專利名稱：一種含有水楊酸甲酯乳糖苷的藥物組合物、片劑及其制備方法
一種含有水楊酸甲酯乳糖苷的藥物組合物、片劑及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于中藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有水楊酸甲酯乳糖苷的藥物組合物、片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
非甾體抗炎藥(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs)是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年來已有百余種上千個(gè)品牌上市，這類藥物包括阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、 布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布等，該類藥物具有抗炎、抗風(fēng)濕、止痛、退熱和抗凝血等作用，在臨床上廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多種發(fā)熱和各種疼痛癥狀的緩解。 目前NSAIDs是全球使用最多的藥物種類之一，全世界大約每天有3000萬人在使用。雖然 NSAIDs化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，但大多數(shù)的NSAIDs具有消炎作用，其通過抑制前列腺素的合成，抑制白細(xì)胞的聚集，減少緩激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用發(fā)揮消炎作用。對(duì)控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀療效肯定。
其中作為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一的阿司匹林，從19世紀(jì)至今在臨床上廣泛用于抗炎、抗風(fēng)濕鎮(zhèn)痛的治療，但是作為抗風(fēng)濕的藥物治療時(shí)，需要患者服用很大劑量(一日3-5g，分4次口服)才能起效，這樣對(duì)患者的胃腸道粘膜刺激性很大，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，甚至潰瘍、出血等副作用，多數(shù)患者服中等劑量阿司匹林?jǐn)?shù)天，即見大便隱血試驗(yàn)陽性； 長期服用本藥者潰瘍病發(fā)率高。除藥物的酸性直接致胃黏膜損傷外，注射用藥亦可發(fā)生。阿司匹林能透過胃黏膜上皮脂蛋白膜層，破壞脂蛋白膜的保護(hù)作用，于是胃酸就可逆地彌散到組織中損傷細(xì)胞，致毛細(xì)血管破損而出血。
水楊酸甲酯糖苷類化合物是一類新的非留體抗炎藥，其活性成分水楊酸甲酯糖苷在腸道被菌群產(chǎn)生的β糖苷酶水解，產(chǎn)生水楊甲酯，在血漿和組織中，被羧酸酯酶進(jìn)一步水解，產(chǎn)生水楊酸。其獨(dú)特的體內(nèi)代謝方式，不同于其他非留體抗炎藥，大大降低了該類藥物的胃腸道副作用，而且在體內(nèi)維持時(shí)間長，可長時(shí)間發(fā)揮作用。水楊酸甲酯乳糖苷就是其中新研制出來的一種抗炎藥物，但目前市場上還沒有含水楊酸甲酯乳糖苷的藥物配方或制劑，并且由于活性成分水楊酸甲酯乳糖苷為無定型粉末，流動(dòng)性非常差，不易制備成各種常規(guī)劑型。發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含有水楊酸甲酯乳糖苷的藥物組合物，該藥物組合物服用方便、毒副作用小。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種溶出度高、穩(wěn)定性好的水楊酸甲酯乳糖苷片劑。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供上述水楊酸甲酯乳糖苷片劑的制備方法，該制備方法簡單易行，所制得的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。
