專利名稱：用PPARγ的苯并咪唑衍生物激動劑來治療神經(jīng)性疼痛的方法
技術領域：
本發(fā)明的實施方式涉及治療哺乳動物的疼痛，包括神經(jīng)性疼痛(神經(jīng)病變性疼 _，neuropathic pain) 0
背景技術：
神經(jīng)件疼痛疼痛是患者尋求醫(yī)療幫助的最常見癥狀并且可以分為急性或慢性。急性疼痛由直接組織損害(例如，燒傷或切口)而突然發(fā)生的，并且通常是自身限制性的。這種形式的疼痛是響應于直接組織損害的自然防御機制，以防止進一步使用受傷身體部位，以及戒除疼痛刺激。它適合于傳統(tǒng)的疼痛治療，包括非留體抗炎藥(NSAID)和阿片樣物質。相反，慢性疼痛存在較長時間，例如，3個月或更長時間，在損傷已消退以后持續(xù)存在，并且可以導致患者生活的顯著變化(例如，機能能力和生活質量)(Foley，Pain, In =Cecil Textbook of Medicine, pp. 100-107, Bennett and Plum eds. ，20th ed. ，1996)。慢性變衰弱疼痛(chronic debilitating pain)是顯著的醫(yī)療困境。疼痛可以分為"感受傷害性"或"神經(jīng)性"疼痛?！案惺軅π蕴弁?來自(軀體的或內臟的)疼痛敏感神經(jīng)纖維的激活。感受傷害性疼痛通常是對直接組織損傷的響應。術語"神經(jīng)性疼痛"是指起因于中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病的疼痛。與由組織損害引起的直接疼痛對比，神經(jīng)性疼痛可以在外傷性損傷以后發(fā)展數(shù)天或數(shù)月。而且，由組織損害引起的疼痛的持續(xù)時間通常限于組織修復期，而神經(jīng)性疼痛則經(jīng)常是持久的或慢性的。此外，神經(jīng)性疼痛可以自發(fā)地或由于通常不是疼痛的刺激而發(fā)生。神經(jīng)性疼痛在下列情況下是常見的帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、AIDS(艾滋病)相關神經(jīng)病變、灼性神經(jīng)痛(causalgia)、糖尿病性神經(jīng)病變、慢性腰背痛、涉及神經(jīng)病變的背部或頸部疼痛(back and neck pain with neuropathicinvolvement)(phantom limb pain) ^^ ^ΜΜ^ (atypical facial pain)和癌性神經(jīng)病變(Berger et al.，2004，J. Pain 5 :143-149)。不幸地，神經(jīng)性疼痛經(jīng)常對可獲得的藥物治療是耐受的；神經(jīng)性疼痛的標志是它的頑固性。典型的非甾體抗炎藥(NSAID)如阿司匹林、吲哚美辛(indomethecin)、和布洛芬(ibuprofen)并不緩解神經(jīng)性疼痛。在動物模型(其預測人的臨床結果)中觀測到的神經(jīng)性疼痛并不響應NSAID。用于神經(jīng)性疼痛的治療包括阿片樣物質、抗癲癇藥物、NMDA拮抗齊U、局部利多卡因、局部辣椒辣素(topical Capsaicin)以及三環(huán)類抗抑郁劑。目前的療法具有有限的療效并且可能具有嚴重的副作用如濫用潛力、認知變化、鎮(zhèn)靜作用、和惡心?；加猩窠?jīng)性疼痛的許多患者具有有限的上述副作用的耐受性。因此，需要另外的神經(jīng)性疼痛療法。PPARy信號轉導涂徑及其調節(jié)劑過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR α β / δ和Y )是在生理過程和疾病狀態(tài)范圍內發(fā)揮作用的配體誘導核激素轉錄因子的亞家族。PPARy廣泛表達，尤其是在對胰島素作用重要的組織如脂肪組織、骨骼肌和肝臟中。在糖尿病的治療中，PPARy的激活可以改善血糖控制，其中經(jīng)由在葡萄糖生產(chǎn)、轉運和利用的控制中涉及的基因的激活，來改善胰島素敏感性。PPARa位于心臟、肝臟和肌肉的組織中，在那里它通過控制與細胞自由脂肪酸代謝和膽固醇運輸有關的基因，而在脂質代謝中起著重要的作用。PPARa激活會降低血清甘油三酯(TG)并增加血清高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇的水平。高甘油三酯血癥和低血清 HDL-膽固醇是糖尿病性異常脂肪血癥和胰島素抗性綜合征的特征。PPARy已被鑒定為神經(jīng)性疼痛治療的潛在靶標，但通過PPAR γ的調節(jié)來治療神經(jīng)性疼痛的機制尚未澄清并且不明了。