專利名稱：治療眼睛障礙和疾病的超氧化物歧化酶模擬物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療滲出性和非滲出性形式的與年齡有關的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病和視網(wǎng)膜水腫的超氧化物歧化酶模擬物。
背景技術：
在西方國家中，在老年人群中，與年齡有關的黃斑變性(AMD)是造成視力損傷的最常見原因。滲出性或“潮濕”形式的AMD的特點是脈絡膜的過量新血管形成，導致視網(wǎng)膜脫離和視力損失。非滲出性或“干躁”形式的AMD的特點是在視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)下面的布魯赫膜中累積被稱為玻璃疣的細胞碎屑。滲出性AMD，其發(fā)生在患有AMD的少數(shù)病人當中，但卻是一種更具攻擊性的疾病，可以使用激光凝固治療或光動力學治療方法進行治療，但是很少能夠取得成功。后者方法包括給予患病區(qū)域一種化合物，這種化合物當用合適波長的光照射時，產(chǎn)生一種破壞周圍血管的活性中間體。到目前為止，還沒有一種用于治療非滲出性AMD的可接受的治療方法。
視覺周期從在光感受器細胞中11-順式視黃醛的結合視蛋白的西佛堿吸收光子開始，其異構化成相應的全反式視黃醛衍生物。接著，從視蛋白中釋放出來的全反式視黃醛與磷脂酰乙醇胺縮合，生成新的西佛堿NRPE(N-視黃基磷脂酰乙醇胺)。生成的NRPE被運輸?shù)焦飧惺芷骷毎耐饽?，在那里它被水解成全反式視黃醛。酶催化還原成全反式視黃醇后，接著被運輸?shù)絉PE細胞中，在那里化合物被酶催化異構化為11-順視黃醇并被氧化成11-順視黃醛。該化合物被運輸回到光感受器細胞中，在那里它生成一種結合視蛋白的西佛堿，這樣一個視覺周期就完成了。
除了通過循環(huán)視黃醛幫助完成視覺周期之外，RPE細胞的一個重要功能是通過吞噬它們廢棄的外面部分并在RPE細胞溶酶體中消化它們，以支持視網(wǎng)膜光感受器的持續(xù)重新塑造。隨著年齡的增加，在溶酶體中發(fā)生被稱為脂褐素的不易消化色素的累積(玻璃疣的出現(xiàn)被認為與脂褐素累積有關)。脂褐素在光譜的藍光部分吸收光并且在光譜的黃光部分發(fā)射熒光。該熒光將能量轉(zhuǎn)移給附近的氧，使其變成活性氧物質(zhì)(ROS)，例如超氧化物離子。這些ROS氧化溶酶體膜磷脂，破壞膜的完整性。一旦膜的完整性被破壞，溶酶體的有毒物質(zhì)將瀝濾到細胞溶膠中，導致RPE細胞死亡。沒有RPE細胞的支持，視網(wǎng)膜光感受器不能參與視覺傳導體系，因此導致失明(參見Winkler，et.al.，Mol.Vision，Vol.532，1999，online journal；http//www.molvis.org/molvis/v5/p32；CA 132235390)。
Nakanishi和他的同事闡明了脂褐素主要熒光成分A2E的結構和其化學合成(Nakanishi et.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.9514609-14613，1998，在此引入作為參考)。該化合物被認為是引起親電性NRPE通過生物合成異構化成親核性烯胺1，接著與全反式視黃醛的另一個分子進行縮合，生成氮雜三烯2，電環(huán)閉環(huán)成二氫吡啶3、自動氧化成N-(2-羥乙基)吡啶鎓物質(zhì)A2PE的，和由磷脂酶D酶催化水解磷酸酯以獲得A2E。A2E的化學結構-一種具有兩個大疏水性“尾部”和一個電極性“頭部”的分子-被認為如洗滌劑一樣傾向于破壞細胞膜。隨它的光氧化性能一起，其可以構成化合物對RPE細胞毒性作用的一個重要組成部分(參見Nakanishi et.al.，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.111533-1540，2001)。
