專利名稱：抑制β淀粉樣蛋白產(chǎn)生的取代苯基磺酰胺抑制劑的制作方法
相關(guān)申請的參考本申請要求享有美國專利申請No.60/387,690(2002年6月11日申請)的權(quán)利，此申請參考結(jié)合于此。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抑制β淀粉樣蛋白產(chǎn)生并能用于治療阿爾茨海默氏病的小分子化合物。
阿爾茨海默氏病(AD)是中年以上人中癡呆(喪失記憶)的最普通形式。在大腦中發(fā)現(xiàn)AD的主要病理病變包括為空斑形式的β淀粉樣蛋白的細(xì)胞外堆積和血管病以及聚集的超磷酸化的τ蛋白的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)。最近的證據(jù)揭示，大腦中β淀粉樣蛋白水平升高不僅先于τ病理學(xué)發(fā)生，而且與感知下降相關(guān)。還提出對AD的β淀粉樣蛋白的病因作用，最近的研究表明聚集的β淀粉樣蛋白對細(xì)胞培養(yǎng)中的神經(jīng)元為毒性，對記憶有破壞作用。這提示降低β淀粉樣蛋白水平是治療AD的一種有效的治療策略。
β淀粉樣蛋白主要由39至42個氨基酸肽組成，由稱作淀粉樣蛋白前體的蛋白質(zhì)(APP)的較大前體蛋白質(zhì)，通過蛋白酶β和γ分泌酶的順序作用而產(chǎn)生。盡管很少，早期AD發(fā)作的情況是由于在APP中產(chǎn)生基因突變，導(dǎo)致總的β淀粉樣蛋白，或其更大聚集傾向的42氨基酸同I型的過量產(chǎn)生。而且，患Down綜合癥的人還具有一個額外的染色體，這含有編碼APP的基因，因此，具有升高的β淀粉蛋白水平，而且在生命后期一定會發(fā)展為AD。
因此，一直需要對抑制β淀粉蛋白產(chǎn)生有用，和對預(yù)防和治療阿爾茨海默氏病有用的組合物。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了降低β淀粉樣蛋白水平的方法，該方法包括給予病人苯基磺酰胺化合物并檢測病人的β淀粉樣蛋白水平。
另一方面，本發(fā)明提供了降低β淀粉樣蛋白水平的方法，包括給予病人通式I的化合物 又一方面，提供了預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給予病人通式I的化合物 還有一方面，提供了通式Ia的化合物，通式Ia如下 又一方面，提供通式Ib的化合物，通式Ib如下 在下面對優(yōu)選實施方式的詳細(xì)描述，進(jìn)一步描述本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明提供監(jiān)測可能或已經(jīng)患有大腦中β淀粉樣蛋白量升高引起的AD和其它疾病的病人的β淀粉樣蛋白產(chǎn)生的方法。
本發(fā)明還提供降低β淀粉樣蛋白水平的方法，包括給予患者藥學(xué)上可接受量的本發(fā)明化合物和監(jiān)測患者的β淀粉樣蛋白水平。
在此所用術(shù)語″患者″旨在描述已被診斷為患有或可能患有一種或多種需要調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白水平的病況的哺乳動物。較好的，患者是人，家養(yǎng)動物包括犬科和貓科，或家畜，更好是人。因此，化合物對治療和/或預(yù)防許多人和獸醫(yī)病況有用。
在此，所用術(shù)語″降低β淀粉樣蛋白水平″旨在描述減少或抑制患者的β淀粉樣蛋白產(chǎn)生。各種病況可通過降低患者的β淀粉樣蛋白產(chǎn)生來治療，包括阿爾茨海默氏病，癡呆，Down綜合癥和中等認(rèn)知損失。
在此所用的術(shù)語″預(yù)防″包括阻止患者的癥狀發(fā)作，這些患者已被確診為由大腦中β淀粉樣蛋白蛋白質(zhì)水平升高引起的病況或有患這種病癥的危險?；颊呖赡苌形丛\斷為這種病癥或仍未表現(xiàn)這種病癥的任何癥狀。
I.本發(fā)明組合物一個實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基萘環(huán)；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自H，低級烷基和環(huán)烷基；R8選自低級烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-3-吲哚，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級烷基)苯基，和CH(OH)-4-SCH3-苯基；或R7和R5稠合形成飽和碳基環(huán)；T是 或
R9和R10是H；或R9是H，R10選自低級烷基，CF3，低級鏈烯基，甲基-取代的鏈烯基，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10獨(dú)立地選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N和R1是O時；R2連接到R1，形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5，形成雜環(huán)；(vi)R1，R2，R3，R4和R5中至少一個是鹵素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基的萘環(huán)。
另一個實施方案中，化合物是式Ia化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R8選自正丙基，異丙基，異丁基，正丁基，叔丁基，取代的丁基，任選取代的己基，任選取代的庚基，環(huán)烷基，CH2環(huán)烷基，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級烷基)苯基，CH(OH)-4-SCH3-苯基，和(CH2)2-S-低級烷基；
T是 或 R9和R10是H；或R9是H，和R10選自低級烷基，低級鏈烯基，甲基-取代的鏈烯基，低級炔基，CF3，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基，和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10獨(dú)立地選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代的-苯基，和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N，R1是O時；R2連接到R1形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5形成雜環(huán)；(vi)R1至R5中一個或多個是鹵素。
又一實施方案中，化合物是式I化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；或R1和R2，或R4和R5稠合，形成一碳基的不飽和環(huán)；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自H，低級烷基和環(huán)烷基；R8選自芐基和取代的芐基；T是下式 或 R9和R10是H；或R9是H和R10選自低級烷基，低級鏈烯基，甲基-取代的鏈烯基，CF3，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；R9和R10分別選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代-苯基和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N和R1是O時；R2連接到R1形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5形成雜環(huán)；(vi)R1至R5中一個或多個是鹵素。
在另一個實施方案，化合物是式Ib的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H，溴，氟和碘；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自H，低級烷基和環(huán)烷基；T是下式 或 R9和R10是H；或R9是H和R10選自低級烷基，低級鏈烯基，甲基-取代的鏈烯基，CF3，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；R9和R10分別選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代-苯基和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2或R4是N＝N時；R1或R5是O，R2或R4連接到R1或R5形成雜環(huán)；(v)R1至R5中一個或多個是鹵素。
還有一個實施方案中，化合物是式I的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自低級烷基和環(huán)烷基；
R8選自環(huán)烷基，苯基，取代的苯基，CH2環(huán)烷基，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；T是下式 或 R9和R10是H；或R9是H和R10選自低級烷基，低級鏈烯基，甲基-取代的鏈烯基，低級炔基，CF3，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10分別選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代-苯基和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N和R1是O時；R2連接到R1形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5形成雜環(huán)；(vi)R1至R5中一個或多個是鹵素。
在又一個實施方案中，化合物是式I的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯基稠合，形成碳基萘環(huán)；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自H，低級烷基和環(huán)烷基；R8選自環(huán)烷基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；或R7和R9稠合形成一個飽和碳基環(huán)；T是下式 其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N和R1是O時；R2連接到R1形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5形成雜環(huán)；(vi)當(dāng)R1，R2，R4，R5和R6各自是H，R3是鹵素和R7是H時，R8是C5-C8烷基或R7和R8稠合形成一個飽和碳基環(huán)；(vii)當(dāng)R3，R4，R5，R6和R7各自是H和R1和R2稠合形成一個碳基萘環(huán)時，R8選自低級烷基，環(huán)烷基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基；CH(低級烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；(viii)當(dāng)R1，R2，R4，R5和R6各自是H和R3是鹵素時，R7和R8不都是CH3；(ix)R1，R2，R3，R4和R5中至少一個是鹵素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯基稠合形成一個碳基萘環(huán)。
另一個實施方案中，化合物是式I的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥
其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯基稠合，形成碳基萘環(huán)；R6選自低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7和R8稠合形成一個飽和碳基環(huán)；T是下式 或 R9和R10是H；或R9是H和R10選自低級烷基，低級鏈烯基，甲基-取代的鏈烯基，CF3，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10分別選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代-苯基和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N和R1是O時；R2連接到R1形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5形成雜環(huán)；(vi)R1，R2，R3，R4和R5是鹵素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯基稠合形成一個碳基萘環(huán)。
在還有一個實施方案中，化合物選自下列化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，代謝物或前藥2-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，3-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-1，2，3-苯并噁二唑-7-磺酰胺，2-氯-4-氟-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，5-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-2-甲氧基苯磺酰胺，2-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-6-甲基苯磺酰胺，3，5-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，2，4-二氟-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氟-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，2-氟-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]萘-1-磺酰胺，N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]萘-2-磺酰胺，3-氨基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，N-[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]-4-溴苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S)-1-環(huán)己基-2-羥基乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1R)-2-羥基-1-(4-羥基苯基)乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S)-2-羥基-1-(1H-吲哚-2-基甲基)乙基]苯磺酰胺，4-溴-2，5-二氟-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，2，5-二溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，3，4-二溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，3，4-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，2，4，5-三氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-溴-2，5-二氟-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，3，4-二氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，2，4，6-三氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，3，4-二溴-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，3，4-二氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，2，4，5-三氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，2，4，6-三氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1R，2R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-1，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-1，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，N-烯丙基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，N-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基甲基)-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯，4-氯-N-(4-氯芐基)-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-(環(huán)丁基甲基)-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-(3，4-二甲氧基芐基)-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-(2-呋喃基甲基)-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-N-[2-(甲硫基)乙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-N-(3-苯基丙炔-2-基)苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