專利名稱：用于治療疾病的組胺受體的雜環(huán)抑制劑的制作方法
用于治療疾病的組胺受體的雜環(huán)抑制劑本申請(qǐng)要求2008年9月10日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/095，826號(hào)和2009 年8月6日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/231，749號(hào)的權(quán)益，其公開內(nèi)容通過引用在此并入，就如將其整體寫入本文。本文公開了新的雜環(huán)化合物和組合物，以及它們作為用于治療疾病的藥物的應(yīng)用。還提供了抑制人或動(dòng)物受治療者的組胺受體活性的方法以治療變應(yīng)性疾病，炎癥、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、結(jié)膜炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，以及全身性和局部瘙癢癥。組胺——一種低分子量生物胺——是正常和病理生理學(xué)的一種有效的化學(xué)調(diào)節(jié)劑。組胺的作用是免疫和炎性響應(yīng)的分泌型信號(hào)，以及神經(jīng)遞質(zhì)。通過4個(gè)不同的細(xì)胞表面受體(H1KH2K H3R和H4R)介導(dǎo)組胺的功能。組胺受體在表達(dá)、信號(hào)傳導(dǎo)、功能和組胺親和力方面不同，并且因此具有不同潛在的治療應(yīng)用Chang M，Thurmond RL和Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics· 2007)。所有4個(gè)組胺受體是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。當(dāng)組胺或其他激動(dòng)劑結(jié)合時(shí)，它們通過不同的異源三聚體G蛋白活化不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。H1R偶聯(lián)于G蛋白的Gtl家族，其主要的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)備的第二信使鈣動(dòng)員，隨后是多種下游效應(yīng)。H1R還可增加環(huán)GMP(cGMP)的產(chǎn)生，并活化NF κ B，一種有效的炎癥的轉(zhuǎn)錄正調(diào)節(jié)子。H2R偶聯(lián)于G蛋白的 Gs家族，并通過刺激腺苷酸環(huán)化酶增加環(huán)AMP(cAMP)的形成，盡管其還可以在一些細(xì)胞類型中誘導(dǎo)鈣動(dòng)員。H3R通過GiA)蛋白介導(dǎo)其功能，并通過抑制腺苷酸環(huán)化酶降低cAMP的形成。 類似于其他的GiA)-偶聯(lián)受體，H3R還活化促分裂原活化蛋白/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白(MAP/ERK) 激酶途徑。還證明H4R偶聯(lián)于Gi/()蛋白，且正規(guī)地抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些細(xì)胞類型中，H4R還偶聯(lián)于鈣動(dòng)員。事實(shí)上，在肥大細(xì)胞中的H4R信號(hào)傳導(dǎo)主要通過鈣動(dòng)員，對(duì)cAMP形成影響很小至無影響。H1R在許多細(xì)胞類型中表達(dá)，所述細(xì)胞類型包括內(nèi)皮細(xì)胞、大多數(shù)平滑肌細(xì)胞、心肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元和淋巴細(xì)胞。H1R信號(hào)傳導(dǎo)引起平滑肌收縮(包括支氣管狹窄)、血管舒張和增加的血管通透性——變應(yīng)性反應(yīng)和其他即發(fā)型超敏反應(yīng)的特征。在CNS 中，H1R活化與覺醒有關(guān)。其活化還與皮膚和黏膜組織的瘙癢癥和傷害感受有關(guān)。多年來， H1R拮抗物的抗變應(yīng)性活性和抗炎活性已經(jīng)用于治療急性和慢性變應(yīng)性病癥和其他組胺介導(dǎo)的病理，諸如癢和蕁麻疹。H2R的表達(dá)相似于H1R,并且還可發(fā)現(xiàn)于胃壁細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而聞名，但還報(bào)道其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液產(chǎn)生。的拮抗物廣泛地用于治療消化性潰瘍和胃食管反流病。這些藥物還廣泛地用于降低與住院病人環(huán)境中的嚴(yán)重的上胃腸道潰瘍和GI應(yīng)激相關(guān)的胃腸(GI)出血的風(fēng)險(xiǎn)。H3R主要發(fā)現(xiàn)于支配心臟、支氣管和GI組織的CNS和外周神經(jīng)。H3R信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)(諸如乙酰膽堿、多巴胺、血清素及組胺自身(此處，其作為CNS自身受體)) 的釋放。在CNS中，H3R參與認(rèn)知、記憶、睡眠和攝食行為的過程。H3R拮抗物可潛在地用于治療認(rèn)知障礙(諸如阿爾茨海默病)、睡眠和覺醒病癥、注意障礙和代謝病癥(特別是與肥胖相關(guān)的)。
