專利名稱：用作5－羥色胺－6配體的1－雜環(huán)基烷基－3－磺酰基－吲哚或－吲唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作5-羥色胺-6配體的1-雜環(huán)基烷基-3-磺?；胚峄?吲唑衍生物、它們的制備方法、使用它們的治療方法和含有它們的藥物組合物。
血清素(5-羥色胺)(5-HT)受體在人和動物的許多生理學和動作功能中起關鍵作用，這些功能經分布于身體的各種5-HT受體傳遞。目前大約有15種不同的人體5-HT受體亞型被克隆，許多在人體中有已知的作用。最近確定的5-HT受體亞型之一是5-HT6受體，首先由大鼠組織在1993年克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)，隨后由人體組織克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal of Neurochemistry 1996，66，47-56)。受體是G-蛋白質偶聯受體(GPCR)，正偶聯于腺苷酸環(huán)化酶(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical Biophysical Research Communications1993，193，268-276)。受體被幾乎專有地在大鼠和人體的中樞神經系統(tǒng)(CNS)區(qū)域中發(fā)現。在大鼠腦中使用mRNA進行的5-HT6受體的就地雜交研究顯示在5-HT投射區(qū)域中的主要定位，包括紋狀體、核aceumbens、嗅覺結節(jié)和海馬形成(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
根據直接效果和由各種科學研究顯示，5-HT6配體在人體中具有許多有效治療用途，這些研究包括受體的定位、具有已知體內活性的配體的親和力和至今進行的各種動物研究。
5-HT6受體功能調節(jié)劑的一種有效治療用途是在人體疾病，例如早老性癡呆中提高認知和記憶。在前腦的重要結構，包括尾狀核、海馬、核accumbens和皮層中發(fā)現的高含量受體暗示了受體在記憶和認知中的作用，因為這些區(qū)域已知在記憶中起至關重要的作用(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EImestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受體配體提高類膽堿傳送的能力還支持有效的認識用途(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Joumal ofPharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究發(fā)現已知的5-HT6選擇拮抗劑明顯增加前額皮層中谷氨酸和天冬氨酸含量，沒有提高支甲腎上腺素、多巴胺或5-HT的含量。這種已知包含在記憶和認識中的神經化學物質的選擇提高強有力地提示5-HT6配體在認識中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal ofPharmacology，2000，130(1)，23-26)。用已知的選擇性5-HT6拮抗劑進行的動物記憶和學習研究發(fā)現某些肯定效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts 2000，26，680)。
5-HT6配體的相關有效治療用途是治療兒童和成人的注意力缺乏疾病(ADD，也稱為注意力缺乏過度活躍疾病或ADHD)。由于5-HT6拮抗劑顯示提高黑質紋狀體多巴胺途徑的活性和由于ADHD與尾狀核中的異常相關聯(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Joumal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，因此，5-HT6拮抗劑可減緩注意力缺乏疾病。
檢查各種具有已知治療效用的CNS配體或強結構類同于已知藥物的親和力的早期研究暗示了5-HT6配體在治療精神分裂癥和壓抑中的作用。例如，氯氮平(有效的臨床安定藥)對5-HT6受體亞型具有高受體親和力，同樣，若干臨床抗抑郁劑本身對受體具有高親和力，在此用作拮抗劑(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews inPharmacology and Toxicology 2000，40，319-334)。
此外，近來大鼠的體內研究顯示5-HT6調節(jié)劑可用于治療運動疾病，包括癲癇(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.British Joumal ofPharmacology 1999，127 Proc.Supplement 131P and Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，g.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.m.British Journal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
綜上所述，上述研究強烈地建議5-HT6受體調節(jié)劑，即配體的化合物對治療是有用的，包括治療與記憶、認識和學習缺乏有關的疾病，例如早老性癡呆和注意力缺乏疾病、治療人格疾病，例如精神分裂癥、治療行為疾病，例如焦慮、壓抑和強迫觀念與行為疾病、治療運動或動作疾病，例如帕金森病和癲癇癥、治療與神經變性有關的疾病，例如中風和頭外傷，或停止對藥物的依賴，包括對尼古丁、酒精和其它濫用物質的依賴。
因此，本發(fā)明的目的是提供化合物，它用作與5-HT6受體有關或受其影響的各種中樞神經系統(tǒng)疾病的治療藥。
本發(fā)明的另一目的是提供治療方法和藥物組合物，它們用于治療與5-HT6受體有關或受其影響的各種中樞神經系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明的另一目的是提供化合物，它同樣用于進一步研究和說明5-HT6受體。
通過如下說明的詳細描述本發(fā)明的這些和其它特性將變得更清楚。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的1-雜環(huán)基烷基-3-磺酰基吲哚或-吲唑化合物 其中W是N或CR2；R是鹵素、CN、OCO2R9、CO2R10、CONR11R12、SOxR13、NR14R15、OR16、COR17或每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R1是任選取代的C1-C6烷基、C3-C7-環(huán)烷基、芳基或雜芳基或任選取代的8-13元雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其在橋頭帶有N原子，和任選含有1、2或3個選自N、O或S的附加雜原子；
