專利名稱：嘌呤衍生物及其作為toll樣受體7的調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請一般地涉及選擇性地活化toll樣受體7(TLR7)的化合物和藥物組合物，以及它們的制備和使用方法。

背景技術(shù)：
先天的免疫系統(tǒng)為身體提供針對入侵病原體的第一線防御。在先天的免疫應(yīng)答中，由生殖系編碼的受體識別入侵病原體，所述受體的活化引發(fā)信號級聯(lián)放大，導(dǎo)致對細(xì)胞因子表達(dá)的誘導(dǎo)。先天的免疫系統(tǒng)受體具有廣泛的特異性，識別在不同病原體中高度保守的分子結(jié)構(gòu)。這些受體的一個家族被稱為Toll樣受體(TLR)，其原因是它們與在果蠅(Drosophila)中第一次鑒定并命名的受體具有同源性，并且存在于細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、和上皮細(xì)胞中。
在哺乳動物中有至少10種不同的TLR。對于這些受體中的一些，已經(jīng)鑒定了配體和相應(yīng)的信號級聯(lián)放大。例如，TLR2由細(xì)菌(例如，大腸桿菌)的脂蛋白活化，TLR3由雙鏈RNA活化，TLR4由革蘭氏陰性細(xì)菌(例如，沙門氏菌和大腸桿菌O157:H7)的脂多糖(即，LPS或內(nèi)毒素)活化，TLR5由活動性細(xì)菌(例如，李斯特菌屬)的鞭毛蛋白活化，TLR7識別并響應(yīng)于咪喹莫特，而TLR9由病原體DNA的未甲基化的CpG序列活化。對這些受體中的每一種的刺激均導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子基因(包括編碼腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、和某些趨化因子的基因)的表達(dá)的其它信號分子的活化。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分地基于如下的發(fā)現(xiàn)，即申請人發(fā)現(xiàn)許多小分子可以改變TLR介導(dǎo)的免疫刺激性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，本申請涉及用于預(yù)防或治療與患者的Toll樣受體7(TLR7)活性有關(guān)的疾病或病況的化合物和藥物組合物、以及方法。在一個實施方案中，本發(fā)明包括式I或式II的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 X1為-NH-、-O-、亞烷基、被取代的亞烷基、亞烯基、被取代的亞烯基、亞炔基、被取代的亞炔基、二價碳環(huán)基團(tuán)(carbocyclylene)、被取代的二價碳環(huán)基團(tuán)、二價雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclylene)、或被取代的二價雜環(huán)基團(tuán)； D為二價碳環(huán)基團(tuán)或二價雜環(huán)基團(tuán)； 每個L1獨立地為亞烷基或被取代的亞烷基； 每個R1獨立地為-NR4R5； m為1或2； L2為共價鍵、-NH-、-O-、或-S-； R2為H、鹵素、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、 -C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)OR7、-S(O)NR7R8、-S(O)2R7、-S(O)R7、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8； L3為-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共價鍵； R3為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R4和R5各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或 R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)； R6為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R7和R8各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；或 R7和R8與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)； R9為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R10為鹵素、氰基、疊氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羥基、氨基、雜烷基、或被取代的雜烷基；和 n為0-5的整數(shù)；且 條件是 (a)在X1為-CH2-、D為1，4-亞苯基、R3-L3-為CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1時，則NR4R5不是(1)4-取代的或4，4-二取代的哌啶或哌嗪(2)-NHCH3； (b)在X1為-CH2-、D為1，4-亞苯基或1，4-亞哌啶基(piperidinylene)、R3-L3-為CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1時，則R4和R5都不是被取代的烷基、被取代的雜環(huán)基、或被取代的芐基；且 (c)在X1為-CH2-、D為2，5-亞吡啶基(pyridylene)、R3-L3-為CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1時，則NR4R5不是吡咯基、哌嗪基(piperazyl)、或N(CH3)2。
在另一個實施方案中，式I可以由式Ia