為達(dá)到以上目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種含有水楊酸甲酯乳糖苷的藥物組合物，該藥物組合物包含以下重量份的原料水楊酸甲酯乳糖苷100份、稀釋劑20 300 份、崩解劑1 8份、粘合劑20 400份以及潤滑劑0. 5 6份。
進(jìn)一步，所述稀釋劑選自淀粉、環(huán)糊精、微晶纖維素和乳糖中的一種或多種；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或二者的混合物；所述粘合劑選自淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮K3tl乙醇溶液、無水乙醇和水中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂酸中的一種或多種。
本發(fā)明提供的一種水楊酸甲酯乳糖苷片劑，由片芯及均勻包覆在片芯表面的薄膜衣組成；所述片芯包含下列重量份的原料水楊酸甲酯乳糖苷100份、稀釋劑20 300份、 崩解劑1 8份、粘合劑20 400份以及潤滑劑0. 5 6份；所述薄膜衣包含下列重量份的原料成膜材料20 200份，成膜助劑0 50份以及溶劑600 2000份。
進(jìn)一步，所述稀釋劑選自淀粉、環(huán)糊精、微晶纖維素和乳糖中的一種或多種；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或二者的混合物；所述粘合劑選自淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮K3tl乙醇溶液、無水乙醇和水中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂酸中的一種或多種。
進(jìn)一步，所述成膜材料選自羥丙甲纖維素、乙基纖維素、三乙酸甘油酯、聚丙烯酸樹酯、聚乙烯醇中的一種或多種；所述成膜助劑選自二氧化鈦、滑石粉或聚乙二醇中的一種或多種，所述溶劑為水和無水乙醇以任意比混合而成的溶液。
再進(jìn)一步，所述成膜材料包含羥丙甲纖維素0 100重量份、乙基纖維素0 40 重量份以及三乙酸甘油酯0 40重量份；所述成膜助劑包含二氧化鈦0 10重量份、滑石粉0 20重量份以及聚乙二醇0 20重量份；所述溶劑為體積百分比濃度為70 95% 的乙醇溶液700 1800重量份。
更進(jìn)一步，所述成膜材料包含羥丙甲纖維素1 100重量份、乙基纖維素0. 5 20 重量份以及三乙酸甘油酯0. 1 20重量份，所述成膜助劑為二氧化鈦0 5重量份。
本發(fā)明提供的上述水楊酸甲酯乳糖苷片劑的制備方法，包括如下步驟
(1)將所述重量份的稀釋劑和崩解劑過10 100目篩，得片劑填充料；
(2)將所述重量份的水楊酸甲酯乳糖苷過10 100目篩，與步驟(1)的片劑填充料混合均勻得混合料；
(3)向混合料中加入所述重量份的粘合劑濕法制粒；用10 60目篩整粒，在30 80°C的條件下干燥1 6小時(shí)，干燥程度為控制顆粒水分在1 5%之間；
(4)向干燥后的整粒中加入所述重量份的潤滑劑，混合均勻，置壓片機(jī)上壓制成片得片芯。
(5)將薄膜衣中所述重量份的成膜材料、成膜助劑及溶劑混合配制成乳濁液，攪拌 30 90分鐘，得到包衣液；
(6)在30 70°C的條件下對(duì)片芯進(jìn)行包衣，以增加片芯重量份的 5%為標(biāo)準(zhǔn)，得到含有水楊酸甲酯乳糖苷的片劑。
進(jìn)一步，步驟(3)中，干燥溫度為40 60°C，干燥時(shí)間為2 4小時(shí)。
進(jìn)一步，步驟中，在流化床或包衣鍋中對(duì)片芯進(jìn)行包衣，包衣溫度為40 60 "C。
本發(fā)明的具有以下優(yōu)點(diǎn)
1、本發(fā)明提供的含有水楊酸甲酯乳糖苷藥物組合物及片劑，其活性成分水楊酸甲酯乳糖苷在腸道中代謝時(shí)，首先被菌群產(chǎn)生的β糖苷酶水解，產(chǎn)生水楊酸甲酯，在血漿和組織中，被羧酸酯酶進(jìn)一步水解，產(chǎn)生水楊酸。水楊酸甲酯乳糖苷的這種獨(dú)特的體內(nèi)代謝方式，大大降低了該藥物對(duì)胃腸道的副作用，而且在體內(nèi)維持時(shí)間長，可長時(shí)間發(fā)揮作用。