-甲基辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-2-乙基-1-(羥基甲基)丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥基甲基)戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-4-甲基-2-丙基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-丙基辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-苯基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基庚基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥基甲基)-庚基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-戊基辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-4-甲基-2-苯基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-苯基辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥基甲基)丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥基甲基)辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2，3-二甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-異丙基辛基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-甲基辛基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥基甲基)辛基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥基甲基)戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-4-甲基-2-丙基戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-丙基辛基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基庚基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥基甲基)庚基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-苯基丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥基甲基)丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥基甲基)丁基]苯磺酰胺，4-溴-N[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-異丙基-4-甲基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥基甲基)辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥基甲基)辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-甲基-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1R，2S)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[1-(羥基甲基)環(huán)戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]苯磺酰胺，
N-{(1S)-1-[4-(芐氧基)芐基]-2-羥基乙基}-4-氯苯磺酰胺，4-氯-N-[(1R)-1-(羥基甲基)-1-甲基丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-苯磺酰胺，4-溴-N-[1-(羥基甲基)戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1R，2S)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1R)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[1-(羥基甲基)環(huán)戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[1-(羥基甲基)丁基]苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(羥基甲基)丁基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(1R)-1-(羥基甲基)-3-(甲硫基)丙基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)丙基]苯磺酰胺，2-氟-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，2-氟-N-[1-(羥基甲基)戊基]苯磺酰胺，2-氟-N-[(1R，2S)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺，2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]苯磺酰胺，2-氟-N-[(1R)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，2-氟-N-[1-(羥基甲基)環(huán)戊基]苯磺酰胺，N-[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]-2-氟苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙基}苯磺酰胺，2-氟-N-[(1S)-1-(羥基-1-甲基乙基)苯磺酰胺，N-[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]-2-氟苯磺酰胺，2-氟-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[1-(羥基甲基)環(huán)己基]苯磺酰胺，4-溴-N-[2-(羥基甲基)二環(huán)[2.2.1.]庚-2-基]苯磺酰胺，4-溴-N-[1-(羥基甲基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]苯磺酰胺，4-氯-N-[1-(羥基甲基)環(huán)己基]苯磺酰胺，4-氯-N-[1-(羥基甲基)-2，3-二氫-1H-茚1-基]苯磺酰胺，4-氯-N-(1-環(huán)丁基-2-羥基-1-苯基乙基)苯磺酰胺，4-氟-N-[(1S，2S)-1-(1-羥基乙基)2-甲基丁基]苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[環(huán)戊基(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羥基-(2-甲基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-3，3，-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，4-氟-N-((1S，2S)-1-{羥基[4-(甲基硫烷基(硫烷基))苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[[4-(二甲基氨基)苯基](羥基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羥基(1-萘基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(1-羥基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，2S)-1-[環(huán)戊基(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，4-溴-N-(1S)-2-羥基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{S，2S}-1-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羥基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，2S)-1-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，3E)-2-羥基-3-甲基-1-[S]-1-甲基丙基}-3-戊烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊炔基}苯磺酰胺，4-溴-N-((1S，2S)-1-{羥基-[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-溴-N-(1S，2S)-1-[[4-(二甲基氨基)苯基](羥基)甲基]-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-甲?；?2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羥基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-1-[環(huán)戊基(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羥基(2-甲基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，4-氯-N-((1S，2S)-1-{羥基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-1-[[4-(二甲基氨基)苯基](羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羥基(1-萘基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羥基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S，2S)-1-[環(huán)戊基(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S，2S)-1-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，3-氯-N-((1S，2S)-1-{羥基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[環(huán)戊基(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S，2S)-1-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S，2S)-1-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-2-氟苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-丁基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-2-異丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，2S)-1-[羥基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-烯丙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-溴苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-乙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-4-溴苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-2-異丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，3E)-2-羥基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-己基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-丁基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-4-氯苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-2-異丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羥基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-烯丙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-氯苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-乙基-2-羥基-1-[(1S)-1甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{S}-2-羥基-2-異丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-氯-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，3E)-2-羥基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-4-氯苯磺酰胺，4-氯-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-氟-N-[2S]-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-己基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-丁基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-2-異丙基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-2-異丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-烯丙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-氟苯磺酰胺，N-{(1S)-2-乙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-2-異丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-氟-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S，3E)-2-羥基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-4-氟苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[二[4-(二甲基氨基)苯基](羥基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-己基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-丁基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-3-氯苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-2-異丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S，2S)-1-[羥基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-烯丙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-3-氯苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-乙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-3-氯苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-2-異丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，3-氯-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S，3E)-2-羥基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-3-氯苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-己基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S，2S)-1-[羥基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-烯丙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-2-氟苯磺酰胺，N-{(1S)-2-乙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-2-氟苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[二(4-氟苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-羥基-2-異丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，2-氟-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S，3E)-2-羥基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-2-氟苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-1-環(huán)己基-2-羥基乙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-I-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，4-碘-N-[S，2S]-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺。