或其藥學(xué)可接受的鹽表示，其中 R1為-NR4R5； R2為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8； L3為-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共價鍵； R3為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R4和R5各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或 R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)； R6為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R7和R8各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；或 R7和R8與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)； R9為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基、保護(hù)基、或前藥部分； R10為鹵素、氰基、疊氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羥基、氨基、雜烷基、或被取代的雜烷基；和 n為0-4的整數(shù)。
在另一個實施方案中，式II可以由式IIa
或其藥學(xué)可接受的鹽表示，其中 R1為-NR4R5； R2為H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8； L3為-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共價鍵； R3為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R4和R5各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或 R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)； R6為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R7和R8各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；或 R7和R8與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)； R9為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基、保護(hù)基、或前藥部分； R10為鹵素、氰基、疊氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羥基、氨基、雜烷基、或被取代的雜烷基；和 n為0、1、2、或3。
在另一個實施方案中，本申請?zhí)峁┧幬锝M合物，其包括至少一種式I或式II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在另一個實施方案中，本申請?zhí)峁┧幬锝M合物，其包括至少一種式I或式II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，至少一種另外的活性劑，以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在另一個實施方案中，本申請?zhí)峁┲委熀皖A(yù)防病毒感染的方法，其包括對有此需要的患者給予治療有效量的至少一種式I或式II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯。
在另一個實施方案中，本申請?zhí)峁┙M合藥物制劑(combinationpharmaceutical agent)，包括 a)第一藥物組合物，其包括式I或式II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯；和 b)第二藥物組合物，其包括至少一種另外的活性劑，所述另外的活性劑選自干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護(hù)劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環(huán)蛋白(cyclophillin)抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑和治療HCV的其它藥物、或其混合物。
發(fā)明詳述 下面參考本發(fā)明的某些權(quán)利要求的細(xì)節(jié)，通過隨后的結(jié)構(gòu)和式來舉例說明其實施例。盡管結(jié)合列舉的權(quán)利要求來描述本發(fā)明，但是應(yīng)該理解，它們并非用于將本發(fā)明限制于那些權(quán)利要求。相反，本發(fā)明意在涵蓋權(quán)利要求所定義的本發(fā)明范圍內(nèi)所包括的所有備選方案、變體和等價物。
本文中引用的所有文獻(xiàn)都被全文并入本文作為參考，并用于所有目的。
定義 除非另有說明，本文中使用的以下術(shù)語和短語具有以下含義 在本文中使用商品名時，申請人意在獨立地包括商品名稱的產(chǎn)品以及該商品名稱產(chǎn)品的活性藥物成分。
如本文中使用的“本發(fā)明的化合物”或“式I或式II的化合物”是指式I或式II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯或生理學(xué)功能性衍生物。本發(fā)明的化合物還包括其互變異構(gòu)形式，例如，本文中所述的互變異構(gòu)的“烯醇”。類似地，相對于可分離的中間體，諸如例如，式(2)的化合物，短語“式(數(shù)字)的化合物”是指該式的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能性衍生物。
