專利名稱：用嘌呤能P2X₇受體結(jié)合劑成像中樞神經(jīng)系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘌呤能P2受體領(lǐng)域。更具體地,本發(fā)明涉及新型嘌呤能P2X7受體體內(nèi)成像劑、它們的生產(chǎn)及其中間體。更詳細(xì)地，本發(fā)明涉及本發(fā)明的體內(nèi)成像劑在方法中的用途，所述方法提供可用于涉及P2X7受體表達(dá)的疾病狀態(tài)的診斷的信息。
背景技術(shù)：
P2X7受體是直接由細(xì)胞外ATP (唯一已知的生理學(xué)配體)和少數(shù)藥理學(xué)ATP類似物門控的陽離子選擇性離子通道(North 2002Physiol.Rev. 82 :1013-1067)。ATP從受損細(xì)胞的釋放以及隨后位于造血細(xì)胞(例如小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)上的嘌呤能P2X7受體的激活對炎癥級聯(lián)至關(guān)重要(Ferrari D等2006J. Immunol. 176 :3877-83)。與質(zhì)膜P2X7通道的打開相關(guān)聯(lián)的陽離子運動對于主要的促炎細(xì)胞因子，白介素-1 β (IL-1 β ) 的成熟和釋放是必須的。盡管正常組織中P2X7的表達(dá)低，炎癥(無論中央或外國)期間，在周圍區(qū)域中P2X7對細(xì)胞的反應(yīng)性有著大的増大。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，在實驗誘導(dǎo)中風(fēng)(Franke等2004J. Neuropathol. Exp.Neurol. 63 :686-99);多發(fā)性硬化(MS) (Yiangou 等 2006BMC. Neurol. 6 :12);肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS) (Yiangou 等 2OO6Supra)；療癇(Rappold 等 2OO6Brain Res. 1089 171-8)后；以及在轉(zhuǎn)基因淀粉樣阿爾茲海默氏病小鼠(Parvathenani等2003J. Biol. Chem. 278 13309-17)中，已表征了 P2X7的増大。在外圍，已顯示P2X7受體上調(diào)伴隨神經(jīng)性疼痛(Chessell 等 2005Pain 114:386-96);多囊性腎病(Franco-Martinez 等 2006C1 in. Exp.Immunol. 146 :253-61);以及結(jié)核(Hillman 等 2005 Nephron. Exp. Nephrol. 101 :e24_30)。在實驗?zāi)Ｐ秃突颊邇烧咧?，P2X7上調(diào)也已顯示在多種癌癥(例如宮頸癌、子宮癌、前列腺癌、乳腺癌和皮膚癌)以及白血病中(Feng等2006 J. Biol. Chem. 281 =17228-37 ;Greig等2003J. Invest. Dermatol. 121:315-327 ；Slater 等 2004 Histopathology 44 :206-215 ；Slater等 2004 Breast Cancer Res. Treat. 83 :1-10 ；Zhang 等 2004 Leuk. Res 28 1313-1322 ；Li等 2006 Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15 :1906-13)。已從不同結(jié)構(gòu)骨架合成了許多化合物類型，來生成治療性P2X7拮抗劑。在P2X7受體起作用的激動劑與拮抗劑的綜述已由Baraldi等發(fā)表(2004 Curr. Topics Med. Chem. 4 1707-17)。討論了其中所公開的化合物作為潛在有用的治療劑。關(guān)于體內(nèi)成像應(yīng)用，也已公開小分子P2X7結(jié)合化合物。WO 2007/141267提供吡唑衍生物，它們是用于治療疼痛、炎癥和神經(jīng)變性的P2X7拮抗劑。據(jù)教導(dǎo)，所述化合物的同位素標(biāo)記形式可用于通過單光子發(fā)射斷層成像(SPECT)或PET的體內(nèi)成像。WO 2007/109154和WO 2007/109192公開雙環(huán)雜芳基化合物作為P2X7調(diào)節(jié)劑。據(jù)教導(dǎo)，包括nC、18F、150或13N的這些化合物的同位素變體可用于底物受體占用的PET研究。WO 2008/064432公開用于診斷、治療或監(jiān)控其中涉及P2X7受體的病癥的多環(huán)化合物。在？2&受體功能試驗中測試的WO 2008/064432的化合物證明，所述化合物是？2ん受體的拮抗劑。WO 2008/064432的化合物可以用適合于體內(nèi)成像(例如通過SPECT或PET)的同位素來放射性標(biāo)記。存在替代性體內(nèi)成像劑的范圍，所述成像劑適合于成像P2X7受體，以促進(jìn)與P2X7受體(特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的那些)相關(guān)聯(lián)的寬范圍的疾病狀態(tài)的診斷。發(fā)明概述本發(fā)明提供可用作體內(nèi)成像劑的新化合物。作為促進(jìn)一系列疾病狀態(tài)診斷的手段，本發(fā)明的體內(nèi)成像劑特別可用于受試者的CNS中P2X7受體表達(dá)的成像方法。發(fā)明詳述 一方面，本發(fā)明提供適合于體內(nèi)成像受試者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的體內(nèi)成像齊U，其中所述體內(nèi)成像劑包括式I的化合物或其鹽或溶劑化物，其中式I定義如下
