Cddo乙基酯的多晶型物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I所示的化合物（即，乙基2-氰基-3,12-二氧代齊墩果烷-1,9（11）雙烯-28-酯（CDDO乙基酯））的多晶型形態(tài)，和使用它們治療各種疾病如癌癥和伴有炎癥的病情的方法。
【專利說明】CDDO乙基酯的多晶型物及其用途
[0001]交叉參考的相關申請
[0002]本申請要求2012年9月28日提交的國際申請?zhí)枮镻CT/CN2012/082278的PCT國際申請的優(yōu)先權，該在先申請的全部內容在此通過引用并入本文。
【技術領域】
[0003]本申請涉及二職系化合物，乙基2_氰基_3，12-二氧代齊墩果燒-1,9(11)雙烯-28-酯(CDD0乙基酯)的多晶型形態(tài)，及利用它們的至少一種多晶型形態(tài)治療各種疾病狀態(tài)，一般是與炎癥有關的疾病狀態(tài)的方法。
【背景技術】
[0004]三萜系化合物是通過植物里角鯊烯的環(huán)化反應進行生物合成。雖然三萜系化合物是候選的藥物化合物，但是這些天然生成的分子表現(xiàn)出相對較弱的生物活性。因此，化學家們已嘗試合成效力提高的類似化合物(Honda等人，1997和1998)。
[0005]據報道，一些合成的類似化合物抑制了由IFN-Y或LPS刺激的巨噬細胞中細胞因子可誘導的一氧化氮合酶(iNOS)和環(huán)氧酶-2 (C0X-2)的重新形成(Suh等人，1998 ；Honda等人，2002)。其中，2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1,9 (11)雙烯-28-酯(CDDO)顯示出抗炎性和抗增殖的活性(Honda等人，1998和2000)。如所述的，三萜系化合物作為iNOS活性的抑制物，特別是對NO的產生的抑制作用的研究，顯示了 CDDO和CDDO甲基酯的高效力(IC5(l〈lnM水平)。參見Honda等人(2000)。無論怎樣，相信它們的治療潛能還沒有完全被利用，迄今為止⑶DO乙基酯則更少。
[0006]為了認識如式I所示的CDDO乙基酯的治療潛能，本發(fā)明人研究了該化合物的多晶型形態(tài)。因此，發(fā)明人揭示了 CDDO乙基酯的三種晶型形態(tài)，這三種晶型形態(tài)具有一些有利的性質(例如，較好的藥物代謝動力學性能和較高的系統(tǒng)暴露)，這使它們成為理想的候選新藥。

【發(fā)明內容】

[0007]一方面，本發(fā)明提供式I所示的化合物的多晶型物，和/或它的水合物或溶劑化物。
[0008]
【權利要求】
1.一種式I所示的化合物的多晶型物
2.根據權利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的純度>85%。
3.根據權利要求2所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的純度>95%。
4.根據權利要求3所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的純度>99%。
5.一種制備式I所示化合物的多晶型物的方法，該方法包括下述步驟:將過量化合物加到溶劑中漿化，所述溶劑是CH2Cl2，乙酸乙酯，乙腈，乙醇，甲醇，庚烷或其混合物，至少經過24小時，回收生成的玻璃態(tài)固體形態(tài)。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物于室溫或50°C的條件下，在混合溶劑中漿化。
7.根據權利要求 5所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物在溶劑中漿化至少48小時。
8.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶劑是CH2Cl2,乙酸乙酯，乙腈，乙醇，甲醇，庚烷，乙醇/庚烷混合物，乙酸乙酯/庚烷混合物，或其混合物。
9.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述乙醇/庚烷混合物含有乙醇和庚烷，乙醇和庚烷的重量比或體積比的比例是1:10。
10.一種制備權利要求1所示的式I所示化合物的玻璃態(tài)固體形態(tài)的方法，該方法包括下述步驟:將所述化合物在室溫或50°c條件下溶于溶劑二氯甲烷，之后通過蒸發(fā)溶劑來獲得玻璃態(tài)固體形態(tài)。
11.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物含有治療有效量的權利要求1-4之一所述的多晶型物，和藥物可接受的賦形劑，輔料或載體。
12.根據權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物進一步包括附加的活性成份。
13.根據權利要求11或12所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物通過口服方式給藥。
14.根據權利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物以藥片或膠囊形式使用。
15.根據權利要求11或12所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括1-99重量％的多晶型物。
16.根據權利要求15所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括1-70重量％的多晶型物。
17.根據權利要求16所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括10-30重量％的多晶型物。
18.權利要求1-4之一所述多晶型物的用途，用于制備用來抑制巨噬細胞內由IFN-Y誘導的NO的生成的藥物。
19.權利要求1-4之一所述的多晶型物的用途，用于制備用來治療癌癥，或者伴有炎癥的病情的藥物。
20.根據權利要求19所述的多晶型物的用途，其特征在于，所述伴有炎癥的病情是狼瘡，或風濕性關節(jié)炎，克羅恩氏病或潰瘍性的大腸炎，心血管疾病，糖尿病，或糖尿病的并發(fā)癥。
21.根據權利要求20所述的多晶型物的用途，其特征在于，所述糖尿病的并發(fā)癥是肥胖，高血壓，動脈粥樣硬化，冠心病，中風，外周血管疾病，腎病，神經病，肌壞死，視網膜病，代謝綜合癥，X染色體脆性綜合癥，或上述癥狀的組合。
22.—種制備權利要求1所示式I化合物的多晶型物的方法，包括如下圖所示的步驟:

【文檔編號】A61P25/28GK103755768SQ201410002175
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年12月6日 優(yōu)先權日:2012年9月28日
【發(fā)明者】張曉紅, 律嵩, 孫文東, 劉锎揚, 韓春磊 申請人:北京志健金瑞生物醫(yī)藥科技有限公司, 王志健, 張曉紅