在20世紀(jì)90年代早期，預(yù)測(cè)存在H4R,但直到2000年才報(bào)道其由多個(gè)組克隆。相對(duì)于其他的組胺受體，在骨髓和某些類型的造血細(xì)胞中，H4R具有獨(dú)特地選擇性表達(dá)模式。H4R 信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞以及T細(xì)胞亞型的功能。H4R顯示出控制這些細(xì)胞的多個(gè)行為，諸如活化、遷移以及細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生Chang M,Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007)。對(duì)于4個(gè)已知組胺受體，已經(jīng)清楚地顯示出HJ、H2R和H4R影響炎癥和其他免疫響應(yīng)，并提議它們是治療免疫和炎性病癥的治療靶(Jutel等人，2002 ;Akdis & Simons， 2006)。H1R是第一個(gè)描述的組胺受體，并且靶向這一受體的配體最早在20世紀(jì)30年代開發(fā)，并在20世紀(jì)40年代廣泛使用。目前批準(zhǔn)使用的常見H1R拮抗物藥物包括全身性藥劑，諸如苯海拉明(還通常使用Benadryl)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定 (Claritin)和地氯雷他定(Clarinex)，以及局部藥劑，諸如奧洛他定(Patano 1、I^ataday、 Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar，Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。常規(guī)用途已經(jīng)包括變應(yīng)性疾病和反應(yīng)(諸如哮喘、鼻炎和其他慢性阻塞性肺病)、眼病(諸如變應(yīng)性結(jié)膜炎)、以及變化病因的瘙癢癥。然而，H1受體拮抗物作為治療劑在治療其中組胺是重要調(diào)節(jié)劑的疾病中具有某些缺陷。首先，它們的效應(yīng)通常僅調(diào)節(jié)并減少了僅40%至50%的變應(yīng)性癥狀。特別地，H1受體拮抗物，特別是全身性藥劑，在緩解鼻塞中具有很小的作用至沒有作用。在變應(yīng)性哮喘中，盡管組胺水平在呼吸道和在血漿中迅速增加(與疾病的嚴(yán)重性有關(guān))這一事實(shí)，H1受體拮抗物作為治療策略在很大程度上已經(jīng)失敗，雖然與攻擊階段不同，在引發(fā)階段期間施用觀察到一定作用(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。此外，盡管較好地證實(shí)H1受體拮抗物針對(duì)急性蕁麻疹中的瘙癢癥、與蕁麻疹和昆蟲叮咬相關(guān)的瘙癢癥和慢性自發(fā)性蕁麻疹中的瘙癢癥的功效，H1R拮抗物在治療特應(yīng)性皮炎相關(guān)的瘙癢癥中幾乎無效，僅有適度的功效源自某些第一代化合物，可能是它們鎮(zhèn)靜特性的結(jié)果(aiarpe，G. R. & Shuster，S. Br. I Dermatol. 1993,129 :575-9) 最后，除其他副作用外，跨血腦屏障的H1R 拮抗物引起的鎮(zhèn)靜限制許多H1R拮抗物在疾病中的應(yīng)用，否則它們對(duì)所述疾病將是有效的。 這些缺陷使得H1R拮抗物應(yīng)該用其他藥劑代替或補(bǔ)充。結(jié)果，注意力集中于最近開發(fā)的H4受體作為治療劑。假定H4R能夠調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突細(xì)胞和T細(xì)胞的細(xì)胞功能(MJhang等人，Pharmacol Ther 2007)，自然地推測(cè)H4R可能涉及各種炎性疾病，且H4R拮抗物可能具有治療潛力(Jutel等人，2006)。事實(shí)上，體外和體內(nèi)證據(jù)都已證明H4R拮抗物作為抗炎劑在炎性腸病(IBD)中的應(yīng)用(Sander LE等人，Gut 2006 ；55 =498-504)。扎受體拮抗物在體外和體內(nèi)抑制組胺誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的遷移這一發(fā)現(xiàn)，提高了這類化學(xué)物降低重復(fù)暴露于抗原時(shí)產(chǎn)生的變應(yīng)性過度響應(yīng)的可能性，所述肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞都是變應(yīng)性響應(yīng)中的重要效應(yīng)細(xì)胞，所述變應(yīng)性過度響應(yīng)的特征是鼻黏膜和支氣管黏膜中肥大細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞的數(shù)量的增加(Fung-Leung WP 等人，Curr Opin Inves Drugs, 20045 11 1174-1182)。與 H1R 拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠模型的過敏原攻擊階段期間提供的H4R拮抗物與致敏期間提供的拮抗物等效(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov, 2008，7 :41-53)。在兩個(gè)最近的小鼠研究中，已顯示選擇性的H4R激動(dòng)劑誘導(dǎo)癢，而這些響應(yīng)以及組胺的響應(yīng)通過用H4R 拮抗物預(yù)處理來阻斷。相似地，組胺或H4受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的癢在H4受體缺陷動(dòng)物中顯著減弱(Dunford, P. J.等人，J.Allergy Clin. Immunol，2007，119 :176-183)。鼻組織中存在 H4R 首先由 Nakaya 等人發(fā)現(xiàn)(Nakaya, M.等人，Ann Otol Rhinol Laryngol，2004，113 552-557)。此外，最新發(fā)現(xiàn)顯示從慢性鼻竇炎(鼻和鼻腔的感染)的患者中獲取的人鼻息肉組織的H4R的水平，當(dāng)與正常的鼻黏膜對(duì)比時(shí)，具有顯著增加。J0kilti等人建議，施用H4R 拮抗物可能是治療鼻息肉和慢性鼻竇炎的新途徑。施用H4R拮抗物可能防止嗜酸性粒細(xì)胞由于損傷的細(xì)胞趨化作用而向息肉組織的積累(Jokuti,A.等人，Cell Biol Int, 2007, 31 1367)。盡管對(duì)于H4R在鼻炎中的作用的科學(xué)數(shù)據(jù)是有限的，但目前，其為唯一的適應(yīng)癥，對(duì)該適應(yīng)癥而言，已報(bào)道H4R逆激動(dòng)劑(CZC-13788)正在臨床前開發(fā)(Hale，R. Α.等人，Drug News Perspect，2007，20 :593-600)。