5-氟-1H-吲哚-3-基]乙胺；37 2-[1-(6-氯-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺?；?-6-氟-1H-吲哚-3-基]乙胺；其立體異構(gòu)體，及藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種在需要這種治療的患者中治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括提供給所述患者治療有效量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)要求的式I化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為運(yùn)動(dòng)障礙、焦慮癥或認(rèn)知障礙。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為精神分裂癥或抑郁癥。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述疾病為早老性癡呆或帕金森氏癥。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述疾病為注意力不集中障礙、或強(qiáng)迫觀念和行為障礙。
16.一種藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)要求的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.一種制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，該方法包括以下方法之一a)使式B化合物 其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如權(quán)利要求1所定義，與適宜的含有基團(tuán)R8-Q-的磺?；Ⅴ；?、氨基甲酰化或硫代氨基甲?；噭┓磻?yīng)，其中R8如權(quán)利要求1所定義，而Q為SO2、CO、CONR9或CSNR10；需要時(shí)在反應(yīng)位置和/或在反應(yīng)取代基基團(tuán)上保護(hù)所述反應(yīng)物，并除去任何的保護(hù)基團(tuán)，得到相應(yīng)的式(I)化合物；或b)從其中R5為保護(hù)基團(tuán)的式I化合物中除去保護(hù)基團(tuán)，得到其中NR5R6為-NHR6的相應(yīng)的式(I)化合物；或c)使式(C)化合物 其中Q、n、R1、R2、R3、R4、R7和R8如權(quán)利要求1所定義和L為離去基團(tuán)如鹵素，與式HNR5R6的胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)化合物；或d)將含有一個(gè)反應(yīng)取代基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物；或e)將式(I)的堿性化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽或反之亦然；或f)從異構(gòu)體的混合物中分離式(I)化合物的一種異構(gòu)體；或g)將式(D)的疊氮化物， 其中Q、n、R1、R2、R3、R4、R7和R8如本文所定義，轉(zhuǎn)化得到其中R5和R6皆為H的相應(yīng)的式(I)化合物。
18.一種制備式Id化合物的方法 其中Q為SO2，n為一個(gè)2或3的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立為H、鹵素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR14R15、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R3和R4各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；R5和R6各自獨(dú)立為每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)，或R5和R6可與它們連接的原子一起形成任選取代的5至7元環(huán)，所述環(huán)任選含有另外的選自O(shè)、N或S的雜原子；R7為H、鹵素或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R8為在橋頭含有N原子并任選含有1、2或3個(gè)另外選自O(shè)、N或S的雜原子的，任選取代的8至13元雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；m為0或?yàn)?或2的整數(shù)；R9和R10各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R12、R13和R19各自獨(dú)立為H或每個(gè)被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R14、R15和R22各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C6烷基基團(tuán)；和R16、R17、R18、R20和R21各自獨(dú)立為H或任選取代的C1-C4烷基基團(tuán)；或R20和R21可與它們連接的原子一起形成任選含有另外選自O(shè)、N或S的雜原子的5至7元環(huán)；所述方法包括在堿的存在下，任選在溶劑中，使式XVIII化合物 其中n、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同以上對(duì)式Id的定義，與磺酰氯R8SO2Cl反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其治療與5－HT6受體有關(guān)的或受其影響的疾病的用途。
文檔編號(hào)A61P25/18GK1620290SQ02828172
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2002年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月20日
發(fā)明者D·C·科爾, J·R·斯托克, W·J·倫諾克斯, 周萍 申請(qǐng)人:惠氏公司