專利名稱：非晶形α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物的生物可利用膠囊組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于一種包含β淀粉狀肽產(chǎn)生抑制劑化合物QR)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1，2，4-IlS 二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺的藥物制劑，且更具體地說，關(guān)于一種包含QR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(1，2，4-_二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺和一或多種藥物上可接受的聚合物的藥物膠囊組合物，其具有長久的儲存穩(wěn)定性和伴有良好活體內(nèi)吸收的口服生物可利用率。
背景技術(shù)：
阿茲海默癥(Alzheimer's disease) (AD) 一種漸進(jìn)性神經(jīng)變性疾病，其開始是記憶喪失并發(fā)展成包括嚴(yán)重認(rèn)知障礙、行為改變和運(yùn)動功能下降(Grimdman，Μ.等)κ, Arch Neurol. , 61:59-66 (2004) ； Walsh, D. Μ.等人，Afearo/ ，44:181-193 (2004))。阿茲海默癥是最常見的癡呆癥形式，且是繼心血管疾病和癌癥后導(dǎo)致死亡的第三種原因。AD造成的花費(fèi)巨大，和包括患者和家庭身受痛苦，且患者和看護(hù)者會喪失生產(chǎn)力。目前尚未獲得可有效預(yù)防AD或徹底改變臨床癥狀和潛在的病理生理的療法。明確診斷癡呆癥患者的AD需要在尸體解剖時，進(jìn)行組織病理學(xué)評估神經(jīng)炎斑禾口神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)目禾口定位(Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging, 18: S1-S2 (1997))?；加械?21 對染色體三體癥(Trisomy 21)(唐氏癥候群(Down syndrome))的患者中發(fā)現(xiàn)類似的變化。 斑塊主要由淀粉狀(Αβ)肽組成，這些淀粉狀肽由淀粉狀前體蛋白(APP)經(jīng)用以生成N-末端的β -位點(diǎn)APP-裂解酶(BACE)和用以生成C-末端的、-分泌酶逐步進(jìn)行蛋白裂解而形成(Selkoe，D. J.，Physiol. Rev. , 81:741-766 (2001))。Y -分泌酶是包含 Nicastrin、Aph-I、PEN-2和早衰蛋白-I(PS-I)或早衰蛋白-2 (PS-2)的跨膜蛋白復(fù)合物 (Wolfe, Μ. S.等k’Science, 305:1119-1123 (2004))。相信 PS-1 和 PS-2 包含 Y _ 分泌酶的催化部位。A β 40是所合成A β的最主要形式(80到90%)，而A β 42與AD發(fā)病機(jī)理的相關(guān)性最緊密。具體地說，導(dǎo)致罕見的家族形式AD的APP、PS-1和PS-2基因中的突變意味Αβ 42 集合體是主要的毒性種類(Selkoe，D.J.，Physiol Rev. , 81:741-766 (2001))。目前的證據(jù)顯示寡聚物、原纖維體和細(xì)胞內(nèi)Aβ 42在疾病過程中起重要作用(Cleary，J. P.等人， Nat. Neurosci. , 8:79-84 ^)05))。形成A β 42的酶(諸如γ -分泌酶)的抑制劑代表用于治療AD的可能的疾病調(diào)節(jié)治療劑。除APP以外，Y-分泌酶也會裂解多種I型跨膜蛋白(Pollack，S.J.等人， Curr. Opin. Invest. Drugs, 6:35-47 (2005)) 雖然大多數(shù)這類裂解結(jié)果的生理重要性是未知的，但遺傳學(xué)證據(jù)顯示Notch信號傳遞需要Notch的Y-分泌酶裂解 (Artavanis-Tsakonas, S. ^A, Science, 284(5415) :770-776 (1999) ； Kadesch, Τ., Exp. Cell Res. , 260(1) :1-8 Q000))。在經(jīng)給予γ -分泌酶抑制劑的嚙齒動物中，已在胃腸(GI)道、胸腺和脾臟中鑒定出與藥品相關(guān)的毒性(Searfoss，G. H.等人，7； Biol. Chem. , 278:46107-46116 (2003) ；Wong, G. Τ·等人，7； Biol. Chem., 279:12876-12882 (2004) ；Milano, J.等k，Toxicol. Sci. , 82:341-358 (2004)) 這類毒性可能與 Notch 信號傳遞的抑制相關(guān)(Jensen, J.等人，Genet. , 24:36-44 (2000)) 基于機(jī)制性的毒性的鑒定引發(fā)是否可通過Y-分泌酶抑制劑實(shí)現(xiàn)可接受的治療指數(shù)的問題。