專利名稱：含骨髓的骨水泥的制作方法
含骨髓的骨水泥相關申請的交叉參考本申請要求于2009年9月1日提交的美國臨時專利申請系列No. 61/238，870的優(yōu)先權，其公開內(nèi)容在此全部引入并作參考。
背景技術：
大量的骨手術利用骨水泥。例如，在已知作為椎體成形術的骨手術中，骨質疏松病人的椎骨壓縮性骨折通過利用骨水泥加強骨折部位的椎骨體進行治療。骨水泥注射到椎體中后聚合且固化并穩(wěn)定了骨折。通常立即減輕了患者的疼痛，且椎體成形術手術的特征在于高成功率。在一個典型實施方案中，骨水泥在注射之前通過混和骨水泥粉(如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA))、液態(tài)單體(如甲基丙烯酸甲酯單體(MMA))、x射線造影劑(如硫酸鋇)和聚合反應活化劑(如N，N-二甲基對甲苯胺)形成液態(tài)混合物直接制備。其它添加劑包括但不限于穩(wěn)定劑、藥物、填充劑，染料和纖維也可以包含于骨水泥中。由于組分混和后發(fā)生反應，立即導致聚合，骨水泥的組分相互保持隔離直到使用者準備形成所需骨水泥。一旦混和，使用者工作很迅速，這是因為骨水泥定型和硬化很快。骨水泥具有許多機械特性，其不同于普通骨。例如典型的PMMA骨水泥的彈性模數(shù)大約為2-3GPa，而骨質疏松的松質骨彈性模數(shù)在0. 1-0. 5GPa的范圍之內(nèi)。骨水泥和骨質疏松的松質骨之間在硬度上的不匹配一般認為在手術完成后傾向于引起鄰近骨水泥的繼發(fā)骨折。例如，鄰近加強椎骨體的椎骨體在加強手術后可更傾向于骨折。需要具有一種或多種更接近匹配的周圍骨特性的骨水泥。概述根據(jù)一個實施方案，水泥配置為引入到目標位置并允許其固化。水泥包括單體、聚合引發(fā)劑和充足量的大量骨髓，以使得該水泥具有匹配于目標位置相似機械特性的機械特性。


上述概述以及下述本申請示例實施方案的詳細描述結合附圖將更好地進行理解， 其中在附圖中示出示例實施方案用于說明目的。然而可以理解的是，本申請并不限于所示的精確布置和手段。在附圖中圖1是根據(jù)一個實施方案說明制造骨水泥方法的流程圖；圖2是根據(jù)圖1中所示方法制造的骨水泥的示意正視圖；圖3是配置用于圖2中所示骨水泥輸送到目標位置的輸送系統(tǒng)的側視圖；圖4A是圖2中所示類型的骨水泥的四個測試樣品的透視圖；圖4B是在圖4A中所示的四個測試樣品的側視圖；以及圖5是圖4A-B中所示的每個測試樣品在固化過程中粘度作為時間的函數(shù)的繪圖。詳細說明
下述詳細說明包括參考形成詳細說明一部分的附圖。通過說明的方式，附圖示出各種實施方案。這些實施方案在此處也作為“實施例”。這些實施例可包括除那些已顯示和描述之外的元素。然而，實施例也是可預期的，其中僅提供了那些所示和說明的元素。在附圖中，貫穿數(shù)個附圖以相似的數(shù)字描述了實質上相似的組分。參照圖1-2，根據(jù)一個實施方案的制造骨水泥230的方法100包括步驟102，確定骨的至少一個選擇的機械特性，其與水泥230的相似機械特性實質上匹配。在一個實施例中，骨水泥230和骨的機械特性是屈服強度。在另一實施例中，水泥230和骨的機械特性是楊氏模量或材料硬度。因此，步驟102可包括確定與水泥230匹配的骨的屈服強度的步驟。 步驟102可選地或另外包括確定與水泥匹配的骨的楊氏模量的步驟。因此，諸如屈服強度和楊氏模量的機械特性可以是或可以不是排他性的，而且可同時選擇大量機械特性用于匹配?？梢岳斫獾氖?，當注射時，骨可限定水泥的目標區(qū)域，例如在骨內(nèi)加強骨折部位。可以認識到的是，皮質骨部分具有不同于松質骨部分的機械特性。然而，由于皮質骨部分相對于松質骨部分的小的厚度，骨水泥的機械特性配置為實質上匹配于松質骨部分的這些機械特性。