“烷基”為包含正(normal)碳、仲碳、叔碳或環(huán)碳原子的烴。例如，烷基基團(tuán)可具有1-20個碳原子(即，C1-C20烷基)、1-10個碳原子(即，C1-C10烷基)、或1-6個碳原子(即，C1-C6烷基)。適合的烷基基團(tuán)的實例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(正-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(異-Pr、異-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(正-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(異-Bu、異-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲-Bu、仲-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔-Bu、叔-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”是指式-O-烷基的基團(tuán)，其中如上定義的烷基基團(tuán)通過氧原子連接于母體分子。烷氧基基團(tuán)的烷基部分可具有1-20個碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1-12個碳原子(即，C1-C12烷氧基)、或1-6個碳原子(即，C1-C6烷氧基)。適合的烷氧基基團(tuán)的實例包括但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔-丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“鹵代烷基”為如上定義的烷基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)的一個或多個氫原子被鹵素原子代替。鹵代烷基基團(tuán)的烷基部分可具有1-20個碳原子(即，C1-C20鹵代烷基)、1-12個碳原子(即，C1-C12鹵代烷基)、或1-6個碳原子(即，C1-C6烷基)。適合的鹵代烷基基團(tuán)的實例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“烯基”為包含正碳、仲碳、叔碳或環(huán)碳原子的烴類，其具有至少一個不飽和位點，即碳-碳sp2雙鍵。例如，烯基基團(tuán)可具有2-20個碳原子(即，C2-C20烯基)、2-12個碳原子(即，C2-C12烯基)、或2-6個碳原子(即，C2-C6烯基)。適合的烯基基團(tuán)的實例包括但不限于乙烯、乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)、環(huán)戊烯基(-C5H7)、和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”為包含正碳、仲碳、叔碳或環(huán)碳原子的烴類，其具有至少一個不飽和位點，即碳-碳sp三鍵。例如，炔基基團(tuán)可具有2-20個碳原子(即，C2-C20炔基)、2-12個碳原子(即，C2-C12炔基)、或2-6個碳原子(即，C2-C6炔基)。適合的炔基基團(tuán)的實例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“亞烷基”是指通過從母體烷烴的同一或兩個不同的碳原子除去兩個氫原子所衍生的具有兩個單價原子團(tuán)中心(radical center)的飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀的烴基。例如，亞烷基基團(tuán)可具有1-20個碳原子、1-10個碳原子、或1-6個碳原子。典型的亞烷基包括但不限于亞甲基(-CH2-)、1，1-乙基(-CH(CH3)-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亞烯基”是指通過從母體烯烴的同一或兩個不同的碳原子除去兩個氫原子所衍生的具有兩個單價原子團(tuán)中心的不飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀的烴基。例如，亞烯基基團(tuán)可具有1-20個碳原子、1-10個碳原子、或1-6個碳原子。典型的亞烯基包括但不限于1，2-乙烯(-CH＝CH-)。
“亞炔基”是指通過從母體炔烴的同一或兩個不同的碳原子除去兩個氫原子所衍生的具有兩個單價原子團(tuán)中心的不飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀的烴基。例如，亞炔基基團(tuán)可具有1-20個碳原子、1-10個碳原子、或1-6個碳原子。典型的亞炔基包括但不限于亞乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)、和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“氨基烷基”是指非環(huán)狀的烷基，其中結(jié)合于碳原子(典型地為末端或sp3碳原子)的一個氫原子被氨基代替。
″酰氨基烷基″是指非環(huán)狀的烷基，其中結(jié)合于碳原子(典型地為末端或s p3碳原子)的一個氫原子被-NRaCORb基團(tuán)代替，其中Ra為氫或烷基，和Rb為如本文中定義的烷基、被取代的烷基、芳基、或被取代的芳基，例如，-(CH2)2-NHC(O)CH3、-(CH2)3-NH-C(O)-CH3等。
“芳基”是指通過從母體芳族環(huán)系統(tǒng)的一個碳原子除去一個氫原子所衍生的單價芳香族烴基。例如，芳基基團(tuán)可具有6-20個碳原子、6-14個碳原子、或6-12個碳原子。典型的芳基基團(tuán)包括但不限于衍生自苯(例如，苯基)、被取代的苯、萘、蒽、聯(lián)苯等的原子團(tuán)。
“亞芳基”是指從母體芳基的同一或兩個不同的碳原子除去兩個氫原子所衍生的具有兩個單價原子團(tuán)中心的上述定義的芳基。典型的亞芳基包括但不限于亞苯基。
“芳基烷基”是指非環(huán)狀的烷基，其中結(jié)合于碳原子(典型地為末端或sp3碳原子)的一個氫原子被芳香烴基代替。典型的芳基烷基基團(tuán)包括但不限于芐基、2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。芳基烷基基團(tuán)可以包括6-20個碳原子、例如，所述烷基部分為1-6個碳原子和所述芳基部分為6-14個碳原子。