R2是H、鹵素、或每個任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3和R4分別是H或任選取代的C1-C6烷基；R5是H或每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R6是每個任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R7和R8分別是H或每個任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；m、n和p分別0或1、2或3的整數；q和x是0或1或2的整數；R9、R10、R13和R17分別是H或每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R11和R12分別是H或任選取代的C1-C6烷基，或R11和R12可以和與它們相連的原子一起形成5-7元環(huán)，它任選含有選自O、N或S的其它雜原子；R14和R15分別是H或任選取代的C1-C4烷基，或R14和R15可以和與它們相連的原子一起形成5-7元環(huán)，它任選含有選自O、NR18或SOx的其它雜原子；R16是每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R18是H或每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；或它們的立體異構體或可藥用的鹽。
本發(fā)明還涉及用于與5-HT6受體有關或受其影響的中樞神經系統(tǒng)疾病的治療處理的方法和組合物。
發(fā)明詳述5-羥色胺-6(5-HT6)受體是由分子克隆確定的最新的受體之一，它結合于各種用于精神病學治療的化合物的能力，聯系它在大腦中的感興趣的分布刺激了對能夠與所述受體相互作用或影響所述受體的新化合物的重大興趣。重要的努力是理解5-HT6受體在精神病學、認識功能障礙、運動功能和控制、記憶、情緒等中的可能作用。最終，尋找顯示5-HT6受體結合親和力的化合物作為在研究5-HT6受體中的助劑和作為治療中樞神經系統(tǒng)疾病的有效治療藥物，例如參見C.Reavilland D.C.Rogers，Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma Press Ltd.。
驚奇的是，我們現在發(fā)現式I的1-雜環(huán)烷基-3-磺?；胚岷?吲唑衍生物顯示5-HT6親和力。所述吲哚和吲唑衍生物可有利地用作有效治療藥物，用于治療與5-HT6受體有關或受其影響的中樞神經系統(tǒng)(CNS)疾病。因此，本發(fā)明提供式I的1-雜環(huán)基烷基-3-磺?；胚峄?吲唑化合物 其中W是N或CR2；R是鹵素、CN、OCO2R9、CO2R10、CONR11R12、SOxR13、NR14R15、OR16、COR17或每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R1是任選取代的C1-C6烷基、C3-C7-環(huán)烷基、芳基或雜芳基或任選取代的8-13元雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其在橋頭帶有N原子，和任選含有1、2或3個選自N、O或S的附加雜原子；R2是H、鹵素、或每個任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3和R4分別是H或任選取代的C1-C6烷基；R5是H或每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R6是每個任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R7和R8分別是H或每個任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；m、n和p分別0或1、2或3的整數；q和x是0或1或2的整數；R9、R10、R13和R17分別是H或每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R11和R12分別是H或任選取代的C1-C6烷基，或R11和R12可以和與它們相連的原子一起形成5-7元環(huán)，它任選含有選自O、N或S的其它雜原子；R14和R15分別是H或任選取代的C1-C4烷基，或R14和R15可以和與它們相連的原子一起形成5-7元環(huán)，它任選含有選自O、NR18或SOx的其它雜原子；R16是每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R18是H或每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；或它們的立體異構體或可藥用的鹽。
用于說明書和權利要求書，術語鹵素表示氟、氯、溴或碘，術語環(huán)雜烷基表示5-7元環(huán)烷基環(huán)系，其含有1或2個相同或不同的選自N、O或S的雜原子，并任選含有一個雙鍵。包括在本文所表示的術語中的環(huán)雜烷基環(huán)系的實例是如下環(huán)，其中X是NR’、O或S，R’是H或如下所述的任選取代基 同樣，用于說明書和權利要求書中，術語雜芳基表示5-10元芳香環(huán)系，其含有1、2或3個相同或不同的選自N、O或S的雜原子。該雜芳基環(huán)系包括吡咯基、吡咯基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基等。術語芳基表示碳環(huán)芳香環(huán)系，例如6-14個碳原子，例如苯基、萘基、蒽基等。用于本文的術語鹵代烷基表示帶有1-2n+1個相同或不同的鹵素原子的基團Cn2n+1，用于本文的術語鹵代烷氧基表示帶有1-2n+1個相同或不同的鹵素原子的基團OCn2n+1。
包括在本文所表示的術語中，在橋頭帶有N原子和任選含有1、2或3個選自N、O或S附加雜原子的8-13元雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的實例是如下環(huán)系，其中W2是NR’、O或S，和R’是H或如下所述的任選取代基 在說明書和權利要求書中，當術語C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7-環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基或在橋頭帶有N原子，和任選含有1、2或3個選自N、O或S的附加雜原子的8-13元雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系表示為任選取代時，任選存在的取代基可以是一個或多個，例如2或3個，相同或不同的常規(guī)用于藥物化合物開發(fā)或該化合物的改性以影響其結構/活性、持續(xù)、吸收、穩(wěn)定性或其它有益性質的取代基。該取代基的具體實例包括鹵素原子、硝基、氰基、硫代氰?；⑶桴；?、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；?、烷氧基羰基、羧基、烷醇基、烷基硫醇基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、氨基甲?；?、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜芳基、環(huán)雜烷基或環(huán)烷基，優(yōu)選鹵素原子或低級烷基或低級烷氧基。通常，可存在0-3個取代基。當任一上述取代基存在或含有烷基取代基時，例如烷氧基、烷醇基，它可以是直鏈或支鏈的，可含有至多12個，優(yōu)選至多6個，更優(yōu)選至多4個碳原子。
可藥用的鹽可以是由式I化合物和可藥用的酸，例如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等形成的任何酸加成鹽。