當(dāng)前的研究工作包括集中于H4R選擇劑和針對(duì)雙H1RziH4R藥劑的可選途徑。 Johnson & Johnson已經(jīng)開發(fā)了良好表征的H4R拮抗物，JNJ-7777120，其選擇性超過氏、 H2和H3受體1000倍，并且對(duì)人和幾種非人物種等效。示例性H1RAl4R雙藥劑將在本文公開的時(shí)候而公開，且H1R與H4R拮抗作用的理想比例是討論的新課題。然而，經(jīng)單一藥劑的雙活性概念是有良好前例的，且多活性配體的設(shè)計(jì)是藥物開發(fā)中的當(dāng)前課題(Morphy R 和 Rankovic Z, J Med Chem. 2005 ；48 (21) :6523-43)。額外的報(bào)道已經(jīng)顯示 H4R 拮抗物或潛在地，H1RM4R雙拮抗物在治療以下病癥中的潛力代謝病癥，諸如肥胖(Jorgensen E等人，Neuroendocrinology. 2007 ；86 (3) :210-4)；血管或心血管疾病，諸如動(dòng)脈粥樣硬化(Tanihide A 等人，TCM 2006:16(8) 280-4)；炎癥和疼痛(Coruzzi G 等人，Eur J Pharmacol. 2007 年 6 月 1 日；563 (1-3) :240-4)；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Grzybowska-Kowalczyk A 等人，Inflamm Res. 2007Apr ；56增刊1 :S59_60)和其他炎性和自身免疫疾病，包括全身性紅斑 良疫(Zhang Μ, Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007)。 清楚的是本領(lǐng)域仍然存在對(duì)改善的和變化的用于治療疾病的抗組胺的需要，且具有H4R和 /或H1RM4R拮抗物活性的那種化合物可滿足這一需要。已報(bào)道，組胺牽涉變應(yīng)性鼻炎，其通過作用于三個(gè)HR亞型，氏1 、!131 和!141 。多年來，H1R拮抗物(抗組胺)的傳統(tǒng)應(yīng)用已經(jīng)治療變應(yīng)性鼻炎。H1R拮抗物緩解水腫和血管收縮——都是該疾病的重要癥狀，但這些藥物不影響根本的炎性反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)H3R和H4R亞型后， H1R拮抗物在鼻炎中的傳統(tǒng)作用被重新評(píng)估。已顯示H3R激動(dòng)劑(R)甲基組胺可誘導(dǎo)鼻血管的擴(kuò)張，且這種效應(yīng)可由H3R拮抗物/H4R激動(dòng)劑clobenpropit抵消(Taylor-Clark， Τ.等人，Pulm Pharm Ther，2008，21 :455-460)。盡管不能排除H4R的作用，但在鼻消減充血中這種H3R拮抗物介導(dǎo)的機(jī)制已經(jīng)必然地引起輝瑞公司的科學(xué)家的關(guān)注。最近，測(cè)試H3R 拮抗物(PF-036M746，結(jié)構(gòu)未公開)作為季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者的新型鼻解充血藥的II期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)了患者征募。GSK正在考察一種雙靶方法，其正在征募患者以在I期臨床試驗(yàn)中測(cè)試用于季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的全身性H1M3拮抗物(GSK835726，結(jié)構(gòu)未公開)。最近已經(jīng)完成用于鼻內(nèi)施用以治療鼻炎的另一種H1M3拮抗物(GSK1004723，結(jié)構(gòu)未公開)的第二個(gè) I期試驗(yàn)。用這些化合物，使傳統(tǒng)H1R拮抗物的作用模式與由H3R阻斷增加的鼻消減充血的潛在臨床受益組合。在khering-Plough進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)證明H1R和H3R的體內(nèi)協(xié)同作用。鑒于H4R在變應(yīng)性鼻炎中的作用，還可考慮其他潛在的治療模式，諸如在同一分子中組合氏/扎、H3/H4或甚至H1Al3Al4拮抗物/逆激動(dòng)劑活性的方法正在由GSK考察，其正在征募患者以在I期臨床試驗(yàn)中測(cè)試用于季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的全身性&/氏拮抗物(GSK8357^5，結(jié)構(gòu)未公開)。最近已經(jīng)完成用于鼻內(nèi)施用以治療鼻炎的另一種H1M3拮抗物(GSK1004723， 結(jié)構(gòu)未公開)的第二個(gè)I期試驗(yàn)。用這些化合物，使傳統(tǒng)H1R拮抗物的作用模式與由H3R阻斷增加的鼻消減充血的潛在臨床受益組合。在khering-Plough進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)證明 H1R 和 H3R 的體內(nèi)協(xié)同作用(McLeod，R.等人，Am J Rhinol, 1999, 3 =391-399) 鑒于 H4R 在變應(yīng)性鼻炎中的作用，還可考慮其他潛在的治療模式，諸如在同一分子中組合H1A^H3M4 或甚至是H1M3Al4拮抗物/逆激動(dòng)劑活性。已經(jīng)開發(fā)了新型化合物和藥物組合物，連同合成和使用該化合物的方法，包括通過施用該化合物治療患者的組胺受體介導(dǎo)的疾病的方法，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述新型化合物和藥物組合物中的一些抑制組胺1型受體(H1R)和/或組胺4型受體(H4R)。本文提供了結(jié)構(gòu)式⑴的化合物或其鹽，其中
權(quán)利要求