在AMD疾病過程中，從光感受器細胞中缺陷性運輸出全反式視黃醛的關鍵作用由于下面的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)變得突出，該發(fā)現(xiàn)是當存在同型結合時，導致被稱為Stargardt氏病的罕見地快速黃斑變性的基因突變，當被異型結合表達時，可能與非滲出性AMD有關(Dean et.al.，Science，Vol.2771805-1807，1997)。該基因被稱為ABCR基因(ATP結合盒運載體視網(wǎng)膜)，其蛋白產(chǎn)品(也稱為rim蛋白)利用ATP水解釋放出來的能量使分子在細胞膜之間進行運輸。人們認為運載體的底物是上述的西佛堿NRPE。如果缺少足夠的功能運載體蛋白，底物NRPE累積在光感受器細胞中，而不是來回穿梭，被還原成視黃醇。與從視蛋白中釋放出來的全反式視黃醛分子縮合，并且如上所述進一步進行反應，生成A2E。A2E被具有剩余的光感受器細胞外節(jié)的RPE細胞攝取，在那里它累積在溶酶體中。這種假設被Travis等人公開的文章所支持，其中與普通對照組相比，在ABCR基因中是同型結合變異體的老鼠中，在RPE細胞中更加迅速地發(fā)生A2E的累積(Travis et.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.977154-7159，2000)。
若干研究表明在模仿存在于視網(wǎng)膜中的條件下，脂褐素暴露在光和氧中將導致細胞膜發(fā)生過氧化作用和細胞死亡。Wihlmark等人公開與沒有脂褐素的情況下照射的對照組相比，用藍光照射負載脂褐素溶酶體的RPE細胞，將增加細胞膜的過氧化作用和降低細胞的存活率(Wihlmark et.al.，F(xiàn)reeRadical Biol.Med.Vol.221229-1234，1997)。Boulton和Shamsi公開了將脂褐素給予培養(yǎng)的RPE細胞，然后將它們暴露在光中，24小時后，細胞存活率減少了40％以上并且降低了溶酶體包括超氧化物歧化酶(SOD)的酶催化和抗氧化活性(Boulton and Shamsi，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，Vol.423041-3046，2001)。
通過本證據(jù)和其它證據(jù)可以清楚地看出處理氧化性新陳代謝的毒性副產(chǎn)物的體內(nèi)天然防御機制的某些缺陷可以對AMD的形成起重要作用。這種防御體系的一個重要組分是SOD酶家族。
這些酶含有一種低價金屬(MnII或CuI/ZnI雙核連接)，其在非?；顫姷某趸镒杂苫庪x子的歧化生成更低毒性的物質(zhì)O2和H2O2的反應中起催化作用。如果不猝滅超氧化物陰離子，其可以(通過它的質(zhì)子化的形式)從脂肪酸的烯丙基位置上取得氫，引起膜損傷。另外，超氧化物陰離子可以與NO反應，生成過氧亞硝酸鹽，其是一種有效的氧化劑，在過量NO產(chǎn)生造成的不利生物學作用中被認為是一個重要的參與者。
SOD在增加RPE細胞存活率方面的潛在重要性由Boulton等人公開，其報道通過加入SOD，可以顯著地減少在脂褐素存在下照射類脂膜、蛋白質(zhì)和酶所引起的損傷作用(Boulton et.al.，J Biol.Chem.，Vol.27423828-23832，1999)。即使對于滲出性AMD，在日本患者中的最新研究表明這種形式的疾病與SOD基因中的突變存在顯著相關，相當于靶向酶序列中的纈氨酸/丙氨酸替換(Isashiki et.al.，Am.J.Ophthalmol.，Vol.130769-773，2000)。因此，對于預防滲出性和非滲出性形式的AMD的發(fā)展，提高SOD功能是一種可行的目標。
氧化應激也促使由糖尿病誘發(fā)的血管和神經(jīng)功能障礙。全部形式的糖尿病引起視網(wǎng)膜、腎小球和外周神經(jīng)的糖尿病特異性微血管病理的發(fā)展(M.Brownlee，“Biochemistry and Molecular Cell Biology of DiabeticComplications”，Nature，Vol.414813-820，2001)。與糖尿病有關的氧化性損傷的最初來源是超氧化物的濃度升高。從患有糖尿病的病人中分離得到的血管中檢測出超氧化物的釋放(Guzik，et al.，“Mechanisms of Increased VascularSuperoxide Production in Human Diabetes Mellitus”Circulation，Vol.1051656-62，2002)。超氧化物的來源包括血管組織和多形核白細胞(Shurtz-Swirski et al.，“Involvement of Peripheral PolymorphonuclearLeukocytes in Oxidative Stress and Inflammation in Type 2 DiabeticPatients，”Diabetes Care，Vol.24104-110，2001)。