Notch處理期間對Αβ形成的選擇性抑制、藥物動力學(xué)、藥物清除和/或組織特異性藥效學(xué)可能會影響治療范圍。證據(jù)顯示通過抑制Y-分泌酶降低腦中Αβ含量可預(yù)防AD的發(fā)作和進(jìn)展 (Selkoe, D. , Physiol. Rev. , 81:741-766 (2001) ；Wolfe, Μ. , J. Med. Chem., 44:2039-2060 (2001)) 0有關(guān)A β在其它疾病(包括輕度認(rèn)知障礙(MCI)、唐氏癥候群、 大腦淀粉樣血管病(CAA)、路易氏體(Lewy bodies)癡呆癥(DLB)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS-D)、包涵體肌炎(IBM)和年齡相關(guān)性黃斑變性)中扮演的作用有新的資料。有利地， 抑制Y-分泌酶和減少Αβ產(chǎn)生的化合物可用于治療這類或其它Aβ依賴型疾病。A β的過量生成和/或清除率降低會引起CAA (Thai，等NeuropeitL· Exp. Neuro., 61:282-293 (2002)) 0在這類患者中，血管淀粉樣沉積物會導(dǎo)致血管壁變性和動脈瘤，其對成老年患者中出血性中風(fēng)的10到15%負(fù)責(zé)。如在AD中，編碼Αβ的基因的突變作用會導(dǎo)致早發(fā)型CAA (稱為荷蘭型淀粉樣變腦出血)，且表達(dá)此突變體蛋白質(zhì)的小鼠會發(fā)展出與患者相似的CAA。特異性靶向Y-分泌酶的化合物可減少或預(yù)防CAA。DLB顯現(xiàn)視幻覺、妄想和帕金森氏癥。令人關(guān)注地，引起A β沉積物的家族性AD突變也可導(dǎo)致路易氏體(Lewy bodies)和 DLB 癥狀(Yokota, 0.等X, Acta Neuropatho 1. (Berl.), 104:637-648 (2002) ) 0另外，偶發(fā)性DLB患者具有與AD中的那些相似的A β沉積物(Deramecourt, V.等人,乂 Neuropathol. Exp. Neurol. , 65:278-288 (2006))?；诖藬?shù)據(jù)，Αβ可能促發(fā)DLB中的路易氏體病狀，因此，Y-分泌酶抑制劑可減少或預(yù)防DLB。
約25% ALS患者具有明顯的癡呆癥或失語癥(Hamilton，R. L.等人，Acta Neuropathol. (Berl. ), 107:515-522 (2004)) 大多數(shù)( δ0%)這類患者(稱為 ALS-D)含有主要由TDP-43蛋白質(zhì)組成的泛素陽性包涵體(Neumann，Μ.等人，Science, 314:130-133 (2006)) 0約30% ALS-D患者具有與導(dǎo)致其癡呆癥的Aβ —致的淀粉狀斑塊 (Hamilton, R.L.等Acta Neuropathol. (Berl. ), 107:515-522 0004))。這些患者可利用淀粉狀蛋白顯像劑來確認(rèn)并可能利用Y-分泌酶抑制劑來治療。IBM—種罕見的、與年齡相關(guān)的骨骼肌變性疾病。Αβ沉積物在IBM肌肉中的出現(xiàn)和通過將APP過度表達(dá)引入轉(zhuǎn)基因小鼠的肌肉中引起該疾病的某些方面的再現(xiàn)，支持Αβ 在 IBM 中的作用。(參見 Murphy, Μ. P.等k，Neurology, 66:S65_S68 (2006)) 特異性靶向Y-分泌酶的化合物可減少或預(yù)防IBM。在年齡相關(guān)性黃斑變性中，Αβ被確認(rèn)為脈絡(luò)膜小疣(視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)的下部的細(xì)胞外沉積物)的若干成分之一(Anderson, D. H.等人，五切.Eye Res. , 78:243-256 0004))。最近的研究已顯示小鼠中Αβ與黃斑變性的間的可能相關(guān)性(Yoshida，Τ.等人，J. Clin. Invest. , 115:2793-2800 O005))。在AD患者中已發(fā)現(xiàn)A β沉積物和核上白內(nèi)障的增加(Goldstein, L. Ε. ^A, Lancet, 361:1258-1265 (2003)) 特異性靶向 γ-分泌酶的化合物可減少或預(yù)防年齡相關(guān)性黃斑變性?；贜otch信號傳遞在腫瘤發(fā)生中的作用，抑制Y -分泌酶的化合物也可用作治療癌癥的治療劑(Shih, l.i 等Cancer Res. , 67:1879-1882 (2007)) 抑制Y-分泌酶的化合物也可用于治療與髓鞘形成喪失相關(guān)的病癥(如多發(fā)性硬化癥)(Watkins, Τ. Α.等k，Neuron, 60:555-569 (2008)) MiSfiff^n^^^E^^^^ (Georgetown University Medical Center)白勺石if 究者進(jìn)行的研究顯示，Y-分泌酶抑制劑可預(yù)防由創(chuàng)傷性腦損傷引起的長期損害(Loane， D. J.，等人，Μ . Med. , 1-3 (2009)) Smith等人在2000年8月31日公開的國際申請第WO 00/50391號中公開了一列磺酰胺化合物，其可調(diào)節(jié)淀粉狀β蛋白的產(chǎn)生，從而作為治療多種疾病(尤其阿茲海默癥和其它與淀粉狀蛋白沉積相關(guān)的疾病)的方法。