專利名稱：用于疾病治療的組胺受體的雜環(huán)抑制劑的制作方法
用于疾病治療的組胺受體的雜環(huán)抑制劑本申請要求2010年3月10日提交的第61/312，615號美國臨時專利申請的權(quán)益，該申請的公開內(nèi)容據(jù)此以引用的方式并入，就如同將其整體寫入本文。本文公開的是新的雜環(huán)化合物和組合物以及它們作為治療疾病的藥物的應(yīng)用。還提供了抑制人或動物受試者中的組胺受體活性的方法，用于治療過敏性疾病、炎癥、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、結(jié)膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及一般性和局部性瘙癢。組胺作為低分子量的生物胺，是正常及病理生理學(xué)的有效化學(xué)調(diào)節(jié)劑。組胺的作用是作為免疫和炎性反應(yīng)中的分泌信號以及神經(jīng)遞質(zhì)。組胺的功能是通過4種不同的細(xì)胞表面受體(H1R. H2R、H3R和H4R)介導(dǎo)的。組胺受體在表達(dá)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、功能和組胺親和力方面各不相同，并因此具有不同的潛在治療應(yīng)用(Zhang M>Thurmond RL和Dunford PJ Phar·macology&Therapeutics. 2007)。所有4種組胺受體均為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。經(jīng)組胺或其它激動劑結(jié)合，它們通過不同的異源三聚體G蛋白激活不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。H1R偶聯(lián)于G蛋白的Gq家族，其主要的信號級聯(lián)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)儲備中的第二信使鈣動員，接著是多種下游效應(yīng)。H1R還可以增加環(huán)GMP(cGMP)的產(chǎn)生并激活NFkB，后者是ー種有效的炎癥的正轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子。H2R偶聯(lián)于G蛋白的Gs家族，并通過刺激腺苷酸環(huán)化酶來增加環(huán)AMP(cAMP)形成，雖然其還可以在ー些細(xì)胞類型中誘導(dǎo)鈣動員。H3R通過Gi/()蛋白介導(dǎo)其功能，并通過抑制腺苷酸環(huán)化酶來減少cAMP形成。像其它Gi/()偶聯(lián)受體一祥，H3R也激活絲裂原活化蛋白/胞外信號調(diào)節(jié)蛋白(MAP/ERK)激酶途徑。還顯示H4R偶聯(lián)于Gi/()蛋白，且正規(guī)抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些細(xì)胞類型中，H4R還偶聯(lián)于鈣動員。事實上，肥大細(xì)胞中的H4R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過鈣動員，對cAMP形成影響很小至沒有影響。H1R表達(dá)于許多細(xì)胞類型中，包括內(nèi)皮細(xì)胞、大多數(shù)平滑肌細(xì)胞、心肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元和淋巴細(xì)胞。H1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起平滑肌收縮(包括支氣管收縮)、血管舒張和增強(qiáng)的血管通透性、過敏及其它即發(fā)性過敏反應(yīng)的特征。在CNS中，H1R活化與不眠有夫。其活化還與皮膚和粘膜組織中的瘙癢和傷害感受有夫。多年來，H1R拮抗劑的抗過敏及抗炎活性已被用于治療急性和慢性過敏病癥及其它組胺介導(dǎo)的病變，如發(fā)癢和蕁麻疹。H2R的表達(dá)類似于H1R,并且也可見于胃壁細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而最為人知，但也已有報導(dǎo)其涉及增強(qiáng)的血管通透性及呼吸道粘液產(chǎn)生。H2R的拮抗劑廣泛用于治療消化性潰瘍和胃食管反流病。這些藥物還廣泛地用于降低與住院病人環(huán)境中的嚴(yán)重上GI潰瘍和GI應(yīng)激相關(guān)的胃腸(GI)出血的危險。H3R主要見于支配心臟、支氣管和GI組織的CNS及周圍神經(jīng)。H3R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如こ酰膽堿、多巴胺、血清素和組胺本身(其中其作為CNS自受體)。在CNS中，H3R參與認(rèn)知、記憶、睡眠及攝食行為的過程。H3R拮抗劑可潛在地用于治療認(rèn)知障礙(如阿爾滋海默癥)、睡眠及不眠病癥、注意力障礙和代謝病癥(特別是與肥胖有關(guān)的)。在20世紀(jì)90年代初預(yù)測了 H4R的存在，但直到2000年才報導(dǎo)其通過多組的克隆。與其它的組胺受體相反，H4R在骨髄中及對某些類型的造血細(xì)胞具有獨特選擇性的表達(dá)模式。H4R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞和T細(xì)胞亞型的功能。H4R似乎控制這些細(xì)胞的多種行為，如活化、遷移及細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生(Zhang M, ThurmondRL 和 Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics. 2007)。