專利名稱：含新的水楊酸酯及它們的鹽的藥物組合物和制備它們的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到具有細(xì)胞保護(hù)作用和抗炎作用的新的E或Z構(gòu)型4-氧代-4-(取代的苯基)丁烯酰水楊酸酯。
活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)與其類似一些化合物在英國(guó)專利2，096，999中有介紹。在該專利說(shuō)明書(shū)中提到的最有效化合物之一是4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧苯基)丁烯酸，它是由苯乙酮與二羥乙酸脫水來(lái)制備的。醇醛縮合反應(yīng)產(chǎn)率為28%，脫水反應(yīng)產(chǎn)率為71%，這意味著總的產(chǎn)率僅20%。
本發(fā)明的目的是找到新的，有治療用途的化合物，這些化合物可由商業(yè)用的起始物并以好的產(chǎn)率制備。
因此，本發(fā)明涉及到通式(Ⅰ)的E或Z構(gòu)型新化合物及它們的鹽和含這些化合物的藥物組合物。
其中R代表氫，囟素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4酰氨基;和R1是氫或羧基保護(hù)基通式Ⅰ化合物含有雙鍵，因此，它們存在E或Z形式的幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一方面是提供一種制備通式(Ⅰ)的E或Z構(gòu)型新化合物及它們的鹽的方法，其中
R代表氫，囟素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4酰氨基;和R1是氫或羧基保護(hù)基，該方法包括a)通式(Ⅱ)化合物(其中R2代表羧基保護(hù)基)
與式(Ⅲ)的取代的丁烯酸反應(yīng)(其中R如上定義)或與羧基活化衍生物反應(yīng)，如果需要，可用已知方法除去保護(hù)基;或b)水楊酸與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)(其中R如上定義)，根據(jù)需要，可用已知方法從由a)或b)方法制備的式(Ⅰ)化合物中除去保護(hù)基，和/或根據(jù)需要，可通過(guò)已知方法改變式(Ⅰ)化合物的構(gòu)型，該構(gòu)型由雙鍵決定。
根據(jù)需要，含游離羧基的式(Ⅰ)化合物可用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿轉(zhuǎn)變成藥物可用鹽。
起始物是商用的或可由文獻(xiàn)中介紹的方法制備的。由此，4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸的制備可見(jiàn)《有機(jī)合成》累積本，第3卷，109頁(yè)(1955)4-(4-甲基苯基)-4-氧代-2(E)丁烯酸的制備可見(jiàn)Pechman(情報(bào)，15卷，888頁(yè)(9182))，其中4-(4-甲基苯基)-4-氧代-2(E)丁烯酸的合成見(jiàn)Papa等人(《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》，70，3356頁(yè)(1948))。
在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，起始物之間反應(yīng)的產(chǎn)率在通常條件下為45%至70%。
本發(fā)明化合物可按兩種方法制備。
根據(jù)本發(fā)明制備的具體實(shí)施例，式(Ⅲ)丁烯酸宜和含羧基保護(hù)基的式(Ⅱ)水楊酸反應(yīng)。有用的保護(hù)基有叔丁基，二苯甲基，三甲基芐基和鄰苯二甲酰亞氨(基)甲基(R.W.Roeske《多肽》，3卷，101頁(yè)(1981)及T.W.Green“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，Ed.JohnWiley，NewYork，Chicherter，Brisbaoe，Toronto和Singopore(1981))，這些基團(tuán)優(yōu)選用于；ぁＴ詒痙⒚鞣椒ū涮逯?。通常用于肽化学中的他z霞粒叛〉氖荖，N-二環(huán)己基碳二亞胺，其它縮合(活化)劑見(jiàn)M.Bodanszky“《多肽合成原理》”，SpringerVerlag，Berlin，Heidelerg，NewYork和Tokyo(1984)的專著。該反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，最好在0℃至20℃，無(wú)水二氯甲烷中進(jìn)行。
另外，本發(fā)明化合物也可通過(guò)式(Ⅳ)丁烯酸酐與水楊酸反應(yīng)制備。該反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，最好在20℃至80℃之間，無(wú)水二氯甲烷或氯仿中進(jìn)行。這種方法的變體僅在目標(biāo)產(chǎn)物易于從作為付產(chǎn)物的丁烯酸中分離情況下使用。
如需要，式(Ⅰ)化合物的E和Z異構(gòu)體可互相轉(zhuǎn)變例如，E構(gòu)型化合物可在惰性有機(jī)溶劑中，通過(guò)紫外光作用轉(zhuǎn)變成Z構(gòu)型產(chǎn)物。
R1為氫的式Ⅰ化合物可用已知方法(如用三氟乙酸)除去連在羧基上的非氫基團(tuán)(例如叔丁基)。