已經(jīng)表明在克隆細胞中超氧化物歧化酶模擬物可以推遲糖尿病的發(fā)作(AEOL10113-Piganelli，et al.，“AMetalloporphyrin-Based Superoxide Dismutase Mimic Inhibits AdoptiveTransfer of Autoimmune Diabetes by a Diabetogenic T-cell Clone，”Diabetes，Vol.51347-55，2002)，以及在患有糖尿病的老鼠中可以預防血管和神經(jīng)功能障礙(M40403-Coppey，et al.，“Effect of M40403 Treatment of Diabetic Rats onEndoneurial Blood Flow，Motor Nerve Conduction Velocity and VascularFunction of Epineural Arterioles of the Siatic Nerve，”British Journal ofPharmacology，Vol.13421-9，2001)。在糖尿病性視網(wǎng)膜病的患者中，脂質(zhì)過氧化物的血清濃度比健康的正常人或沒有糖尿病性視網(wǎng)膜病的糖尿病患者更高。雖然糖尿病患者和正常人之間的SOD的濃度是相同的，但是抗壞血酸的濃度，其是一種關鍵的抗氧化劑，在所有的糖尿病患者中要低(Gurler，etal.，“The Role of Oxidative Stress in Diabetic Retinopathy”Eye，Vol.1473035，2000)。這些研究的結果表明內(nèi)源性抗氧化機理在患有糖尿病性視網(wǎng)膜病的病人中被推翻。
由于生物利用率和致免疫的問題，靜脈內(nèi)給予Mn SOD本身以治療或預防人類與氧化應激有關的組織損傷，例如由于大腦或心肌缺血-再灌注損傷所造成的組織損傷，已經(jīng)證明是不成功的。這些問題被認為是Mn SOD是一種高分子量物質(zhì)的原因。效率可與內(nèi)源性Mn SOD相比的催化超氧化物歧化反應的低分子量化合物將是一種使上述副作用降低到最小的良好候選物。Salvemini等人公開了一類Mn(II)-五氮雜大環(huán)絡合物作為低分子量SOD模擬物。例如，在腸局部缺血-再灌注的老鼠模型中，給予1mg/kg的化合物4，在4h后，90％的動物存活下來，而未經(jīng)治療的動物的存活率為0％[Salvemini，et.al.，Science，Vol.286304，1999；WO98/58636；Salvemini，et.al.，DrugsFuture，Vol.25(10)1027，2000]，這些化合物還公開用于增加植入的生物聚合物假器官裝置的穩(wěn)定性(包括眼睛植入物；Ornberg et.al.，WO00/72893A2)，以及用于治療疼痛(Salvemini et.al.，美國專利號6,180,620B1和6,214,817B1)。
使用市場上銷售的某些Mn-絡合物作為具有治療活性的SOD和催化酶模擬物也已經(jīng)被公開。例如，在老鼠中風模型中，化合物5已顯示出具有神經(jīng)保護作用(Baker et.al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，Vol.284215-221，1998；Doctrow et.al.，J.Med.Chem.，Vol.454549-4558，2002)，而發(fā)現(xiàn)化合物6可以增加缺乏超氧化物歧化酶2內(nèi)源性表達的老鼠的壽命(Melov et.al.，J.Neurosci.，Vol.218348-8353，2001)。
其它研究者報道了使用抗氧化化合物來治療眼睛疾病。Crapo等人公開了使用含卟啉的SOD模擬物用于治療青光眼和黃斑變性(Crapo等人，美國專利號5,994,339和6,127,356)。Campbell等人公開了使用某些聯(lián)吡啶Mn(II或III)酚鹽絡合物用于治療與自由基有關的疾病(Campbell等人，美國專利號6,177,419B1)。Levin公開了使用卡維地洛和其衍生物和代謝物作為ROS清除劑，用以降低視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞死亡(WO00/07584A2)。Brownlee公開了在高葡萄糖條件下使用四(苯甲酸)卟啉錳用于降低ROS累積，用以治療糖尿病性視網(wǎng)膜病(Brownlee，WO00/19993A2)。已經(jīng)報道穩(wěn)定的自由基4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-烴氧基，非金屬SOD模擬物，在白化病老鼠中抑制光誘導的視網(wǎng)膜損傷(Wang et.al.，Res.Commun.Mol.Pathol.Pharmacol.，Vol.89291-305，1995)。然而，這些報道中的任何一個都沒有公開或暗示本發(fā)明的化合物用于治療AMD。