2、由于活性成分水楊酸甲酯乳糖苷為無定型粉末，流動(dòng)性非常差，休止角為55°， 不能直接壓片制得片劑，因此本發(fā)明將活性成分水楊酸甲酯乳糖苷與輔料混合經(jīng)濕法制粒后壓片，極大的改善了水楊酸甲酯乳糖苷的流動(dòng)性，休止角為34.9°。
3、本發(fā)明中使用的物料，來源便捷，價(jià)格低廉，并且本發(fā)明水楊酸甲酯乳糖苷片劑的制備方法簡單，所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
實(shí)施例中使用的試劑和儀器設(shè)備均可自市場購得。
實(shí)施例1
該實(shí)施例用于說明本發(fā)明提供的水楊酸甲酯乳糖苷片劑的制備方法。
片芯組成與用量
溶劑
體積百分比為70 %的乙醇溶液600mL
制備方法將上述用量的水楊酸甲酯乳糖苷、淀粉和羧甲基淀粉鈉過60目篩，混合均勻；置制粒機(jī)中加入淀粉漿(重量濃度)制粒，在50°C條件下真空干燥3小時(shí)，將顆粒的水分控制在1 2%之間，用14目篩整粒后加入上述用量的硬脂酸鎂，于壓片機(jī)上壓片制得含有水楊酸甲酯乳糖苷的片芯(出片1000片)；將79. 2g成膜材料、0. Sg 二氧化鈦和600mL體積百分比為70%的乙醇溶液混合均勻，攪拌30分鐘，作為包衣液在包衣鍋中 30°C下進(jìn)行包衣，可制備水楊酸甲酯乳糖苷片劑1000片，每片含活性成分水楊酸甲酯乳糖水楊酸曱酯乳糖苷淀粉羧曱基淀粉鈉淀粉漿(重量濃度1%)50g 142g 4g 200g 3g硬脂酸鎂
薄膜衣組成和用量
成膜材料
羥丙甲纖維素
乙基纖維素
三乙酸甘油酯76g 1.6g 1.6g
成膜助劑
二氧化鈦苷 50mgo
實(shí)施例2
該實(shí)施例用于說明本發(fā)明提供的水楊酸甲酯乳糖苷片劑的制備方法。
片芯組成與用量
水楊酸曱酯乳糖苷200g環(huán)糊精4 Og交聯(lián)聚維酮7g聚乙烯吡咯烷酮K3。乙醇溶液(重量濃度10% ) 12OmL滑石粉1.5g
薄膜衣組成和用量
成膜材料
羥丙甲纖維素47. 5g
乙基纖維素Ig
三乙酸甘油酯Ig
成膜助劑
二氧化鈦0. 5g
溶劑
體積百分比為80%的乙醇溶液 IOOOmL
制備方法將上述用量的水楊酸甲酯乳糖苷、環(huán)糊精和交聯(lián)聚維酮過60目篩，混合均勻；置制粒機(jī)中加入聚乙烯吡咯烷酮K3tl乙醇溶液(重量濃度10% )制粒，60°C真空干燥3小時(shí)，將顆粒的水分控制在1 2%之間，20目篩整粒后加入上述用量的滑石粉，于壓片機(jī)上壓片制得水楊酸甲酯乳糖苷片(出片1000片)；將49. 5g成膜材料、0. 5g 二氧化鈦和IOOOmL體積百分比為80%的乙醇溶液混合均勻，攪拌60分鐘，作為包衣液在包衣鍋中 50°C下進(jìn)行包衣，可制備水楊酸甲酯乳糖苷片劑1000片，每片含活性成分水楊酸甲酯乳糖苷 200mg。

實(shí)施例3該實(shí)施例用于說明本發(fā)明提供的水楊酸甲酯乳糖苷片劑的制備方法t 片芯組成與用量水楊酸曱酯乳糖苷300g微晶纖維素IlOg交聯(lián)聚維酮IBg水6 OmL硬脂酸2. Og

薄膜衣組成和用量成膜材料
羥丙甲纖維素58. 2g
乙基纖維素0. 9g
三乙酸甘油酯0. 9g
溶劑
無水乙醇IOOOmL
制備方法將上述用量的水楊酸甲酯乳糖苷、微晶纖維素及交聯(lián)聚維酮分別過60 目篩，充分混合均勻，加入60mL的水作粘合劑，攪拌均勻制成軟材，置于濕法制粒機(jī)中制濕顆粒，置75°C的真空干燥箱內(nèi)干燥，將顆粒的水分控制在1-2%之間，用30目篩整粒后加入上述用量的硬脂酸與干顆?；旌暇鶆?，于壓片機(jī)上壓片制得水楊酸甲酯乳糖苷片(出片 1000片)；將60g成膜材料和IOOOmL無水乙醇混合均勻，攪拌80分鐘，作為包衣液在包衣鍋中55°C下進(jìn)行包衣，可制備水楊酸甲酯乳糖苷片劑1000片，每片含活性成分水楊酸甲酯乳糖苷300mg。
實(shí)施例4
該實(shí)施例用于說明本發(fā)明提供的水楊酸甲酯乳糖苷片劑的制備方法。
片芯組成與用量
水楊酸曱酯乳糖苷400g微晶纖維素155g羧曱基淀粉鈉25g淀粉漿(重量濃度10% )15Og硬脂酸鎂6. Og
薄膜衣組成和用量
成膜材料
聚乙烯醇162g
成膜助劑
二氧化鈦1. 8g
滑石粉1. 8g
