專利名稱：2－甲基－噻吩并苯并二氮雜的結(jié)晶形式及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(下文用其通用名奧氮平)的新的形態(tài)，更具體地說，本發(fā)明涉及上述化合物的新晶形，以及含有上述新形態(tài)的化合物作為活性成分的藥物制劑。
已經(jīng)合成了奧氮平的新晶形，其特征是它們比使用US5,229,382(下文稱為′382專利)所述方法制備的以前公知形態(tài)的該物質(zhì)具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，并且用X-射線線粉未衍射法能夠清晰地區(qū)別開來。用′382專利方法制備的奧氮平的第一種形態(tài)(下文稱為“形態(tài)I”)是亞穩(wěn)態(tài)，不適于作為藥物制劑的商業(yè)用途，但是，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明新開發(fā)的奧氮平的第二種同質(zhì)多形物(下文稱為“形態(tài)II”)能夠以高純度的形式獲得，它含形態(tài)I，不被溶劑化物如水或乙腈污染，是穩(wěn)定的，具有制藥學(xué)方面的優(yōu)點(diǎn)，因此在藥物制劑如片劑方面適于商業(yè)用途。
奧氮平在治療精神病患者方面有極大前景，并且通常以此目的對其進(jìn)行評價(jià)，但是用′382專利所述方法制備的奧氮平一般呈現(xiàn)對于商品藥用不希望有的顏色，特別是由于發(fā)現(xiàn)了這種顏色當(dāng)暴露于空氣時(shí)隨時(shí)間而變化。即使用活性碳處理用′382專利方法制備的奧氮平，也不能全部除去不希望的顏色。例如選擇出現(xiàn)顏色變化的劑量形式如片劑時(shí)，這種隨著時(shí)間改變顏色的藥劑特別是對于精神病患者很有可能帶來麻煩。因此需要更高的純度及無顏色變化。本發(fā)明的新的同質(zhì)多形物恰好提供了可長期藥用的，對于精神病患者給藥所需的理想的性質(zhì)，具有滿意的顏色穩(wěn)定性，實(shí)質(zhì)上不含有不希望有的溶劑如水和乙腈。
本發(fā)明提供了形態(tài)II的奧氮平同質(zhì)多形物它具有以下述晶面間距表示的典型的X-射線粉末衍射圖d10.26898.5777.47217.1256.1459
6.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007形態(tài)II的X-射線衍射圖的一個(gè)典型的實(shí)施例如下，其中d是晶面間距，I/I1是典型的相對強(qiáng)度。
dI/I110.2689100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.52
5.21816.865.12512.474.98747.414.76654.034.71586.804.478714.724.33071.48d I/I14.2294 23.194.141 11.283.9873 9.013.7206 14.043.5645 2.273.5366 4.853.3828 3.473.2516 1.253.134 0.813.0848 0.453.0638 1.343.0111 3.512.8739 0.792.8102 1.472.7217 0.202.6432 1.262.6007 0.77
上述X-射線衍射圖用Siemens D5000X-射線衍射儀得到，該儀器具有波長λ＝1.541A的銅Kα放射源。
本發(fā)明還提供基本上純的形態(tài)II的多形物。
本發(fā)明還提供藥物制劑如片劑，它會有作為活性成分的形態(tài)II以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了使用形態(tài)II治療精神病，輕度焦慮及腸胃病的方法，并且提供了在上述方法中使用的藥物制劑。
′382專利教導(dǎo)的方法獲得的同質(zhì)多形物為形態(tài)I，有如下的典型的X-射線粉末衍射圖，該衍射圖使用Siemens D5000X-射線粉末衍射儀得到，其中d是晶面間距d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643.33923.28063.21383.1118
3.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956形態(tài)I的X-射線衍射圖的典型實(shí)例如下，其中d是晶面間距，I/I1是典型的相對強(qiáng)度d I/I19.9463100.008.557915.188.24451.966.886214.736.37874.256.24395.215.58951.105.30550.954.98156.144.833368.374.725521.884.62863.824.533 17.834.46245.024.29159.194.234618.884.085517.293.82546.493.748910.643.698314.653.58173.043.50649.233.33924.673.28061.963.21382.523.11184.813.05071.962.948 2.40
2.8172 2.892.7589 2.272.6597 1.862.6336 1.102.5956 1.73上述X-射線粉末衍射圖使用波長λ＝1.541的銅Kα放射源得到。豎欄晶面間距“d”的單位是埃，豎欄典型的相對強(qiáng)度表示為“I/I1”。