本發(fā)明的化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常規(guī)前藥形式，它們通常是本發(fā)明的化合物的官能團衍生物，在體內容易地轉化為本發(fā)明的活性基團。相應地，本發(fā)明的方法包含用式I化合物或用未具體公開的但在給藥時在體內轉化為式I化合物的化合物治療如上所述的各種癥狀。同樣包括定義為活性物質在將這些化合物引入生物體系中時產生的本發(fā)明的化合物的代謝物。
本發(fā)明的化合物可存在一個或多個立體異構體，各種立體異構體包括對映體、非對映體、atropisomers和幾何異構體。本領域技術人員將理解一種立體異構體在相對于其它立體異構體更加富集或當由其它立體異構體分離時會是更加活性的或可存在有益效果。此外，熟練技術人員知道如何分離、富集或選擇性地制備所述立體異構體。因此，本發(fā)明包含式I化合物、它們的立體異構體和可藥用的鹽。本發(fā)明的化合物可作為立體異構體的混合物、單個立體異構體或作為旋光或對映體純形式存在。
在本發(fā)明的化合物中舉例的n是0或1。
R5可以是例如H。
R1是例如任選取代的苯基。
舉例的q是0或1，例如其中哌啶基或吡咯烷基以3-位連接。
舉例的p是0。
舉例的m是0。
W可以是例如N。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中n是0的式I化合物，同樣優(yōu)選其中R5是H的式I化合物。另一組式I優(yōu)選化合物是其中R1是任選取代的苯基的化合物。
本發(fā)明的更優(yōu)選化合物是其中n是0和q是0或1的式I化合物，另一組更優(yōu)選的化合物是其中n、m和p分別是0的式I化合物。更優(yōu)選的式I化合物是其中n是0；q是0或1；和其中哌啶基或吡咯烷基以3-位連接的化合物。
式I的化合物化合物的舉例包括6-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-氟-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-氟-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-甲基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；3-(4-甲基苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-溴-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；4-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-羥基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-氯-3-(4-氟苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-氟-3-(3-氟苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；3-(2-氯苯基磺酰基)-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；3-(2-氟苯基磺酰基)-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；4-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；
7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；6-羥基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；6-氯-3-(4-氟苯基磺?；?-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；6-氟-3-(3-氟苯基磺?；?-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；3-(2-氯苯基磺?；?-6-氟-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；3-(2-氟苯基磺?；?-6-甲氧基-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；6-甲基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；3-(4-甲基苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；6-溴-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；4-氯-2-甲基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；6-羥基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-吡啶基磺?；?-1H-吲哚；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-吡啶基磺?；?-1H-吲哚；3-(2-吡啶基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；3-(2-吡啶基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；1-(哌啶-4-基甲基)-3-(2-噻吩基磺?；?-1H-吲哚；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-噻吩基磺?；?-1H-吲哚；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-噻吩基磺?；?-1H-吲哚；1-(吡咯烷-3-基甲基)-3-(3-噻吩基磺?；?-1H-吲哚；1-(吡咯烷-2-基甲基)-3-(3-噻吩基磺?；?-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-哌啶-4-基-1H-吲哚；3-(苯基磺酰基)-1-哌啶-3-基-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-吡咯烷-3-基-1H-吲哚；1-(1-芐基哌啶-4-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；1-(1-芐基哌啶-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；