聚乙二醇15. OmL
溶劑
蒸餾水IOOOmL
制備方法將上述用量的水楊酸甲酯乳糖苷、微晶纖維素及羧甲基淀粉鈉分別過 60目篩，充分混合均勻，置于濕法制粒機(jī)中，加入150g淀粉漿(重量濃度10% )作粘合劑制濕顆粒，置55°C的真空干燥箱內(nèi)干燥，將顆粒的水分控制在1 2%之間，用40目篩整粒后加入上述用量的硬脂酸鎂與干顆?；旌暇鶆?，于壓片機(jī)上壓片制得水楊酸甲酯乳糖苷片 (出片1000片)；將162g聚乙烯醇、1. 8g 二氧化鈦、1. 8g滑石粉、15mL聚乙二醇和IOOOmL 蒸餾水混合均勻，攪拌90分鐘，作為包衣液在流化床中65°C下進(jìn)行包衣，可制備水楊酸甲酯乳糖苷片劑1000片，每片含活性成分水楊酸甲酯乳糖苷400mg。
實(shí)施例5
該實(shí)施例用于說明本發(fā)明提供的水楊酸甲酯乳糖苷片劑的制備方法。
片芯組成與用量
制備方法將上述用量的水楊酸甲酯乳糖苷、乳糖和羧甲基淀粉鈉過60目篩，混合均勻，置于濕法制粒機(jī)中加入160mL無水乙醇制濕顆粒，置30°C的真空干燥箱內(nèi)干燥，將顆粒的水分控制在1 2%之間，用50目篩整粒后加入上述用量的硬脂酸鎂與干顆?；旌暇鶆?，于壓片機(jī)上壓片制得水楊酸甲酯乳糖苷片(出片1000片)；將148.5g成膜材料、1.5g 二氧化鈦和2000mL蒸餾水混合均勻，攪拌90分鐘，作為包衣液在流化床中70°C下進(jìn)行包衣，可制備水楊酸甲酯乳糖苷片劑1000片，每片含活性成分水楊酸甲酯乳糖苷500mg。
應(yīng)用實(shí)施例1 5制備的水楊酸甲酯乳糖苷片劑，對(duì)其外觀、脆碎度、硬度、崩解時(shí)限和溶出度進(jìn)行考察，如表1所示。
應(yīng)用實(shí)施例2制備的水楊酸甲酯乳糖苷片劑，參照《中國藥典》2010年版附錄中藥物穩(wěn)定性考察指導(dǎo)原則要求，進(jìn)行了影響因素和長期加速試驗(yàn)研究，按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度等指標(biāo)進(jìn)行考察，如表2、表3所示。
表 1
水楊酸曱酯乳糖苷乳糖羧曱基淀粉鈉無水乙醇硬脂酸鎂500g 160g 35g 16 OmL 5. Og
薄膜衣組成和用量
成膜材料
羥丙甲纖維素
三乙酸甘油酯
成膜助劑
二氧化鈦
溶劑
蒸餾水2000mL147g 1.5g
權(quán)利要求
1.一種含有水楊酸甲酯乳糖苷的藥物組合物，該藥物組合物包含以下重量份的原料 水楊酸甲酯乳糖苷100份、稀釋劑20 300份、崩解劑1 8份、粘合劑20 400份以及潤滑劑0. 5 6份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有水楊酸甲酯乳糖苷的藥物組合物，其特征在于，所述稀釋劑選自淀粉、環(huán)糊精、微晶纖維素和乳糖中的一種或多種；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、 交聯(lián)聚維酮或二者的混合物；所述粘合劑選自淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮K3tl乙醇溶液、無水乙醇和水中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂酸中的一種或多種。
3.—種水楊酸甲酯乳糖苷片劑，由片芯及均勻包覆在片芯表面的薄膜衣組成；所述片芯包含下列重量份的原料水楊酸甲酯乳糖苷100份、稀釋劑20 300份、崩解劑1 8份、粘合劑20 400份以及潤滑劑0. 5 6份；所述薄膜衣包含下列重量份的原料成膜材料20 200份，成膜助劑0 50份以及溶劑600 2000份。