在藥理研究中發(fā)現(xiàn)，即使用很低劑量的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅰ)化合物顯示出細(xì)胞保護(hù)作用及抗炎作用(口服ED50值為2至6mg/kg)。
用A.Robert(《胃腸病學(xué)》，77卷，761頁(yè)(1979)方法來(lái)證明細(xì)胞保護(hù)作用如下空腹鼠服用含濃鹽酸的無(wú)水乙醇，這會(huì)導(dǎo)致在短時(shí)間內(nèi)胃腺縱肌部分出血。這種損害作用被細(xì)胞保護(hù)物質(zhì)阻止了。
本發(fā)明的化合物抗炎作用可通過(guò)用角叉菜膠(導(dǎo)致鼠爪浮腫)和輔助的多關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)驗(yàn)證。試驗(yàn)化合物的抗炎效果與阿斯替林同一數(shù)量級(jí)。
本發(fā)明物質(zhì)的口服ED50值為2至6mg/kg。另外，由于單次口服1000mg/kg劑量后，沒(méi)觀察到毒性癥狀，因此，它們的毒性值也是非常樂(lè)觀的。
本發(fā)明由下列非限制實(shí)施例詳細(xì)描述。
實(shí)施例1制備4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸2-羧苯基酯含6.6g(0.047mol)水楊酸和19.2g(0.057mol)4-氧代-4-苯基-2(E)丁烯酸酐在180ml氯仿溶液中60℃，氬氣保護(hù)下攪拌14小時(shí)。終止反應(yīng)后，混合物冷卻到10℃并在此溫度攪拌2小時(shí)。濾出產(chǎn)物，然后用氯仿洗滌，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)量10.0g(71%)，熔點(diǎn)154～156℃。
制備起始物，4-氧代-4-苯基-2(E)丁烯酸酐將含30g(0.170mol)的4-氧代-4-苯基-2(E)丁烯酸的150ml無(wú)水二氯甲烷溶液冷卻至0℃，然后在此溫度下加入含17.5g(0.085mol)N，N-二環(huán)己基碳二亞氨的50ml二氯甲烷溶液?；旌衔镌?℃攪拌3小時(shí)后，濾出沉淀的二環(huán)己基脲，真空蒸除溶劑，油狀殘余物用甲醇結(jié)晶，得到19.4g(70%)的4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸酐，熔點(diǎn)114～116℃。
實(shí)施例2制備4-(4-氯苯基)-4-氧代-2(E)丁烯酸2-羧基苯基酯將含6.32g(0.03mol)4-(4-氯苯基)-4-氧代-2(E)丁烯酸和5.82g(0.03mol)水楊酸叔丁酯的100ml無(wú)水二氯甲烷溶液冷卻至0℃，然后加入含6.19g(0.03mol)N，N-二環(huán)己基碳二亞氨的20ml無(wú)水二氯甲烷溶液。在0℃攪拌混合物2小時(shí)后，將沉淀的二環(huán)己脲濾出，濾液先后用1N鹽酸，水，飽和碳酸鈉溶液，最后用飽和氯化鈉溶液萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑，油狀殘余物溶在10ml二氯甲烷中，然后冷卻至0℃，再加入含20ml三氟乙酸和無(wú)水二氯甲烷的混合物。在0℃保持溶液15分鐘，然后加熱至室溫，穩(wěn)定1小時(shí)，蒸發(fā)混合物，油狀殘余物乙酸乙酯重結(jié)晶，得到4.76g(48%)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)164～166℃。
實(shí)施例3制備4-(4-甲苯基)4-氧代-2(E)-丁烯酸2-羧基苯基酯將含3.80g(0.02mol)4-(4-甲苯基)-4-氧代-2(E)-丁烯酸和3.88g(0.02mol)水楊酸叔丁酯的80ml無(wú)水二氯甲烷溶液冷卻到0℃，然后在這一溫度下加入含4.12g(0.02mol)N，N-二環(huán)己基碳二亞鋇 0ml無(wú)水二氯甲烷。在0℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)后，濾出沉淀的二環(huán)己脲，濾液先后用1N鹽酸，水，飽和碳酸鈉溶液，最后用飽和氯化鈉溶液萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥濾液后，蒸除溶劑，油狀殘余物溶在20ml無(wú)水二氯甲烷中，然后冷卻到0℃，再加入40ml三氟乙酸∶二氯甲烷(1∶1)的混合物。該溶液在0℃存放15分鐘，然后將該溫度溶液回升至室溫，維持1小時(shí)，然后真空蒸除溶劑，得到2.80g(45%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)114-116℃。
實(shí)施例4制備4-(4-甲氧苯基)-4-氧代-2(E)丁烯酸2-羧基苯基酯將含8.3g(0.04mol)4-(4-甲氧苯基)-4-氧代-2(E)-丁烯和7.85g(0.04mol)水楊酸叔丁酯的120ml無(wú)水二氯甲烷溶液冷卻至0℃，然后將溶在25ml無(wú)水二氯甲烷中的8.3g(0.04mol)N，N-二環(huán)己基碳二亞氨加入。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)后，濾出沉淀的二環(huán)己脲，濾液先后用1N鹽酸，水，飽和碳酸鈉溶液，最后用飽和氯化鈉溶液萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑，油狀殘余物在0℃溶在25ml三氟乙酸與25ml無(wú)水二氯甲烷的混合物中。該溶液緩慢升至室溫，然后真空蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到6.7g(52%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)150～152℃。