發(fā)明概述本申請涉及超氧化物歧化酶模擬物在治療患有滲出性和非滲出性形式的AMD、糖尿病性視網(wǎng)膜病，其包括前增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病(集體DR)和視網(wǎng)膜水腫的患者中的用途。
發(fā)明的詳細說明后段新血管形成是威脅視力的病理學，在發(fā)達國家中造成后天性失明的兩種最常見原因與年齡有關的滲出性黃斑變性(AMD)和增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病(PDR)。目前，唯一批準的用于治療滲出性AMD期間產(chǎn)生的后段NV的方法是使用Visudyne進行激光凝固或光動力學治療；這兩種治療都包括閉塞受影響的脈管系統(tǒng)，其導致視網(wǎng)膜的局部激光誘導損傷。對于患有增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病的患者來說，目前唯一的選擇是進行玻璃體切割術和膜切除的外科手術。盡管數(shù)個不同的化合物正在進行臨床評價，例如包括anecortave acetate(Alcon，Inc.)，EYE001(Eyetech)、用于AMD的rhuFabV2(Genentech)、以及用于糖尿病性黃斑水腫的LY333531(Lilly)和氟輕松(Bausch& Lomb)，但是還沒有批準嚴格地藥理治療用于對抗后段NV。
除了在由糖尿病患者的高血糖誘發(fā)的視網(wǎng)膜微脈管系統(tǒng)方面改變以外，引起黃斑水腫，新生血管性膜的增生也與視網(wǎng)膜的血管滲漏和水腫有關。其中水腫包括黃斑、視覺靈敏度惡化。在糖尿病性視網(wǎng)膜病中，黃斑水腫是引起視力損失的主要原因。如生成血管的疾病一樣，激光凝固被用來穩(wěn)定或消除水腫病癥。雖然激光凝固降低了水腫的進一步發(fā)展，但是它是一種破壞細胞的方法，不幸地是，它改變了受影響眼睛的視野。
一種對眼睛NV和水腫有效的藥理學治療可能給患者提供足夠的效力，因此，在許多疾病中避免了侵入性外科或損傷性激光方法。有效的治療NV和水腫將改善患者在社會中的生活質(zhì)量和生產(chǎn)率。此外，提供給盲人的援助和保健的社會成本也可以顯著地降低。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些SOD模擬物可以用于治療AMD、DR和視網(wǎng)膜水腫。
這些化合物是式I 其中R1-20獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，每個任選被烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺?；蚍蓟酋；?、或游離或官能化改性的羥基、氨基或硫醇基取代；或者在相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相鄰(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)位置上的兩個R基團與它們相連的碳原子一起，形成任選不飽和或芳族的C3-20碳環(huán)，該碳環(huán)任選被烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵代甲基、?；?、烷氧基羰基、烷基磺?；?、或芳基磺?；⒒蛴坞x或官能化改性的羥基、氨基或硫醇基取代；或者在相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相鄰(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)位置上的兩個R基團與它們相連的碳原子一起，形成任選不飽和或芳族的C2-20含氮雜環(huán)，該雜環(huán)任選被烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵代甲基、?；?、烷氧基羰基、烷基磺?；?、或芳基磺?；⒒蛴坞x或官能化改性的羥基、氨基或硫醇基取代；應該理解，在所有情況中，在圖I中，當?shù)呀?jīng)是三取代(例如當相關的氮是吡啶環(huán)的一部分時)時，與Mn中心相連的氮是沒有氫與它相連的；X、Y和Z是藥學上可接受的陰離子；和n是0-3。