“芳基烯基”是指非環(huán)狀的烯基，其中結(jié)合于碳原子(典型地為末端或sp3碳原子，但是也可以是sp2碳原子)的一個氫原子被芳香烴基代替。芳基烯基的所述芳基部分可以包括例如本文中公開的任何芳基基團(tuán)，且所述芳基烯基的烯基部分可以包括例如本文中公開的任何烯基基團(tuán)。芳基烯基基團(tuán)可以包括6-20個碳原子、例如，烯基部分為1-6個碳原子和芳基部分為6-14個碳原子。
“芳基炔基”是指非環(huán)狀的炔基，其中結(jié)合于碳原子(典型地為末端或sp3碳原子，但是也可以是sp碳原子)的一個氫原子被芳香烴基代替。芳基炔基的所述芳基部分可以包括例如本文中公開的任何芳基基團(tuán)，且所述芳基炔基的炔基部分可以包括例如本文中公開的任何炔基基團(tuán)。芳基炔基基團(tuán)可以包括6-20個碳原子、例如，炔基部分為1-6個碳原子和芳基部分為6-14個碳原子。
術(shù)語“被取代的”用于描述烷基、亞烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基等，例如，“被取代的烷基”、“被取代的亞烷基”、“被取代的芳基”、“被取代的芳基烷基”、“被取代的雜環(huán)基”、和“被取代的碳環(huán)基”分別是指其中一個或多個氫原子各自獨立地為被非氫取代基代替的烷基、亞烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、碳環(huán)基。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、＝O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N+R3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)R、-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(OR)(O-)、-C(＝O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(＝NR)NRR，其中每個X獨立地為鹵素F、Cl、Br、或I；和每個R獨立地為H、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、或保護(hù)基或前藥部分。亞烷基、亞烯基、和亞炔基基團(tuán)也可以類似地被取代。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到，在部分例如“烷基”、“芳基”、“雜環(huán)基”等被一個或多個取代基取代時，它們可以另外地被稱為“亞烷基”、“亞芳基”、`“二價雜環(huán)基團(tuán)”、等基團(tuán)(即，表明母體“烷基”、“芳基”、`“雜環(huán)基”基團(tuán)的至少一個氫原子已經(jīng)被所述取代基代替)。在基團(tuán)例如“烷基”、“芳基”、“雜環(huán)基”等在本文中被稱為“被取代的”或圖示表示為被取代的(或表示為任選地被取代的、例如，在取代基數(shù)的范圍為零-正整數(shù)時)，則應(yīng)該理解為術(shù)語“烷基”、“芳基”、“雜環(huán)基”等可與“亞烷基”、“亞芳基”、“二價雜環(huán)基團(tuán)”等互換。
本文中使用的術(shù)語“前藥”是指在對生物系統(tǒng)給藥時由于自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)、酶促化學(xué)反應(yīng)、光解作用、和/或代謝性化學(xué)反應(yīng)而生成藥物物質(zhì)(即，活性成分)的任何化合物。因此，前藥是治療活性化合物的經(jīng)過共價修飾的類似物或潛在形式。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道，應(yīng)該對式I或式I I的化合物的取代基和其它部分加以選擇，以便提供足夠穩(wěn)定的化合物，以提供可以配制為可接受地穩(wěn)定的藥物組合物的藥學(xué)有用的化合物。具有這種穩(wěn)定性的式I或式I I的化合物被考慮為落入本發(fā)明范圍內(nèi)。
“雜烷基”是指其中一個或多個碳原子已經(jīng)被例如O、N、或S的雜原子代替的烷基基團(tuán)。例如，如果連接于母體分子的烷基基團(tuán)的碳原子被雜原子(例如，O、N、或S)代替，則得到的雜烷基基團(tuán)分別是烷氧基基團(tuán)(例如，-OCH3等)、胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)、或硫代烷基基團(tuán)(例如，-SCH3)。如果未與母體分子連接的烷基基團(tuán)的非末端碳原子被雜原子(例如，O、N、或S)代替，則得到的雜烷基基團(tuán)分別是烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)、或硫代烷基醚(例如，-CH2-S-CH3)。如果烷基基團(tuán)的末端碳原子被雜原子(例如，O、N、或S)代替，則得到的雜烷基基團(tuán)分別是羥基烷基基團(tuán)(例如，-CH2CH2-OH)、氨基烷基基團(tuán)(例如，-CH2NH2)、或烷基硫醇基團(tuán)(例如，-CH2CH2-SH)。雜烷基基團(tuán)可具有例如1-20個碳原子、1-10個碳原子、或1-6個碳原子。C1-C6雜烷基基團(tuán)是指具有1-6個碳原子的雜烷基基團(tuán)。
本文中使用的“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”包括例如但不限于在Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特別是第1、3、4、6、7、和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950到現(xiàn)在)，特別是第13、14、16、19、和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)825566中描述的那些雜環(huán)。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，“雜環(huán)”包括如其中一個或多個(例如，1、2、3、或4個)碳原子已經(jīng)被雜原子(例如O、N、或S)代替的本文中定義的“碳環(huán)”。術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”包括飽和的環(huán)、部分不飽和的環(huán)、和芳族環(huán)(即，雜芳環(huán))。被取代的雜環(huán)基包括例如被包括羰基在內(nèi)的本文中公開的任何取代基取代的雜環(huán)。被羰基取代的雜環(huán)基的非限制性實例是