1.-種結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 X1和X5獨(dú)立地選自由C和N組成的組；X2選自由[C(Re)(旳^礦和^且成的組; X3選自由[C (R9) (R10)Jffl, NR11和0組成的組； X4選自由NR14、0和S組成的組；且 Y1選自由鍵、OR15和NR16R17組成的組； R1選自由以下組成的組不存在，此時(shí)Y1選自由OR15和NR16R17組成的組；和任選地被取代的雜環(huán)烷基，此時(shí)Y1是鍵。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R8、R11和R14獨(dú)立地選自由不存在、氫和C1-C3烷基組成的組。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中 Y1是鍵；X4 是 NR14 ； R1是雜環(huán)烷基；且 R14不存在。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，或其鹽，其具有結(jié)構(gòu)式(II)
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2> R3> R4和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、C「C1(1烷基、C「C1(1烯基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、氰基和硝基；且R9選自由以下組成的組氧、C1-Cltl烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、 氨基、羧基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中 X2 是 CH ；X3是N;且R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2、R3和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、鹵素、全鹵代烷基、鹵代烷基和全商代烷氧基；且R4選自由以下組成的組低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、鹵素、全鹵代烷基、鹵代烷基和全鹵代烷氧基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4選自由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、全鹵代烷氧基和全鹵代烷基組成的組。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R4選自由甲基、鹵素和全鹵代烷基組成的組。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述鹵素選自由溴和氯組成的組。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R2和R5獨(dú)立地選自由氫、低級(jí)烷基、鹵素和全鹵代烷基組成的組。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2和R5獨(dú)立地選自由氫和鹵素組成的組。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R3選自由以下組成的組氫、C1-C3烷基、鹵素和全鹵代烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5是氫。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中 R1是哌嗪-1-基；R2是氫；且R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R3和R4是鹵素。
18.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R4是全鹵代烷基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3是氫。
20.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3是鹵素。
21.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中 R2是氫;R3是鹵素；且 R4是甲基。
23.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中 R2和R4是鹵素；且R3是氫。
24.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中 R2和R3是氫；且R4是全鹵代烷基。
25.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中X2 是N; X3是CR9;且R9選自由以下組成的組氫、低級(jí)烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、氨基、羧基、氰基、 硝基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
27.如權(quán)利要求沈所述的化合物，其中R9選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R9選自由氫和甲基組成的組。
29.如權(quán)利要求觀所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、 低級(jí)烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。
30.如權(quán)利要求四所述的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自由氫和鹵素組成的組。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中R5是氫。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中R2是氫。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中 R3是氫；且R9是甲基。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R4是鹵素。