4種已知的組胺受體中，H1R, H2R和H4R已清楚地顯示出影響炎癥及其它免疫反應(yīng)，并且是建議的用于治療免疫及炎癥性病癥的治療靶標(biāo)(Jutel等，2002 ；Akdis&Simons,2006)。H1R是第一個描述的組胺受體，并且靶向這ー受體的配體最初開發(fā)于20世紀(jì)30年代，并在20世紀(jì)40年代得到廣泛的使用。目前批準(zhǔn)使用的常見H1R拮抗劑藥物包括全身性藥劑，如苯海拉明(苯那君，也局部使用)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定(Claritin)和地氯雷他定(Clarinex),以及局部藥劑，如奧洛他定(Patanol、Pataday、Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar, Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。傳統(tǒng)的用途已包括過敏性疾病和反應(yīng)(如哮喘、鼻炎及其它慢性阻塞性肺病)、眼病(如過敏性結(jié)膜炎)以及不同病因的瘙癢。然而，H1受體拮抗劑作為治療其中組胺為重要介體的疾病的治療劑具有某些缺點。首先，它們往往只有中等效果，并且使過敏癥狀減少僅40%至50%。特別地，H1受體拮抗劑(特別是全身性藥劑)對緩解鼻塞來說效果甚微至沒有效果。在過敏性哮喘中，盡管事實上組胺水平在呼吸道和在血漿中迅速増加(與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān))，但H1受體拮抗劑作為治療策略在很大程度上已經(jīng)失敗，雖然與攻擊階段相比，在引發(fā)階段期間施用觀察到了一些效果(Thurmond RL 等,Nat Rev Drug Discov, 2008, 7 :41-53)。此外，雖然 H1 受體拮抗劑針對與蕁麻疹和昆蟲叮咬相關(guān)的急性蕁麻疹中和慢性特發(fā)性蕁麻疹中的瘙癢的功效已得到較好的證實，但H1R拮抗劑在治療與特應(yīng)性皮炎相關(guān)的瘙癢方面幾乎無效，僅有適度的功效來源于某些第一代化合物，可能是它們具有鎮(zhèn)靜性質(zhì)的結(jié)果(Sharpe, G. R. &Shuster,
S.Br. I Dermatol. 1993，129 :575-9)。最后，除其它副作用外，穿越血_腦屏障的H1R拮抗劑引起的鎮(zhèn)靜限制了許多H1R拮抗劑對疾病的功效，否則它們對所述疾病將是有效的。這些缺點使得應(yīng)該用其它藥劑代替或補(bǔ)充H1R拮抗劑。因此，關(guān)注點集中在新近發(fā)現(xiàn)的作為治療靶標(biāo)的H4受體。鑒于H4R能夠調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突細(xì)胞和T細(xì)胞的細(xì)胞功能(M. Zhang等，Pharmacol Ther 2007)，很自然會推測到H4R可能涉及到各種炎癥性疾病，并且H4R拮抗劑將具有治療潛カ(Jutel等，2006)。事實上，體外和體內(nèi)的證據(jù)均已表明H4R拮抗劑作為抗炎劑對炎癥性腸病(IBD)具有功效(Sander LE等，Gut 2006 ；55 :498-504)。H4受體拮抗劑抑制體外和體內(nèi)組胺誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的遷移，這ー發(fā)現(xiàn)增大了這類化合物降低經(jīng)反復(fù)接觸抗原而產(chǎn)生過敏性過度反應(yīng)的可能性，肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞均為過敏反應(yīng)中的重要效應(yīng)細(xì)胞，過敏性過度反應(yīng)的特征是鼻粘膜和支氣管粘膜中的肥大細(xì)胞及其它炎性細(xì)胞的數(shù)目増加(Fung-Leung WP 等，Curr Opin Inves Drugs, 2004 5:11 1174-1182)。與一些 H1R 拮抗劑相反，在哮喘的小鼠模型的過敏原攻擊階段期間給出的H4R拮抗劑與敏化期間給出的拮抗 劑同等有效(Thurmond RL 等，Nat Rev Drug Discov, 2008, 7 :41-53)。在兩項近期的小鼠研究中有顯示選擇性的H4R激動劑誘導(dǎo)發(fā)癢，而這些反應(yīng)及組胺的反應(yīng)通過用H4R拮抗劑預(yù)處理而受到阻斷。類似地，在H4受體缺乏的動物中，組胺或H4受體激動劑誘導(dǎo)的發(fā)癢顯著弱化(Dunford, P. J.等，J.Allergy Clin. Immunol, 2007,119 :176-183)。Nakaya 等首先發(fā)現(xiàn)鼻組織中存在 H4R(Nakaya, M.等，Ann Otol Rhinol Laryngol, 2004,113 :552-557)。此夕卜，新近的發(fā)現(xiàn)表明，與正常的鼻粘膜相比時，取自慢性鼻竇炎(鼻和鼻腔感染)患者的人鼻息肉組織中的H4R水平顯著提高。J6kilti等建議施用H4R拮抗劑可能會是治療鼻息肉和慢性鼻竇炎的新途徑。施用H4R拮抗劑可防止嗜酸性粒細(xì)胞由于受損細(xì)胞的趨化作用而向息肉組織積累(Jokuti, A.等，Cell Biol Int，2007，31 :1367)。雖然有關(guān)H4R在鼻炎中的作用的科學(xué)數(shù)據(jù)有限，但目前其為唯一的適應(yīng)癥，對該適應(yīng)癥而言，已報導(dǎo)H4R反向激動劑(CZC-13788)處于臨床前開發(fā)期(Hale，R.A.