松質骨的屈服強度在一些實例中約為IMI^a至IOMI^a之間。松質骨的楊氏模量在一些實例中約為50ΜΙ^至IOOOMI3a之間。雖然給出了示例數(shù)字，骨中的大量因子提供了機械特性的不同范圍。例如，骨的條件諸如骨孔隙的量可改變給定骨的機械特性。因此，所給范圍僅僅是示例。在步驟104，骨水泥粉通過混和聚合引發(fā)劑(或聚合劑)與所需量單體來產(chǎn)生。在一個實施例中，聚合引發(fā)劑可包括過氧化苯甲酰，但可以理解的是可使用任意適合的可選聚合引發(fā)劑。單體可包括甲基丙烯酸甲酯單體。聚合引發(fā)劑可與單體混和形成骨水泥粉， 其可為聚合物，諸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)?？梢岳斫獾氖?，骨水泥可由基本PMMA形式的聚合物形成。例如，PMMA可以上述方式制備，或還可以為在聚合物構架中具有一個或多個苯乙烯基的衍生ΡΜΜΑ。例如，單體可包括構成聚合物構架的苯乙烯基。當聚合物是根據(jù)所示實施方案的PMMA時，可以意識到的是，骨水泥用以包括在骨髓存在下適于形成可靠骨水泥的任何聚合物。在步驟106，生成骨水泥，其具有至少一種選擇的機械特性，該機械特性基本匹配于目標骨相應選擇的機械特性。在一個實施例中，骨水泥的屈服強度(或壓力屈服強度) 可在約5MPa至約60MPa之間，例如在約5MPa至約60MPa之間，諸如在約20MPa至約50MPa 之間，以及在12MPa至約25MPa之間。在另一實施例中，當固化時，骨水泥可具有約50MPa 至約1500MPa之間的楊氏模量，例如在約IOOMPa至約IOOOMPa之間，諸如在約200MPa至約 500MPa 之間?？梢哉J識到的是，骨水泥的機械特性可以說基本匹配于目標骨的松質骨部分(或目標骨)的相似機械特性，即使其不同于目標骨的松質骨部分(目標骨)的機械特性。例如，可以相信的是，倘若骨水泥的機械特性相對于傳統(tǒng)骨水泥在一定水平更密切接近匹配目標骨的機械特征，那么在外科手術完成之后，降低了鄰近骨水泥的骨的繼發(fā)骨折的風險。 因此，可以說骨水泥的機械特性(如楊氏模量和/或屈服強度)基本匹配于目標骨或目標骨的松質骨?？梢岳斫獾氖强稍诓襟E106產(chǎn)生含骨髓的骨水泥，通過首先生成骨水泥，以及然后添加所需量的骨髓，以改變骨水泥的機械特性從而基本匹配于目標骨的相似機械特性。例如，骨水泥粉可與所需的單體、活化劑以及聚合引發(fā)劑混和以生成骨水泥糊。在骨水泥糊固化前，將所需量的骨髓添加到骨水泥糊中，進而改變糊的機械特性從第一不匹配配置到第二基本匹配配置。應該理解的是，骨髓可在與任意其它物質組合之前、單獨或在與任意其它物質組合之后添加到所有的骨粉、單體、活化劑、和/或聚合引發(fā)劑中的任意一個中。例如，在步驟106，可預想的是在生成骨水泥糊之前將所需量的骨髓添加到骨水泥粉中。水泥粉和骨髓的混和物可與單體、活化劑和聚合引發(fā)劑混和以生成隨后固化的骨水泥糊。因此，不是通過添加骨髓到已存在的骨水泥糊(其機械特性最初關于目標骨的相似機械特性不匹配)中以改變已存在的骨水泥糊的機械特性，可想象的是通過添加骨髓到骨水泥粉中生成具有基本匹配機械特性的骨水泥糊。因此，在一個實施例中，骨髓包含于骨水泥的微粒組分中，諸如骨水泥粉。在另一實施例中，在骨水泥粉已經(jīng)與單體(如果需要的話，結合活化劑和/或聚合引發(fā)劑)混和之后，但在使骨水泥固化之前，骨髓獨立于其它微粒組分添加。因此應該可以理解的是，骨髓可以在骨水泥固化前添加到骨水泥的至少一種組分中。骨髓可被添加到骨水泥的固相(如固水泥粉)中，或可添加到骨水泥的液相(例如包括單體)中。