37.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中X2和X3是N ；R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組；且 R4選自由鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基組成的組。
38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中R2、R3和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、低級(jí)烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。
39.如權(quán)利要求38所述的化合物，其中R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中所述鹵素選自由溴和氯組成的組。
41.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自由氫和鹵素組成的組。
42.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中所述鹵素選自由氯和氟組成的組。
43.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中R5是氫。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中R1是哌嗪-1-基。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中R2和R3是氫。
46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中R4是全鹵代烷基。
47.如權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其具有結(jié)構(gòu)式(IV)，
48.如權(quán)利要求47所述的化合物，其中X5是N。
49.如權(quán)利要求48所述的化合物，其中 X2 是N;X3 是 CR9 ；R4選自由以下組成的組鹵素、鹵代烷基、低級(jí)烯基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基；且 R9選自由氫和低級(jí)烷基組成的組。
50.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
51.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中R2、R3和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵素、鹵代烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、烷氧基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。
52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其中R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。
53.如權(quán)利要求52所述的化合物，其中所述鹵素選自由溴和氯組成的組。
54.如權(quán)利要求53所述的化合物，其中R9選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
55.如權(quán)利要求M所述的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自由氫和鹵素組成的組。
56.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中所述鹵素選自由氯和氟組成的組。
57.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
58.如權(quán)利要求57所述的化合物，其中R4是全鹵代烷基。
59.如權(quán)利要求58所述的化合物，其中R5是氫。
60.如權(quán)利要求59所述的化合物，其中R2是鹵素。
61.如權(quán)利要求58所述的化合物，其中R2是氫。
62.如權(quán)利要求47所述的化合物，其中X5是C。
63.如權(quán)利要求62所述的化合物，其中 X2是CR6;且X3 是 0。
64.如權(quán)利要求63所述的化合物，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
65.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、 低級(jí)烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。
66.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。
67.如權(quán)利要求66所述的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自由氫和鹵素組成的組。
68.如權(quán)利要求67所述的化合物，其中所述鹵素選自由氯和氟組成的組。
69.如權(quán)利要求67所述的化合物，其中R6是氫。
70.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
71.如權(quán)利要求70所述的化合物，其中R5是氫。
72.如權(quán)利要求71所述的化合物，其中R2和R3是氫。
73.如權(quán)利要求72所述的化合物，其中R4是鹵素。
74.如權(quán)利要求62所述的化合物，其中X2 是 0; X3是CR9;且R1選自由含有至少兩個(gè)氮的5元雜環(huán)烷基和6元雜環(huán)烷基組成的組。
75.如權(quán)利要求74所述的化合物，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