雜環(huán)的實例包括例如但不限于吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩、硫被氧化的四氫噻吩、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、假吲哚基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、2-吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、酚黃素基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、異色滿基、苯并二氫吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、奎寧環(huán)基、嗎啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基oxindolyl、苯并噁唑啉基、靛紅?；?isatinoyl)、和雙-四氫呋喃基。

例如但非限制性地，以碳成鍵的雜環(huán)在吡啶的2、3、4、5、或6位成鍵，在噠嗪的3、4、5、或6位成鍵，在嘧啶的2、4、5、或6位成鍵，在吡嗪的2、3、5、或6位成鍵，在呋喃、四氫呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4、或5位成鍵，在噁唑、咪唑或噻唑的2、4、或5位成鍵，在異噁唑、吡唑、或異噻唑的3、4、或5位成鍵，在氮丙啶的2或3位成鍵，在氮雜環(huán)丁烷的2、3、或4位成鍵，在喹啉的2、3、4、5、6、7、或8位成鍵，在異喹啉的1、3、4、5、6、7、或8位成鍵。更典型地，以碳成鍵的雜環(huán)包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
例如但非限制地，以氮成鍵的雜環(huán)在氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、四氫咪唑、2-咪唑啉、3-咪唑啉、咪唑、四氫咪唑、2-咪唑啉、3-咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氫吲哚、1H-吲唑的1位成鍵，在異吲哚或異吲哚啉(isoindoline)的2位成鍵，在嗎啉的4位成鍵，在咔唑或β-咔啉的9位成鍵。更典型地，以氮成鍵的雜環(huán)包括1-氮丙啶基(aziridyl)、1-氮雜環(huán)丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。
“二價雜環(huán)基團(tuán)”是指通過從雜環(huán)基的碳原子或雜原子更換一個氫原子所衍生的含有開放價鍵的如本文中定義的雜環(huán)基。類似地，“亞雜芳基”是指芳香族的二價雜環(huán)基團(tuán)。
“雜環(huán)基烷基”是指非環(huán)狀的烷基，其中與碳原子(典型地為末端碳原子或sp3碳原子)結(jié)合的一個氫原子被雜環(huán)基代替(即，雜環(huán)基-亞烷基部分)。典型的雜環(huán)基烷基基團(tuán)包括但不限于雜環(huán)基-CH2-、2-(雜環(huán)基)乙烷-1-基等，其中“雜環(huán)基”部分包括任何上述的雜環(huán)基基團(tuán)，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該理解，雜環(huán)基基團(tuán)可以借助于碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接于雜環(huán)基烷基的烷基部分，條件是得到的基團(tuán)在化學(xué)上是穩(wěn)定的。雜環(huán)基烷基基團(tuán)包括2-20個碳原子、例如，芳基烷基基團(tuán)的烷基部分包括1-6個碳原子，雜環(huán)基部分包括1-14個碳原子。雜環(huán)基烷基的實例包括例如但不限于含硫、氧、和/或氮的5-元雜環(huán)，例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙烷-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等；含硫、氧、和/或氮的6-元雜環(huán)，例如，哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶基(pyridizyl)甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。
“雜環(huán)基烯基”是指非環(huán)狀的烯基，其中與碳原子(典型地為末端碳原子或sp3碳原子，也可以是sp2碳原子)結(jié)合的一個氫原子被雜環(huán)基代替(即，雜環(huán)基-亞烯基部分)。雜環(huán)基烯基基團(tuán)的雜環(huán)基部分包括本文中所述的任何雜環(huán)基基團(tuán)，包括在Principles of ModernHeterocyclic Chemistry中描述的那些，且雜環(huán)基烯基基團(tuán)的烯基部分包括本文中公開的任何烯基基團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該理解，雜環(huán)基基團(tuán)可以借助于碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接于雜環(huán)基烯基的烯基部分，條件是得到的基團(tuán)在化學(xué)上是穩(wěn)定的。雜環(huán)基烯基基團(tuán)包括2-20個碳原子，例如，雜環(huán)基烯基基團(tuán)的烯基部分包括1-6個碳原子，且雜環(huán)基部分包括1-14個碳原子。