在另一個實施方案中，化合物是4-氯-N-[(1S)-2-乙基-1-(羥基甲基)丁基]苯磺酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥。
本發(fā)明化合物可含有一個或多個不對稱碳原子，一些化合物可含有一個或多個不對稱(手性)中心，并因此有光學(xué)異構(gòu)體和非對映體。雖然沒有示出有關(guān)的立體化學(xué)，但當(dāng)化合物可含有一個或多個手性中心時，較好至少一個手性中心是S-立體化學(xué)。最好，連接有N，T，R7和R9的碳原子是S-立體化學(xué)。因此，本發(fā)明包括這樣的光學(xué)異構(gòu)體和非對映體；以及外消旋的和拆分的對映體純的立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，水合物，代謝物和前藥。
在此使用的術(shù)語″烷基″指，有1-10個碳原子，較好1-8個碳原子，最好1-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和脂族烴基。在此使用的術(shù)語″低級烷基″指有1-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和脂族烴基。在此使用的術(shù)語″鏈烯基″指有至少一個碳-碳雙鍵和約2-8個碳原子，較好2-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。在此使用的術(shù)語″炔基″指有至少一個碳-碳三鍵和約2-8個碳原子，較好2-6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。
在此使用的術(shù)語″取代的烷基″，″取代的鏈烯基″和″取代的炔基″指有1-3個選自下列取代基的上述烷基，鏈烯基和炔基鹵素，CN，OH，NO2，氨基，芳基，雜環(huán)，取代的芳基，取代的雜環(huán)，烷氧基，芳氧基，取代的烷氧基，烷基羰基，烷基羧基，烷基氨基和芳硫基，這些基團(tuán)可任選被取代。這些取代基可連接到烷基，鏈烯基或炔基的任一碳原子上，條件是這樣的連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。
在此使用的術(shù)語″芳基”指碳環(huán)芳烴體系，可以是一個環(huán)，或多個芳環(huán)稠合或連接在一起，使稠合或連接的環(huán)的至少一部分形成共軛芳烴體系。芳基包括但不限于，苯基，萘基，聯(lián)苯基，蒽基，四氫萘基和菲基。
在此使用的術(shù)語″取代的芳基”指有一個或多個選自下列的取代基的上述芳基鹵素，CN，OH，NO2，氨基，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，炔基，烷氧基，芳氧基，取代的烷氧基，烷基羰基，烷基羧基，烷基氨基和芳硫基。較好的，取代的芳基可被1-4個取代基取代。
在此使用術(shù)語″雜環(huán)的″描述穩(wěn)定的4-至7-元單環(huán)或穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，它們是飽和，部分不飽和或完全不飽和的。雜環(huán)有在其主鏈上的碳原子和一個或多個雜原子，包括N，O和S原子。較好的，雜環(huán)在環(huán)主鏈上有1-4個雜原子。
當(dāng)雜環(huán)在環(huán)主鏈上含有氮或硫原子時，氮或硫原子可被氧化。雜環(huán)還可以包括任何多環(huán)，其中，上面定義的任一雜環(huán)稠合到芳環(huán)。雜環(huán)可連接在任一雜原子或碳原子上，條件是產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)是化學(xué)穩(wěn)定的。
本領(lǐng)域已知各種雜環(huán)基，包括但不限于；含氧環(huán)，含氮環(huán)，含硫環(huán)，含混合雜原子環(huán)，含雜原子稠環(huán)，以及它們的組合。含氧環(huán)包括但不限于，呋喃基，四氫呋喃基，吡喃基，吡喃酮基(pyronyl)和二噁烯基(dioxinyl)環(huán)。含氮環(huán)包括但不限于，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，哌啶基，2-氧代哌啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，氮雜基，三嗪基，吡咯烷基和氮雜基環(huán)。含硫環(huán)包括但不限于，噻吩基和二硫戊環(huán)基(dithiolyl)環(huán)。含混合雜原子環(huán)包括但不限于，氧硫雜戊環(huán)基(oxathiolyl)，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噁三唑基，二噁唑基，氧雜噻唑基(oxathiazolyl)，氧硫雜戊環(huán)基(oxathiolyl)，噁嗪基，氧雜噻嗪基(oxathiazinyl)，嗎啉基，硫雜嗎啉基，硫雜碼啉基亞砜，氧雜環(huán)庚二烯基(oxepinyl)，噻環(huán)庚三烯基(thiepinyl)和二氮雜基環(huán)。
含雜原子稠環(huán)包括但不限于，苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基或苯并[c]噻吩基，吲哚基，苯并唑咯基(benazazolyl)，嘌呤基(purindinyl)，吡喃并吡咯基(pyranopyrrolyl)，異吲唑基(isoindazolyl)，1，2-苯并異噁唑基(indoxazinyl)，苯并噁唑基，anthranilyl，苯并吡喃基，喹啉基，異喹啉基，benzodiazonyl，1，5-二氮雜萘基，苯并噻吩基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，呫噸基，吖啶基和嘌呤呤基環(huán)。
在此，N-取代的哌啶基定義為取代的雜環(huán)基。特別需要的取代基是N-烷基-，N-芳基-，N-?；?和N-磺酰基哌啶基。一個特別合適的N-?；?哌啶基是N-叔丁氧基羰基(BOC)-哌啶。
然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能容易地識別其他合適的取代基。
在此，術(shù)語″取代的雜環(huán)的″用于描述有一個或多個取代基的雜環(huán)基，取代基包括鹵素，CN，OH，NO2，氨基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，烷氧基，芳氧基，取代的烷氧基，烷基羰基，烷基羧基，烷基氨基和芳硫基。
較好的，取代的雜環(huán)基有1-4個取代基。
在此使用的術(shù)語″烷氧基″指O(烷基)基團(tuán)，連接點(diǎn)通過氧原子，且烷基任選取代。在此使用的術(shù)語″芳氧基″指O(芳基)基團(tuán)，連接點(diǎn)通過氧原子，且芳基任選取代。
在此使用的術(shù)語″烷基羰基″指CO(烷基)基團(tuán)，連接點(diǎn)通過羰基部分的碳原子，且烷基任選取代。
在此使用的術(shù)語″烷基羧基″指COO(烷基)基團(tuán)，連接點(diǎn)通過羧基的碳原子，烷基任選被取代。
在此使用的術(shù)語″氨基烷基″指仲胺和叔胺，其連接點(diǎn)通過氮原子，且烷基任選被取代。較好的，烷基有1-8個碳原子，且烷基可以相同或不同。
術(shù)語″鹵素″指Cl，Br，F(xiàn)或I。
術(shù)語″環(huán)″結(jié)構(gòu)，如當(dāng)R3和R4可形成環(huán)結(jié)構(gòu)時，包括單環(huán)結(jié)構(gòu)，橋環(huán)結(jié)構(gòu)和稠環(huán)結(jié)構(gòu)，除非特別指出環(huán)結(jié)構(gòu)類型。
本發(fā)明化合物包括在此提供的結(jié)構(gòu)的互變異構(gòu)體形式，特點(diǎn)是示例化合物和列出結(jié)構(gòu)的生物活性。本發(fā)明化合物還可以從藥學(xué)可接受或生理學(xué)可接受的酸、堿、堿金屬和堿土金屬衍生的鹽形式。
生理學(xué)可接受的酸包括源自無機(jī)酸和有機(jī)酸的哪些。本領(lǐng)域已知許多無機(jī)酸，包括氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸和磷酸。同樣，本領(lǐng)域已知許多有機(jī)酸，包括但不限于乳酸，乙酸，甲酸，富馬酸，檸檬酸，丙酸，草酸，琥珀酸，乙醇酸，葡糖醛酸，馬來酸，糠酸，谷氨酸，苯甲酸，鄰氨基苯甲酸，水楊酸，酒石酸，丙二酸，蘋果酸，苯基乙酸，扁桃酸，雙羥萘酸，甲磺酸，乙磺酸，panthenoic，苯磺酸，甲苯磺酸，硬脂酸，對氨基苯磺酸，藻酸和半乳糖醛酸等。
生理學(xué)可接受的堿包括源自無機(jī)堿和有機(jī)堿的哪些。本領(lǐng)域已知許多無機(jī)堿，包括氫氧化鋁，氫氧化鈣，氫氧化鋰，氫氧化鎂，氫氧化鉀，氫氧化鈉和氫氧化鋅。本領(lǐng)域已知許多有機(jī)堿，包括但不限于N，N，-二芐基乙二胺，氯普魯卡因(chloroprocaine)，膽堿，二乙醇胺，乙二胺，麥格魯明(meglumine)和普魯卡因。
生理學(xué)可接受的堿金屬和堿土金屬鹽包括但不限于，酯，氫氧化物和氨基甲酸酯形式中的鈉，鉀和鎂鹽。其他常規(guī)″前藥″形式也可采用，它們在以這樣形式給藥時體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚圆糠帧?br> 這些鹽以及本發(fā)明的其他化合物可以是酯，氨基甲酸酯和其他常規(guī)″前藥″形式，當(dāng)以這樣形式給藥時，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚圆糠?。目前?yōu)選的實施方案中，前藥是酯，如參見B.Testa和J.Caldwell，″Prodrugs RevisitedThe″Ad Hoc″Approach as aComplement to Ligand Design″，Medicinal Research Reviews，16(3)233-241，ed.，JohnWiley & Sons(1996)。
在此討論的化合物還包括″代謝物″，它們是通過細(xì)胞或病人處理式I，Ia或Ib化合物形成的獨(dú)特的產(chǎn)物。較好的，代謝物在體內(nèi)形成。
本發(fā)明化合物可按照本領(lǐng)域皆知的許多方式制備?？刹捎孟旅嫠龇椒ǎ铣捎袡C(jī)物化合物領(lǐng)域已知的合成方法或這些方法的變體制備。參見，ComprehensiveORganic Synthesis，″Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern OR9anic Chemistry″，ed.，I.Fleming，PeR9amon Press，New York(1991)；Comprehensive Organic Chemistry，″The Synthesis and Reactions of Organic Compounds″，ed.J.F.Stoddard，PeR9amon Press，New York(1979)。較好的方法包括但不限于下面的方法。
一些實施方案中，要求在制備本發(fā)明苯基磺酰胺的反應(yīng)中采用手性純的α-氨基酸，1，2-氨基醇，N-磺?；?氨基酸和N-磺?；?，2-氨基醇。本領(lǐng)域已知許多制備這些化合物的方法。需要的方法中，有美國專利申請No.60/339,264(2001年12月11日申請)和以后的美國專利申請No.10/304,322以及國際專利申請PCT/US02/38119(皆于2002年6月26日申請)″Process for the Synthesis of Chirally Pureα-Amino-alcohols″；美國專利申請No.10/014,304(2001年12月11日申請)，標(biāo)題″Hetercyclic Sulfon amideInhibitors of Beta Amyloid Production″，以US-2002-0183361-A于2002年12月5日公開和美國專利申請No.10/166,896(于2002年6月11日申請)和以后于2003年1月16日按US-2003-0013892-A1公開，標(biāo)題為″Production of Chirally Pureα-amino acids andN-sulfonylα-amino acids″。
制備本發(fā)明化合物的第一種方法包括下面步驟，使1，2-氨基醇II與合適的磺?；u在堿如三乙醇胺(TEA)存在下，于合適溶劑中反應(yīng)，提供式III化合物。對其中R9和R10是氫的化合物，N-磺?；加寐茹t酸哌啶鎓(PCC)氧化，或在Swern條件下氧人，然后提供相應(yīng)的醛IV，所述醛能與Grignard試劑反應(yīng)，提供仲醇V，是非對映體的混合物，可通過高性能液相色譜(HPLC)或其他合適方法分離(過程1)。
過程1 第二制備方法涉及α-氨基酸或酯IX與合適的磺?；u在堿如三乙胺存在下在合適的溶劑中反應(yīng)，提供式X的化合物(過程2)。采用標(biāo)準(zhǔn)方法如LiAlH4(LAH)，B2H6或氰脲酰氯/NaBH4，將中間體N-磺?；?sulfonyl acid)X(Rx＝H)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的伯醇VIII(R9＝R10＝H)。采用標(biāo)準(zhǔn)方法如LiAlH4，中間體N-磺?；(Rx＝烷基，Bn)也可還原為相應(yīng)伯醇VIII?；蛘?，用二異丁基氫化鋁(DiBAL)，中間體N-磺?；(Rx＝烷基，Bn)可轉(zhuǎn)變?yōu)槿㊣V。最后，中間體N-磺?；(RX＝烷基，Bn)與2當(dāng)量的Grignard試劑反應(yīng)，提供叔醇III，其R9＝R10?；蛘撸瑢9不等于R10的醇III，制備N-磺?；岬南鄳?yīng)Weinreb酰胺(參見過程7)，隨后與R9MgX和R10MgX反應(yīng)。
過程2 在制備伯醇的第二方法的變體中，α-氨基酸或酯(或其N-保護(hù)的衍生物)VI首先轉(zhuǎn)人為相應(yīng)的伯1，2-氨基醇VII(采用前面段落中劃出的方法)，隨后，脫保護(hù)之后(如果需要)，與合適磺酰基鹵反應(yīng)(過程3)，提供式VIII的化合物。
過程3 為制備源自非天然α-氨基酸的化合物(該化合物在氨基酸側(cè)鏈上有β支鏈)，在過程4劃出的制備方法是基于HRUBY的工作(Tet.Lett.385135-5138(1997))，參考結(jié)合于此。該路線承受由α，β-不飽和酸XI形成Evans手性輔劑α，β-不飽和酰胺XII，隨后共軛加成有機(jī)銅酸鹽，用N-溴琥珀酰亞胺(NBS)捕集產(chǎn)生的烯醇化物陰離子XIII，用疊氮化物陰離子取代溴化物XIV，提供XV，隨后還原為1，2-氨基醇，并隨后磺酰基化，提供目標(biāo)化合物XVI。
過程4
為制備N-烷基化磺酰胺XVII(R6可以是烷基，取代的烷基，烯丙基，取代的烯丙基，芐基或取代的芐基)，磺酰胺酯X可通過用合適的堿如氫化鈉，隨后用烷基化試劑R6X處理，或采用Mitsunobu條件(R6OH/DEAD，TPP)處理，被N-烷基化。N-烷基化磺酰胺酯的LiBH4還原，提供在伯醇系列XVII(過程5)中的N-烷基化磺酰胺。這些伯醇XVII可通過上面劃出的化學(xué)方法轉(zhuǎn)變?yōu)橹俅糣或醛IV的N-烷基化同系物。或者，N-烷基化磺酰胺酯，或其相應(yīng)的Weinreb酰胺用Grignard試劑處理，提供叔醇III的N-烷基化類似物(其中R9和R10是非-氫)。
過程5 采用Streckerα-氨基酸合成的Bucherer改進(jìn)方法，制備源自非天然1，2-氨基醇的磺酰胺(過程6)。這一合成路線中，醛XVIII與氰化物陰離子和碳酸銨反應(yīng)，提供海因XIX，它水解為α-氨基酸XX。這種化合物然后還原為XXI，并磺?；?，提供要求的式XXII的化合物。
過程6 如前面指出的(過程1)，制備源自仲醇系列V的1，2-氨基醇的磺酰胺導(dǎo)致形成非對映體混合物。制備這些化合物的另一種方法導(dǎo)致制備純的非對映異構(gòu)體，在過程7中劃出，用于源自L-異亮氨酸的化合物。這種方法采用了由Roux(Tetrahedron 505345-5360(1994))采用的化學(xué)方法，包括對Weinreb酰胺XXIII(源自需要的α-氨基酸)中加成Grignard試劑，隨后立體專一性還原酮XXIV，提供單一非對映體N-保護(hù)的1，2-氨基醇XXV。該化合物脫保護(hù)后隨后通過與磺?；确磻?yīng)，提供純的式XXVI的非對映體磺酰胺仲醇。
過程7
本發(fā)明的反應(yīng)步驟包含催化劑或溶劑時，期望可使用本領(lǐng)域已知的其他催化劑或溶劑，但在此未述及。本領(lǐng)域技術(shù)人員能容易地決定對本發(fā)明包括的各反應(yīng)步驟合適的催化劑，溶劑和反應(yīng)條件。
本發(fā)明包括一定類型的反應(yīng)，如本領(lǐng)域已知的烯醇化物捕集，水解和還原反應(yīng)，但以前未以本發(fā)明的新穎方式應(yīng)用。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，完成本發(fā)明各步驟的具體方法中的變化是顯而易見的。盡管在此未提出所有這些可能的變化，但這樣的變化可以預(yù)期為在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