1-(1-芐基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；3-(3-氯苯基磺酰基)-1-哌啶-4-基-1H-吲哚；3-(4-氟苯基磺?；?-1-哌啶-3-基-1H-吲哚；3-(2-氟苯基磺?；?-1-吡咯烷-3-基-1H-吲哚；1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲哚；1-(1-乙基哌啶-3-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲哚；1-(1-苯乙基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲哚；1-哌啶-4-基-3-(2-吡啶基磺?；?-1H-吲哚；1-哌啶-3-基-3-(2-噻吩基磺?；?-1H-吲哚；1-吡咯烷-3-基-3-(3-噻吩基磺?；?-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲唑；3-(苯基磺?；?-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲唑；6-氯-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；6-氟-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；5-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；6-氟-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；6-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；6-甲基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；3-(4-甲基苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑；6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑；6-甲基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲唑；3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲唑；3-(2-吡啶基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲唑；1-(哌啶-4-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲唑；1-(吡咯烷-3-基甲基)-3-(3-噻吩基磺?；?-1H-吲唑；1-(吡咯烷-2-基甲基)-3-(3-噻吩基磺?；?-1H-吲唑；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(1-芐基哌啶-4-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；1-(1-芐基哌啶-3-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；1-(1-芐基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；3-(3-氯苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；
3-(4-氟苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基)-1H-吲唑；或它們的立體異構體或可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供制備式(I)化合物的方法，其包括如下之一(a)脫保護式(IA)化合物 其中W、R、R1、R3、R4、R6、R7和R8和m、n、p和q是如上定義的，P是保護基團；得到其中R5是H的式I的游離胺；或(b)用下式的烷基化劑烷基化如上定義的其中R5是H的式I化合物R5-L’其中L’是離去基團，R5是如上定義的，但不是H；或(c)將式(I)的堿性化合物轉化為酸加成鹽，反之亦然；或(d)由異構體混合物分離式(I)化合物的異構體。
式I化合物還可方便地用常規(guī)合成方法，和如果需要標準分離或分離技術制備。
例如，其中n是0；W是CR2和R5是H的式I化合物(Ia)可通過式II化合物用式III的保護的氮雜環(huán)還原胺化得到式IV的中間體；使式IV中間體與式VII的酰胺縮醛在酸，例如對甲苯磺酸存在下反應得到式V的烯胺；在酸，例如含水鹽酸存在下環(huán)化所述烯胺得到式VI化合物；和脫保護所述式VI化合物得到所需的Ia產物。其中n是0；W是CR2和R5不是H的那些式I化合物(Ib)可容易地通過用式VII的烷基化劑烷基化式Ia化合物制備。反應在流程方案I中說明，其中P表示保護基團，L’表示離去基團。
流程方案I 其中R5是H的式I化合物(Ia)還可以通過使式VIII化合物與式IX的氮雜環(huán)化合物在堿存在下反應得到保護的式X化合物；脫保護得到所需的化合物Ia。如上述流程方案I所述Ia烷基化得到其中R5不是H的式I化合物(Ib)。反應顯示于流程方案II中，其中P表示保護基團和L和L’表示離去基團。
流程方案II 適用于本發(fā)明方法的保護基團包括叔丁氧基羰基、芐基、乙酰基、芐氧基羰基或任何在標準合成方法中已知的保護堿性氮的常規(guī)基團。
用于式VI或X化合物脫保護步驟的條件可根據保護基團的性質改變，例如對于叔丁基羧酸酯保護基團，脫保護可在酸，例如三氟乙酸或鹽酸，并任選非質子傳遞溶劑，例如二噁烷存在下進行，對芐基保護基團，脫保護可經催化氫化進行。
適用于本發(fā)明方法的離去基團包括氯、溴、碘、OH、甲苯磺?；⒓谆酋；?，優(yōu)選OH或甲苯磺酰基。
式VIII化合物可使用常規(guī)合成方法，和如果需要標準分離和離析技術制備。例如對于其中W是CR2的式VIII化合物(VIIIa)，式XII的硝基苯化合物可與式XII的氯甲磺?；衔镌趶妷A存在下反應得到式XIII中間體，所述式XIII中間體可隨后用還原劑，例如鐵、鋅或錫在酸存在下處理得到式II的胺；所述胺可隨后與式XV的合適原酯反應得到所需的式XVI化合物；和所述式XVI化合物可在堿存在下環(huán)化得到所需的式VIIIa 3-磺?；胚?。一般合成方法由W.Wojciechowski和M.Makosza，在Synthesis 1986，651-653中描述。同樣，式II胺可與亞硝酸鈉在酸存在下反應得到其中W是N的式VIII化合物(VIIIb)，反應步驟示于流程III中。
流程方案III 式VIII化合物還可直接由式XVII的吲哚或吲唑通過使式XVII物質與碘反應得到式XVIII的3-碘吲哚或-吲唑；偶合式XVIII化合物與式XIX的合適硫醇得到式XX的3-硫代吲哚或-吲唑，用常規(guī)氧化劑，例如過氧化氫、間氯過苯甲酸等氧化所述式XX化合物得到所需的式VIII中間體，反應示于流程方案IV中。
流程方案IV 或者，式XX的3-硫代吲哚或-吲唑化合物可在單一步驟中由式XVII化合物通過使式XVII化合物與式XIX硫醇在碘存在下，優(yōu)選在極性溶劑，例如含水醇中反應制備。所得到的式XX化合物可隨后如上所述氧化得到式VIII中間體。所得到的式VIII中間體隨后通過如上流程方案II中所示的堿性吲哚或吲唑氮原子的烷基化得到所需的式I化合物。
有利的是，本發(fā)明提供另一種制備式I化合物的方法，其包括使式VIII化合物與式IX的保護氮雜環(huán)化合物在第一種堿存在下反應得到式X的保護的胺；和脫保護所述胺得到其中R5是H的式I化合物，任選用其中L’是離去基團的R5-L’烷基化劑在第二種堿存在下烷基化所述化合物得到其中R5不是H的式I化合物反應。方法在如上流程方案II說明。
適用于本發(fā)明方法的保護基團包括叔丁氧基羰基、芐基、乙?；?、芐氧基羰基或任何在標準合成方法中已知的保護堿性氮的常規(guī)基團。
適用于本發(fā)明方法的離去基團包括氯、溴、碘、OH、甲苯磺?；?、甲磺?；龋瑑?yōu)選OH或甲苯磺?；?。
適合在本發(fā)明方法中用作第一種堿的堿包括強堿，例如NaH、KOt-Bu、NaOH或任何能夠由吲哚或吲唑氮原子除去質子的常規(guī)堿。
適合在本發(fā)明的方法用作第二種堿的堿包括弱堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉、叔有機胺，例如三乙胺等。