因此，被添加骨髓的組分可為固水泥粉(諸如PMMA)、單體(諸如MMA)、活化劑、聚合引發(fā)劑或上述部分或全部物質的任意組合。還應該意識到的是，骨水泥中可包含不同的量，從而骨水泥的所需機械特性或各特性可適應以匹配注入骨水泥的骨，可以意識到的是給定患者的骨與其他骨或其他患者、或同一患者中的其他骨相比可呈現(xiàn)不同的硬度或楊氏模量或屈服強度。根據(jù)一個實施方案，骨髓以所需量進行添加，從而所產(chǎn)生的骨水泥包含10-60%體積的骨髓。例如，骨水泥可包含約35 %體積的骨髓?，F(xiàn)在參考圖2，骨水泥230可用于結合一對示意性描述的固體，其為目標骨部分。 例如，示出第一固體210和第二固體220由骨水泥230結合。示例骨水泥230包括聚合物 232和微粒組分234。在所示實施例中，微粒組分234分散在聚合物基質232中。在一個實施方案中，聚合物232包括如上述的PMMA，但應該可意識到的是聚合物 232可包括其它聚合物化學物質。在一個實施方案中，在固化之前的液相骨水泥，除了單體外還包括大量活化劑?；罨瘎┑囊粋€實施例包括大量N，N-二甲基對甲苯胺。在一個實施例中，液相可包括約97.6%體積的甲基丙烯酸甲酯(MMA)單體和2. 4 %體積的N，N- 二甲基對甲苯胺?？蛇x或另外的，大量穩(wěn)定劑，諸如氫醌，可添加到液相中。根據(jù)一個實施方案，穩(wěn)定劑可為以約20ppm提供的氫醌。根據(jù)一個實施方案，微粒組分234包括粉末，其包括珠子或PMMA的類似結構。添加粉末組分234到聚合物基質232中，能夠在固化前給予骨水泥230所需的粘度。在選擇的實施方案中，除了 PMMA，微粒組分234還包括聚合引發(fā)劑。在一個實施例中，聚合引發(fā)劑包括過氧化苯甲酰。在選擇的實施方案中，微粒組分234還包括造影劑，其在一個實施例中包括硫酸鋇或二氧化鋯，但應該可以理解的是微粒組分234包括其它造影劑。例如，微粒組分234還可以包括所需量的羥磷灰石。如上所述，在一個實施例中，骨水泥230以非固態(tài)應用于目標位置，如在第一固體 210和第二固體220之間。在一個實施方案中，固體210和220是骨部分，如存在分離的骨部分，或布置在鄰近加強椎骨體之間的椎骨體。可選地，固體210和220可以是植入物形式的硬件，其設置在骨質疏松骨或松質骨上。同樣應該可以認識到的是，骨水泥230可以包括預定量的骨髓，其可計算以基本匹配廣泛的患者目標骨的機械特性。可選地，骨水泥230可定制以包括大量骨髓，這取決于基于目標骨的機械特性的個體患者的基礎。例如，給定患者的目標骨的機械特性可基于計算機斷層掃描成像(CT)數(shù)據(jù)和/或利用骨密度測量裝置導出，如Densiprobe 診斷設備， 其由位于瑞士達沃斯的AO Research Institue Davos開發(fā)?，F(xiàn)在參考圖3，傳輸系統(tǒng)300可被配置以傳輸骨水泥230到目標位置。例如，傳輸系統(tǒng)300包括儲存室310，其包含一定量未固化的上述骨水泥320。儲存室310可為注射器的形式，以及傳輸系統(tǒng)300可進一步包括柱塞312，其被壓縮以從儲存室310向外穿過噴嘴 314來分配未固化骨水泥320。應該可以理解的是，傳輸系統(tǒng)300可包括其它儲存室或可操作地連接到儲存室310上的注射器，從而其它組分可在未固化骨水泥傳輸?shù)侥繕宋恢弥芭c未固化骨水泥320混和。在一個實施例中，未固化骨水泥320只在手術前由諸如上述實施例中所述的液相和微粒組分進行制備。然后未固化骨水泥320在恰當位置應用和固化。具有一種或多種匹配于如骨質疏松骨的機械特性的骨水泥230可應用到任意適合的指示待加強骨的地方，例如股骨近端、肱骨近端、長骨、椎骨體等。如下述實施例中所示，相比于不包括骨髓的傳統(tǒng)骨水泥，骨水泥230呈現(xiàn)硬度減少。