專利名稱：針對梭狀芽胞桿菌具有抗菌活性的化合物的制作方法
針對梭狀芽胞桿菌具有抗菌活性的化合物本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，其針對梭狀芽胞桿菌屬(Clostridium)細(xì)菌具有抗菌活性，尤其是產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens),還涉及包含這些化合物的藥物組合物和制備這些化合物的化學(xué)方法。梭狀芽胞桿菌屬(Clostridium)是一種形成革蘭氏陽性細(xì)菌的芽胞類，其在缺氧狀態(tài)下生長，包括100個(gè)以上的種類。有四個(gè)主要種類對人及其它恒溫動(dòng)物的疾病負(fù)有責(zé)任肉毒梭菌(c其是在食物或傷口處產(chǎn)生毒素的有機(jī)體,導(dǎo)致肉毒中毒；艱難梭菌(C 其可以導(dǎo)致偽膜性腸炎、中毒性巨結(jié)腸和抗生素相關(guān)的腹瀉；破傷風(fēng)梭菌(C 其是破傷風(fēng)的致病微生物；和產(chǎn)氣莢膜梭菌(C. perfringens)0產(chǎn)氣莢膜梭菌(C. perfringens)普遍存在于環(huán)境中，并且可以在土壤、粉塵、原始組分(例如，食品加工中使用的香料)和人與動(dòng)物的腸中發(fā)現(xiàn)它們。它產(chǎn)生15種以上的不同毒素，并且由于產(chǎn)氣莢膜梭菌(C. perfringens)造成的感染可以導(dǎo)致產(chǎn)氣莢膜梭菌A型食物中毒、腸原性毒血癥、引起壞死的腸炎(necrotizing enteritis)和氣性壞疽(gasgangrene)。在養(yǎng)禽·業(yè),產(chǎn)氣莢膜梭菌 感染可以導(dǎo)致肉用仔雞群(broiler flocks)的腸管健康問題，帶來顯著的負(fù)面經(jīng)濟(jì)后果。由于在食品工業(yè)使用抗生素受到高度限制，所以，需要替代性抗菌化合物。W0-2008/039640 公開了化合物 5_ [3_ ((R) (+) _6，8- 二溴-色滿-4-基氨基)-丙氨基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮(亦稱為REP3123)和其針對艱難梭菌的抗菌活性。REP3123化合物的抗菌活性的體外試驗(yàn)顯示，所述化合物針對梭狀芽胞桿菌屬的細(xì)菌具有活性，然而，REP3123針對存在于腸管中的很多種細(xì)菌也具有抗菌活性。針對革蘭氏陽性細(xì)菌的這種廣譜抗菌活性對腸管菌群具有消極效果。由此，需要針對梭狀芽胞桿菌屬的細(xì)菌具有活性的抗菌化合物，同時(shí)要求其針對革蘭氏陽性細(xì)菌具有窄譜活性，并且對腸管菌群沒有伴隨的消極效果。本發(fā)明涉及式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.權(quán)利要求1所要求的化合物，其在色滿基部分的4位具有(R)-構(gòu)型。
3.權(quán)利要求2所要求的化合物，其中R1和R2各自是鹵代基。
4.權(quán)利要求3所要求的化合物，其中R1和R2各自是溴，并且位于色滿基部分的6和8位，且其中R3代表羥基。
5.權(quán)利要求4所要求的化合物，其中X代表氮。
6.權(quán)利要求3所要求的化合物，其中R1和R2各自是溴，并且位于色滿基部分的6和8位，且其中R3代表氨基。
7.藥物組合物，其包含可藥用載體和治療活性數(shù)量的按照權(quán)利要求1至6的任ー項(xiàng)的化合物。
8.制備按照權(quán)利要求7的藥物組合物的方法，其中治療活性數(shù)量的按照權(quán)利要求1至6的任ー項(xiàng)的化合物與可藥用載體密切混合。
9.按照權(quán)利要求1至6的任ー項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
10.權(quán)利要求1至6的任ー項(xiàng)所要求的化合物，其用于治療細(xì)菌感染。
11.權(quán)利要求10所要求的化合物，其用于治療基于梭狀芽胞桿菌的感染。
12.制備式(I)化合物的方法，其中 a)用式(III)的中間體將式(II)的中間體化合物N-烷基化，其中取代基R1、R2、R3、R4和X如權(quán)利要求1中所定義，
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，其針對梭狀芽胞桿菌具有抗菌活性，尤其是產(chǎn)氣莢膜梭菌，還涉及包含這些化合物的藥物組合物和制備這些化合物的化學(xué)方法。
文檔編號(hào)A61K31/53GK103038234SQ201180037487
公開日2013年4月10日 申請日期2011年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月4日
發(fā)明者J.E.G.圭勒蒙, P.J-M.B.拉伯瓦森, N.羅尼斯 申請人:伊蘭科動(dòng)物保健愛爾蘭有限公司