制備基本上純的本發(fā)明提供的奧氮平的新形態(tài)是十分困難的。但是，本發(fā)明業(yè)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將一定純度，即工業(yè)純(含少于約5％的不需要的有關(guān)雜質(zhì)，優(yōu)選含少于約1％不需要的有關(guān)雜質(zhì)，見實(shí)施例1)的奧氮平在無水條件下溶解在乙酸乙酯中時(shí)，形態(tài)II能以基本上純的形式從所形成的溶液中結(jié)晶出來，它不含不需要的同質(zhì)多形物或溶劑如水或乙腈。無水條件是指在乙酸乙酯中含少于1％的水。
在按照本發(fā)明制備形態(tài)II時(shí)，將工業(yè)級的奧氮平于攪拌下例如攪動等溶解在乙酸乙酯中，能夠通過任何常規(guī)方法包括加晶種，冷凍，摩擦反應(yīng)器的玻璃及其它常規(guī)技術(shù)將其從所得溶液中結(jié)晶出來。
本文所述“基本上純的”是指形態(tài)II中含少于約5％的形態(tài)I，優(yōu)選少于約2％，更優(yōu)選少于約1％的形態(tài)I。而且，“基本上純”的形態(tài)II應(yīng)含有少于約0.5％的有關(guān)雜質(zhì)，其中“有關(guān)雜質(zhì)”是指不需要的化學(xué)雜質(zhì)或殘留溶劑或水。特別是“基本上純的”形態(tài)II應(yīng)含有少于約0.05％的乙腈，更優(yōu)選少于約0.005％的乙腈。另外，本發(fā)明的同質(zhì)多形物應(yīng)含少于0.5％結(jié)合水。
本發(fā)明的新的同質(zhì)多形物不含溶劑化物，例如是以無水物存在的則更好。
含形態(tài)II的藥物制劑應(yīng)含少于約10％的形態(tài)I，更優(yōu)選含少于約5％形態(tài)I的同質(zhì)異構(gòu)體。
奧氮平具有有用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。這種活性已經(jīng)通過用很好建立起來的方法，如′382專利所述方法被闡明了。本發(fā)明提供的形態(tài)II看來具有相同的受體活性情況，并且具有和′382專利所述的奧氮平相同的治療用途。因此，形態(tài)II用于治療精神分裂癥，精神分裂癥樣的疾病，精神病，輕度焦慮及功能性腸胃病。
形態(tài)II在很廣泛的劑量范圍內(nèi)都是有效的，給藥的實(shí)際劑量依賴于所治療的疾病情況，例如對成年人治療時(shí)，每天使用約0.25-50mg劑量，優(yōu)選1-30mg，更優(yōu)選1-20mg。雖然可以用分劑量給藥，但每天一劑也是可以的。對于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，劑量范圍每天1-30mg，優(yōu)選2.5-20mg是合適的。
形態(tài)II通常用于口服，為此目的通常使用藥物制劑形式。
當(dāng)然，可以制備含形態(tài)II作為活性成分并且含藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。在制備本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，可以使用制備藥物組合物的常規(guī)技術(shù)，例如，通常將活性成分和載體混合，或用載體稀釋，或者以膠囊，香袋，紙或其它容器的形式將其包藏于載體之內(nèi)。當(dāng)載體作為稀釋劑時(shí)，可以是固體，半固體或作為對于活性成分是載體賦形劑，或介質(zhì)的液體物質(zhì)?；钚猿煞挚梢员晃盏筋w粒狀的固體溶器例如香袋中。某些合適的載體的實(shí)例是乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，阿刺伯樹膠，磷酸鈣，薄酸鹽，黃蓍膠，明膠，糖漿，甲基纖維素，甲基-和丙基-羥基-苯甲酸酯，滑石，硬脂酸鎂或礦物油。假如需要，本發(fā)明的組合物可以制備成在對患者給藥后，能夠迅速地，持續(xù)地或緩慢地釋放活性成分的藥劑。例如，一種優(yōu)選的快速釋放的藥劑記載于USP5,079,018，5,039,540，4,305,502，4,758,598和4,371,516中，本文作為參考。
依賴于給藥途徑，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的組合物可以制成片劑，膠囊，透皮給藥的凝膠或懸浮液，口服給藥的懸浮劑或酏劑或者栓劑。優(yōu)選將組合物制成單位劑量形式，每劑量含0.25-100mg，最普通是含1-30mg的活性成分。當(dāng)需要持續(xù)釋放的制劑時(shí)，單位劑量形式可以含0.25-200mg的活性成分。本發(fā)明優(yōu)選的制劑是膠囊或片劑，含有0.25-75mg或1-30mg的活性成分及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的原料能夠用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的各種方法制備。在本發(fā)明方法中作為原料使用的物質(zhì)可以通過Chakrabarti在USP5,229,382(′382)中教導(dǎo)的一般方法制備，其全部作為本文的參考。
以下實(shí)施例用于闡明本發(fā)明的目的，但不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
化合物的表征方法包括用例如X-射線粉末衍射圖分析，熱重量分析(TGA)，示差掃描量熱法(DSC)，滴定法分析水份及對溶劑含量作′H-NMR分析。
實(shí)施例1工業(yè)級奧氮平
在一合適的三口燒瓶中加入以下物料二甲亞砜(分析純) 6倍體積中間體1 75gN-甲基哌嗪(試劑級)6當(dāng)量中間體1可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知方法制備，例如用′382專利教導(dǎo)的方法制備。