權(quán)利要求
1.體內(nèi)成像劑，所述成像劑包括式I的化合物或其鹽或溶劑化物，其中 式I定義如下
2.權(quán)利要求I限定的體內(nèi)成像劑，其中R1和R2獨立地選自氫、鹵代基和羥基。
3.權(quán)利要求I或2限定的體內(nèi)成像劑，其中R3和R4獨立地選自氫、羥基、鹵代基和CV3氟代烷氧基。
4.權(quán)利要求1-3任一項限定的體內(nèi)成像劑，其中A1為N并且A2為CH。
5.權(quán)利要求1-4任一項限定的體內(nèi)成像劑，其中Ar1為可選地包括I個選自氮、氧和硫的雜原子的C5_6芳基。
6.權(quán)利要求1-5任一項限定的體內(nèi)成像劑，其中R3和R4中的一個包括所述體內(nèi)成像部分。
7.權(quán)利要求1-6任一項限定的體內(nèi)成像劑，所述成像劑為式Γ的化合物
8.權(quán)利要求1-7任一項限定的體內(nèi)成像劑，其中所述體內(nèi)成像部分選自123I、nC和18F。
9.權(quán)利要求1-8任一項限定的體內(nèi)成像劑，其中所述體內(nèi)成像部分為18F。
10.權(quán)利要求1-9任一項限定的體內(nèi)成像劑的合成方法，其中所述方法包括所述體內(nèi)成像部分的合適來源與式Ia的非放射性前體化合物的反應(yīng)
11.權(quán)利要求10限定的方法，其中所述式Ia的前體化合物是式Ia*的化合物
12.權(quán)利要求10或11限定的方法，其中所述方法為自動化的。
13.權(quán)利要求10-12任一項限定的方法，其中所述前體基團(tuán)選自三烷基錫基團(tuán)、B(OH)2、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基。
14.權(quán)利要求13的方法中限定的前體化合物。
15.用于實施權(quán)利要求12限定的方法的盒子，所述盒子包括 (i)含有權(quán)利要求10-13任一項的方法限定的前體化合物的容器；以及( )用于以體內(nèi)成像部分的合適來源洗脫所述容器的裝置，所述體內(nèi)成像部分如權(quán)利要求1、8或9任一項的定義。
16.權(quán)利要求15限定的盒子，所述盒子另外包括 (iii)用于除去過量的體內(nèi)成像部分的離子交換柱；以及可選地 (iv)用于去保護(hù)得到的放射性標(biāo)記的產(chǎn)品以形成權(quán)利要求1-9任一項限定的體內(nèi)成像劑的柱。
17.放射性藥物組合物，所述組合物包括適合哺乳動物給予形式的權(quán)利要求1-9任一項限定的體內(nèi)成像劑和生物相容性載體。
18.體內(nèi)成像受試者以促進(jìn)確定受試者的CNS中P2X7受體的存在、位置和/或量的方法，所述方法包括如下步驟 (i)提供受試者，已向該受試者給予可檢測量的權(quán)利要求1-9任一項限定的體內(nèi)成像劑； ( )使所述被給予的體內(nèi)成像劑結(jié)合到所述受試者內(nèi)的P2X7受體；(iii)通過體內(nèi)成像方法檢測由所述體內(nèi)成像劑發(fā)射的信號；以及 (iv)生成代表所述信號的位置和/或量的圖像。
19.權(quán)利要求18限定的方法，其中所述受試者是完整哺乳動物活體。
20.權(quán)利要求18或19限定的方法，其中所述受試者已知或疑似具有與CNS中P2X7受體的異常表達(dá)相關(guān)聯(lián)的病理學(xué)病況。
21.診斷方法，所述診斷方法包括權(quán)利要求18限定的步驟(i)-(iv)，并且進(jìn)一步包括如下步驟 (v)評價步驟(iv)中生成的圖像，以診斷與CNS中P2X7受體的異常表達(dá)相關(guān)聯(lián)的病理學(xué)病況(“P2X7病況”)。
22.權(quán)利要求1-9任一項限定的體內(nèi)成像劑，所述成像劑用于權(quán)利要求21限定的診斷方法。
23.權(quán)利要求1-9任一項限定的體內(nèi)成像劑，所述成像劑用于制備權(quán)利要求21限定的診斷方法的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供可用作體內(nèi)成像劑的新化合物。作為促進(jìn)一系列疾病狀態(tài)診斷的手段，本發(fā)明化合物可用于受試者內(nèi)P2X7受體表達(dá)的成像方法。
文檔編號A61K101/02GK102834120SQ201080016452
公開日2012年12月19日 申請日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者A·杰克遜, V·莫里森-艾夫森 申請人:通用電氣健康護(hù)理有限公司