本發(fā)明的式I化合物有利地用于治療與5-HT6有關或受其影響的CNS疾病，包括運動、情緒、人格、行為、精神、認識、神經變性等疾病，例如早老性癡呆、帕金森病、注意力缺乏疾病、焦慮、癲癇、壓抑、強迫觀念與行為疾病、睡眠疾病、神經變性疾病(例如頭外傷或中風)、飲食疾病(例如厭食或易餓病)、精神分裂癥、失憶、與藥物或尼古丁等濫用的停止有關的疾病或某些胃腸疾病，例如過敏腸病。因此，本發(fā)明提供在需要的患者中治療與5-HT6受體有關或受其影響的中樞神經系統(tǒng)疾病的方法，其包括向所述患者提供治療有效量的如上所述式I化合物?；衔锟赏ㄟ^口服或腸胃外給藥或已知的向需要的患者有效給藥治療藥物的任何常規(guī)方式提供。
用于本文的在提供本發(fā)明所包含的化合物或物質方面的術語“提供”表示直接給藥該化合物或物質或給藥在身體內形成當量的化合物或物質的前藥、衍生物或類似物。
在治療具體CNS疾病中提供的治療有效量可根據所治療的具體疾病、患者的體重、年齡和響應類型、疾病的嚴重程度、臨床醫(yī)生的判斷等決定。通常日口服給藥的有效量可以是約0.01-1,000mg/kg，優(yōu)選約0.5-500mg/kg，用于腸胃外給藥的有效量可以是約0.1-100mg/kg，優(yōu)選約0.5-50mg/kg。
在實際操作中，本發(fā)明的化合物通過給藥固體或液體形式的，純凈或與一種或多種常規(guī)藥物載體或賦形劑混合的化合物或它們的前體提供。因此，本發(fā)明提供藥物組合物，其含有可藥用的載體和如上所述的有效量的式I化合物。
用于本發(fā)明組合物的合適固體載體包括一種或多種物質，它們還用作矯味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、滑動劑、壓片助劑、粘合劑、片崩解劑或包膠囊劑。在粉末中，載體可是細粉碎的固體，它與細粉碎的式I化合物混合。在片劑中，式I化合物可與具有所需壓片性質的載體以合適比例混合，壓制成所需形狀和尺寸。所述粉末和片劑可含有多達按重量計99％的式I化合物。適用于本發(fā)明組合物的固體載體包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔點蠟和離子交換樹脂。
適用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑的任何可藥用的液體載體可用于本發(fā)明的組合物。式I化合物可溶解或懸浮在可藥用的液體載體，例如水、有機溶劑或可藥用的油或脂肪或它們的混合物中。所述液體組合物可含有其它合適的藥物添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、增甜劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、嗅覺調節(jié)劑等。用于口服和腸胃外給藥的液體載體的實例包括水(尤其含有如上所述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單元醇和多元醇，例如甘油)或它們的衍生物，或油(例如分餾的椰子油和落花生油)。對于腸胃外給藥，載體還可以是油酯，例如油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙基酯。
是無菌溶液或懸浮液的本發(fā)明的組合物適用于肌內、腹膜內或皮下注射，無菌溶液還可靜脈給藥。適用于口服給藥的本發(fā)明組合物可以是液體或固體組合物形式。
為更清楚地理解和為更清楚舉例說明本發(fā)明，如下說明具體實施例，如下實施例僅用于舉例說明，而不能理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍和潛在原則。
術語NHMR表示質子核磁共振，術語CH2Cl2、THF和DMF分別表示二氯甲烷、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。所有色譜法使用硅膠作用載體進行。
實施例1制備3-(苯硫基)-1H-吲哚 將甲基苯基砜(4.0g，147mmol)在CH2Cl2中的溶液冷卻至-78℃，滴加三氟乙酸酐(4.0mL，5.99g，28.5mmol)處理。在-78℃下攪拌30分鐘后，加入吲哚(1.82g，15.6mmol)在CH2Cl2中的溶液。在-78℃下30分鐘，用三乙胺(20mL，145mmol)處理，在室溫下攪拌4天，用水稀釋。分相，有機相用硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘余物經色譜法(1∶99甲醇∶CH2Cl2)得到標題產物白色固體，3.08g(88％，收率)，mp149-151℃，用質譜和NHMR分析表征。
實施例2制備3-(苯基磺?；?-1H-吲哚 3-(苯基硫基)-1H-吲哚(12.0g，53.3mmol)在CH2Cl2(800ml)中攪拌溶液用3-氯過苯甲酸(20.2g，117mmol)處理，在室溫下攪拌4小時。反應依次用水和飽和NaHCO3洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。得到的殘余物經色譜法(1∶49甲醇∶CH2Cl2)得到標題化合物白色固體，9.83g(72％收率)，mp 149-151℃，用質譜和HNMR表征。
實施例3制備叔丁基4-[3-(苯基磺?；?-1H-吲哚-1-基甲基]哌啶-1-羧酸酯 將3-(苯基磺?；?-1H-吲哚(700mg，2.72mmol)在無水DMF中的攪拌溶液冷凍到0℃，用在礦物油中的60％NaH(163mg，4.08mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，用4-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(Journal of Labeled Compound Radiopharm，1999，42，1289-1300)(1.26g，3.40mmol)處理，在55℃加熱16小時，冷卻到室溫，用水稀釋，用CH2Cl2提取。合并的有機提取物真空濃縮，得到的殘余物在己烷中研制，由甲醇/水結晶得到標題產物淺黃色固體，0.97g，mp 181-182℃，用HNMR和質譜確定。
實施例4制備3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-H-吲哚鹽酸鹽 將叔丁基4-[3-(苯基磺?；?-1H-吲哚-1-基甲基]哌啶-1-羧酸酯(500mg，1.10mmol)在二噁烷中的攪拌溶液用在二噁烷中的4N鹽酸(4.5mL，18mmol)處理，在室溫下攪拌5小時，真空濃縮。得到的固體殘余物由乙醇乙醚結晶得到標題化合物白色固體，351mg(82％收率)，mp＞250℃，用HNMR和質譜分析確定。
實施例52-(苯基磺?；谆?-1-硝基苯 將硝基苯(3.08g，25.0mmol)和氯甲基苯基砜(4.76g，25.0mmol)在無水TFH中的溶液冷卻到-50℃，用1.0M KOtBulTHF(55.0mL，55.0mmol)處理。使反應在1小時內溫熱到-30℃，用冰醋酸(3.6mL)處理，溫熱到20℃，用水處理用CH2Cl2提取。合并的提取物用MgSO4干燥，真空濃縮。生成的殘余物經色譜法(1∶1乙酸乙酯∶己烷)得到標題產物白色固體，5.62g，(81％收率)，mp 106-108℃，用質譜和HNMR分析確定。
實施例6制備2-(苯基磺?；谆?苯胺 將2-(苯基磺?；谆?-1-硝基苯(5.55g，20.0mmol)和顆粒錫(10.4g，88mmol)在甲醇和濃鹽酸(60mL)中的攪拌混合物在氮氣下在45℃攪拌5小時，在18小時內冷卻到室溫，在攪拌下傾入NaHCO3(80g)中，用水處理，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用鹽水(2×100mL)洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮得到標題產物灰白色固體，4.41g(89％)mp175-176℃，用HNMR和質譜分析確定。