等，Drug News Perspect，2007，20 :593-600)。目前的研究工作包括專注于H4R選擇性藥劑和針對雙H1IVH4R藥劑的替代途徑。Johnson&Johnson已開發(fā)了良好表征的H4R拮抗劑JNJ-7777120,其選擇性超過氏、H2和H3受體的1000倍，并且對人及若干非人物種等效。示例性H1RAl4R雙藥劑有待本文的時間公開，并且H1R與H4R拮抗作用的理想比例是有爭議的新課題。盡管如此，經(jīng)單ー藥劑的雙活性概念是有良好先例的，并且設(shè)計多活性配體是藥物開發(fā)中的當(dāng)前 課題(Morphy R 和 Rankovic Z, J Med Chem. 2005 ;48 (21) :6523-43)。另有報導(dǎo)已顯示H4R拮抗劑或潛在地H1IVH4R雙拮抗劑在諸如以下的治療中的潛力代謝病癥，如肥胖(Jorgensen E 等,Neuroendocrinology. 2007 ；86 (3) :210-4),血管或心血管疾病，如動脈粥樣硬化(Tanihide A 等，TCM 2006:16(8) :280-4)，炎癥和疼痛(Coruzzi G 等，Eur JPharmacol. 2007 Jun I ；563 (1-3) :240_4),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Grzybowska-Kowalczyk A等，Inflamm Res. 2007 Apr ;56 Suppl I :S59_60)及其它炎性和自身免疫性疾病，包括全身性紅斑狼瘡(Zhang M、Thurmond RL 和 Dunford PJ, Pharmacology&Therapeutics. 2007)。很清楚的是，本領(lǐng)域中仍然需要改進(jìn)的及各種各樣用于治療疾病的抗組胺藥，并且具有H4R和/或H1RAl4R拮抗劑活性的化合物可滿足此需求。據(jù)報導(dǎo)組胺通過作用于三種HR亞型(H1R, H3R和H4R)而牽涉到過敏性鼻炎。多年來，H1R拮抗劑(抗組胺藥)的傳統(tǒng)應(yīng)用一直是治療過敏性鼻炎。H1R拮抗劑緩解水腫和血管收縮，這兩者均為該疾病的重要癥狀，但這些藥物不影響根本的炎性反應(yīng)。在發(fā)現(xiàn)H3R和H4R亞型后，對H1R拮抗劑在鼻炎中的傳統(tǒng)作用已進(jìn)行了重新評價。已有顯示H3R激動劑(R)-a-甲基組胺可誘導(dǎo)鼻血管的擴(kuò)張，并且可通過H3R拮抗劑/H4R激動劑clobenpropit來抵消這種影響(Taylor-Clark, T.等，Pulm Pharm Ther, 2008, 21 :455-460)。雖然不能排除H4R的作用，但鼻部去充血中的這種H3R拮抗劑介導(dǎo)機(jī)制已當(dāng)然地引起了輝瑞公司的科學(xué)家的關(guān)注。最近啟動了 II期臨床試驗的患者招募，用以測試H3R拮抗劑(PF-03654746，結(jié)構(gòu)未公開)作為季節(jié)性過敏性鼻炎患者的新型鼻部去充血劑。GSK正在考察雙靶方法，其目前正在招募患者以在I期臨床試驗中測試用于季節(jié)性過敏性鼻炎的全身性H1ZU拮抗劑(GSK835726，結(jié)構(gòu)未公開)。最近已完成了用另ー種H^H3拮抗劑(GSK1004723，結(jié)構(gòu)未公開)進(jìn)行鼻內(nèi)施用以治療鼻炎的第二個I期試驗。使用這些化合物使傳統(tǒng)H1R拮抗劑的作用模式與通過H3R阻斷增加的鼻部去充血的潛在臨床益處相結(jié)合。在Schering-Plough進(jìn)行的實驗中已顯示了 H1R和H3R的體內(nèi)協(xié)同作用。鑒于H4R在過敏性鼻炎中的作用，也可以考慮其它潛在的治療模式，如在同一分子中結(jié)合H1M4, H3/H4或甚至H1AVH4拮抗劑/反向激動劑活性。已經(jīng)開發(fā)了新型化合物和藥物組合物(已發(fā)現(xiàn)其中的ー些抑制組胺4型受體(H4R))連同合成和使用所述化合物的方法，包括通過施用所述化合物來治療患者的組胺受體介導(dǎo)的疾病的方法。本文提供了結(jié)構(gòu)式⑴的化合物或其鹽，其中
權(quán)利要求
1. 一種結(jié)構(gòu)式(I)的化合物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中X1-X7中至少兩個是環(huán)雜原子。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 XlN;X6 是 CR18 ;且 Y1和Y2各自獨立地是鍵。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(II)
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 X7 是 CR19 ； X6是N ;且 Y1和Y2各自獨立地是鍵。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(III)
7.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 X7 是 CR19 ；X6 是 CR18 ;且 Y1和Y2各自獨立地是鍵。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IV)
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中 X3 選自[C (R9) (R10)]和 NR11 ； Rltl選自不存在、氫和低級烷基；且 R18和R19獨立地選自不存在、低級烷基和氫。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(V)
