專利名稱：阿肽加定衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新穎化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及所述化合物和組合物在治療微生物感染，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染中的用途。
背景技術(shù)：
已從包含微生物的天然來源中識(shí)別出許多抗生素化合物。通常這些抗生素化合物具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，特別是復(fù)雜的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。阿肽加定(Actagardine)是由加爾巴丁游動(dòng)放線菌(Actinoplanes garbadinensis)制備的天然產(chǎn)物，且具有抗生素特性(例如參見EP0195359)，尤其針對(duì)引起猩紅熱及鏈球菌性咽喉感染的化膿性鏈球菌(str印tococcus pyogenes)的抗生素特性。 盡管需要新的抗生素，但從EP0195359公開22年以來還沒有衍生自阿肽加定的抗生素被批準(zhǔn)和出售。最近，在WO 2007/083112中公開了基于去氧阿肽加定B的新穎化合物家族。去氧阿肽加定B由利古里亞游動(dòng)放線菌(A. Iiguriae)制備，且具有許多不同于阿肽加定的特征。當(dāng)通過標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試，(例如最低抑菌濃度(MIC))測(cè)定時(shí)，根據(jù)所測(cè)試的菌株，阿肽加定的抗MRSA活性可高達(dá)約32 μ g/mL。由于MIC值越高則化合物的抗菌活性越低，因此阿肽加定僅具有低至中等的抗MRSA活性。當(dāng)通過標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試(例如最低抑菌濃度(MIC))測(cè)定時(shí)，根據(jù)所測(cè)試菌株，去氧阿肽加定B的抗MRSA活性可高達(dá)約32 μ g/mL。因此去氧阿肽加定B僅具有低至中等的抗MRSA 活性。MRSA是在人類和動(dòng)物中引起難以治療的感染的細(xì)菌。標(biāo)記為MRSA的金黃色葡萄球菌的特定菌株對(duì)被稱為內(nèi)酰胺的一大類抗生素(其包括青霉素和頭孢菌素)具有耐藥性。所述菌株在媒體中引起大量關(guān)注并標(biāo)記為“超級(jí)病菌(superbug) ”。具有開放性創(chuàng)傷的患者、那些經(jīng)歷包括侵入性裝置的處置的患者和那些具有削弱的免疫系統(tǒng)的患者大多具有感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其在住院治療期間。該感染具有高度傳染性，而且如果在醫(yī)院病房中發(fā)現(xiàn)，則該病房可能被關(guān)閉到其被消除。因此，具有抗MRSA活性的抗微生物化合物將特別有用。現(xiàn)已識(shí)別出某些具有抗MRSA活性的新穎化合物。

發(fā)明內(nèi)容
因此，一方面，本發(fā)明提供式⑴化合物
權(quán)利要求
1.式(II)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述片段
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Z是H或丙氨酸。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z是H。
5.權(quán)利要求1-4任一所述的化合物，其中Ar1代表苯基，其被一個(gè)或兩個(gè)NO2基團(tuán)或-個(gè)至五個(gè)(例如2、3或4個(gè))鹵素基團(tuán)或其組合取代。
6.權(quán)利要求1-5任一所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)
7.權(quán)利要求1-6任一所述的化合物，其中Y是Q。
8.權(quán)利要求1-6任一所述的化合物，其中Y是-CH2-。
9.權(quán)利要求1-6任一所述的化合物，其中Y是C2_12烷基鏈，其中任選一個(gè)或多個(gè)碳(例如1、2或3個(gè))被獨(dú)立選自N、0或S的雜原子替代，其中所述鏈任選被一個(gè)或多個(gè)(例如 1或2個(gè))氧代或硝基取代。
10.權(quán)利要求8所述的化合物，其中 Y 是-Ol2Ol2NHC (0) -,-CH2CH2CH2NHC (0)-或-CH2CH2N HCH2-。
11.權(quán)利要求1-5任一所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)
12.權(quán)利要求1-11任一所述的化合物，其中Ar1是二硝基苯基或二鹵代苯基。
13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中Ar1選自3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5- 二氟苯基、3，4- 二氟苯基或2，4- 二氟苯基。
14.權(quán)利要求12所述的化合物，其中Ar1選自3，5-二硝基苯基、3，4-二硝基苯基或2， 4-二硝基苯基。
15.權(quán)利要求1-5和11-14任一所述的化合物，其中L代表Q。
16.權(quán)利要求1-5和11-14任一所述的化合物，其中L代表直鏈或支鏈C^9烷基鏈，其中任選一個(gè)或多個(gè)(例如1個(gè))碳被獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子替換。