1999年12月14日公開的日本專利第11343279號公開了一列磺酰胺衍生物，其可用于治療自身免疫疾病的TNF-α抑制劑。Parker等人在2003年7月3日公開的國際申請第WO 03/053912號中公開了一列作為淀粉狀蛋白抑制劑的α-(Ν_磺酰氨基)乙酰胺衍生物，其可用于治療阿茲海默癥和其它與淀粉狀肽相關(guān)的病癥?，F(xiàn)已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)稱為QR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(1，2，4- H惡二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺的α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物具有使其可用于治療阿茲海默癥和其它與淀粉狀肽相關(guān)的病癥的獨(dú)特屬性。此化合物闡釋和描述于與2008年10月10日申請的美國專利申請第12/249，180號共同待審的申請中， 其全文內(nèi)容以引用的方式并入本文中。令人遺憾地，QR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(1，2，4-I 二唑-3-基) 苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺具有較差的水溶性，其特征通常為在約室溫下<1 Pg/ml。此外，已顯示通過減小粒度并未明顯改善生物可利用率。另外，含有結(jié)晶型藥物化合物的固體劑型在犬中顯示低口服生物可利用率。因此，目前為提供API的最佳暴露，應(yīng)提供含有非晶形活性化合物的固體劑型。因此，目前本領(lǐng)域中需要一或多種含有活性化合物QR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(l，2，4- 二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺(包括其藥物上可接受的鹽)和一或多種藥物上可接受的聚合物的膠囊制劑。這類制劑優(yōu)選應(yīng)表現(xiàn)增強(qiáng)的生物可利用率和降低的降解性質(zhì)。
發(fā)明概要在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含OR)-2_[[(4-氯苯基)磺?；鵠 [[2-氟-4-(1，2，4- 二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、聚乙二醇 (PEG)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、選自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和共聚維酮(PVP-聚醋酸乙烯酯)組成的組的結(jié)晶抑制劑成員、和檸檬酸的藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，提供一種包含以上組合物的藥物膠囊。此藥物膠囊優(yōu)選為硬
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本文中也提供一種制備藥物組合物的方法，其包括將QR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4- (1，2，4- 二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺溶于PEG、 維生素E PEG琥珀酸酯、結(jié)晶抑制劑成員和檸檬酸的混合物中。在另一步驟中，將所得混合物填入藥物膠囊中。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，提供一種包含QR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠 [[2-氟-4-(1，2，4- IS二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、聚乙二醇 (PEG)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、選自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和共聚維酮(PVP-聚醋酸乙烯酯)組成的組的結(jié)晶抑制劑成員、而不含檸檬酸的藥物組合物。對于此實(shí)施方案，也提供一種包含上述組合物的藥物膠囊。此藥物膠囊優(yōu)選為軟膠囊。本文中也提供一種制備藥物組合物的方法，其包括將QR)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4- (1，2，4- Ig二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺溶于PEG、 維生素E PEG琥珀酸酯、結(jié)晶抑制劑成員、而不含檸檬酸的混合物中。在另一步驟中，將所得混合物填入藥物膠囊中。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，提供一種治療或延緩阿茲海默癥、大腦淀粉樣血管病、 輕度認(rèn)知障礙和/或唐氏癥候群的發(fā)作，以及治療頭部創(chuàng)傷、創(chuàng)傷性腦損傷和/或拳擊員癡呆的方法，其包括給予患者治療上有效量的根據(jù)一或多個本文中所述實(shí)施方案的藥物膠囊組合物。本發(fā)明關(guān)于這些和下文所述的其它重要目標(biāo)。發(fā)明詳述