II.本發(fā)明配劑使用藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的一種或多種化合物，在此所述化合物可配制成適合要求的給藥途徑的任何形式。例如，本發(fā)明組合物可通過諸如口，皮膚，經(jīng)皮的，支氣管內(nèi)，鼻內(nèi)，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，皮下，非腸道的，腹腔內(nèi)，舌下，頭顱內(nèi)，硬膜上，氣管內(nèi)，鼻內(nèi)，陰道，直腸，或通過緩釋給藥。較好，經(jīng)口給藥。
本發(fā)明所用化合物的藥學(xué)上有效量可根據(jù)具體化合物，給藥模式，需治療癥狀的嚴(yán)重程度和配劑中其它活性組分變化或在選定的范圍變化?？梢哉{(diào)節(jié)劑量范圍，提供優(yōu)化的治療效果。每天可以數(shù)個劃分的劑量給藥，或一天一次劑量給藥。然而，劑量可按治療的緊急情況按比例減少或增加。
如在此所述，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上有效量是減輕疾病如AD癥狀，或病癥發(fā)作，或更嚴(yán)重病癥發(fā)作的化合物量。一般，本發(fā)明化合物的劃分劑量(即，每單位劑量，如，片)可以在約1μg/kg至10g/kg，更好，10mg/kg至5g/kg，最好1m/kg至200m/kg。要求這些量是以每日的基準(zhǔn)提供的。然而，治療或預(yù)防具體的感知缺陷或其它癥狀所使用的量可由主治醫(yī)生主觀決定。涉及的變量包括具體的感知缺陷，以及患者的大小、年齡和響應(yīng)方式。
本發(fā)明化合物可以和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合，包括但不限于和本發(fā)明化合物相容的固體和液體載體。這樣的載體包括輔助劑，糖漿，酏劑，稀釋劑，粘結(jié)劑，潤滑劑，表面活性劑，造粒劑，崩解劑，緩和劑，增溶劑，懸浮劑，填料，助流劑，壓制助劑，封裝材料，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，增稠劑，色劑，粘度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑，滲透調(diào)節(jié)劑，以及它們的組合。任選，本發(fā)明的一種或多種化合物與其它活性組分混合。
輔助劑包括但不限于調(diào)味劑，甜味劑，色劑，防腐劑和補(bǔ)充抗氧化劑，包括維生素E，抗壞血酸維生素C，丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。
酏劑和糖漿可由可接受的甜味劑，甜味劑和/或溶劑制備，甜味劑有如蔗糖，糖精或生物學(xué)甜味劑。一個實施方案中，糖漿可含有約10-50％蔗糖載體。另一個實施方案中，酏劑可含有約20-50％的乙醇載體。
稀釋劑包括化合物能分散、溶解或加入于其中的物質(zhì)。較好的，稀釋劑包括水，低級單價醇，一元醇，多元醇和低分子量二醇和多元醇，包括丙二醇，二甘醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，丁二醇，1，2，4-丁三醇，山梨醇酯，1，2，6-己三醇，乙醇，異丙醇，山梨醇酯，丁二醇，油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯，醚丙醇，乙氧基化醚，丙氧基化醚，油如玉米油，花生油，分餾的椰子，落花生油，芝麻油，二甲基亞砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，蠟，較好是低熔點(diǎn)蠟，糊精，以及它們的組合。較好的稀釋劑是水。
粘結(jié)劑包括但不限于纖維素，甲基纖維素，羥甲基纖維素，聚丙基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷，凝膠，阿拉伯樹膠，聚乙二醇，淀粉樣蛋白，糖如蔗糖，高嶺土，纖維素高嶺土和乳糖。
潤滑劑包括硬脂酸鎂，輕質(zhì)無水硅酸，滑石和月桂基硫酸鈉。
造粒劑包括但不限于二氧化硅，微晶纖維素，淀粉樣蛋白，碳酸鈣，膠質(zhì)，交聯(lián)聚維酮和polyplasdone。
崩解劑可包括淀粉，羧甲基纖維素，羥丙基淀粉，取代的羥基丙基纖維素，碳酸氫鈉，磷酸鈣和檸檬酸鈣。
緩和劑包括但不限于十八烷醇，貂油，十六烷醇，油醇，月桂酸異丙酯，聚乙二醇，橄欖油，石油膏，棕櫚酸，油酸和肉豆蔻酸肉豆蔻酯。
或者，需要使用持續(xù)給藥裝置，以避免患者需要每天看病。術(shù)語″持續(xù)給藥″指延緩活性劑的釋放，即，本發(fā)明化合物直到置于給藥環(huán)境之后，在以后的時間藥劑持續(xù)釋放。本領(lǐng)域已知有許多持續(xù)給藥裝置，包括水凝膠(美國專利5,266,325；4,959,217；5,292,515)，滲透泵(美國專利4,295,987和5,273,752和歐洲專利No.314,206)；疏水性膜材料，如甲基丙烯酸亞乙酯(EMA)和乙烯乙酸乙烯酯(EVA)；可生物吸收的聚合物體系(國際專利申請WO 98/44964和美國專利5,756,127和5,854,388)；和其它生物吸收的移植裝置，由例如聚酯，或乳酸/乙醇酸共聚物組成(美國專利5,817,343)。對在這樣持續(xù)給藥裝置的應(yīng)用，本發(fā)明化合物可按照在此所述配制。
III.配劑傳遞本發(fā)明提供了給予患者本發(fā)明化合物的方法?；衔锟赏ㄟ^諸如口，皮膚，經(jīng)皮的，支氣管內(nèi)，鼻內(nèi)，靜脈內(nèi)，肌肉，皮下，非腸道的，腹腔內(nèi)，舌下，頭顱內(nèi)，硬膜上，氣管內(nèi)，鼻內(nèi)，陰道，直腸的途徑傳遞，或通過持續(xù)釋放傳遞。較好的，通過口傳遞。
一個實施方案中，組合物以固體或液體形式口服傳遞，通過粉劑，片劑，膠囊，微膠囊，可分散粉劑，細(xì)粒，懸浮劑，糖漿，酏劑和氣溶膠。
要求化合物口服傳遞時，化合物是細(xì)分為含適當(dāng)量活性組分。組合物可以單位劑型包裝，例如包裝粉劑，小瓶，安醅，預(yù)填充注射器或含液體的小袋。單位劑型可以是例如膠囊或片基本身，或是適當(dāng)數(shù)量包裝形式的任一這樣的組合物。較好的，粉劑和片基含有最多99％的活性組分。
另一個實施方案中，化合物通過靜脈內(nèi)，肌肉，皮下，非腸道的和腹腔內(nèi)，以消毒的可注射溶液，懸浮液，分散液和粉末形式傳遞，粉末為能容易注射出流動。這樣的可注射組合物是消過毒的，在制造和儲存條件下是穩(wěn)定的，沒有微生物如細(xì)菌和真菌污染作用。
可注射助劑的制備方法是混合化合物與液體。液體選自水，甘油，乙醇，丙二醇和聚乙二醇，油，以及它們的混合物，更好的液體載體是水。一個實施方案中，油是植物油。任選的，液體載體含有懸浮劑。
又一實施方案中，化合物以常規(guī)藥栓形式直腸或陰道傳遞。
還有一實施方案，組合物以氣溶膠形式鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)傳遞。
另一實施方案中，組合物經(jīng)皮傳遞，或通過使用含組合物和任選載體的經(jīng)皮的貼劑來持續(xù)釋放傳遞，載體對化合物惰性，對皮膚無毒性，將化合物傳遞給系統(tǒng)，吸收到血液中。這樣的載體可以是乳油，油膏，糊，凝膠或閉塞裝置。乳油和油膏可以是粘性液體或半固體乳液。糊可包含分散在石油或親水性石油中的可吸收粉末?？梢允褂酶鞣N閉塞裝置，將活性組分釋放到血液，這種裝置包括半滲透膜，覆蓋在含活性組分的儲器，或含反應(yīng)試劑的基質(zhì)。
IV.使用方法本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和治療涉及β淀粉樣蛋白產(chǎn)生的疾病，包括腦血管疾病，和依靠其減少β淀粉樣蛋白產(chǎn)生來預(yù)防和治療AD。
在使用蛋白酶的具體分析的初步研究中，本發(fā)明化合物已顯示對蛋白酶活性的抑制作用。因此，本發(fā)明化合物對治療和預(yù)防各種癥狀有用，其中對β淀粉樣蛋白水平的調(diào)節(jié)提供了治療作用。這樣的癥狀包括，如，淀粉樣蛋白血管病，大腦淀粉樣蛋白血管病，系統(tǒng)性淀粉樣蛋白，阿爾茨海默氏病(AD)，有Dutch型淀粉樣蛋白的遺傳性大腦出血，包括身體肌炎，Down綜合癥和這等感知受損。
本發(fā)明化合物還已顯示抑制β淀粉樣蛋白產(chǎn)生。在一個實施方案中，可在給予本發(fā)明化合物后，或在治療期間，隨時監(jiān)測對象或患者化合物循環(huán)水平和/或β淀粉樣蛋白水平?？蓪⒏鞣N分析用于這一目的，包括下面所述。此外，本領(lǐng)域已知，細(xì)胞的，無細(xì)胞和體內(nèi)篩選方法，以及放射性免疫測定和酶聯(lián)免疫吸收劑分析(ELISA)可檢測β淀粉樣蛋白產(chǎn)生的抑制劑。(可參見Mehta，et al.，Techniques in Diagnostic Pathology，vol.2，eds.，Bullock et al，Academic Press，Boston，pages 99-112(1991)，國際專利申請WO98/22493，歐洲專利0 652 009和美國專利5,703,129和5,593,846)。
化合物還可用于產(chǎn)生對診斷與β淀粉樣蛋白水平不正常的癥狀有用的試劑。例如，式I化合物可用于產(chǎn)生抗體，對各種診斷分析有用。產(chǎn)生單克隆，多克隆，重組體，以及合成其抗體或片段的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員皆知。參見，如E.Mark和Padlin，″Humanization of Monoclonal Antibodies″，Chapter 4，The Handbook of ExpeR1mentalPharmacology，Vol.113，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，SpR1nger-VeR1ag(June，1994)；Kohler and Milstein，和許多其已知的變動；國際專利申請PCT/GB85/00392；英國專利申請公報GB2188638A；Amit et al.，Science，233747-753(1986)；Queen et al.，Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA，8610029-10033(1989)；國際專利申請WO 90/07861和Riechmann et AL.，Nature，332323-327(1988)；Huse et al，Science，2461275-1281(1988)。或者，式I化合物本身可用于這樣的診斷分析。無論何種選擇的試劑(如，抗體或式I化合物)，合適的診斷形式，包括如放射性免疫測定和酶聯(lián)免疫吸收劑分析(ELISAs)對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言為已知的，但不限于本發(fā)明的這一實施方案。
由下面的實施例說明本發(fā)明代表性化合物的制備和活性，說明在篩選分析中它們的性能。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，盡管在下面實施例中列出了具體試劑和條件，但這些試劑和條件不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例實施例12-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
在(S)-異亮氨醇(23mg，0.2mmol)的THF(3mL)溶液中加入三乙醇胺(46 P，L，0.24mmol)和2-溴苯磺酰氯(51mg，0.2mmol)。溶液攪拌8-6小時，然后濃縮。殘余物溶解于MEOH(1.5mL)，采用下列條件，通過半制備RP-HPLC純化柱Phenomenex C18 Luna 21.6mm×60mm，5μ溶劑A水(0.02％TFA緩沖劑)溶劑B乙腈(0.02％TFA緩沖劑)溶劑梯度時間010％B；2.5分鐘10％B；14分鐘90％B.
流量22.5mL/min根據(jù)UV吸收收集產(chǎn)物峰，并濃縮，得到實施例1(37.7mg)。
采用下面化合物，并按照實施例1所述的方法，制備下列化合物(表1；實施例1-13)2-溴苯磺酰氯，3-溴苯磺酰氯，3-氯苯磺酰氯，4-氯-7-氯磺酰基-2，1，3-苯并噁二唑，2-氯-4-氟苯磺酰氯，5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯，2-氯-6-甲苯磺酰氯，3，5-二氯苯磺酰氯，2，4-二氟苯磺酰氯，4-氟苯磺酰氯，2-氟苯磺酰氯，1-萘磺酰氯，和2-萘磺酰氯。該方法示于下面過程。

表1-LCMS Data1
1LCMS條件Hewlett Packard 1100 MSD；YMC ODS-AM 2.0mm×50mm 5μ柱在23℃；3μL注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度時間095％A；0.3分鐘95％A；4.7分鐘10％A；4.9分鐘95％A。流量1.5mL/min；檢測254nm DAD；API-ES Scanning Mode Positive 150-700；Fragmentor 70mV。
實施例143-氨基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
A.制備3-硝基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺于0℃，在S-異亮氨醇(3.0g，25.6mmol)，三乙胺(2.85g，28.2mmol)和二氯甲烷(30mL)溶液中加入4-氯-3-硝基苯磺酰氯(6.55g，25.6mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。15分鐘后，除去冰浴，使反應(yīng)上升到25℃。16小時后，通過倒入飽和碳酸氫鈉溶液(125mL)終止反應(yīng)。分離有機(jī)相，用1N HCl溶液(100mL)，蒸餾水和鹽水順序洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到粗固體，在乙酸乙酯-己烷(5.52g，64％)中重結(jié)晶。MS(+ESI)354([M+NH4]+)。對C12H17ClN2O5S分析計算C，42.80；H，5.09；N，8.32；實測C，42.82；H，5.05；N，8.23。
B.制備3-氨基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺在標(biāo)準(zhǔn)氫化瓶中加入3-硝基-4-氯-N-[S，2S]-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺(0.50g，1.48mmol)，10％鈀碳(0.05g)，甲醇(25mL)和氫氣。在Parr氫裝置上振動50分鐘。反應(yīng)混合物過濾，溶劑蒸發(fā)，制得粗油，經(jīng)快速色譜(洗脫劑乙酸乙酯-己烷，3-2)，提供固體產(chǎn)物，mp89-92℃(0.12g，26％)。MS(+APCI)307.03([M+H]+)。對C12H19ClN2O5S分析計算C，46.98；H，6.24；N，9.13；實測C，47.44；H，6.32；N，8.88。
實施例15N-[(1S)-1-基-2-羥基乙基]-4-溴苯磺酰胺 (S)-(-)2-氨基-3-苯基-1-丙醇(37mg，0.25mmol)的THF(3mL)溶液中加入三乙胺(58uL，0.3mmol)和4-溴苯磺酰氯(63mg，0.25MMOL)。溶液攪拌8-16小時，然后濃縮。殘余物溶解于MEOH(1.5mL)，采用實施例1所述的條件，通過半制備RP-HPLC純化，得到實施例15(9.8mg)。該方法示于下面過程。

表2(LCMS Data1分子離子和保留時間)
實施例164-溴-N-[(1S)-1-環(huán)己基-2-羥基乙基]苯磺酰胺
向4-溴苯磺酰氯(102mg，0.4mmol)在THF(1mL)的溶液中加入L-環(huán)己基甘氨酸(77.4mg，0.4mmol)在1N氫氧化鈉(1mL)的溶液。反應(yīng)于25℃振動16小時，然后濃縮。
殘余物溶解于THF(1mL)，加入氫化鋰鋁(1M的THF溶液，0.8mmol，0.8mL)，反應(yīng)振動2小時。在每次添加之間振動下，加入水(240μL)，15％氫氧化鈉(240μL)和水(960μL)。反應(yīng)混合物過濾并濃縮，按照實施例1所述純化，得到實施例16(1.9mg)。此方法示于下面過程。
按照實施例16所述的方法，采用下面化合物，制備下列化合物(實施例16-19，表3)4-溴苯磺酰氯與L-環(huán)己基甘氨酸，D-4-羥基苯基甘氨酸，D-蛋氨酸和L-色氨酸。
表3(LCMS Data1分子離子和保留時間)
實施例204-溴-2，5-二氟-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2甲基丁基]苯磺酰胺 向(S)-異亮氨醇(23mg，0.2mmol)在THF(3mL)的溶液中加入三乙胺(46μL，0.24mmol)和4-溴-2，5-二氟苯磺酰氯(58mg，0.2mmol)。溶液攪拌8-16小時。除去溶劑，殘余物按照實施例1純化，得到實施例20(4.7mg)。
按照實施例20所述的方法，采用下面化合物，制備下列化合物(表4)(S)-(+)-異亮氨醇，(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇和(S)-叔-亮氨醇(leucinol)與4-溴-2，5-二氟苯磺酰氯，2，5-二溴苯磺酰氯，3，4-二溴苯磺酰氯，2，3-二氯苯磺酰氯，3，4-二氯苯磺酰氯，2，4，5-三氯苯磺酰氯，和2，4，6-三氯苯磺酰氯。
此方法示于下面過程。

表4(LCMS Data1分子離子和保留時間)
實施例334-溴-N-[(1R，2R)-I-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺 向D-異亮氨酸(32.8mg，0.25mmol)在THF(2mL)的溶液中加入氫化鋰鋁(1M的THF溶液)(0.8mL，0.8mmol)，溶液于60℃加熱4小時。溶液于25℃攪拌8-16小時。通過加入水(45μL)，15％氫氧化鈉水溶液(45μL)和水(105μL)，在每次加入之間劇烈攪拌，急冷反應(yīng)。然后混合物過濾和濃縮。
向THF(3mL)中殘余物加入三乙胺(69μL，0.50mmol)和4-溴苯磺?；?63.9mg，0.25mmol)。溶液攪拌8-16小時，然后濃縮，殘余物按照實施例1所述純化，得到50.8mg。
按照實施例33所述的方法，采用下面化合物，制備下列化合物(實施例33-39，表5)4-溴苯磺酰氯和4-氯苯磺酰氯，與D-異亮氨酸，L-α-甲基-纈氨酸，β-甲基-DL-苯基丙氨酸和L-別-異亮氨酸。此方法示于下面過程。