76.如權(quán)利要求75所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、 低級(jí)烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。
77.如權(quán)利要求76所述的化合物，其中R9選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
78.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。
79.如權(quán)利要求78所述的化合物，其中所述鹵素選自由溴和氯組成的組。
80.如權(quán)利要求78所述的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自由氫和鹵素組成的組。
81.如權(quán)利要求80所述的化合物，其中所述鹵素選自由氯和氟組成的組。
82.如權(quán)利要求80所述的化合物，其中R1是哌嗪-1-基。
83.如權(quán)利要求80所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
84.一種化合物，其選自由實(shí)施例1至14、16至M、56和59至250組成的組。
85.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1所述的化合物，連同藥學(xué)上可接受的載體。
86.一種藥物組合物，其包括選自由實(shí)施例1至250所列的化合物組成的組的至少一種化合物，連同藥學(xué)上可接受的載體。
87.一種藥物組合物，其包括 a.權(quán)利要求1所述的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
88.如權(quán)利要求87所述的藥物組合物，其中所述H1R拮抗物選自由以下組成的組阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定和曲普利啶。
89.一種藥物組合物，其包括a.權(quán)利要求1所述的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
90.一種藥物組合物，其包括a.權(quán)利要求1所述的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
91.一種用于治療H4R介導(dǎo)的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效量的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其鹽，
92.如權(quán)利要求91所述的方法，其中 X1和X5獨(dú)立地選自由C和N組成的組； X2選自由[C(Re)(旳^礦和^且成的組;X3選自由[C (R9) (R10)Jffl, NR11和0組成的組； X4選自由NR14、0和S組成的組；且 Y1選自由鍵、OR15和NR16R17組成的組； R1選自由以下組成的組不存在，此時(shí)Y1選自由OR15和NR16R17組成的組；和任選地被取代的雜環(huán)烷基，此時(shí)Y1是鍵。
93.如權(quán)利要求92所述的方法，其中R8、R11和R14獨(dú)立地選自由不存在、氫和C1-C3烷基組成的組。
94.如權(quán)利要求93所述的方法，其中 Y1是鍵；X4 是 NR14 ； R1是雜環(huán)烷基；且 R14不存在。
95.如權(quán)利要求94所述的方法，或其鹽，其具有結(jié)構(gòu)式(II)，
96.如權(quán)利要求95所述的方法，其中R2> R3> R4和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、C「C1(1烷基、C「C1(1烯基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、氰基和硝基；且R9選自由以下組成的組氧、C1-Cltl烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、氨基、羧基、氰基、硝基、雜芳基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代。
97.如權(quán)利要求96所述的方法，其中 X2 是 CH ；X3是N;且R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
98.如權(quán)利要求97所述的方法，其中R2、R3和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、鹵素、全鹵代烷基、鹵代烷基和全商代烷氧基；且R4選自由以下組成的組低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、鹵素、全鹵代烷基、鹵代烷基和全鹵代烷氧基。
99.如權(quán)利要求98所述的方法，其中R4選自由鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、全鹵代烷氧基和全鹵代烷基組成的組。
100.如權(quán)利要求99所述的方法，其中R4選自由甲基、鹵素和全鹵代烷基組成的組。
101.如權(quán)利要求100所述的方法，其中所述鹵素選自由溴和氯組成的組。
102.如權(quán)利要求100所述的方法，其中R2和R5獨(dú)立地選自由氫、低級(jí)烷基、鹵素和全鹵代烷基組成的組。
103.如權(quán)利要求102所述的方法，其中R2和R5獨(dú)立地選自由氫和鹵素組成的組。
104.如權(quán)利要求103所述的方法，R3選自由以下組成的組氫、C1-C3烷基、鹵素和全鹵代烷基。
105.如權(quán)利要求104所述的方法，其中R5是氫。
106.如權(quán)利要求105所述的方法，其中 R1是哌嗪-1-基；R2是氫；且R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。
107.如權(quán)利要求106所述的方法，其中R3和R4是鹵素。
108.如權(quán)利要求106所述的方法，其中R4是全鹵代烷基。