本發(fā)明人之前公開的PCT專利申請WO 2008/063842 教導了 PPARy激動劑作為用于治療神經(jīng)性疼痛的治療劑。其他出版物提出PPARY對于神經(jīng)件疼痛治療的拮抗作用。在公開的PCT專利申請TO2006085686,Remedy for Neurogenic Pain, Tanabe&Tsutomu, Tokyo Medical&Dental University:“··· @ 白勺共ffl 于神經(jīng)源性疼痛的藥物，其包含作為活性組分的PPAR γ拮抗劑(如2-氯-5-硝基-N-苯基苯甲酰胺)···用于治療神經(jīng)源性疼痛的藥物組合物，其包含活性組分的PPAR拮抗劑…”。 Tanabe和"Tsutomu說明了，GW9662，PPAR γ拮抗劑，在神經(jīng)源性疼痛模型中顯示出活性。因此，目前尚不清楚是PPARy的激動作用或拮抗作用導致對神經(jīng)性疼痛的療效。即使在由公開的PCT專利申請WO 2008/063842(替賽格列他(Tesaglitazar), 莫格列他(Muraglitazar)，培利格列扎(Peliglitazar)，法格立他扎(Farglitazar)，拉格列扎(Reglitazar)，那格列扎(Naveglitazar)，奧格列扎(Oxeglitazar)，依格列宗 (Edaglitazone)，伊格列扎(Imiglitazar)和西格列扎(Sipoglitazar))中特別教導的 PPARy激動劑中，進一步的動物模型試驗已揭示了各種各樣的結果。例如，在下述Bennett 神經(jīng)性疼痛動物模型中，莫格列他和替賽格列他均未顯示任何滿意的與載體對照的統(tǒng)計學上的顯著差異。關于結果，參見

圖1。因此，無法預測是否任何特定的激動劑或拮抗劑將會或將不會治療地降低神經(jīng)性疼痛。Noritsugu Yamasaki 等的公開的 PCT 申請 TO 97/24334 和 W000/29383、以及相關的美國專利6，166，219,6, 352，985,6, 703，410和EP專利0882718B1教導了具有降血糖藥或PPARy激動劑活性的苯并咪唑衍生物。上述專利和專利申請均以引用方式結合于本文。 Yamasaki等教導了下式I的PPARy激動劑苯并咪唑衍生物其中R1表示氫原子、芳基磺酰基(arylsulfonyl group)、或低級烷基；所述低級烷基可以被芳基或由一個或兩個取代基取代的芳基取代、或被雜環(huán)基取代，其中所述取代基選自鹵素原子、鹵代芳基、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、芳基-低級烷氧基、芳基磺?；?低級烷基、芳基-低級烷基、鹵代芳基-低級烷氧基、芳基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基、芳基烯基(arylalkenyl)、氰基芳基、以及雜環(huán)基；&表示氫原子、低級環(huán)烷基、羥基、羥基-低級烷基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基(低級烷基硫代基，lower alkylthio group)、氨基、低級烷基氨基、羧基、芳基、或低級烷基；所述低級烷基可以被鹵素原子、低級烷氧基、氰基、鹵代羰基、芳基、或雜環(huán)基取代；表示具有多達(可達，up to)8個碳原子的烷基、低級環(huán)烷基、鹵代-低級烷基、 三-低級烷基硅烷基-低級烷基(tri-lower alkylsilyl-loweralkyl group)、低級烷氧基-低級烷基、低級烷硫基-低級烷基、芳基、雜環(huán)基、芳基-低級烷基、或羥基-低級烷基； 所述芳基可以被鹵素原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、或硝基取代；R26表示氫原子或低級烷基；條件是，當Ii25和R26均是低級烷基時，它們可以鍵接在一起而形成環(huán)；Y表示羰基或低級亞烷基；A表示單鍵、或低級亞烷基或亞烯基；R4'表示烴基或鹵化烴基；以及η是0至3的整數(shù)；其中芳基磺?；x自苯磺酰基、甲苯磺?；?、和萘磺酰基；除非另有明確指明，術語"低級"是指該基團具有1至6個碳原子；芳基選自苯基和萘基，其可以可選地被一個或多個取代基取代，其中該取代基選自鹵素原子、低級烷基、氰基、硝基和三氟甲基；鹵代-低級烷基是具有多達8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其被一個或多個鹵素原子取代；雜環(huán)基選自吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、硫雜萘基(thianaphthalenyl group)、IH-1,2,3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、噴哚基、苯并咪唑基，這些基團可以可選地被鹵素原子和低級烷基中的一個或多個取代基取代；以及低級環(huán)烷基是具有3至7個碳原子的環(huán)烷基，或其藥用鹽。Yamasaki等進一步教導了下式II的PPAR γ激動劑苯并咪唑衍生物