“雜環(huán)基炔基”是指非環(huán)狀的炔基，其中與碳原子(典型地為末端碳原子或sp3碳原子，也可以是sp碳原子)結(jié)合的一個氫原子被雜環(huán)基原子團(tuán)代替(即，雜環(huán)基-亞炔基部分)。雜環(huán)基炔基基團(tuán)的雜環(huán)基部分包括本文中所述的任何雜環(huán)基基團(tuán)，包括在Principles of ModernHeterocyclic Chemistry中描述的那些，且雜環(huán)基炔基基團(tuán)的炔基部分包括本文中公開的任何炔基基團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該理解，雜環(huán)基基團(tuán)可以借助于碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接于雜環(huán)基炔基的炔基部分，條件是得到的基團(tuán)在化學(xué)上是穩(wěn)定的。雜環(huán)基炔基基團(tuán)包括2-20個碳原子，例如，雜環(huán)基炔基基團(tuán)的炔基部分包括1-6個碳原子，且雜環(huán)基部分包括1-14個碳原子。
“雜芳基”是指在環(huán)中具有至少一個雜原子的單價的芳香族雜環(huán)基。可以包括在芳族環(huán)中的適合的雜原子的非限制性實例包括氧、硫、和氮。雜芳基環(huán)的非限制性實例包括所有在“雜環(huán)基”的定義中列舉的那些，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)等。
“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”是指飽和的、部分不飽和的或芳族的環(huán)，其單環(huán)具有3-7個碳原子，雙環(huán)具有7-12個碳原子，多環(huán)具有最多約20個碳原子。單環(huán)碳環(huán)具有3-6個環(huán)原子，更典型地具有5或6個環(huán)原子。雙環(huán)碳環(huán)具有7-12個環(huán)原子，例如，排列為雙環(huán)(4，5)，(5，5)，(5，6)或(6，6)系統(tǒng)，或者具有9或10個環(huán)原子，排列為雙環(huán)(5，6)或(6，6)系統(tǒng)。單環(huán)碳環(huán)的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基、1-環(huán)己-3-烯基、苯基等。
“二價碳環(huán)基團(tuán)”是指具有通過母體碳環(huán)基的同一個碳原子或兩個不同的碳原子除去兩個氫原子所衍生的兩個單價原子團(tuán)中心的如上定義的碳環(huán)基或碳環(huán)。典型的二價碳環(huán)基團(tuán)包括但不限于亞苯基。
“芳基雜烷基”是指如本文中定義的雜烷基，其中一個氫原子(其可以連接于碳原子或雜原子)已經(jīng)被本文中定義的芳基基團(tuán)代替。芳基基團(tuán)可以結(jié)合于雜烷基基團(tuán)的碳原子，或結(jié)合于雜烷基基團(tuán)的雜原子，條件是得到的芳基雜烷基基團(tuán)提供在化學(xué)上穩(wěn)定的部分。例如，芳基雜烷基基團(tuán)可具有通式-亞烷基-O-芳基、-亞烷基-O-亞烷基-芳基、-亞烷基-NH-芳基、-亞烷基-NH-亞烷基-芳基、-亞烷基-S-芳基、-亞烷基-S-亞烷基-芳基等。另外，上述通式中的任何亞烷基部分可以進(jìn)一步被本文中定義或舉例說明的任何取代基取代。
“雜芳基烷基”是指如本文中定義的烷基基團(tuán)，其中一個氫原子已經(jīng)被本文中定義的雜芳基基團(tuán)代替。雜芳基烷基的非限制性實例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-異吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-異噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-異喹啉基、-CH2-噠嗪基(pyridazyl)、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基(pyrazyl)、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-異吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-異噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-異噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-異喹啉基、-CH(CH3)-噠嗪基(pyridazyl)、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。
在描述式I的化合物的具體部分(例如，任選地被取代的芳基基團(tuán))時使用的術(shù)語“任選地被取代的”是指具有0、1、2、或更多個取代基的部分。
“其酯”是指化合物的任何酯，其中分子的任何--COOH官能團(tuán)(function)被-C(O)OR官能團(tuán)代替，或者其中分子的任何-OH官能團(tuán)被-OC(O)R官能團(tuán)代替，其中酯的R部分為形成穩(wěn)定的酯部分的任何含碳基團(tuán)，包括但不限于烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基及其被取代的衍生物。酯還可以包括如上所述的“互變異構(gòu)的烯醇”的酯，例如，如以下所示
術(shù)語“其酯”包括但不限于其藥學(xué)可接受的酯。
術(shù)語“手性的”是指鏡像配偶體具有不可重疊性的分子，而“非手性”是指可與其鏡像配偶體重疊的分子。
術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)組成，但是在原子和基團(tuán)的空間排列方面不同的化合物。