109.如權(quán)利要求108所述的方法，其中R3是氫。
110.如權(quán)利要求108所述的方法，其中R3是鹵素。
111.如權(quán)利要求105所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
112.如權(quán)利要求111所述的方法，其中 R2是氫;R3是鹵素；且 R4是甲基。
113.如權(quán)利要求111所述的方法，其中 R2和R4是鹵素；且R3是氫。
114.如權(quán)利要求111所述的方法，其中 R2和R3是氫；且R4是全鹵代烷基。
115.如權(quán)利要求96所述的方法，其中X2 是N; X3是CR9;且R9選自由以下組成的組氫、低級(jí)烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、氨基、羧基、氰基、 硝基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代。
116.如權(quán)利要求115所述的方法，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
117.如權(quán)利要求116所述的方法，其中R9選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
118.如權(quán)利要求117所述的方法，其中R9選自由氫和甲基組成的組。
119.如權(quán)利要求118所述的方法，其中R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、 低級(jí)烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。
120.如權(quán)利要求119所述的方法，其中R2和R3獨(dú)立地選自由氫和鹵素組成的組。
121.如權(quán)利要求120所述的方法，其中R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。
122.如權(quán)利要求121所述的方法，其中R5是氫。
123.如權(quán)利要求122所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
124.如權(quán)利要求123所述的方法，其中R2是氫。
125.如權(quán)利要求IM所述的方法，其中 R3是氫；且R9是甲基。
126.如權(quán)利要求125所述的方法，其中R4是鹵素。
127.如權(quán)利要求96所述的方法，其中X2和X3是N ；R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組；且 R4選自由鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基組成的組。
128.如權(quán)利要求127所述的方法，其中R2、R3和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、低級(jí)烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。
129.如權(quán)利要求1 所述的方法，其中R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。
130.如權(quán)利要求1 所述的方法，其中所述鹵素選自由溴和氯組成的組。
131.如權(quán)利要求1 所述的方法，其中R2和R3獨(dú)立地選自由氫和鹵素組成的組。
132.如權(quán)利要求131所述的方法，其中所述鹵素選自由氯和氟組成的組。
133.如權(quán)利要求131所述的方法，其中R5是氫。
134.如權(quán)利要求133所述的方法，其中R1是哌嗪-1-基。
135.如權(quán)利要求134所述的方法，其中R2和R3是氫。
136.如權(quán)利要求135所述的方法，其中R4是全鹵代烷基。
137.—種如權(quán)利要求94所述的方法，或其鹽，其具有結(jié)構(gòu)式(IV)
138.如權(quán)利要求137所述的方法，其中X5是N。
139.如權(quán)利要求138所述的方法，其中 X2 是N;X3 是 CR9 ；R4選自由以下組成的組鹵素、鹵代烷基、低級(jí)烯基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基；且 R9選自由氫和低級(jí)烷基組成的組。
140.如權(quán)利要求139所述的方法，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
141.如權(quán)利要求140所述的方法，其中R2、R3和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、鹵素、鹵代烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、烷氧基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。
142.如權(quán)利要求141所述的方法，其中R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。
143.如權(quán)利要求142所述的方法，其中所述鹵素選自由溴和氯組成的組。
144.如權(quán)利要求143所述的方法，其中R9選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
145.如權(quán)利要求144所述的方法，其中R2和R3獨(dú)立地選自由氫和鹵素組成的組。
146.如權(quán)利要求145所述的方法，其中所述鹵素選自由氯和氟組成的組。
147.如權(quán)利要求145所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
148.如權(quán)利要求147所述的方法，其中R4是全鹵代烷基。
149.如權(quán)利要求148所述的方法，其中R5是氫。
150.如權(quán)利要求149所述的方法，其中R2是鹵素。
151.如權(quán)利要求148所述的方法，其中R2是氫。