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中 R1選自苯基、單環(huán)4-至7-元雜環(huán)烷基、單環(huán)4-至7-元環(huán)烷基和單環(huán)5-至6-元雜芳基，它們中的任何一個可任選被取代； R2選自苯基、單環(huán)5-至7-元環(huán)烷基、單環(huán)5-至7-元雜環(huán)烷基和單環(huán)5-至6-元雜芳基，它們中的任何一個可任選被取代。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R6、R8>R11、R12、R13和R14獨立地選自不存在和氫。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，具有選自以下的結(jié)構(gòu)
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R25選自氫和甲基。
15.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中 X2 選自[C (R6) (R7)]和 NR8 ；X4 選自[C (R12) (R13)]和 NR14 ； R2選自單環(huán)5-至7-元雜環(huán)烷基、苯基和單環(huán)5-至6-元雜芳基，它們中的任何ー個可任選被取代；且 R18選自甲基和氫。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R2選自苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、異噁唑、異噻唑、噁ニ唑、噻ニ唑、三唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、噠嗪、嘧啶和吡嗪。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R1是任選取代的單環(huán)4-至7-元雜環(huán)烷基。
18.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中 X1 是C; X2 是 NR8 ； X4 是 NR14 ； X5是N ;且 R9選自不存在、氫!、燒基、燒氧基、齒素、齒代燒基、全齒代燒基、氣基、氣基燒基、輕基、氰基，它們中的任何一個可任選被取代。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(VI)
20.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中 XlN;X2 選自[C (R6) (R7)]和 NR8 ； X4 是 NR14 ； X5是C; R1選自苯基、單環(huán)4-至7-元雜環(huán)烷基、單環(huán)4-至7-元環(huán)烷基和單環(huán)5-至6-元雜芳基，它們中的任何一個可任選被取代；且 R2選自單環(huán)5-至7-元雜環(huán)烷基、苯基和單環(huán)5-至6-元雜芳基，它們中的任一個可任選被取代。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(VII)
22.如權(quán)利要求21所述的化合物或其鹽，其中 R1選自哌嗪和吖丁啶，它們中的任ー個可任選經(jīng)一至三個選自低級烷基和低級氨基的取代基取代； R2選自苯基、呋喃、噻吩和噻唑，它們中的任何ー個可任選經(jīng)一至三個選自以下的取代基取代南素、低級烷基、低級齒代烷基、低級烷氧基、低級齒代烷氧基、氰基、低級氨基、羥基和硝基。
23.如權(quán)利要求20所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(VIII)
24.如權(quán)利要求20所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(IX)
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式(X)
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，具有結(jié)構(gòu)式(XI)
27.如權(quán)利要求26所述的化合物或其鹽，其中X8 是 CH ; m和n各自是I ;且 R24選自氫、氨基和低級烷基。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物或其鹽，其中R24是氨基。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物或其鹽，其中R24是NHCH3。
30.如權(quán)利要求26所述的化合物或其鹽，其中X8 是 N; m和n各自是2 ;且 R24選自氫和低級烷基。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物或其鹽，其中R24選自氫和甲基。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物或其鹽，其中R24是甲基。
33.選自實施例1-90的化合物。
34.ー種藥物組合物，包含權(quán)利要求I所述的化合物連同藥學(xué)上可接受的載體。
35.ー種藥物組合物，包含實施例1-90連同藥學(xué)上可接受的載體。