17.權(quán)利要求16所述的化合物，其中L是直鏈烷基鏈。
18.權(quán)利要求11-14和17任一所述的化合物，其中L是CH2。
19.權(quán)利要求1-5和11-14任一所述的化合物，其中L代表-(CH2)^H(CH2)j，其中i是 1到12的整數(shù)，j是O或1。
20.權(quán)利要求19 所述的化合物，選自-(CH2) 2NHCH2-、_ (CH2) 3NHCH2-、_ (CH2) 4NHCH2-、_ (CH 2) 5NHCH2-、- (CH2) 6NHCH2-、- (CH2) 7NHCH2-和-(CH2) 8NHCH2-。
21.權(quán)利要求1-5和11-14任一所述的化合物，其中L代表直鏈Ch5烷基鏈，其中任選一個(gè)或兩個(gè)碳被獨(dú)立地選自N、0或S的雜原子替換，其中該鏈任選被一個(gè)或兩個(gè)氧代取代。
22.權(quán)利要求21所述的化合物，選自-(CH2) 3NHC0-、_ (CH2) 3NH(CH2) 3NHCH2-和-(CH2) 7NHSO2-。
23.權(quán)利要求12-22任一所述的化合物，其中R3是H。
24.權(quán)利要求1-23任一所述的化合物，其中R1代表纈氨酸或異亮氨酸。
25.權(quán)利要求I-M任一所述的化合物，其中R2代表亮氨酸或纈氨酸。
26.權(quán)利要求1所述的化合物，選自去氧阿肽加定B (3，5-二氯芐胺)單甲酰胺； 阿肽加定(3，5-二氯芐胺)單甲酰胺；去氧阿肽加定B1944-(4'-硝基苯基)哌嗪]單甲酰胺；去氧阿肽加定B1944-(4'-氯苯基)哌嗪]單甲酰胺；去氧阿肽加定B [2，4-二氯芐胺]單甲酰胺；去氧阿肽加定虹4-(3'，5' -二氯芐基)哌嗪]單甲酰胺；去氧阿肽加定虹4-(2'-氟-4'-溴芐基)哌嗪]單甲酰胺；去氧阿肽加定虹4-(4'-硝基芐基)哌嗪]單甲酰胺；去氧阿肽加定B [4-溴芐胺]單甲酰胺；去氧阿肽加定虹4-(3'，4' -二氯苯基)哌嗪]單甲酰胺；去氧阿肽加定B[3-(3'，5' -二氯芐氨基)-1-丙胺]單甲酰胺；去氧阿肽加定B[7-(3'，5' -二氯芐氨基)-1-庚胺]單甲酰胺；去氧阿肽加定虹4-(2' -(3" ,5" - 二氯芐氨基)乙基)哌嗪]單甲酰胺；去氧阿肽加定B [1-(4-氯苯基)哌嗪]單甲酰胺；去氧阿肽加定B (2，4-二氟芐胺)單甲酰胺；去氧阿肽加定B1944-(2’-(3”，5”_ 二硝基苯甲酰氨基)-乙基)哌嗪]單甲酰胺；V15F阿肽加定(3，5- 二氯芐胺)單甲酰胺；去氧阿肽加定B [3- (3’，5’ - 二氯苯甲酰氨基)-丙胺]單甲酰胺；去氧阿肽加定B19-[4-(3’，5’ - 二氯芐氨基甲基)_芐基]單甲酰胺；去氧阿肽加定B[3-(3’ _(3”，5”_ 二氯芐氨基)-丙氨基)丙胺]單甲酰胺；去氧阿肽加定B (2，5-二氯芐胺)單甲酰胺；去氧阿肽加定B (3，4-二氯芐胺)單甲酰胺；去氧阿肽加定B (2-氯芐胺)單甲酰胺；去氧阿肽加定B (3-氯芐胺)單甲酰胺；去氧阿肽加定B (4-氯芐胺)單甲酰胺；去氧阿肽加定B (2，6-二氯芐胺)單甲酰胺；去氧阿肽加定虹6-(2，，4，，6，-三氯苯磺酰氨基)-己胺]單甲酰胺； 去氧阿肽加定B [5- (3’，5’ - 二氯芐氨基)-戊胺]單甲酰胺； 去氧阿肽加定B [2- (3’，5’ - 二氯芐氨基)-乙胺]單甲酰胺；去氧阿肽加定B [6-(3’，5’ - 二氯芐氨基)_己胺]單甲酰胺； 去氧阿肽加定B [8- (3’，5’ - 二氯芐氨基)-辛胺]單甲酰胺； 去氧阿肽加定B [3- O’-氨甲基-4’ - O”，4”- 二氯苯基)-呋喃基)丙胺]單甲酰胺； 去氧阿肽加定B[3-(2’ -氨基甲基_4’ - O” -硝基-4”-氯苯基)-呋喃基)丙胺]單甲酰胺；去氧阿肽加定B [3- O’-氨甲基-4’ - O”，4”- 二氯苯基)-呋喃基)丙胺]單甲酰胺；和去氧阿肽加定B[3-(2’ -氨基甲基_4’ - O” -硝基-4”-氯苯基)_呋喃基)丙胺]單甲酰胺。
27.組合物，含有權(quán)利要求116任一所述的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
28.權(quán)利要求116任一所述的化合物或權(quán)利要求27所述的組合物，其用于治療。
29.權(quán)利要求觀所述的化合物或組合物，其用于治療金黃色葡萄球菌。
30.權(quán)利要求四所述的化合物或組合物，其用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。
31.治療患者的方法，包括給藥治療有效量的權(quán)利要求1^6任一所定義的化合物或權(quán)利要求27的組合物。
32.權(quán)利要求31所述的治療患者的方法，其中所述治療用于金黃色葡萄球菌感染。
33.權(quán)利要求32所述的治療患者的方法，其中所述金黃色葡萄球菌是耐甲氧西林的。
34.一種方法，通過使式(Ia)化合物與基團(tuán)NHR3R4反應(yīng)制備式(II)化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及式(II)化合物含有式(II)化合物的藥物組合物，以及所述化合物和組合物在治療微生物感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染中的用途。
文檔編號(hào)A61K38/12GK102388060SQ201080016455
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2010年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月4日
發(fā)明者舒爾得·尼古拉斯·瓦德曼 申請(qǐng)人:諾瓦克塔生物系統(tǒng)有限公司