表5(LCMS Data1分子離子和保留時間)
實施例40N-烯丙基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
向L-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽(1.82g，10mmol)和4-氯苯磺酰氯(2.11g，10mmol)在CH2Cl2的溶液中加入三乙胺(4.18mL，30mmol)?；旌衔镉?5℃攪拌16小時，然后過濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠上快速色譜純化，使用10％乙酸乙酯的己烷溶液，得到N-4-氯苯磺酰基L-異亮氨酸甲酯3.53g。
向N-4-氯苯磺?；鵏-異亮氨酸甲酯(80mg，0.25mmol)在DCM(1.5mL)和THF(1.5mL)的混合物中的溶液加入烯丙醇(17 1L，0.25mmol)，三苯基膦(66mg，0.25mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(39 I1L，0.25mmol)。反應(yīng)于25℃振動24小時。
在該反應(yīng)溶液中加入硼氫化鋰(11mg，0.5mmol)，反應(yīng)于45℃振動24小時，然后加入水(2mL)終止反應(yīng)，萃取到乙酸乙酯(3.5mL)中。有機(jī)相蒸發(fā)，殘余物按照實施例1純化，得到11.6mg。
按照實施例40所述的方法，采用下面化合物，制備下列化合物(實施例40-48，表6)烯丙醇，4-聯(lián)苯基甲醇，N-(2-羥基乙基)-氨基甲酸叔丁酯，p-氯芐基醇，環(huán)丁烷甲醇，3，4-二甲氧基芐基醇，糠醇，2-(甲硫基)乙醇和3-苯基-2-丙炔基-1-醇。此方法示于下面過程。
表6(LCMS Data1)
實施例494-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基]苯磺酰胺
部分12-戊烯酸(4.05mL，40mmol)在THF(100mL)的溶液冷卻至-78℃。通過注射器按照順序加入三乙胺(5.85mL，42mmol)和三甲基乙酰氯(5.17mL，42mmol)。用冰浴代替干冰浴，反應(yīng)于0℃攪拌1小時，然后，反應(yīng)再冷卻至-78℃。在另一個燒瓶中，將4-(R)-4-芐基-2-噁唑烷酮(7.0g，40mmol)溶解于THF(100mL)，冷卻至-78℃，然后通過注射器加入正丁基鋰(1.6M，25mL)?；旌衔飻嚢?0分鐘，通過除去隔膜并且將羧酸反應(yīng)混合物從一個燒瓶快速倒入另一個燒瓶，加入該混合物(注*由于混合物中的懸浮的氯化三乙胺，無法通過套管轉(zhuǎn)移反應(yīng)混合物)。
產(chǎn)生的混合物于-78℃攪拌30分鐘，然后在25℃溫?zé)?-2小時，之后用飽和NH4Cl水溶液(100mL)終止反應(yīng)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)份，含水漿料用水(200mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾和濃縮。產(chǎn)物從溶液結(jié)晶，為高純度。如果需要提純，粗產(chǎn)物可通過快速色譜純化，使用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。
部分2向冷卻至-40℃的溴化銅(I)-甲硫醚配合物(246mg，1.2mmol)在THF/DMS(2∶1，15mL)的溶液中加入溴化4-甲氧基苯基鎂(4.8mL 0.5M的THF溶液，2.4mmol)。溶液攪拌10分鐘，同時溫?zé)嶂?15℃?；旌衔镌倮鋮s至-40℃，加入部分1的產(chǎn)物(245mg，1mmol)在THF(6mL)的溶液。該溶液于25℃攪拌8-16小時。溶液冷卻至-78℃，加入N-溴琥珀酰亞胺(356mg，2mmol)在THF(2mL)的溶液。溶液溫?zé)嶂?℃，于0℃振動3小時。反應(yīng)用1∶1的飽和碳酸銨和0.5N硫酸氫鉀(5mL)終止。有機(jī)相潷析并濃縮。
部分3在溶解于乙腈(5mL)的部分產(chǎn)物中加入疊氮四甲基胍(tetramethylguanidine azide)(0.6ML，4mmol)。溶液攪拌72-120小時。溶液濃縮至干，再溶解于CH2Cl2，加入1N HCl(2mL)。進(jìn)行層分離，有機(jī)層通過硅膠墊過濾，用CH2Cl2(5mL)洗滌，并濃縮。
部分4于0℃，向部分3的產(chǎn)物(131mg，1mmol)在THF(5mL)溶液加入氫化鋰鋁(1M在THF的溶液)(2mL，2mmol)，溶液于25℃攪拌4小時。通過加入水(114μL)，15％氫氧化鈉水溶液(114μL)和水(266μL)使反應(yīng)終止，在每次添加之間進(jìn)行劇烈攪拌。然后過濾和濃縮混合物。
部分5向部分4的產(chǎn)物(0.5mmol)在THF(2mL)的溶液中加入三乙胺(83.7AL，0.6mmol)和4-氯苯磺酰氯(130.8mg，0.5mmol)。溶液攪拌8-16小時，然后濃縮。除去溶劑，殘余物按照實施例1所述純化，得到50.8mg。
按照實施例49所述的方法，采用下面化合物，制備下列化合物(實施例49-70，表7)4-氯苯磺酰氯與巴豆酸，2-戊烯酸，2-己烯酸，2-辛烯酸，肉桂酸，呋喃基丙烯酸和4-甲基-2-戊烯酸和溴化甲基，乙基，異丁基，4-甲氧基苯基，己基和苯基鎂。此方法示于下面過程。

表7(LCMS Data1分子離子和保留時間)
按照實施例49所述的方法，采用下面化合物，制備下列化合物(實施例71-87，表8)4-溴苯磺酰氯與巴豆酸，2-戊烯酸，2-己烯酸，2-辛烯酸，肉桂酸，b-(3-吡啶基)-丙烯酸，呋喃基丙烯酸和4-甲基-2-戊烯酸和溴化甲基，乙基，異丁基，4-甲氧基苯基和己基鎂。
表8(LCMS Data1分子離子和保留時間)
實施例884-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥基甲基)辛基]苯磺酰胺
按照實施例49(部分1和2)所述方法，2-戊烯酸與4-(R)-4-芐基-2-噁唑烷酮，得到(R)-3-(2-戊烯基)-4-芐基-2-噁唑烷酮。加入溴化己基鎂，隨后被N-溴琥珀酰亞胺捕集。之后，在硅膠上快速色譜，使用5％乙醚的己烷溶液，得到2∶1混合物(1R-2R)∶(1R-2S)-3-(2′-溴-3′乙基壬基)-4-芐基-2-噁唑烷酮。按照實施例49，(步驟3-5)，各異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)磺酰基化氨基醇。
表9(LCMS Data1分子離子和保留時間)
實施例904-氯-N-甲基-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
向4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺(0.10g，0.343mmol)溶解于DMF(2.0mL)的溶液中加入碳酸鉀(47mg，0.343mmol)。30分鐘后，反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入碘甲烷(50μL，0.686mmol)。2小時后，除去冰浴，反應(yīng)混合物于25℃攪拌24小時。過濾除去不溶物，DMF溶液用EtOAc(50mL)稀釋，順序用10％檸檬酸(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至透明油，用Et2O洗滌，然后通過快速色譜純化(洗脫劑95-5 CHCl3/iPrOH)，提供需要的產(chǎn)物，為透明油(71mg，68％)。質(zhì)譜(+APCI)306([M+H]+)。分析對C13H20ClNO3S計算C，51.06；H，6.59；N，4.58。實測C，51.15；H，6.73；N，4.36。
實施例914-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺 向(S)-異亮氨醇(17.6mg，0.15mmol)在CH3CN(600μL)的溶液中加入Et3N(300μL，1M的CH3CN溶液)和4-氯苯磺酰氯(21.07mg，0.1mmol)在CH3CN(400μL)的溶液。小瓶封蓋，并于40℃振動8-12小時。除去溶劑，油溶解于EtOAc(1mL)。產(chǎn)生的溶液用1M HCl(2×1ML)洗滌。真空除去溶劑，殘余物溶解于1.6mL DMSO(0.03M)。
按照實施例91所述的方法，采用下面化合物，制備下列化合物(實施例91-119，表10)4-氯，4-溴，3-氯和3-氟苯磺酰氯與(S)-異亮氨醇，L-亮氨醇，DL-2-氨基-1-己醇，(1S，2R)-(+)-苯基-丙醇胺，(S)-(+)-2-苯基甘氨醇，(R)-(-)-亮氨醇，1-氨基-1-環(huán)戊烷甲醇，DL-2-氨基-1-戊醇，(S)-2-氨基-3-環(huán)己基-1-丙醇，H-酪氨醇(tyrosinol)(bzl)，(R)-(+)-甲硫氨醇(methioninol)，(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇，(1S，2S)-(+)-thiomicamine，L-丙氨醇(alaninol)，L-苯基丙氨醇，L-纈氨醇和(R)-(+)-2-氨基-2-甲基-1-丁醇。此方法示于下面過程。

表10(LCMS Data2分子離子和保留時間)
2LCMS條件ZMD(水)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)；柱ZorbaxSB-C8；溶劑ACCN+H2O含0.1％TFA或0.1％FA；梯度2.5min 15％AcCN-95％ACCN；流量3mL/min；檢測ELSD檢測(SEDEX 55)；UV253檢測(Schimadzu)。
實施例1204-溴-N-[1-(羥基甲基)-環(huán)己基]-苯磺酰胺 部分1于0℃，向1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸(5g，35mmol)和THF(100mL)的懸浮液加入硼烷甲硫醚(50mL，2M的THF溶液)。終止冷浴，反應(yīng)于25℃攪拌24小時。加入NaOH(3M，100mL)，混合物攪拌4小時。反應(yīng)混合物用K2CO3飽和，用Et2O(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)得到4.35g(96％)要求的氨基醇。
部分2按照實施例91，氨基醇磺?；?。
按照實施例120所述的方法，采用下面氨基酸，制備下列化合物(實施例120-125，表11)1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸，2-氨基-2-降冰片烷羧酸，d，1-1-氨基二氫化茚-1-羧酸和d-1-2-環(huán)丁基-2-苯基甘氨酸與4-溴和4-氯苯磺酰氯。此方法示于下面過程。

表11(LCMS Data2分子離子和保留時間)
實施例165A4-氯-N-[(1S，2S)-1-甲?；?2-甲基丁基]苯磺酰胺
向4-氯苯磺酰氯(1.93g，9.1mmol)在CH3CN(25mL)和(S)-異亮氨醇(1.07g，9.1mmol)溶液中加入Et3N(1.91mL，13.7mmol)。反應(yīng)混合物于25℃攪拌30分鐘。除去溶劑，油溶解于CH2Cl2(20mL)。溶液用水(2×20mL)洗滌，用Na2SO4干燥。除去溶劑，得到N-4-氯苯磺?；惲涟贝?，無需進(jìn)一步純化。
向N-4-氯苯磺?；惲涟贝?-9.1mmol)在CH2Cl2(100mL)的攪拌溶液中加入氯鉻酸吡啶鎓(5.88g，27.3mmol)和硅膠(約6g)。產(chǎn)生的淤漿于25℃攪拌，直到由TLC分析醇被消耗。反應(yīng)混合物用Et2O(250mL)稀釋，通過濕硅膠(洗脫劑20％EtOAc/hex)過濾。隨后除去溶劑，殘余物用10→20％EtOAc/hex.進(jìn)行BiotageTM洗脫，得到1.94g(74％，兩個步驟)的醛(LCMS＝288.14(M-H)，rt＝1.07min)。
實施例1654-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺 向來自實施例165A的醛(23.1mg，80mmol)在THF(400μL)的溶液中加入溴化甲基鎂(400μL，1.0M的THF溶液，5當(dāng)量)。小瓶加蓋，并于50℃振動12小時。反應(yīng)用飽和NH4Cl水溶液(1.5mL)和EtOAc(1mL)終止。有機(jī)層轉(zhuǎn)移到配衡小瓶，水層用EtOAc(1mL)萃取。合并的有機(jī)層濃縮(Savant，中等加熱)，產(chǎn)生的非對映體的混合物溶解于DMSO，最后的濃度為30mM。
按照實施例165A和165所述的方法，采用下面化合物，制備下列化合物(實施例126-210，表12)N-4-氟，4-溴，4-氯，3-氯和2-氟苯基磺酰基異亮氨醛(isoleucinal)與溴化甲基鎂，溴化環(huán)戊基鎂，溴化己基鎂，溴化戊基鎂，溴化丁基鎂，溴化異丙基鎂，溴化o-甲苯基鎂，溴化叔丁基鎂，溴化異丁基鎂，溴化乙烯基鎂，溴化烯丙基鎂，溴化乙基鎂，溴化4-氟苯基鎂，溴化4-氯苯基鎂，溴化2-甲基-1-丙烯基鎂，溴化異丙烯基鎂，溴化4-甲氧苯基鎂，溴化1-甲基-1-丙烯基鎂，溴化2-[2-(1，3-二噁烷基(dioxanyl))]乙基鎂，溴化3-丁烯基鎂，溴化1-丙炔基鎂，溴化4-硫代苯硫基甲烷鎂，溴化4-N，N-二甲基苯胺鎂和溴化1-萘基鎂。此方法示于下面過程。

表12(LCMS Data2分子離子和保留時間(s))
實施例2114-溴-N-[2S]-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-乙基丁基]苯磺酰胺
部分1向4-溴苯磺酰氯(1.278g，5mmol)在CH3CN(20mL)的溶液中加入(L)-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽(908.5mg，5mmol)在CH3CN(10mL)和Et3N(1mL，7.2mmol)中的溶液。反應(yīng)混合物于50℃加熱并振動3天。除去溶劑，油溶解于EtOAc(10mL)。溶液用水(5mL)，飽和NH4OH(5mL)溶液和鹽水(5mL)洗滌，用MgSO4干燥。除去溶劑，得到1.62g(89％)要求的磺酰胺酯。
向磺酰胺酯(45.5mg，0.125mmol)在THF(500μL)的溶液中加入溴化甲基鎂(333μL，3.0M的THF溶液，8當(dāng)量)。小瓶加蓋，于50℃攪拌12小時。反應(yīng)用飽和NH4Cl溶液(1.5mL)和EtOAc(1mL)終止。有機(jī)層轉(zhuǎn)移到配衡小瓶，水層用EtOAc(1mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液濃縮(Savant，中等加熱)，產(chǎn)物溶解于DMSO，使最終濃度為30mM。
按照實施例211所述的方法，采用下面(從部分2)的化合物，制備下列化合物(實施例211-271，表13)N-4-溴，4-氯，4-氟，3-氯和2-氟苯磺酰基異亮氨酸甲酯與溴化甲基鎂，溴化己基鎂，溴化戊基鎂，溴化丁基鎂，溴化異丙基鎂，溴化異丁基鎂，溴化烯丙基鎂，溴化乙基鎂，溴化4-氟苯基鎂，溴化4-氯苯基鎂，溴化2-甲基-1-丙烯基鎂，溴化異丙烯基鎂，溴化4-甲氧苯基鎂，溴化1-甲基-1-丙烯基鎂，溴化丁烯基鎂，溴化丙炔基鎂，溴化N，N-二甲基苯胺鎂和溴化1-萘基鎂。此方法示于下面過程。
表13(LCMS Data2分子離子和保留時間)
實施例2724-氯-N-[(LS)-1-環(huán)己基-2-羥基乙基]苯磺酰胺 A.制備(αS)-α-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]環(huán)己烷乙酸于25℃，向S-環(huán)己基甘氨酸(1.00g，5.16mmol)在H2O(10mL)和THF(11mL)的溶液中加入4-氯苯磺酰氯(1.53g，7.23mmol)，隨后加入2.5N NaOH(8.26mL)，同時攪拌。24小時后，通過加入6N HCl直到pH＝2，終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物然后用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用飽和鹽水(2×50mL)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，獲得白色固體。將該白色固體加到Et2O中，過濾并蒸發(fā)，獲得無定形的白色固體，用己烷洗滌后，獲得0.90g(52％)產(chǎn)物，mp120-128℃。質(zhì)譜(+ESI)354([M+Na]+)。分析對C14H18ClNO4S計算C，50.68；H，5.47；N，4.22。實測C，50.59；H，5.46；N，4.19。
B.制備4-氯-N-[(1S)-1-環(huán)己基-2-羥基乙基]苯磺酰胺于0℃，向LAH(1.0M的THF溶液，1.5mL，1.5mmol)中滴加(αS)-α-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]環(huán)己烷乙酸(0.50g，1.507mmol)在THF(8.0mL)的溶液。添加完畢后，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃。24小時后，通過順序加入H2O(60μL)，15％NaOH(60μL)和H2O(180μL)，使反應(yīng)終止。過濾沉淀物，并用THF洗滌。合并的THF溶液蒸發(fā)為透明油，用己烷洗滌后提供白色固體。將該白色固體快速色譜純化(洗脫劑1-1己烷/乙酸乙酯)，用己烷洗滌，泵壓，提供0.179g(37％)要求的產(chǎn)物，為白色固體。Mp115-118℃。質(zhì)譜(+APCI)318([M+H]+)。分析對C14H20ClNO3S計算C，52.91；H，6.34；N，4.41。實測C，52.16；H，6.25；N，4.40。
實施例2734-氯-N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]苯磺酰胺