實(shí)施例5制備4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸2-羧基苯基酯將含8.1g(0.046mol)4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸和9.0g(0.046mol)水楊酸叔丁酯的60ml無(wú)水二氯甲烷冷卻至0℃后，在同一溫度下加入溶在20ml無(wú)水二氯甲烷中的9.5g(0.046mol)N，N-二環(huán)己基碳二亞氨。在0℃攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)，濾出沉淀的二環(huán)己脲，濾液依次用1N鹽酸，水，5%碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥該溶液后，蒸除溶劑，油狀殘余物在水冷下溶于120ml無(wú)水二氯甲烷∶三氟乙酸(1∶1)的混合物中，該溶液在室溫保存1小時(shí)。蒸除溶劑后，殘余物用乙酸乙酯結(jié)晶，得7.5g(55%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)154～156℃。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)E或Z構(gòu)形的4-氧代-4-(取代的苯基)丁烯酰基-水楊酸酯及它們的鹽
其中R代表氫，囟素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4酰氨基；和R1是氫或羧基保護(hù)基。
2.4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸2-羧基苯基酯。
3.4-(4-甲氧苯基)-4-氧代-2(E)-丁烯酸2-羧基苯基酯。
4.藥物組合物，其特征是用E或Z構(gòu)型的通式(Ⅰ)4-氧代-4-(取代的苯基)丁烯?；?水楊酸酯或它們的藥用鹽作活性組分，并與制藥領(lǐng)域中常用的載體和/或添加劑混合。
其中R代表氫，囟素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4酰氨基;和R1是氫或羧基保護(hù)基。
5.藥物組合物，其特征是用4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸2-羧基苯基酯或它的藥用鹽作活性成份，與制藥領(lǐng)域中常用的載體或添加劑混合。
6.藥物組合物，其特征是用4-(4-甲氧苯基)-4-氧代-2(E)-丁烯酸2-羧基苯基酯或它的藥用鹽作活性成份，與制藥領(lǐng)域常用的載體或添加劑混合。
7.制備E或Z構(gòu)型的式(Ⅰ)4-氧代-4-(取代的苯基)丁烯?；?水楊酸酯及它們的鹽的方法，
其中R代表氫，囟素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4酰氨基;和R1是氫或羧基保護(hù)基，該方法特征是a)式(Ⅱ)化合物(R是羧基保護(hù)基)
與式(Ⅲ)取代的丁烯酸(R如上定義)或它的活性羧基衍生物反應(yīng)，如需要，可用已知方法除去保護(hù)基;或b)水楊酸與式(Ⅳ)(R如上定義)反應(yīng)
如需要，可用已知方法除去從由a)或b)方法獲得的通式(Ⅰ)化合物中的保護(hù)基，如需要，可用已知方法變換式Ⅰ化合物的構(gòu)型，該構(gòu)型是由雙鍵決定的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其包括使用式Ⅲ的取代丁烯酸(R如權(quán)利要求7中定義)，該酸由碳二亞氨，最好是由二環(huán)己基碳二亞氨活化。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的方法，其中包括用紫外光變換式(Ⅰ)(其中R和R1如權(quán)利要求7中定義)化合物的構(gòu)型，構(gòu)型由雙鍵決定。
10.制備藥物組合物的方法，其特征是將由權(quán)利要求7至9方法制備的E或Z構(gòu)型的式Ⅰ(其中R代表氫，囟素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4酰氨基;和R1是氫或羧基保護(hù)基)的4-氧代-4-(取代的苯基)丁烯-水楊酸酯或它的藥用鹽作活性成份，并與制藥領(lǐng)域常用的載體或添加劑混合，從而配成藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式為(I)的E或Z構(gòu)型新化合物及它們的鹽
文檔編號(hào)C07C69/86GK1032164SQ88106879
公開(kāi)日1989年4月5日 申請(qǐng)日期1988年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1987年9月25日
發(fā)明者賈諾斯·菲謝爾, 萊茨略·道貝, 米哈雷·梅杰, 埃利米爾·埃茲, 朱迪特·馬圖茨, 卡塔林·薩菲, 古約吉·哈邀斯, 萊茨略·茨鮑尼 申請(qǐng)人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司