152.如權(quán)利要求137所述的方法，其中X5是C。
153.如權(quán)利要求152所述的方法，其中 X2是CR6;且X3 是 0。
154.如權(quán)利要求153所述的方法，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
155.如權(quán)利要求巧4所述的方法，其中R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、 低級(jí)烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。
156.如權(quán)利要求155所述的方法，其中R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。
157.如權(quán)利要求156所述的方法，其中R2和R3獨(dú)立地選自由氫和鹵素組成的組。
158.如權(quán)利要求157所述的方法，其中所述鹵素選自由氯和氟組成的組。
159.如權(quán)利要求157所述的方法，其中R6是氫。
160.如權(quán)利要求159所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
161.如權(quán)利要求160所述的方法，其中R5是氫。
162.如權(quán)利要求161所述的方法，其中R2和R3是氫。
163.如權(quán)利要求162所述的方法，其中R4是鹵素。
164.如權(quán)利要求152所述的方法，其中 X2 是 0;X3是CR9;且R1選自由含有至少兩個(gè)氮的5元雜環(huán)烷基和6元雜環(huán)烷基組成的組。
165.如權(quán)利要求164所述的方法，其中R1選自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基組成的組。
166.如權(quán)利要求165所述的方法，其中R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、 低級(jí)烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。
167.如權(quán)利要求166所述的方法，其中R9選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
168.如權(quán)利要求167所述的方法，其中R4選自由鹵素和全鹵代烷基組成的組。
169.如權(quán)利要求168所述的方法，其中所述鹵素選自由溴和氯組成的組。
170.如權(quán)利要求168所述的方法，其中R2和R3獨(dú)立地選自由氫和鹵素組成的組。
171.如權(quán)利要求170所述的方法，其中所述鹵素選自由氯和氟組成的組。
172.如權(quán)利要求170所述的方法，其中R1是哌嗪-1-基。
173.如權(quán)利要求170所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
174.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述治療是全身性的。
175.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述施用是局部的。
176.如權(quán)利要求91所述的方法，其中所述疾病選自由炎性疾病、自身免疫疾病、變應(yīng)性病癥和眼病組成的組。
177.如權(quán)利要求176所述的方法，其中所述疾病選自由以下組成的組瘙癢癥、濕疹、 特應(yīng)性皮炎、哮喘、鼻炎、干眼、眼部炎癥、變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、春季角結(jié)膜炎和巨乳頭性結(jié)膜炎。
178.如權(quán)利要求175所述的方法，其中所述局部施用是施用至皮膚。
179.如權(quán)利要求175所述的方法，其中所述局部施用是施用至眼。
180.如權(quán)利要求175所述的方法，其中所述局部施用是鼻內(nèi)施用或通過吸入施用。
181.—種抑制H4R的方法，其包括用權(quán)利要求1所述的化合物接觸H4R。
182.—種治療由白內(nèi)障手術(shù)引起的疼痛或炎癥的方法，其包括向需要這種治療的患者遞送治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
183.—種治療H4R介導(dǎo)的疾病的方法，其包括施用a.治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物；和b.另一種治療劑。
184.—種實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的效應(yīng)的方法，其包括向患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述效應(yīng)選自由以下組成的組肥大細(xì)胞數(shù)量的減少，任選至鼻粘膜、眼或傷口部位的嗜酸性粒細(xì)胞遷移的抑制，炎性標(biāo)記的減少，炎性細(xì)胞因子的減少，搔抓的減少，流淚或眼紅的緩解，和眼痛的減弱。
185.權(quán)利要求1所述的化合物用作藥物。
186.權(quán)利要求1所述的化合物用于制備用于預(yù)防或治療通過抑制H1R和/或H4R而緩解的疾病或疾患的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作H1R和/或H4R的抑制劑、用于治療或預(yù)防炎性疾病、自身免疫疾病、變應(yīng)性疾病和眼部疾病的化合物和方法。
文檔編號(hào)A61K31/4985GK102388044SQ200980142759
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2009年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月10日
發(fā)明者A·J·博爾夏特, C·博勒加德, D·A·加馬什, J·M·揚(yáng)尼, R·L·戴維斯, T·庫(kù)克 申請(qǐng)人:凱利普西斯公司, 愛爾康研究有限公司