向S-2-苯基-甘氨醇(glycinol)(0.50g，3.645mmol)和Et3N(0.561mL，4.01mmol)在CH2Cl2(7.5mL)的溶液中于0℃滴加4-氯苯磺?；?0.769g，3.645mmol)在CH2Cl2(7.5mL)的溶液。添加完畢后，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃。24小時后，反應(yīng)用CH2Cl2(20mL)稀釋，順序用飽和碳酸氫鈉(30mL)，1N HCl(30mL)，H2O(30mL)和飽和鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至白色固體，用己烷洗滌兩次。該白色固體通過快速色譜純化(洗脫劑1-1己烷/乙酸乙酯)，用己烷洗滌并泵壓，提供0.347g(29％)要求的產(chǎn)物，為白色固體。Mp127-128℃.質(zhì)譜(+APCI)329([M+NH4]+)。分析對C14H14ClNO3S計算C，53.93；H，4.53；N，4.49。實測C，53.96；H，4.49；N，4.39。
實施例2744-氯-N[(-S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺 于0℃，向S-纈氨醇(0.52g，5.0mmol)，三乙胺(0.55g，5.5mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液中加入4-氯苯磺酰氯(1.06g，5.0mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液。15分鐘后，除去冰浴，使反應(yīng)達(dá)到25℃。16小時后，通過倒入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和另外的二氯甲烷(15mL)，使反應(yīng)終止。分離有機(jī)相，順序用1N HCl溶液(20mL)，蒸餾水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，提供無色油，靜置結(jié)晶，mp83-85℃(1.30g，94％)。MS(+ESI)278.1([M+H]+)；257.2；237.1.分析對C11H16ClNO3S計算C，47.56；H，5.81；N，5.04。實測C，47.78；H，5.81；N，4.99。
實施例2754-溴-N-[(S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺
于0℃，向S-纈氨醇(0.52g，5.0mmol)，三乙醇胺(0.55g，5.5mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液中加入4-溴苯磺?；?1.28g，5.0mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液。15分鐘后，除去冰浴，使反應(yīng)達(dá)到25℃。16小時后，通過倒入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和另外的二氯甲烷(15mL)，使反應(yīng)急冷。分離有機(jī)相，順序用1N HCl溶液(20mL)，蒸餾水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，提供無色油，真空下靜置結(jié)晶，mp89-94℃(1.49g，93％)。MS(+APCI)324.03([M+H]+)。分析對C11H16BRNO3S計算C，41.00；H，5.00；N，4.35。實測C，41.09；H，4.85；N，4.28。
實施例2764-碘-N-[2S]-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺 于0℃，向S-異亮氨醇(0.50g，4.26mmol)，三乙胺(0.47g，4.68mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液中加入4-碘苯磺酰氯(1.29g，4.26mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液。15分鐘后，除去冰浴，使反應(yīng)達(dá)到25℃。16小時后，通過倒入飽和碳酸氫鈉溶液(22mL)和另外的二氯甲烷(15mL)，使反應(yīng)終止。分離有機(jī)相，順序用1N HCl溶液(25mL)，蒸餾水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)得到粗固體，該固體從乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，mp118-120℃(1.07g，66％)。MS(+APCI)383.96([M+H]+)283.81；191.95。分析對C12H18INO3S計算C，37.61；H，4.73；N，3.65。實測C，37.55；H，4.61；N，3.61。
實施例2774-氯-N-S)-1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺
于0℃，向S-叔-亮氨醇(0.20g，1.70mmol)，三乙胺(0.19g，1.87mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液中加入4-氯苯磺酰氯(0.36g，1.70mmol)在CH2CL2(5mL)的溶液。15分鐘后，除去冰浴，使反應(yīng)達(dá)到25℃。16小時后，通過倒入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和另外的二氯甲烷(15mL)，使反應(yīng)終止。分離有機(jī)相，順序用1N HCl溶液(20mL)，蒸餾水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)得到要求的產(chǎn)物，為白色固體，mp128-130℃(0.46g，94％)。MS(+APCI)292.06([M+H]+)。分析對C12H18ClNO3S計算C，49.39；H，6.22；N，4.80；實測C，49.40；H，6.17；N，4.79。
表14
實施例278-抑制子釋放分析(RRA)采用抑制子釋放分析(RRA)，測定本發(fā)明化合物的抑制β淀粉樣蛋白的活性。參見表17。如果一種化合物能以10μg/mL使熒光素酶活性至少提高1.5倍且無毒性，可認(rèn)為該化合物在RRA中具有活性。
A.細(xì)胞培養(yǎng)在全部DMEM介質(zhì)(DMEM-High葡萄糖，含10％胎牛血清，1％非-必需氨基酸和1％青霉素-鏈霉素)中，于37℃用5％CO2培養(yǎng)CHO-K1細(xì)胞。在轉(zhuǎn)染之前的24小時，將2百萬細(xì)胞放入10-cm盤。
按Gibco BRL推薦，使用其Lipofectamine Plus系統(tǒng)，完成短暫轉(zhuǎn)染。首先，6μgpRSVO-Iuc和6μg APP-LacI construct DNA加入到460μL Opti-Mem轉(zhuǎn)染介質(zhì)，并用30μL Plus試劑孵化15分鐘。然后，40μL Lipofectamine試劑和460μL Opti-Mem轉(zhuǎn)染介質(zhì)的脂質(zhì)混合物用DNA-Plus試劑混合物孵化15分鐘。在DNA-脂質(zhì)孵化期間，CHO-K1細(xì)胞洗滌一次，隱蔽在5.0mL不含青霉素-鏈霉素的DMEM介質(zhì)中，。DNA-脂質(zhì)制劑然后層壓在這些細(xì)胞和在37℃孵化過夜。
將每孔中1.5百萬轉(zhuǎn)染的細(xì)胞(總體積100μL)放入在透明的全部DMEM介質(zhì)(DMEM-沒有酚紅)中的消過毒的不透明Packard 96-孔培養(yǎng)板，并于37℃用5％CO2孵化3-5小時。
B.化合物稀釋化合物用兩種不同方法進(jìn)行稀釋；一種方法用于提供的純化合物(在小瓶中稱量粉末)，另一種用于以溶液提供的化合物(20mM在DMSO的溶液，在96-孔板)。對兩種方法，新制備25mM Hepes和25mM HEPES/1％DMSO作為稀釋劑。在所有試驗板上Hepes/DMSO用作稀釋劑對照。
下表列出化合物稀釋的步驟(請注意，最后的步驟是在組織培養(yǎng)板的細(xì)胞/介質(zhì)中加入化合物)。
表15
由于有些化合物為以20mM的96-孔形式，下面代表了對它們進(jìn)行形式的方法(注意，這些化合物的平均分子量用于計算這些形式，如上，最后步驟是在組織培養(yǎng)板的細(xì)胞/介質(zhì)中加入化合物)。
表16
一旦化合物稀釋，將它們一式二份施用于組織培養(yǎng)板的細(xì)胞上(如上制備)。細(xì)胞用化合物于37℃，用5％CO2再培養(yǎng)36-48小時。
C.分析測定進(jìn)行熒光素酶分析(LucLite試劑，Packard)，并在Packard TopCount儀器上讀數(shù)。從每個96-孔板上除去介質(zhì)，每孔代之以100μL PBS(含Mg2+和Ca2+)。在每孔中加入等體積(100μL)LucLite溶化/底物緩沖液，板密封，在暗處于室溫，于旋轉(zhuǎn)振動器中混合15-30分鐘。然后在Top Count儀上讀取熒光素酶讀數(shù)。
測定值以相對光單位(RLU)表示，按照下面，在MS Excel計算和分析
D.數(shù)據(jù)分析″成倍增加″指相對稀釋劑對照的熒光素酶活性量(以相對光單位測定)?！錝EM″指成倍增加的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差?！寤钚浴迦绻环N化合物能使10μg/mL的熒光素酶活性至少提高1.5倍，可認(rèn)為該化合物具有活性。表17中，1＝無毒性，0＝毒性?！岸拘浴庇尚盘枔p失測定(≤0.75倍增加)。
E.標(biāo)準(zhǔn)β淀粉樣蛋白抑制劑按照WO 98/22494列出的方法制備參照γ分泌酶抑制劑DAPT(LY374973，AN37124Dovey，H.F.et al，J.Neurochem.76173-181(2001))，并在RRA測試，顯示使20μg/mL的熒光素酶活性以6.0-28.1倍增加。
表17
表17(續(xù))
表17(續(xù))
表17(續(xù))
表17(續(xù))
表17(續(xù))
表17(續(xù))
表17(續(xù))
表17(續(xù))
表17(續(xù))
表17(續(xù))
表17(續(xù))
本說明書中列出的所有公開文獻(xiàn)參考結(jié)合于此。雖然參照特別優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解在不偏離本發(fā)明精神下可以進(jìn)行變動。這些變動在所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種降低β淀粉樣蛋白水平的方法，包括下列步驟a)給予患者藥學(xué)可接受量的式I化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝NR5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基萘環(huán)；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自H，低級烷基和環(huán)烷基；R8選自低級烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-3-吲哚，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級烷基)苯基，和CH(OH)-4-SCH3-苯基；或R7和R8稠合形成飽和碳基環(huán)；T是 或 R9和R10是H；或R9是H，R10選自低級烷基，低級鏈烯基，CF3，甲基-取代的鏈烯基，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10獨(dú)立地選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N和R1是O時；R2連接到R1，形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5，形成雜環(huán)；(vi)R1，R2，R3，R4和R5中至少一個是鹵素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基的萘環(huán)；b)監(jiān)測患者的β-淀粉樣蛋白水平。
2.藥學(xué)上可接受量的式I化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥在制備用于降低對象的β-淀粉樣蛋白水平中的應(yīng)用，其特征在于，式I為下式 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基萘環(huán)；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自H，低級烷基，和環(huán)烷基；R8選自低級烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-3-吲哚，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級烷基)苯基，和CH(OH)-4-SCH3-苯基；或R7和R5稠合形成飽和碳基環(huán)；T是 或 R9和R10是H；或R9是H，和R10選自低級烷基，低級鏈烯基，CF3，甲基-取代的鏈烯基，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基，和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10獨(dú)立地選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代的-苯基，和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N，R1是O時；R2連接到R1形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5形成雜環(huán)；(vi)R1，R2，R3，R4和R5中至少一個是鹵素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基的萘環(huán)；進(jìn)一步特征是在給予對象所述藥物之后監(jiān)測對象的β-淀粉樣蛋白。
3.如權(quán)利要求1所述的方法或權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于T是下式 R1，R2，R4，R5，R6，R7，R9和R10是H；R3是鹵素；R8是連接到N，T，R7和R8的其碳原子為S-立體化學(xué)的低級烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的方法或權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鎂，二乙醇胺，乙二胺，堿的鹽，以及它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的方法或權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，口服或通過注射給予對象所述化合物。
6.如權(quán)利要求1所述的方法或權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物選自2-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，3-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-1，2，3-苯并噁二唑-7-磺酰胺，2-氯-4-氟-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，5-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-2-甲氧基苯磺酰胺，2-氯-N-[(2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-6-甲苯磺酰胺，3，5-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，2，4-二氟-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氟-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，2-氟-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]萘-1-磺酰胺，N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]萘-2-磺酰胺，3-氨基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，N-[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]-4-溴苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S)-1-環(huán)己基-2-羥基乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(LR)-2-羥基-1-(4-羥基苯基)乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S)-2-羥基-1-(1H-吲哚-2-基甲基)乙基]苯磺酰胺，4-溴-2，5-二氟-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，2，5-二溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，3，4-二溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，3，4-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，2，4，5-三氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-溴-2，5-二氟-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，3，4-二氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，2，4，6-三氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，3，4-二溴-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，3，4-二氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，2，4，5-三氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