本發(fā)明的化合物I是已知的，它們的合成公開在美國專利號6,214,817B1中，其在此引入作為參考。
在此使用的術語“藥學上可接受的陰離子”是指通過任何常規(guī)方法適合治療給藥于患者的并且沒有明顯的損害健康后果的任何陰離子。藥學上可接受的陰離子的例子優(yōu)選包括氯化物、溴化物、乙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽和琥珀酸鹽。
術語“游離羥基”是指OH。術語“官能化改性羥基”是指已經(jīng)被官能化了的OH，以生成用烷基代替氫的醚；用?；鏆涞孽?；用氨基羰基代替氫的氨基甲酸酯；或用烷氧基羰基代替氫的碳酸酯。優(yōu)選基團的例子包括OH、OC(O)CH3、OCH3、OPh、OCH2Ph和OC(O)Ph。
術語“游離氨基”是指N2。術語“官能化改性氨基”是指已經(jīng)被官能化了的NH2，以生成用烷氧基或羥基代替一個氫的烷氧基氨基或羥氨基；用烷基代替一個或兩個氫的烷基氨基；用?；嬉粋€氫的酰胺；用烷氧基羰基代替一個氫的氨基甲酸酯；或用氨基羰基代替一個氫的脲。這些取代方式的組合，例如一個氫被烷基代替、另一個氫被烷氧基羰基代替的NH2，也屬于官能化改性氨基的定義，并包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選基團的例子包括NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHPh、NHC(O)Ph、NHC(O)CH3、NHC(O)OCH3和NHC(O)OPh。
術語“游離硫醇基”是指SH。術語“官能化改性硫醇基”是指已經(jīng)被官能化了的SH，以生成用烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、炔基或雜芳基代替氫的硫醚；或用?；鏆涞牧蝓ァ?yōu)選部分的例子包括SH、SPh、SC(O)CH3、SCH3、SC2H5、SC(CH3)3、S-環(huán)己基、SCH2CO2CH3、SCH2CO2C2H5、SCH2C(O)C2H5和SCH2C(O)CH3。
術語“?；北硎就ㄟ^碳原子連接的基團，其具有一個氧原子雙鍵和與另一個碳原子相連的單鍵。
術語“烷基”包括飽和的具有1-15個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基。烷基可以被其它基團例如鹵素、羥基或烷氧基取代。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。
術語“環(huán)烷基”包括直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂肪烴基，其連接在一起形成一個或多個可以是稠合的或孤立的環(huán)。這些環(huán)可以被其它基團例如鹵素、羥基、烷氧基或低級烷基取代。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術語“鏈烯基”包括具有至少一個碳-碳雙鍵的1-15個碳原子的直鏈或支鏈烴基。碳鏈上的氫可以被其它基團例如鹵素取代。優(yōu)選的直鏈或支鏈鏈烯基包括烯丙基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
術語“環(huán)烯基”包括直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂肪烴基，其連接在一起形成一個或多個可以是稠合的或孤立的含碳-碳雙鍵的非芳香環(huán)。這些環(huán)可以被其它基團例如鹵素、羥基、烷氧基或低級烷基取代。優(yōu)選的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
術語“烷氧基”表示通過氧連接的烷基。
術語“羰基”表示雙鍵鍵合于氧原子的碳原子，其中該碳原子具有兩個自由價。
術語“烷氧基羰基”表示烷氧基的氧與羰基的碳連接，羰基本身與另一個原子通過它的碳原子連接。
術語“氨基羰基”表示氨基的氮原子與羰基的碳原子連接，羰基本身與另一個原子通過它的碳原子連接。