如上所述，相比于傳統(tǒng)骨水泥，骨水泥230的減少硬度有效地減少了鄰近椎骨體由于椎體成形術手術骨折的風險。除了減少的硬度，被骨髓添加所影響的另一特性是PMMA發(fā)熱聚合的最大聚合溫度。典型地，PMMA聚合反應可生成足夠的熱量且增加了骨水泥的溫度到可導致組織壞疽的程度。因為骨水泥230可包括較低含量的單體(MMA)，其是在聚合反應中生成熱量的組分， 相比于傳統(tǒng)骨水泥，可降低最大聚合反應溫度。除了減少的單體含量，骨髓在聚合反應過程中可作為吸熱器，并因此在固化中進一步降低了骨水泥的溫度。因此，骨水泥230在頭蓋骨重建過程中可特別令人滿意的，其中骨水泥會接觸到精細的硬腦膜、組織和骨結構。如上所述，骨水泥230也可用于椎體成形術，為此骨水泥230 具有的機械特性，如楊氏模量和/或屈服強度，基本上匹配于骨水泥230在目標位置上將粘接到的固體的特性。此外，骨水泥230中骨髓內(nèi)含物可通過諸如增加的骨生成、增加的骨傳導和增加的骨誘導的特性增強康復。
實施例下述實施方案利用市場上從Synthes (其在West Chester，PA有售)的Vertecem V+套件中獲得的商用PMMA水泥進行。Vertecem V+骨水泥是緩凝的，防輻射丙烯酸骨水泥配置用于多種應用中的使用，諸如經(jīng)皮椎體成形術。液相由99. 35%甲基丙烯酸甲酯 (MMA)、作為活化劑的0. 65% N，N- 二甲基對甲苯胺和作為穩(wěn)定劑的很少量(60ppm)的氫醌組成。聚合物粉末由44. 6% PMMA、引發(fā)聚合的0. 4%過氧化苯甲酰、作為造影劑的40%二氧化鋯和作為不透射線和生物活性試劑的15%羥磷灰石組成。來自髂嵴的骨髓由經(jīng)歷了其它外科手術而必須移除骨髓的綿羊得到。水泥的四個樣品組212-218在每批次Vertecem V+水泥中包括不同量的骨髓。每批次Vertecem V+水
7泥在每IOml MMA中包括26g聚合物粉末的混合物。同樣參考4A-B，第一樣品組212 (組1) 是沒有骨髓的對照組。第二樣品組214(組幻包括2.5ml的骨髓。第三樣品組216(組3) 包括5ml的骨髓。第四樣品組218(組4)包括7. 5ml的骨髓。更具體地，添加Vertecem V+水泥的液體組分到混和器中Vertecem V+水泥中的粉末組分中，將所述組分混和10秒。然后，上述確定量的新鮮得到的骨髓分別加入到組2-4 中，然后再另外混和所有樣品組20-30秒，產(chǎn)生基本同質的水泥糊。提供上述有關組1-4的四種水泥樣品組進行的多個測試。為了制備用于機械測試的樣品組，每種樣品組的糊被填充到圓柱形特氟隆磨具 (30mm高，IOmm直徑)中，使其固化。然后測試樣品組的硬化圓柱體從模具中取出，鋸斷且研末到20mm的長度，其中每個都具有平行端面。所產(chǎn)生四個樣品組212、214、216和218在圖4A-B中示意。然后，樣品組212、214、216和218根據(jù)ISO 5833測試方案進行機械壓力測試。特別地，每個樣品組測試十個樣品。確定四個樣品組的每個樣品的楊氏模量和屈服強度，所得結果繪于表1中。
權利要求
1.一種配置為引入到目標位置并允許其固化的水泥，該水泥包括 單體；聚合引發(fā)劑；和充足量的骨髓，以使得水泥具有機械特性，該機械特性實質上匹配目標位置的相似機械特性。
2.根據(jù)權利要求1所述的水泥，還包括構成聚合物構架的苯乙烯。
3.根據(jù)權利要求1所述的水泥，在骨水泥固化時該水泥具有在約5MPa至約60ΜΙ^之間的屈服強度。
4.根據(jù)權利要求3所述的水泥，其中在骨水泥固化時所述屈服強度在約20MPa至約 50MPa之間。