由插入液面下的噴射管導(dǎo)入氮?dú)?，除去反?yīng)過程中形成的氨，反應(yīng)被加熱到120℃并在整個(gè)反應(yīng)過程中維持此溫度。反應(yīng)用HPLC監(jiān)測，直到剩余≤5％的中間體1未反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，將混合物慢慢冷至20℃(約2小時(shí))，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到適當(dāng)?shù)娜趫A底燒瓶中并加水浴，往上述溶液中于攪拌下加入10倍體積的試劑級甲醇，于20℃攪拌反應(yīng)物30分鐘。于約30分鐘內(nèi)慢慢加入3倍體積的水，反應(yīng)漿狀物被冷至0-5℃，攪拌30分鐘，過濾產(chǎn)品，濕的濾餅用冷甲醇洗滌，于真空45℃將濕濾餅干燥過夜，產(chǎn)品被鑒定為工業(yè)級奧氮平。
產(chǎn)率76.7％，效力(poteney)98.1％實(shí)施例2形態(tài)II將270g工業(yè)級2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜懸浮于無水乙酸乙酯(2.7l)中，將混合物加熱至76℃，并于76℃維持30分鐘。將混合物冷至25℃，真空過濾分離所得產(chǎn)品，用X-射線粉末分析鑒定產(chǎn)品為形態(tài)II。產(chǎn)量197g。
上述制備形態(tài)II的方法提供了一種優(yōu)異的藥品，效力≥97％，總相關(guān)物＜0.5％，產(chǎn)率＞73％。
實(shí)施例3片劑將活性成分和適當(dāng)?shù)南♂寗?，潤滑劑，分散劑，粘合劑一起壓制成片劑形態(tài)II奧氮平 10.0mg硬脂酸鎂 0.9mg微晶纖維素75.0mg聚乙烯吡咯酮 15.0mg淀粉(直接可壓縮的)204.1mg實(shí)施例4片劑一部分羥丙基纖維素溶于純水中形成為造粒溶液。其余的羥丙基纖維素(總量為最終片劑重的4.0％w/w)是極細(xì)晶級的，將其和形態(tài)II(1.18％w/w)，乳糖(79.32％，w/w)及一分交聯(lián)的聚乙烯吡咯酮(5％，w/w)于高效剪切制粒機(jī)中混合，加入之前所有成分都嚴(yán)格過篩并在制粒機(jī)中干混，上述混合物然后和羥丙基纖維素溶液一起于高效剪切制粒機(jī)中造粒，用標(biāo)準(zhǔn)方法控制濕顆粒大小，濕顆粒在流動床干燥器上干燥并篩分，然后將其加入到翻滾貯存混合器中。
由微晶纖維素(顆粒)(10％，w/w)，硬脂酸鎂(0.5％，w/w)和其余的交聯(lián)聚乙烯吡咯酮組成的外層粉末加入到已篩分的顆粒中，將混合物摻合并適當(dāng)工具在壓片設(shè)備中壓成片劑。
內(nèi)層包衣將羥丙基甲基纖維素(15％，W/W)和純水混合制成溶液，片芯分成幾乎相等的部分并用羥丙基甲基纖維素溶液噴涂。操作在一多孔的涂敷盤上進(jìn)行。
片芯包衣白色混合物(羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇，多乙氧基醚和二氧化鈦)和純水混合制成涂層懸浮液。將內(nèi)層包衣片劑分成幾乎相等的部分，用上述懸浮液噴涂，操作在一多孔涂敷盤內(nèi)進(jìn)行。
包衣片劑用巴西棕櫚蠟輕輕地撒粉，用適當(dāng)?shù)臉?biāo)記壓痕。
權(quán)利要求
1.形態(tài)II的奧氮平同質(zhì)多形物，具有下述晶面間距表示的X-射線粉末衍射圖d ()10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
2.按照權(quán)利要求1的形態(tài)II，其特征是，基本上是純的。
3.按照權(quán)利要求2的形態(tài)II，其特征是如上述規(guī)定含少于約5％的形態(tài)I。
4.按照權(quán)利要求3的形態(tài)II，其特征是，如上述規(guī)定含少于約2％的形態(tài)I。
5.按照權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的形態(tài)II，其特征是不含溶劑化物。
6.按照權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的形態(tài)II，其特征是無水的。
7.一種藥物制劑，它包括權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)中的形態(tài)II作為活性成分，并且還包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑或稀釋劑。
8.按照權(quán)利要求7的藥物制劑，它是片劑。
9.制備形態(tài)II的方法，包括將工業(yè)級奧氮平于無水條件下在乙酸乙酯中制漿，從所形成的溶液中結(jié)晶出形態(tài)II。
10.形態(tài)II的奧氮平用于治療下述疾病精神病，精神分裂癥，精神分裂癥樣的疾病，輕度焦慮，腸胃病及急性躁狂。
全文摘要
本發(fā)明提供形態(tài)Ⅱ,它是可藥用的奧氮平的穩(wěn)定的同質(zhì)多形物。
文檔編號C07B63/00GK1179160SQ96192775
公開日1998年4月15日 申請日期1996年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月24日
發(fā)明者C·A·布內(nèi)爾, B·A·亨里森, S·D·拉爾森 申請人:伊萊利利公司, 利利工業(yè)公司