術語“低級烷基”表示含有一至六個碳(C1-C6)的烷基。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
術語“芳基”是指基于碳的芳族環(huán)。環(huán)可以是孤立的例如苯基，或稠合的例如萘基。環(huán)上的氫可以被其它基團例如低級烷基或鹵素取代。
術語“雜芳基”是指在環(huán)中含有至少一個雜原子例如O、S或N的芳香族烴環(huán)。雜芳環(huán)可以是孤立的具有5-6個環(huán)原子，或者是稠合的具有8-10個環(huán)原子。具有打開的價鍵的雜芳環(huán)的氫或雜原子可以被其它基團例如低級烷基或鹵素取代。雜芳基的例子包括咪唑、吡啶、吲哚、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氫喹啉、二氫苯并呋喃和二氫苯并吲哚。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括式I的那些，其中
R7R8C-N-CR9R10形成5-8元飽和或不飽和(包括芳族)環(huán)，該環(huán)任選被烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵代甲基、?；⑼檠趸驶?、烷基磺?；?、或芳基磺?；?、或游離或官能化改性的羥基、氨基或硫醇基取代；R5、R6、R11、R12、R17、R18、R19和R20是相同或不同的，并且是H或烷基；R1R2C-CR3R4和R13R14C-CR15R16是相同或不同的，并且形成5-8元的飽和或不飽和(包括芳族)環(huán)，該環(huán)任選被烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵代甲基、?；?、烷氧基羰基、烷基磺?；?、或芳基磺?；?、或游離或官能化改性的羥基、氨基或硫醇基取代；X和Y是氯化物；和n是0。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物包括以下 這些化合物的合成公開在美國專利號6,214,817B1中。
根據(jù)本領域一般技術人員公知的那些制劑工藝，SOD模擬物可以包含在各種形式的藥物組合物中。例如，化合物可以包括在片劑、膠囊、溶液、懸浮液以及其它適合于口服的劑型；適合于腸胃外使用的溶液和懸浮液；以及適合于局部眼科用藥、儲存或眼球內(nèi)注射中。溶液、懸浮液以及適合于儲存、口服、眼球內(nèi)注射和局部眼科給藥的其它劑型，例如眼藥水或組織沖洗液，是特別優(yōu)選用于預防或治療急性或慢性視網(wǎng)膜或視神經(jīng)頭部損傷的。根據(jù)WO96/05840中的教導，其在此引入作為參考，組合物還可以局部給予眼睛。
本發(fā)明還涉及提供適合于治療視網(wǎng)膜和視神經(jīng)頭部組織的組合物。本發(fā)明的眼科組合物包括一種或多種SOD模擬物和藥學上可接受的賦形劑?？梢允褂酶鞣N類型的賦形劑。賦形劑通常在本質(zhì)上是含水的?；谥苿┑娜菀壮潭群屯ㄟ^滴注一至兩滴溶液到受影響的眼睛中，患者能夠容易地給予這樣的組合物，水溶液通常是優(yōu)選的。但是，本發(fā)明的SOD模擬物還可以容易地加入到其它類型的組合物中，例如懸浮液、粘稠或半粘稠的凝膠劑、或其它類型的固體或半固體組合物。對于相對不溶于水的SOD模擬物，懸浮液是優(yōu)選的。本發(fā)明的眼科組合物還可以包括各種其它成分，例如緩沖劑、防腐劑、助溶劑和粘度建造劑(viscosity building agents)。
可以加入合適的緩沖體系(例如磷酸鈉、乙酸鈉或硼酸鈉)以預防在儲存條件下pH值變化。
眼科產(chǎn)品通常包裝在多劑量形式中。因此，在使用期間需要防腐劑以防止微生物污染。合適的防腐劑包括苯扎氯銨、硫柳汞、氯代丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二鈉、山梨酸、聚季銨鹽-1或其它本領域一般技術人員公知的試劑。這些防腐劑的用量通常在0.001-1.0％重量/體積(“％w/v”)之間。
一般臨床醫(yī)師基于因素例如被治療病癥的確切性質(zhì)、病癥的嚴重程度和患者的年齡以及一般身體狀況，可以確定給藥途徑(例如局部、眼睛注射、腸胃外或口服)和給藥方案。