權利要求
1. 一種治療神經(jīng)性疼痛的方法，包括將一種藥物組合物給予需要這樣的治療的哺乳動物，其中，所述藥物組合物包括治療有效量的下式I的PPARY的激動劑
2.根據(jù)權利要求1所述的治療神經(jīng)性疼痛的方法，其中，所述哺乳動物是人。
3.根據(jù)權利要求1所述的治療神經(jīng)性疼痛的方法，其中，所述PPARy的激動劑是 3- (2,4- 二氯芐基)-2-甲基-N-(戊基磺?；?-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺或其藥用鹽。
4.根據(jù)權利要求1所述的治療神經(jīng)性疼痛的方法，其中，所述PPARγ的激動劑是下式 II的化合物
5.根據(jù)權利要求4所述的治療神經(jīng)性疼痛的方法，其中，I^27表示芳基低級烷基，它的芳基部分可以被一個或兩個取代基取代，其中所述取代基選自由鹵素原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、氰基芳基、氨基、低級烷氧基、硝基、氰基、芳基、鹵代芳基、芳基磺?；?低級烷基、芳基磺?；被?、芳基-低級烷氧基、芳基-低級燒基、雜環(huán)基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一個或兩個鹵素原子取代的芳基-低級烷氧基組成的組；Y表示羰基；以及 A表示單鍵。
6.根據(jù)權利要求5所述的治療神經(jīng)性疼痛的方法，其中，R27表示芳基低級烷基，它的芳基部分可以被一個或兩個取代基取代，其中所述取代基選自鹵素原子或芳基；R28表示低級烷基或低級環(huán)烷基； R25表示具有多達8個碳原子的烷基、或芳基； Y表示羰基；以及 A表示單鍵。
7.根據(jù)權利要求2所述的治療神經(jīng)性疼痛的方法，其中，所述PPARγ的激動劑選自由 6-苯磺?；被柞；?1- (2-氯芐基)-2-甲基苯并咪唑、1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑、1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-6-(1- 丁烷磺?；被柞；?-2-乙基苯并咪唑、6-苯磺?；被柞；?2-環(huán)丙基-1-(2-氟芐基)-苯并咪唑、6-苯磺?；被柞；?l-(2，4- 二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲?；?l-(2，4-二氟芐基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺?；被柞；?-1-[(3_氟聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊烷磺?；被柞；?苯并咪唑、1-(4-聯(lián)苯甲基)-2-乙基-6-(1-戊烷磺?；被柞；?苯并咪唑、 以及它們的藥用鹽組成的組。
8.一種治療與帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、AIDS相關神經(jīng)病變、灼性神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、慢性腰背痛、涉及神經(jīng)病變的背部或頸部疼痛、幻肢痛、不典型面痛或癌性神經(jīng)病變有關的疼痛的方法，所述方法包括將一種藥物組合物給予需要這樣的治療的哺乳動物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的下式I的PPAR γ的激動劑
9.根據(jù)權利要求8所述的治療疼痛的方法，其中，所述哺乳動物是人。
10.根據(jù)權利要求9所述的治療疼痛的方法，其中，所述PPARγ的激動劑是3-O，4-二氯芐基)-2-甲基-N-(戊基磺?；?-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺或其藥用鹽。
11.根據(jù)權利要求9所述的治療疼痛的方法，其中，所述PPARγ的激動劑是下式II的化合物