已發(fā)現(xiàn)具有式I的OR) -2- [ [ (4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4- (1，2，4- _二哩_3_基) 苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺(包括其藥物上可接受的鹽)可用于抑制患有或易患阿茲海默癥(AD)或其它與淀粉狀肽相關(guān)的病癥的患者中A β的產(chǎn)生。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含約0.1到20%的OR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(1， 2,4-■ 二唑-3-基)苯基]甲基] 氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺、最高達(dá)約90%的聚乙二醇(PEG)、最高達(dá)約90%的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、約0. 1到20%的選自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和共聚維酮(PVP-聚醋酸乙烯酯)組成的組的結(jié)晶抑制劑成員、和約0. 05到5%的檸檬酸。
2.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含約0.1到20%的QR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟_4-(1，2，4-嚙二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、約35到 90%的PEG、約2到90%的TPGS,^ 0. 1到20%的所述結(jié)晶抑制劑成員和約0. 05到1%的檸檬酸。
3.如權(quán)利要求2的藥物組合物，其包含約0.1到10%的QR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(l，2，4-iS二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、約50到 85%的PEG、約5到40%的TPGS、約1到10%的所述結(jié)晶抑制劑成員、和約0. 05到1%的檸檬酸。
4.如權(quán)利要求3的藥物組合物，其包含約8%的QR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠 [[2-氟-4-(1，2，4-_二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、約81. 9%的 PEG、約5%的TPGSJ々5%的所述結(jié)晶抑制劑成員、和約0. 1%的檸檬酸。
5.如權(quán)利要求3的藥物組合物，其包含約8%的OR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠 [[2-氟-4-(1, 2，4- Ig二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺、約53. 7%的 PEG、約33. 2%的TPGS、約5%的所述結(jié)晶抑制劑成員、和約0. 1%的檸檬酸。
6.如權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述PEG是PEG1450。
7.如權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述結(jié)晶抑制劑成員是PVP。
8.如權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述結(jié)晶抑制劑成員是共聚維酮。
9.包含如權(quán)利要求3的組合物的藥物膠囊。
10.如權(quán)利要求9的藥物膠囊，其中所述膠囊由明膠組成。
11.如權(quán)利要求10的藥物膠囊，其中所述膠囊是硬明膠膠囊。
12.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述OR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠 [[2-氟-4-(1,2,4- 二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺增溶于所述 PEG、所述TPGS、所述結(jié)晶抑制劑成員和所述檸檬酸中。