“非對映異構(gòu)體”是指具有兩個或更多個手性中心并且分子彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理特性，例如，熔點、沸點、光譜性質(zhì)、和反應(yīng)性?？梢栽诟叻直娣治龇椒ㄏ路蛛x非對映異構(gòu)體的混合物，例如電泳和色譜法。
“對映異構(gòu)體”是指化合物的彼此為不重疊的鏡像的兩種立體異構(gòu)體。
本文中使用的立體化學(xué)定義和約定通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry ofOrganic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。許多有機化合物存在有光學(xué)活性形式，即，它們能夠使平面偏振光的平面旋轉(zhuǎn)。在描述光學(xué)活性化合物時，前綴D和L或R和S用于表示分子的手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)用于命名該化合物使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的方向，(-)或l是指化合物為左旋的。以(+)或d為前綴的化合物是右旋的。對于給定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這些立體異構(gòu)體是相同的，不同之處在于它們是彼此的鏡像。具體的立體異構(gòu)體還可以稱為對映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物通常被稱為對映體混合物。對映體的50∶50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可以在沒有立體選擇或立體特異性的化學(xué)反應(yīng)或工藝中產(chǎn)生。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋物”是指兩種對映異構(gòu)體物質(zhì)的等摩爾混合物，沒有光學(xué)活性。
保護(hù)基 在本發(fā)明的上下文中，保護(hù)基包括前藥部分和化學(xué)保護(hù)基。
保護(hù)基是可得到的，通常已知和使用的，并且任選地用于防止被保護(hù)基團(tuán)在合成操作(即，用于制備本發(fā)明化合物的途徑或方法)過程中的副反應(yīng)。在很大程度上，在需要進(jìn)行保護(hù)哪個基團(tuán)何時保護(hù)、以及化學(xué)保護(hù)基“PG”的性質(zhì)取決于要防止發(fā)生的反應(yīng)的化學(xué)性質(zhì)(例如，酸性、堿性、氧化、還原或其它條件)以及預(yù)定的合成方向。如果化合物被多個PG取代，則PG不需要是相同的，并且通常是不同的。一般來說，PG用于保護(hù)官能團(tuán)例如羧基、羥基、硫基、或氨基基團(tuán)，并因此防止副反應(yīng)或以其它方式促進(jìn)合成效率。得到游離的脫保護(hù)的基團(tuán)的脫保護(hù)順序取決于預(yù)定的合成方向和要遇到的反應(yīng)條件，并可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的任何順序進(jìn)行。
可以將本發(fā)明化合物的不同官能團(tuán)保護(hù)起來。例如，-OH基團(tuán)(無論是羥基、羧酸、膦酸、或其它官能團(tuán))的保護(hù)基包括“成醚基團(tuán)”或“成酯基團(tuán)”。成醚基團(tuán)或成酯基團(tuán)能夠在本文中所述的合成方案中起到化學(xué)保護(hù)基的作用。然而，如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，一些羥基和硫基保護(hù)基既不是成醚基團(tuán)又不是成酯基團(tuán)，并且包括酰胺，如以下討論的。
有非常多的羥基保護(hù)基和形成酰胺的基團(tuán)和相應(yīng)的化學(xué)裂解反應(yīng)描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999，ISBN 0-471-16019-9)(“Greene”)中。還參見Kocienski，PhilipJ.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，其被全文并入本文作為參考。特別是第1章，ProtectingGroupsAn Overview，第1-20頁，第2章，Hydroxyl ProtectingGroups，第21-94頁，第3章，Diol Protecting Groups，第95-117頁，第4章，Carboxyl Protecting Groups，第118-154頁，第5章，Carbonyl Protecting Groups，第155-184頁。用于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保護(hù)基和其它酸類保護(hù)基參見Greene，如下所述。這種基團(tuán)包括例如但不限于酯、酰胺、酰肼等。
成醚保護(hù)基和成酯保護(hù)基 成酯基團(tuán)包括(1)形成膦酸酯的基團(tuán)，例如膦酰胺酸酯(phosphonamidate ester)、硫代磷酸酯、膦酸酯、和膦-雙酰胺酸酯；(2)形成羧基酯的基團(tuán)，和(3)形成硫酯的基團(tuán)，例如磺酸酯、硫酸酯、和亞磺酸酯。