實施例7制備1-芐基-3-{[2-(苯基磺?；?甲基]苯胺}哌啶 將2-[(苯基磺酰基)甲基]苯胺(1.24g，5.00mmol)、Na2SO4(7.1g，50mmol)和1-芐基-3-哌啶酮(2.26g，10.0mmol)在冰醋酸中的混合物在氮氣和室溫下攪拌45分鐘，用NaBH(OC(O)CH3)3(3.16g，15.0mmol)處理，攪拌2.5小時，緩慢傾入NaHCO3和水的攪拌混合物中，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮.生成的殘余物經色譜法(1∶1乙酸乙酯∶己烷)得到標題產物，粘稠淺黃色油狀物，1.94g(92％收率)，用HNMR和質譜分析確定。
實施例8
制備1-(1-芐基哌啶-3-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲哚 將1-芐基-3-{[2-(苯基磺?；?甲基]苯胺}哌啶(1.85g，4.40mmol)和對甲苯磺酸(ptsa)單水合物(0.20g)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛中的溶液回流加熱76小時，真空濃縮。生成的殘余物用飽和含水NaHCO3處理，用CH2Cl2提取。合并的提取真空濃縮得到橙色油狀物。油經再次色譜法(100％乙酸乙酯)得到油狀物。油在乙酸和2M含水鹽酸中在室溫下攪拌2.5小時，用飽和含水NaHCO3處理，用CH2Cl2提取。合并提取物，用MgSO4干燥和真空濃縮。生成的殘余物經色譜法(1∶1乙酸乙酯∶己烷)得到標題產物，淺橙色固體，0.56g(30％收率)，mp 219-221℃，用HNMR和質譜確定。
實施例9制備3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基)1H-吲哚鹽酸鹽 1-(1-芐基哌啶-3-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲哚(431mg，1.00mmol)在無水1，2-二氯乙烷中的溶液用1-氯乙基氯甲酸酯(0.27mL，2.50mmol)處理，回流加熱2.5小時，冷卻和真空濃縮(由CH2Cl2重新濃縮兩次)。生成的殘余物在甲醇中回流加熱3小時，冷卻和真空濃縮得到油。油由乙醇，隨后由乙醚重新濃縮得到褐色固體。固體用乙醇研制并.濾餅真空干燥得到標題產物，灰白色固體，322mg(85％收率)，mp 254-256℃，由HNMR和質譜分析確定。
實施例10-13制備1-雜環(huán)基-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚衍生物 使用基本上如上述實施例7和8中所述的相同方法，采用合適的保護哌啶酮或吡啶酮試劑，得到示于表I的化合物，用HNMR和質譜分析確定。
表I 實施例編號gR5mp℃10 0 芐基 140(foam)11 0 H209-21112 1 芐基 288-29113 1 H294-297實施例14-26制備1-(3-哌啶基)-3-芳基磺?；?1H-吲哚衍生物
使用基本上如上述實施例5-9所述的相同方法，采用合適取代的硝基苯、芐基磺酰氯和保護的3-哌啶酮，得到表II中所示的化合物，用HNMR和質譜分析確定。
表II 實施例編號RR1R5mp℃14H1-萘基 H＞180(dec)15H8-喹啉基 H＞195(dec)16H3-F-C6H4H＞150(dec)17H3-Cl-C6H4H＞150(dec)185-OCH33-F-C6H4H267-270195-OCH33-F-C6H4CH3262-265205-F 3-F-C6H4H275-278215-F 3-F-C6H4CH3255-257
表II續(xù) 實施例編號RR1R5mp℃225-Cl3-F-C6H4H --235-Cl3-F-C6H4CH3242-245245-OCH33-F-C6H4C2H5227-228255-Cl3-F-C6H4C2H5225-22626H 8-喹啉基CH3＞250(dec)實施例27制備3-(苯基磺?；?-1H-吲唑 將2-[(苯基磺酰基)甲基]苯胺(247mg，1.00mmol)在4N鹽酸(50ml)中的攪拌溶液用NaNO2(100mg，1.5mmol)在水中的溶液在冰浴溫度下處理，攪拌30分鐘，用10％NaOH中和并過濾。濾餅溶解在CH2Cl2中，用MgSO4干燥真空濃縮得到標題產物褐色固體，240mg(93％收率)，mp 118℃，用質譜和HNMR分析確定。
實施例28制備3-苯基磺?；?1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲唑鹽酸鹽
3-苯基磺?；?1H-吲唑(258mg，1.00mmol)、N-t-BOC-D-prolinol(402mg，2.00mmol)和三苯基膦(524mg，2.00mmol)在THF中的混合物用二異丙基疊氮基羧酸酯(404mg，2.00mmol)在室溫下處理，攪拌過夜，真空濃縮。生成的殘余物經色譜法(30/70乙酸乙酯/己烷)得到被二異丙基疊氮基羧酸酯衍生的副產物的Boc-保護的產物。產物混合物用在5mL甲醇中的4M鹽酸二噁烷溶液(0.05mL)處理，攪拌和真空濃縮。殘余物分散在乙醚中并過濾。白色固體濾餅在乙酸乙酯和飽和含水NaHCO3間分配，有機相用水洗滌，用MgSO4干燥，和真空濃縮。生成的殘余物經色譜法(90/10乙酸乙酯/2％乙醇氨溶液)得到標題產物游離胺。將胺溶解在甲醇中，用4M鹽酸二噁烷溶液處理，真空濃縮得到標題化合物白色固體，65mg(19％收率)mp225-227℃，用HNMR和質譜分析確定。
實施例29試驗化合物5-HT6結合親和力的比較評價試驗化合物對血清素5-HT6受體的親和力以如下方法評價收獲表達人體克隆的5-HT6受體的培養(yǎng)海拉細胞，低速(1,000xg)離心10.0分鐘以除去培養(yǎng)基。收獲的細胞懸浮在半體積的新鮮生理磷酸緩沖鹽水中，以相同的速度重新離心。重復該操作，收集的細胞隨后在10體積的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mM EDTA中均化。勻漿以40,000xg離心30.0分鐘，收集沉淀物。得到的小球重新懸浮在10體積的Tris.HCl緩沖液中，以10-25μl體積的等分試樣測定組織蛋白質含量。根據Lowry等在J.Biol.Chem.，193265(1951)中所述的方法，在蛋白質測量中使用胎牛血清白蛋白作為標準。調節(jié)懸浮的細胞膜的體積以得到1.0mg/ml懸浮液的組織蛋白質濃度。制備的膜懸浮液(10倍濃縮)是1.0ml體積的等分液，在-70℃下貯存直至用于隨后的結合實驗。
結合實驗在96孔微滴板格式中以200μl的總體積進行，向每個孔中加入如下混合物80.0μl在50mM Tris.HCl緩沖液(pH 7.4)中制備的培養(yǎng)緩沖液，其含有10.0mM mgCl2和0.5mM EDTA和20μ1[3H]-LSD(S.A.，86.0 Ci/mmol，由Amersham Life Science獲得)，3.0nM。人體血清素5-HT6受體的[3H]LSD分離常數KD是2.9nM，通過飽和結合以增加的[3H]LSD濃度測定。反應由最終添加100.0μl組織懸浮液引發(fā)，非特異結合在10.0μM美賽西平存在下測量，試驗化合物以20.0μl體積加入。
使反應在黑暗中在室溫下進行120分鐘，此時，用PackardFiltermate196 Harvester在96孔單向過濾器過濾出結合的配體-受體配合物，過濾器盤上獲得的結合配合物經空氣干燥，在向每個淺孔中加入40.0μl microscint-20閃爍劑后，放射活性在配備6個光電倍增器檢測器的Packard TopCount中測量，單向過濾板熱密封，在Packard TopCount中用31.0％的氚功效計數。