，2，4，6-三氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1R，2R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-1，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-1，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，N-烯丙基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，N-([1，1’-聯(lián)苯]-4-基甲基)-4-氯-N-[2S]-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，2-F[(4-氯苯基)磺酰基][(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯，4-氯-N-(4-氯芐基)-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-(環(huán)丁基甲基)-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-(3，4-二甲氧基芐基)-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-(2-呋喃基甲基)-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-I-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-N-[2-(甲硫基)乙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-N-(3-苯基丙炔-2-基)苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-甲基辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-2-乙基-1-(羥基甲基)丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥基甲基)戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-4-甲基-2-丙基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-丙基辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-苯基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基庚基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥基甲基)庚基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-戊基辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-4-甲基-2-苯基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(2S)-1-(羥基甲基)-2-苯基辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥基甲基)丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥基甲基)辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2，3-二甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(2S)-1-(羥基甲基)-2-異丙基辛基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(2R)-1-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(2R)-1-(羥基甲基)-2-甲基辛基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥基甲基)辛基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥基甲基)戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-4-甲基-2-丙基戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羥基甲基)-2-丙基辛基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基庚基]苯磺酰胺，4-溴-N-[S，2S]-2-乙基-1-(羥基甲基)庚基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-苯基丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥基甲基)丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥基甲基)丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-異丙基-4-甲基戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥基甲基)辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(LS，2R)-2-乙基-1-(羥基甲基)辛基]苯磺酰胺，4-氯-N-甲基-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1R，2S)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[1-(羥基甲基)環(huán)戊基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]苯磺酰胺，N-(1S)-1-[4-(芐氧基)芐基]-2-羥基乙基}-4-氯苯磺酰胺，4-氯-N-[(1R)-1-(羥基甲基)-1-甲基丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-苯磺酰胺，4-溴-N-[1-(羥基甲基)戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1R，2S)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1R)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[1-(羥基甲基)環(huán)戊基]苯磺酰胺，4-溴-N-[1-(羥基甲基)丁基]苯磺酰胺，3-氯-N-[1-(羥基甲基)丁基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(1R)-1-(羥基甲基)-3-(甲硫基)丙基]苯磺酰胺，3-氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)丙基]苯磺酰胺，2-氟-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，2-氟-N-[1-(羥基甲基)戊基]苯磺酰胺，2-氟-N-[(1R，2S)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺，2-氟-N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]苯磺酰胺，2-氟-N-[(LR)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，2-氟-N-[1-(羥基甲基)環(huán)戊基]苯磺酰胺，N-[(1S)-2-環(huán)己基-1-(羥基甲基)乙基]-2-氟苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S，2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙基}苯磺酰胺，2-氟-N-[(1S)-1-(羥基1-甲基乙基)苯磺酰胺，N-[(1S)-1-芐基-2-羥基乙基]-2-氟苯磺酰胺，2-氟-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[1-(羥基甲基)環(huán)己基]苯磺酰胺，4-溴-N-[2-(羥基甲基)二環(huán)[2.2.1.]庚-2-基]苯磺酰胺，4-溴-N-[1-(羥基甲基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]苯磺酰胺，4-氯-N-[1-(羥基甲基)環(huán)己基]苯磺酰胺，4-氯-N-[1-(羥基甲基)-2，3-二氫-1H-茚-1-基]苯磺酰胺，4-氯-N-(1-環(huán)丁基-2-羥基-1-苯基乙基)苯磺酰胺，4-氟-N-[(1S，2S)-1-(1-羥基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[環(huán)戊基(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羥基(2-甲基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(LS)-2-羥基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，4-氟-N-((1S，2S)-1-{羥基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[[4-(二甲基氨基)苯基](羥基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羥基(1-萘基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(1-羥基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，2S)-1-[環(huán)戊基(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，2S)-1-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，2S)-1-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，3E)-2-羥基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊炔基}苯磺酰胺，4-溴-N-((1S，2S)-1-{羥基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，2S)-1-[(4-(二甲基氨基)苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-甲?；?2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羥基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-(1S，2S)-1-[環(huán)戊基(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，4-氯-N-F(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羥基(2-甲基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，4-氯-N-((1S，2S)-1-{羥基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-1-[[4-(二甲基氨基)苯基](羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-羥基(L-萘基)甲基}-2-甲基丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羥基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S，2S)-1-[環(huán)戊基(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S，2S)-1-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基苯磺酰胺，3-氯-N-((1S，2S)-1-{羥基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[環(huán)戊基(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S，2S)-1-[(4-氟苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S，2S)-1-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-2-氟苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S，2S)-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-丁基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-2-異丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，2S)-1-[羥基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-烯丙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-溴苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-乙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-4-溴苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-羥基-2-異丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S，3E)-2-羥基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，4-溴-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-己基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-丁基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-4-氯苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-2-異丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羥基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-烯丙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-氯苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-乙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S)-2-羥基-2-異丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-氯-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-氯-N-{(1S，3E)-2-羥基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-4-氯苯磺酰胺，4-氯-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-氟-N-[2S]-1-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-己基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-丁基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-2-異丙基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-2-異丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-烯丙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-氟苯磺酰胺，N-{(1S)-2-乙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羥基-2-異丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，4-氟-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S，3E)-2-羥基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-4-氟苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[二[4-(二甲基氨基)苯基](羥基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，4-氟-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-己基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-丁