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種水楊酸甲酯乳糖苷片劑，其特征在于，所述稀釋劑選自淀粉、環(huán)糊精、微晶纖維素和乳糖中的一種或多種；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或二者的混合物；所述粘合劑選自淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮K3tl乙醇溶液、無水乙醇和水中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂酸中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種水楊酸甲酯乳糖苷片劑，其特征在于，所述成膜材料選自羥丙甲纖維素、乙基纖維素、三乙酸甘油酯、聚丙烯酸樹酯、聚乙烯醇中的一種或多種；所述成膜助劑選自二氧化鈦、滑石粉或聚乙二醇中的一種或多種，所述溶劑為水和無水乙醇以任意比混合而成的溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種水楊酸甲酯乳糖苷片劑，其特征在于，所述成膜材料包含羥丙甲纖維素O 100重量份、乙基纖維素0 40重量份以及三乙酸甘油酯0 40重量份；所述成膜助劑包含二氧化鈦0 10重量份、滑石粉0 20重量份以及聚乙二醇0 20重量份；所述溶劑為體積百分比濃度為70 95%的乙醇溶液700 1800重量份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種水楊酸甲酯乳糖苷片劑，其特征在于，所述成膜材料包含羥丙甲纖維素1 100重量份、乙基纖維素0. 5 20重量份以及三乙酸甘油酯0. 1 20 重量份，所述成膜助劑為二氧化鈦0 5重量份。
8.權(quán)利要求3所述的一種水楊酸甲酯乳糖苷片劑的制備方法，包括如下步驟(1)將所述重量份的稀釋劑和崩解劑過10 100目篩，得片劑填充料；(2)將所述重量份的水楊酸甲酯乳糖苷過10 100目篩，與步驟(1)的片劑填充料混合均勻得混合料；(3)向混合料中加入所述重量份的粘合劑濕法制粒；用10 60目篩整粒，在30 80°C 的條件下干燥1 6小時(shí)，干燥程度為控制顆粒水分在1 5%之間；(4)向干燥后的整粒中加入所述重量份的潤滑劑，混合均勻，置壓片機(jī)上壓制成片得片-I-H心。(5)將薄膜衣中所述重量份的成膜材料、成膜助劑及溶劑混合配制成乳濁液，攪拌 30 90分鐘，得到包衣液;(6)在30 70°C的條件下對(duì)片芯進(jìn)行包衣，以增加片芯重量份的 5%為標(biāo)準(zhǔn)，得到含有水楊酸甲酯乳糖苷的片劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種水楊酸甲酯乳糖苷片劑的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，干燥溫度為40 60°C，干燥時(shí)間為2 4小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種水楊酸甲酯乳糖苷片劑的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，在流化床或包衣鍋中對(duì)片芯進(jìn)行包衣，包衣溫度為40 60°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有水楊酸甲酯乳糖苷的藥物組合物，包含以下重量份的原料水楊酸甲酯乳糖苷100份、稀釋劑20～300份、崩解劑1～8份、粘合劑20～400份、潤滑劑0.5～6份。本發(fā)明還公開了一種水楊酸甲酯乳糖苷片劑，由片芯及均勻包覆在片芯表面的薄膜衣組成；所述片芯由上述含有水楊酸甲酯乳糖苷的藥物組合物組成；所述薄膜衣包含下列重量份的原料成膜材料20～200份，成膜助劑0～50份及溶劑600～2000份。本發(fā)明還公開了上述片劑的制備方法。本發(fā)明提供的藥物組合物服用方便、毒副作用??；片劑溶出度高、穩(wěn)定性好；制備方法簡單易行，所制得的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。
文檔編號(hào)A61K9/28GK102526080SQ201110410629
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2011年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月12日
發(fā)明者何秀峰, 劉冬, 夏鵬飛, 孫宇, 張?zhí)焯? 杜冠華, 王愛國 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所, 北京協(xié)和藥廠