對5-HT6受體的特異結合定義為少于在10.0μM未標記的美賽西平存在下結合的數量時的結合總放射性。在不同濃度的試驗化合物存在下的結合表示為在未存在試驗化合物時特異結合的百分數。結果以log％結合對試驗化合物的log濃度繪圖，用裝有程序Prism的計算機進行數據點的非線性衰退分析得到具有95％置信限度的試驗化合物的IC50和Ki值。繪制數據點的線性衰退線，由其測定IC50值，用如下公式測定Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L是所使用的放射性配位體的濃度，KD是配合物對受體的分離常數，均用nM表示。
采用該方法，測定如下Ki值，與用已知代表性化合物得到的數值相比以說明對5-HT6受體的結合，數據示于如下表III中。
表III試驗化合物5-HT6結合Ki(實施例編號)(nM)427812291310 11311 512 4913 9114 2115 617 518 1119 6820 422 2923 62比較實施例5-HT6結合Ki(nM)氯氮平 6.0洛沙平 41.4溴隱亭 23.0美賽西平 8.3米安舍林 44.2Olanzepine 19.5由上述表III中的數據可以看出，本發(fā)明的化合物顯示明顯的5-HT6受體的親和力。
權利要求
1.式I化合物 其中W是N或CR2；R是鹵素、CN、OCO2R9、CO2R10、CONR11R12、SOxR13、NR14R15、OR16、COR17或每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R1是任選取代的C1-C6烷基、C3-C7-環(huán)烷基、芳基或雜芳基或任選取代的8-13元雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其在橋頭帶有N原子，和任選含有1、2或3個選自N、O或S的附加雜原子；R2是H、鹵素、或每個任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3和R4分別是H或任選取代的C1-C6烷基；R5是H或每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R6是每個任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R7和R8分別是H或每個任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；m、n和p分別0或1、2或3的整數；q和x是0或1或2的整數；R9、R10、R13和R17分別是H或每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R11和R12分別是H或任選取代的C1-C6烷基，或R11和R12可以和與它們相連的原子一起形成5-7元環(huán)，它任選含有選自O、N或S的其它雜原子；R14和R15分別是H或任選取代的C1-C4烷基，或R14和R15可以和與它們相連的原子一起形成5-7元環(huán)，它任選含有選自O、NR18或SOx的其它雜原子；R16是每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R18是H或每個任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；或它們的立體異構體或可藥用的鹽。
2.權利要求1的化合物，其中n是0或1。
3.權利要求1或2的化合物，其中R5是H。
4.權利要求1-3的任何之一的化合物，其中R1是任選取代的苯基。
5.權利要求1-4的任何之一的化合物，其中q是0或1。
6.權利要求5的化合物，其中哌啶基或吡咯烷基以3-位連接。
7.權利要求1-6的任何之一的化合物，其中p是0。
8.權利要求1-7的任何之一的化合物，其中m是0。
9.權利要求1-8的任何之一的化合物，其中W是N。
10.權利要求1的化合物，它是如下之一6-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-氟-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-氟-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-甲基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；3-(4-甲基苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-溴-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；4-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-羥基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-氯-3-(4-氟苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；6-氟-3-(3-氟苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-3-(3-氯苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；3-(2-氯苯基磺酰基)-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；3-(2-氟苯基磺?；?-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；3-(4-甲基苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；6-溴-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；4-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；6-羥基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；6-氯-3-(4-氟苯基磺?；?-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；6-氟-3-(3-氟苯基磺?；?-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；5-氯-3-(3-氯苯基磺?；?-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；3-(2-氯苯基磺酰基)-6-氟-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；3-(2-氟苯基磺?；?