36.ー種藥物組合物，包含 d.權(quán)利要求I所述的化合物； e.另一種治療劑；和 f.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
37.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述另ー種治療劑是H1R拮抗劑。
38.如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中所述H1R拮抗劑選自阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬秦、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、ニ苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、輕嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定和曲普利 。
39.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述另ー種治療劑是H3R拮抗劑。
40.如權(quán)利要求39所述的藥物組合物，另外包含H1R拮抗劑。
41.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述另ー種治療劑是鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇。
42.如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中所述鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇選自氟替卡松、布地奈德、倍氯米松、莫米松和環(huán)索奈德。
43.一種治療H4R-介導(dǎo)的疾病的方法，其包括對需要治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I所述的。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述治療是全身性的。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述施用是局部施用。
46.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述疾病選自過敏性病癥、炎癥、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、結(jié)膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和一般性及局部性瘙癢、自身免疫性疾病、過敏性病癥和眼病。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述疾病選自瘙癢、濕疹、異位性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、鼻竇炎、鼻部炎癥、鼻充血、鼻竇充血、耳部炎癥、干眼、眼部炎癥、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、春季角膜結(jié)膜炎和巨乳突結(jié)膜炎。
48.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述局部施用針對皮膚。
49.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述局部施用針對眼部。
50.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述局部施用是鼻內(nèi)施用或通過吸入施用。
51.ー種抑制H4R的方法，包括使H4R與權(quán)利要求I所述的化合物接觸。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述接觸引起不與組胺競爭的抑制。
53.一種治療由白內(nèi)障手術(shù)引起的疼痛或炎癥的方法，包括對需要這種治療的患者遞送治療有效量的權(quán)利要求I所述的化合物。
54.一種治療H4R-介導(dǎo)的疾病的方法，包括施用 a.治療有效量的權(quán)利要求I任一項所述的化合物；和 b.另一種治療劑。
55.ー種對患者取得效果的方法，包括對患者施用治療有效量的如權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述效果選自肥大細(xì)胞數(shù)目的減少，抑制炎性細(xì)胞任選至鼻粘膜、耳、眼或傷ロ部位的遷移，炎性標(biāo)志物的減少，炎性細(xì)胞因子的減少，搔抓的減少，由過敏及非過敏原因所致的鼻充血癥狀的緩解，流淚或眼紅的減弱和眼痛的減少。
56.權(quán)利要求I所述的化合物，用作藥物。
57.權(quán)利要求I所述的化合物在制備用于預(yù)防或治療可通過抑制H4R而緩解的疾病或病狀的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及可適用于作為H4R的抑制劑的化合物及方法，用于治療或預(yù)防炎性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病和眼病。
文檔編號C07D405/14GK102869666SQ201180019492
公開日2013年1月9日 申請日期2011年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月10日
發(fā)明者艾倫·布查德特, 羅伯特·戴維斯, 斯圖華特·A·諾布爾 申請人:凱利普西斯公司