12.根據(jù)權利要求11所述的治療疼痛的方法，其中，R27表示其芳基部分可以被一個或兩個取代基取代的芳基低級烷基，其中所述取代基選自由鹵素原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、氰基芳基、氨基、低級烷氧基、硝基、氰基、芳基、 鹵代芳基、芳基磺酰基-低級烷基、芳基磺?；被?、芳基-低級烷氧基、芳基-低級烷基、 雜環(huán)基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一個或兩個商素原子取代的芳基-低級烷氧基組成的組；Y表示羰基；以及 A表示單鍵。
13.根據(jù)權利要求12所述的治療神經(jīng)性疼痛的方法，其中，R27表示其芳基部分可以被一個或兩個取代基取代的芳基低級烷基，其中所述取代基選自鹵素原子或芳基；R28表示低級烷基或低級環(huán)烷基； R25表示具有多達8個碳原子的烷基或芳基； Y表示羰基；以及 A表示單鍵。
14.根據(jù)權利要求9所述的治療神經(jīng)性疼痛的方法，其中，所述PPARγ的激動劑選自由 6-苯磺?；被柞；?1- (2-氯芐基)-2-甲基苯并咪唑、1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-6- (1- 丁烷磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑、1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-6-(1- 丁烷磺?；被柞；?-2-乙基苯并咪唑、6-苯磺?；被柞；?2-環(huán)丙基-1-(2-氟芐基)-苯并咪唑、6-苯磺?；被柞；?l-(2，4- 二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲?；?l-(2，4-二氟芐基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺?；被柞；?-1-[(3_氟聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊烷磺?；被柞；?苯并咪唑、1-(4-聯(lián)苯甲基)-2-乙基-6-(1-戊烷磺?；被柞；?苯并咪唑、 以及它們的藥用鹽組成的組。
15.一種治療有效量的下式I的PPAR γ的激動劑
16.根據(jù)權利要求15所述的治療有效量的PPARγ的激動劑，用于治療人的神經(jīng)性疼痛。
17.根據(jù)權利要求16所述的治療有效量的PPARy的激動劑，其中，所述PPARΥ的激動劑是3- (2，4- 二氯芐基)-2-甲基-N-(戊基磺?；?-3Η-苯并咪唑-5-羧酰胺或其藥用鹽ο
18.根據(jù)權利要求16所述的治療有效量的PPARγ的激動劑，其中，所述PPAR γ的激動劑是下式II的化合物
19.根據(jù)權利要求18所述的治療有效量的PPARγ的激動劑，其中，I^27表示其芳基部分可以被一個或兩個取代基取代的芳基低級烷基，其中所述取代基選自由鹵素原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、氰基芳基、氨基、低級烷氧基、硝基、氰基、芳基、 鹵代芳基、芳基磺酰基-低級烷基、芳基磺?；被⒎蓟?低級烷氧基、芳基-低級烷基、 雜環(huán)基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一個或兩個鹵素原子取代的芳基-低級烷氧基組成的組；Y表示羰基；以及 A表示單鍵。
20.根據(jù)權利要求19所述的治療有效量的PPARγ的激動劑，其中R27表示其芳基部分可以被一個或兩個取代基取代的芳基低級烷基，其中所述取代基選自鹵素原子或芳基；R28表示低級烷基或低級環(huán)烷基； R25表示具有多達8個碳原子的烷基、或芳基； Y表示羰基；以及 A表示單鍵。