-6-甲氧基-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲哚；3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；6-甲基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；3-(4-甲基苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；6-溴-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；4-氯-2-甲基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；6-羥基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吲哚；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吲哚；3-(2-吡啶基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲哚；3-(2-吡啶基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；1-(哌啶-4-基甲基)-3-(2-噻吩基磺?；?-1H-吲哚；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；1-(吡咯烷-3-基甲基)-3-(3-噻吩基磺?；?-1H-吲哚；1-(吡咯烷-2-基甲基)-3-(3-噻吩基磺?；?-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-哌啶-4-基-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-哌啶-3-基-1H-吲哚；3-(苯基磺酰基)-1-吡咯烷-3-基-1H-吲哚；1-(1-芐基哌啶-4-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲哚；1-(1-芐基哌啶-3-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲哚；1-(1-芐基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；3-(3-氯苯基磺?；?-1-哌啶-4-基-1H-吲哚；3-(4-氟苯基磺酰基)-1-哌啶-3-基-1H-吲哚；3-(2-氟苯基磺?；?-1-吡咯烷-3-基-1H-吲哚；1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲哚；1-(1-乙基哌啶-3-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲哚；1-(1-苯乙基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲哚；1-哌啶-4-基-3-(2-吡啶基磺?；?-1H-吲哚；1-哌啶-3-基-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；1-吡咯烷-3-基-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚；3-(苯基磺?；?-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吲唑；6-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；6-氟-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；5-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；6-氟-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；6-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；6-甲基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑；3-(4-甲基苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑；6-溴-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑；6-甲基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲唑；3-(4-甲基苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吲唑；3-(2-吡啶基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲唑；1-(哌啶-4-基甲基)-3-(2-噻吩基磺?；?-1H-吲唑；1-(吡咯烷-3-基甲基)-3-(3-噻吩基磺?；?-1H-吲唑；1-(吡咯烷-2-基甲基)-3-(3-噻吩基磺?；?-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(1-芐基哌啶-4-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；1-(1-芐基哌啶-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吲唑；1-(1-芐基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吲唑；3-(3-氯苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；或3-(4-氟苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基)-1H-吲唑；或它們的立體異構體或可藥用的鹽。
11.在需要的患者中治療與5-HT6受體有關或受其影響的中樞神經系統(tǒng)疾病的方法，其包括向所述患者提供治療有效量的如權利要求1-10的任何之一中定義的式I化合物或其立體異構體或可藥用的鹽。
12.權利要求11的方法，其中所述疾病是運動疾病、焦慮或認識疾病。
13.權利要求11的方法，其中所述疾病是神經變性疾病。
14.權利要求11的方法，其中所述疾病是注意力缺乏疾病或強迫觀念與行為疾病。
15.權利要求13的方法，其中所述疾病是中風或頭外傷。
16.藥物組合物，其含有可藥用的載體和權利要求1-10的任何之一中定義的式I化合物或其立體異構體或可藥用的鹽。
17.權利要求1定義的式I化合物的制備方法，其包括如下之一(a)脫保護式(IA)化合物 其中W、R、R1、R3、R4、R6、R7和R8和m、n、p和q是如權利要求1中定義的，P是保護基團；得到其中R5是H的式I的游離胺；或(b)用下式的烷基化劑烷基化權利要求1定義的其中R5是H的式I化合物R5-L’其中L’是離去基團，R5不是H；(c)將式(I)的堿性化合物轉化為酸加成鹽，反之亦然；或(d)由異構體混合物分離式(I)化合物的異構體。
18.權利要求1定義的式I化合物的制備方法，其包括使式VIII化合物 其中W、R、R1和m是如權利要求1中定義的，與式IX的保護氮雜環(huán)化合物 其中P是保護基團；L是離去基團；和R3、R4、R6、R7、R8、n、p和q是如上所述的，在第一種堿存在下反應得到保護的式I化合物；和脫保護所述化合物得到其中R5是H的式I游離胺，任選用其中L’是離去基團的烷基化劑R5-L’在第二種堿存在下烷基化所述胺。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物和它們用于治療與5－HT6受體相關或受其影響的中樞神經系統(tǒng)疾病的用途。
文檔編號C07D401/04GK1668590SQ03816863
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月17日 優(yōu)先權日2002年7月18日
發(fā)明者R·C·伯諾塔斯, S·E·勒尼塞克 申請人:惠氏公司