5.根據(jù)權利要求1所述的水泥，在骨水泥固化時該水泥具有在lOOMI^a至IOOOMI3a之間的楊氏模量。
6.根據(jù)權利要求5所述的水泥，其中在骨水泥固化時楊氏模量在約200MI^至約 500MPa 之間。
7.根據(jù)權利要求1所述的水泥，其中所述骨髓占所述水泥的10-60體積％。
8.根據(jù)權利要求1所述的水泥，其中所述實質上匹配的機械特性是楊氏模量。
9.根據(jù)權利要求1所述的水泥，其中所述實質上匹配的機械特性是屈服強度。
10.一種配置為引入到目標骨并允許其固化的骨水泥，所述骨水泥包括 一定量的甲基丙烯酸甲酯單體；配置為使單體聚合的聚合引發(fā)劑；和充足量的骨髓，以使得骨水泥具有機械特性，該機械特性實質上匹配目標骨的相似機械特性。
11.根據(jù)權利要求10所述的骨水泥，還包括含N，N-二甲基對甲苯胺的活化劑。
12.根據(jù)權利要求11所述的骨水泥，還包括含氫醌的穩(wěn)定劑。
13.根據(jù)權利要求10所述的骨水泥，其中所述聚合引發(fā)劑包括過氧化苯甲酰。
14.一種配置為引入到目標骨并允許其固化的骨水泥，所述骨水泥包括 固體微粒組分；和充足量的骨髓，以使得骨水泥具有機械特性，該機械特性實質上匹配目標骨的相似機械特性。
15.根據(jù)權利要求14所述的骨水泥，其中所述固體微粒組分包括聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)粉末。
16.根據(jù)權利要求15所述的骨水泥，其中所述固體微粒組分包括羥磷灰石。
17.根據(jù)權利要求14所述的骨水泥，還包括造影劑。
18.根據(jù)權利要求17所述的骨水泥，其中所述造影劑是硫酸鋇。
19.根據(jù)權利要求14所述的骨水泥，還包括一定量單體，和配置為使單體聚合的聚合引發(fā)劑。
20.根據(jù)權利要求15所述的骨水泥，其中所述單體包括甲基丙烯酸甲酯。
21.一種配置為引入到目標位置并允許其固化的骨水泥，所述骨水泥包括 聚合物；和充足量的骨髓，以使得水泥具有機械特性，該機械特性實質上匹配目標位置的相似機械特性。
22.一種制造具有機械特性骨水泥的方法，包括確定目標骨的機械特性，其與所述骨水泥的機械特性實質上匹配； 將單體與聚合引發(fā)劑混和；和添加充足量的骨髓到所述混合物中，以使得骨水泥的機械特性匹配骨的機械特性。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述添加步驟還包括生成骨水泥，其在骨水泥固化時具有約5MPa至約60MPa之間的屈服強度。
24.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述添加步驟還包括生成骨水泥，其在骨水泥固化時具有約20MPa至約50MPa之間的屈服強度。
25.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述添加步驟還包括生成骨水泥，其具有約 IOOMPa至約IOOOMPa之間的楊氏模量。
26.根據(jù)權利要求25所述的方法，其中所述添加步驟還包括生成骨水泥，其具有約 200MPa至約500MPa之間的楊氏模量。
全文摘要
一種配置為引入到目標骨位置并允許其固化的骨水泥，其至少包括單體和一定量骨髓。所生成固化骨水泥包括至少一種所需機械特性，其可適應以匹配于目標骨的機械特性。所需機械特性可以是材料硬度(楊氏模量)或屈服強度。
文檔編號A61L27/36GK102596272SQ201080039154
公開日2012年7月18日 申請日期2010年8月25日 優(yōu)先權日2009年9月1日
發(fā)明者A·伯格, A·吉塞普, D·阿仁斯, M·溫多爾夫 申請人:斯恩蒂斯有限公司