基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-3-氯苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-2-異丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S，2S)-1-[羥基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-烯丙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-3-氯苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-乙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-3-氯苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S)-2-羥基-2-異丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，3-氯-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S，3E)-2-羥基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-3-氯苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-己基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S，2S)-1-[羥基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-烯丙基-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-2-氟苯磺酰胺，N-{(1S)-2-乙基-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基]丁基}-2-氟苯磺酰胺，N-F(1S，2S)-1-[二(4-氟苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羥基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，2-氟-N-{(1S)-2-羥基-2-異丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，2-氟-N-((1S，2S)-1-{羥基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，2-氟-N-(1S，3E)-2-羥基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羥基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-2-氟苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-1-環(huán)己基-2-羥基乙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]苯磺酰胺，4-氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，4-溴-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，4-碘-N-[(1S，2S)-1-(羥基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，和4-氯-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺；其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥。
7.如權(quán)利要求1所述的方法或權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于化合物是4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥基甲基)丁基]苯磺酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥。
8.如權(quán)利要求1所述的方法或權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，R2連接到R1形成1，2，3-噁二唑環(huán)。
9.如權(quán)利要求1所述的方法或權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，R5連接到R4形成1，2，3-噁二唑環(huán)。
10.一種預(yù)防或治療阿爾茨海默氏疾病，Down綜合癥，中度認(rèn)知受損和其它涉及β-淀粉樣蛋白疾病的方法，包括下列步驟a)給予患者藥學(xué)上可接受量的式I化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥，足以緩解所述疾病的癥狀或進(jìn)程 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝NR3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基萘環(huán)；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自H，低級烷基和環(huán)烷基；R8選自低級烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-3-吲哚，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級烷基)苯基，和CH(OH)-4-SCH3-苯基；或R7和R8稠合形成飽和碳基環(huán)；T是 或 R9和R10是H；或R9是H，R10選自低級烷基，低級鏈烯基，CF3，甲基-取代的鏈烯基，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10獨(dú)立地選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N和R1是O時；R2連接到R1，形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5，形成雜環(huán)；(vi)R1，R2，R3，R4和R5中至少一個是鹵素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基的萘環(huán)；b)監(jiān)測患者疾病進(jìn)程的緩解或穩(wěn)定化。
11.藥學(xué)上可接受量的式I化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥在制備用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏疾病，Down綜合癥，中度感知受損和其它涉及β-淀粉樣蛋白疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，式I為下式 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基萘環(huán)；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自H，低級烷基和環(huán)烷基；R8選自低級烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-3-吲哚，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級烷基)苯基，和CH(OH)-4-SCH3-苯基；或R7和R8稠合形成飽和碳基環(huán)；T是 或 R9和R10是H；或R9是H，R10選自低級烷基，低級鏈烯基，CF3，甲基-取代的鏈烯基，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10獨(dú)立地選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N和R1是O時；R2連接到R1，形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5，形成雜環(huán)；(vi)R1，R2，R3，R4和R5中至少一個是鹵素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基的萘環(huán)；進(jìn)一步的特征在于，給予患者藥物后，監(jiān)測對象疾病進(jìn)程的緩解或穩(wěn)定化。
12.如權(quán)利要求10所述的方法或權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于，R3是鹵素，R8其連接N，T，R7和R8的碳原子為S-立體化學(xué)的低級烷基，或藥學(xué)上可接受的鹽。
13.式Ia的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝NR5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R8選自正丙基，異丙基，異丁基，正丁基，叔丁基，取代的丁基，任選取代的己基，任選取代的庚基，環(huán)烷基，CH2環(huán)烷基，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級烷基)苯基，CH(OH)-4-SCH3-苯基，和(CH2)2-S-低級烷基；T是 或 R9和R10是H；或R9是H，和R10選自低級烷基，低級鏈烯基，甲基-取代的鏈烯基，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基，和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10獨(dú)立地選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代的-苯基，和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N，R1是O時；R2連接到R1形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5形成雜環(huán)；(vi)R1至R5中一個或多個是鹵素。
14.藥物組合物，包含生理學(xué)上兼容的載體和權(quán)利要求13所述的化合物。
15.式I的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；或R1和R2，或R4和R5稠合，形成碳基不飽和環(huán)；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自H，低級烷基和環(huán)烷基；R8選自芐基，取代的芐基；T是 或 R9和R10是H；或R9是H，R10選自低級烷基，低級鏈烯基，CF3，甲基-取代的鏈烯基，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10獨(dú)立地選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N和R1是O時；R2連接到R1，形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5，形成雜環(huán)；(vi)R1至R5中一個或多個是鹵素。
16.一種藥物組合物，包含生理學(xué)兼容的載體和權(quán)利要求16所述的化合物。
17.式Ib的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H，溴，氟和碘；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自H，低級烷基和環(huán)烷基；T是下式 或 R9和R10是H；或R9是H和R10選自低級烷基，低級鏈烯基，甲基-取代的鏈烯基，CF3，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10分別選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代-苯基和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2或R4是N＝N時；R1或R5是O，R2或R4連接到R1或R5形成雜環(huán)；(v)R1至R5中一個或多個是鹵素。
18.一種藥物組合物，包含生理學(xué)兼容的載體和權(quán)利要求17所述的化合物。
19.式I的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自低級烷基和環(huán)烷基；R8選自環(huán)烷基，苯基，取代的苯基，CH2環(huán)烷基，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；T是 或 R9和R10是H；或R9是H，R10選自低級烷基，低級鏈烯基，CF3，甲基-取代的鏈烯基，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10獨(dú)立地選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N和R1是O時；R2連接到R1，形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5，形成雜環(huán)；(vi)R1至R5中一個或多個是鹵素。
20.一種藥物組合物，包含生理學(xué)兼容的載體和權(quán)利要求19所述的化合物。
21.式I的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；或R1和R2，R2和R3，R4和R5，R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基萘環(huán)，R6選自H，低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7選自H，低級烷基和環(huán)烷基；R8選自環(huán)烷基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；或R7和R8稠合形成飽和碳基環(huán)；T是 其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N和R1是O時；R2連接到R1，形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5，形成雜環(huán)；(vi)當(dāng)R1，R2，R4，R5和R6各自是H，R3是鹵素，且R7是H時，R8是C5-C8烷基，或R7和R8稠合形成飽和碳基環(huán)；(vii)當(dāng)R3，R4，R5，R6和R7各自是H，R1和R2稠合形成碳基萘環(huán)時，R8選自低級烷基，環(huán)烷基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH(低級烷基)-2-呋喃，CH(低級烷基)-4-甲氧基苯基；CH(低級烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；(viii)當(dāng)R1，R2，R4，R5和R6各自是H，R3是鹵素時，R7和R8不都是CH3；(ix)R1，R2，R3，R4和R5中至少一個是鹵素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5或R3和R4稠合與苯環(huán)形成碳基萘環(huán)。
22.一種藥物組合物，包含生理學(xué)兼容的載體和權(quán)利要求21所述的化合物。
23.式I化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物或前藥 其中R1選自H，鹵素和O；R2選自H，鹵素和N＝N；R3選自H和鹵素；R4選自H，鹵素，氨基和N＝N；R5選自H，鹵素，甲氧基，甲基和O；或R1和R2，R2和R3，R4和R5，R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基萘環(huán)，R6選自低級烷基，低級鏈烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；R7和R8稠合形成飽和碳基環(huán)；T是 或 其中R9和R10是H；或R9是H，R10選自低級烷基，低級鏈烯基，CF3，甲基-取代的鏈烯基，低級炔基，環(huán)烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊環(huán)；或R9和R10獨(dú)立地選自低級烷基，低級鏈烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；其中(i)當(dāng)R5是甲氧基時；R2是鹵素，R1，R3和R4是H；(ii)當(dāng)R5是甲基時；R1是鹵素，R2，R3和R4是H；(iii)當(dāng)R4是氨基時；R3是鹵素，R1，R2和R5是H；(iv)當(dāng)R2是N＝N和R1是O時；R2連接到R1，形成雜環(huán)；(v)當(dāng)R4是N＝N和R5是O時；R4連接到R5，形成雜環(huán)；(vi)R1，R2，R3，R4和R5中至少一個是鹵素，除非R1和R2，R2和R3，R4和R5，R3和R4與苯環(huán)稠合，形成碳基萘環(huán)。
24.一種藥物組合物，包含生理學(xué)兼容的載體和權(quán)利要求23所述的化合物。
全文摘要
提供式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，代謝物，水合物和/或前藥，其中R
文檔編號C07C323/49GK1668291SQ03816888
公開日2005年9月14日 申請日期2003年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月11日
發(fā)明者A·F·克萊弗特, D·C·科爾, K·R·沃勒, J·R·斯托克, K·M·庫特勒, D·M·庫布拉克, C·W·曼, W·J·摩爾, D·S·卡瑟貝爾 申請人:惠氏, 亞魁里公司