通常，用于上述目的劑量是變化的，但是使用有效量的劑量以預防或治療AMD、DR和視網(wǎng)膜水腫。在此使用的術語“藥學上有效量”是指一種或多種SOD模擬物的劑量，其有效地治療人類患者的AMD、DR和/或視網(wǎng)膜水腫。用于上述任何目的的劑量通常在約0.01-約100毫克每公斤體重(mg/kg)的范圍內(nèi)，每天給藥一至四次。當組合物局部給予時，它們通常在0.001-約5％w/v的濃度范圍內(nèi)，每天給藥1-4次，每次給予1-2滴。
在此使用的術語“藥學上可接受的載體”是指任何安全的制劑，通過需要的給藥途徑，合適的給予有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。
下列實施例1和2是可用于眼內(nèi)、眼周或眼球后注射或灌注的制劑。
實施例1
實施例2
實施例3以下片劑制劑可以依照美國專利號5,049,586進行制備，在此引入作為參考。
參考某些優(yōu)選實施方案，已經(jīng)對本發(fā)明進行了描述；但是，應該理解，在不脫離本發(fā)明的精神或基本特性下，本發(fā)明包括其它一些具體的形式或變化。因此，上面描述的實施方案在各方面是解釋性的而非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附的權利要求書給出，而不是由上述說明書給出。
權利要求
1.一種治療患者AMD、DR和/或視網(wǎng)膜水腫的方法，包括給予需要這樣治療的患者藥物有效量的式I化合物 其中R1-20獨立地是H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，每個任選被烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵代甲基、酰基、烷氧基羰基、烷基磺?；?、或芳基磺酰基、或者游離或官能化改性的羥基、氨基或硫醇基取代；或者在相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相鄰(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)位置上的兩個R基團與它們相連的碳原子一起，形成任選不飽和或芳族的C3-20碳環(huán)，該碳環(huán)任選被烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵代甲基、?；?、烷氧基羰基、烷基磺?；⒒蚍蓟酋；⒒蛴坞x或官能化改性的羥基、氨基或硫醇基取代；或者在相同(例如R1和R2、或R3和R4、或R5和R6等等)或相鄰(例如R1和R3、或R3和R5、或R6和R7等等)位置上的兩個R基團與它們相連的碳原子一起，形成任選不飽和或芳族的C2-20含氮雜環(huán)，該雜環(huán)任選被烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵代甲基、?；⑼檠趸驶?、烷基磺?；?、或芳基磺酰基、或游離或官能化改性的羥基、氨基或硫醇基取代；應該理解，在所有情況中，在圖I中，當?shù)呀?jīng)是三取代(例如當相關的氮是吡啶環(huán)的一部分時)時，與Mn中心相連的氮是沒有氫與它相連的；X、Y和Z是藥學上可接受的陰離子；和n是0-3。
2.權利要求1的方法，其中對于式I的化合物R7R8C-N-CR9R10形成5-8元飽和或不飽和(包括芳族)環(huán)，該環(huán)任選被烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵代甲基、?；?、烷氧基羰基、烷基磺?；?、或芳基磺?；?、或游離或官能化改性的羥基、氨基或硫醇基取代；R5、R6、R11、R12、R17、R18、R19和R20是相同或不同的，并且是H或烷基；R1R2C-CR3R4和R13R14C-CR15R16是相同或不同的，并且形成5-8元飽和或不飽和(包括芳族)環(huán)，該環(huán)任選被烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、鹵素、三鹵代甲基、?；⑼檠趸驶?、烷基磺酰基、或芳基磺?；?、或游離或官能化改性的羥基、氨基或硫醇基取代；X和Y是氯化物；和n是0。
3.權利要求3的方法，其中化合物選自
全文摘要
公開了SOD模擬物特別是五氮雜環(huán)Mn(II)絡合物SOD模擬物在用于治療AMD、DR和視網(wǎng)膜水腫中的用途。
文檔編號A61P9/10GK1620325SQ02828080
公開日2005年5月25日 申請日期2002年12月6日 優(yōu)先權日2001年12月14日
發(fā)明者彼得·G·克利姆科, 小羅伯特·J·科利爾, 馬克·R·赫爾伯格 申請人:艾爾科公司