13.一種藥物組合物，其包含約0.1到25%的OR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠 [[2-氟-4- (1，2，4- _二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺、最高達(dá)約90% 的聚乙二醇(PEG)、最高達(dá)約90%的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、和約0. 1到20%的選自由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和共聚維酮(PVP-聚醋酸乙烯酯)組成的組的結(jié)晶抑制劑成員；其中所述組合物不含檸檬酸。
14.如權(quán)利要求13的藥物組合物，其包含約0.1到20%的QR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(1，2，4-_二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、約5 到75%的PEG、約5到75%的TPGS、和約0. 1到20%的所述結(jié)晶抑制劑成員。
15.如權(quán)利要求14的藥物組合物，其包含約0.5到20%的QR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4- (1，2，4- _二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺、約10到30%的PEG、約45到75%的TPGS、和約1到10%的所述結(jié)晶抑制劑成員。
16.如權(quán)利要求15的藥物組合物，其包含約15%的OR)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基] [[2-氟-4-(1，2，4- _二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、約20%的 PEG、約60%的TPGS、和約5%的所述結(jié)晶抑制劑成員。
17.如權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述結(jié)晶抑制劑成員為共聚維酮。
18.如權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述結(jié)晶抑制劑成員為共聚維酮。
19.如權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述PEG為PEG400。
20.如權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述PEG為PEG400。
21.包含如權(quán)利要求15的組合物的藥物膠囊。
22.如權(quán)利要求21的藥物膠囊，其中所述膠囊由明膠組成。
23.如權(quán)利要求22的藥物膠囊，其中所述膠囊為軟明膠膠囊。
24.如權(quán)利要求23的膠囊，其中所述膠囊和所述組合物可穩(wěn)定儲存至少約12個月。
25.如權(quán)利要求M的膠囊，其中所述膠囊和所述組合物可穩(wěn)定儲存至少約M個月。
26.如權(quán)利要求11的膠囊，其中所述膠囊和所述組合物可穩(wěn)定儲存至少約12個月。
27.如權(quán)利要求沈的膠囊，其中所述膠囊和所述組合物可穩(wěn)定儲存至少約M個月。
28.制備藥物組合物的方法，其包括將OR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠 [[2-氟-4-(1，2，4- H惡二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺溶于PEG、 TPGS、和一種結(jié)晶抑制劑成員的混合物中，該結(jié)晶抑制劑成員選自由PVP和共聚維酮組成的組。
29.如權(quán)利要求觀的方法，其進(jìn)一步包括將所述組合物加入到藥物膠囊中的步驟。
30.治療或延緩阿茲海默癥、大腦淀粉樣血管病、輕度認(rèn)知障礙和/或唐氏癥候群的發(fā)作，以及治療頭部創(chuàng)傷、創(chuàng)傷性腦損傷和/或拳擊員癡呆的方法，包括給予患者治療有效量的包含如權(quán)利要求1或權(quán)利要求13的組合物的藥物膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥物膠囊組合物，其包含活性化合物(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺、和聚乙二醇(PEG)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或共聚維酮(PVP-聚醋酸乙烯酯)，且含有或不含檸檬酸。
文檔編號A61K47/10GK102395361SQ201080016491
公開日2012年3月28日 申請日期2010年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月14日
發(fā)明者P. 普賴斯 C., 烏拉 I., K. 萊豐斯 J., S. 拉哈文 K., B. 甘地 R., K. 佩羅內(nèi) R., 錢德蘭 S. 申請人:百時美施貴寶公司