21.根據(jù)權利要求16所述的治療有效量的PPARY的激動劑，其中，所述PPARΥ的激動劑選自由6-苯磺?；被柞；?1-(2-氯芐基)-2-甲基苯并咪唑、1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-6- (1- 丁烷磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑、1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-6-(1- 丁烷磺?；被柞；?-2-乙基苯并咪唑、6-苯磺?；被柞；?2-環(huán)丙基-1-(2-氟芐基)-苯并咪唑、6-苯磺?；被柞；?l-(2，4- 二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺?；被柞；?l-(2，4-二氟芐基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺?；被柞；?-1-[(3_氟聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊烷磺?；被柞；?苯并咪唑、1-(4-聯(lián)苯甲基)-2-乙基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑、以及它們的藥用鹽組成的組。
22.治療有效量的下式I的PPARy的激動劑
23.根據(jù)權利要求22所述的治療有效量的PPARγ的激動劑，用于治療人的與帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、AIDS相關神經(jīng)病變、灼性神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、慢性腰背痛、涉及神經(jīng)病變的背部或頸部疼痛、幻肢痛、不典型面痛或癌性神經(jīng)病變有關的疼痛。
24.根據(jù)權利要求23所述的治療有效量的PPARγ的激動劑，其中，所述PPAR γ的激動劑是3- (2,4- 二氯芐基)-2-甲基-N-(戊基磺?；?-3Η-苯并咪唑-5-羧酰胺或其藥用鹽。
25.根據(jù)權利要求23所述的治療有效量的PPARγ的激動劑，其中，所述PPAR γ的激動劑是下式II的化合物
26.根據(jù)權利要求25所述的治療有效量的PPARγ的激動劑，其中，I^27表示其芳基部分可以被一個或兩個取代基取代的芳基低級烷基，其中所述取代基選自由鹵素原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、氰基芳基、氨基、低級烷氧基、硝基、氰基、芳基、 鹵代芳基、芳基磺?；?低級烷基、芳基磺?；被?、芳基-低級烷氧基、芳基-低級烷基、 雜環(huán)基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一個或兩個商素原子取代的芳基-低級烷氧基組成的組；Y表示羰基；以及 A表示單鍵。
27.根據(jù)權利要求沈所述的治療有效量的PPARγ的激動劑，其中，R27表示其芳基部分可以被一個或兩個取代基取代的芳基低級烷基，其中所述取代基選自鹵素原子或芳基；R28表示低級烷基或低級環(huán)烷基； R25表示具有多達8個碳原子的烷基、或芳基； Y表示羰基；以及 A表示單鍵。
28.根據(jù)權利要求23所述的治療有效量的PPARγ的激動劑，其中，所述PPAR γ的激動劑選自由6-苯磺酰基氨基甲?；?1-(2-氯芐基)-2-甲基苯并咪唑、1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-6- (1- 丁烷磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑、1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-6-(1- 丁烷磺?；被柞；?-2-乙基苯并咪唑、6-苯磺?；被柞；?2-環(huán)丙基-1-(2-氟芐基)-苯并咪唑、6-苯磺?；被柞；?l-(2，4- 二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺?；被柞；?l-(2，4-二氟芐基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺?；被柞；?-1-[(3_氟聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊烷磺?；被柞；?苯并咪唑、1-(4-聯(lián)苯甲基)-2-乙基-6-(1-戊烷磺?；被柞；?苯并咪唑、以及它們的藥用鹽組成的組。
全文摘要
本發(fā)明的實施方式涉及哺乳動物的神經(jīng)性疼痛的治療。本發(fā)明的實施方式包括用具有PPARγ激動劑活性的苯并咪唑衍生物來治療神經(jīng)性疼痛的方法，以及用來制備在這樣的哺乳動物疼痛的治療中使用的藥物的方法。
文檔編號A61P29/00GK102573837SQ201080039255
公開日2012年7月11日 申請日期2010年7月29日 優(yōu)先權日2009年7月30日
發(fā)明者利廉·W·江, 塔格·霍諾雷 申請人:艾斯特司治療有限公司