本發(fā)明化合物的代謝物 本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括本文中所述化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。這種產(chǎn)物可以來自于例如所給予的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等，主要來自于酶促處理。因此，本發(fā)明包括通過使本發(fā)明的化合物與哺乳動物接觸足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的一段時間的方法所得到的化合物。這種產(chǎn)物典型地如下來鑒定制備放射性同位素標(biāo)記(例如，C14或H3)的本發(fā)明化合物，將其以可檢測的劑量(例如，大于約0.5mg/kg)非腸道給予動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，允許充分的時間以使代謝發(fā)生(典型地為約30秒-30小時)并且從尿、血液或其它生物樣品分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。這些產(chǎn)物容易地被分離，因為它們是被標(biāo)記的(其它產(chǎn)物使用能夠結(jié)合代謝物中存在的表位的抗體來分離)。以常規(guī)方式測定代謝物結(jié)構(gòu)，例如通過MS或NMR分析。一般來說，代謝物的分析以與本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)藥物代謝研究一樣的方法進(jìn)行。轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，只要它們沒有以另外方式在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)過，則可用于本發(fā)明化合物的治療用劑量給藥的診斷分析，即使所述轉(zhuǎn)化產(chǎn)物本身不具有抗感染活性。
式I或式II的化合物 在一個實施方案中，本申請?zhí)峁┦絀或式II的化合物，如本文中所述的。
在本文中的每個實施方案中，在適當(dāng)?shù)臅r候適用以下條件 (a)在X1為-CH2-、D為1，4-亞苯基、R3-L3-為CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1時，則NR4R5不是(1)4-取代的或4，4-二取代的哌啶或哌嗪(2)-NHCH3； (b)在X1為-CH2-、D為1，4-亞苯基或1，4-亞哌啶基、R3-L3-為CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1時，則R4和R5都不是被取代的烷基、被取代的雜環(huán)基、或被取代的芐基；和 (c)在X1為-CH2-、D為2，5-亞吡啶基、R3-L3-為CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1時，則NR4R5不是吡咯基、哌嗪基、或N(CH3)2。
本發(fā)明的化合物不包括在WO 07/034817、WO 07/034917、美國專利申請公開2006/0052403、JP 2005/089334、或US 6,329,381中公開的化合物，所述文獻(xiàn)中的每一個都被全文并入本文作為參考。
在本文中描述并舉例說明本發(fā)明化合物的各屬和各亞屬的定義和取代基。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，上述的定義和取代基的任何組合都不應(yīng)該產(chǎn)生不能實現(xiàn)的物質(zhì)或化合物。“不能實現(xiàn)的物質(zhì)或化合物”是指違反相關(guān)科學(xué)原則(諸如例如，碳原子連接于超過四個共價鍵)的化合物結(jié)構(gòu)，或者化合物過于不穩(wěn)定以至于不能允許分離和配制為藥學(xué)可接受的劑型。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，例如，作為共價鍵的L2的定義只適用于式I而不適用于式II。
類似地，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在式II中，在L2為-NH-、-O-、或-S-時，則L2定義了＝NH(亞胺)、＝O(羰基)、或＝S(硫代羰基)基團(tuán)。
在式I或式II的一個實施方案中，X1為亞烷基或被取代的亞烷基；其中被取代的亞烷基包括被一個或多個取代基取代的亞烷基，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、雜烷基、被取代的雜烷基、氰基、疊氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、及其組合。
在式I或式II的另一個實施方案中，m為1。
在式I或式II的另一個實施方案中，L1為-CH2-或-CH2CH2-。
在式I或式II的另一個實施方案中，R1獨立地為-NR4R5；和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)。
在式I或式II的另一個實施方案中，R1獨立地為-NR4R5；和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)為包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和的或部分不飽和的4-8元單環(huán)；或包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和或部分不飽和的8-12元稠合雙環(huán)。
在式I或式II的另一個實施方案中，R1獨立地為-NR4R5；和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜芳基。
在式I或式II的另一個實施方案中，R1獨立地為-NR4R5；和R4為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基；和R5為芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8。
在式I或式II的另一個實施方案中，R1獨立地為-NR4R5；R4為H或碳環(huán)基烷基；和R5為烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基烷基、或被取代的碳環(huán)基烷基。
在式I或式II的另一個實施方案中，D為亞芳基或亞雜芳基。
在式I或式II的另一個實施方案中，L2為-O-。
在式I的一個實施方案中，-L2-R2為-OH。
在式I或式II的另一個實施方案中，L2為-O-；和R2為-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)OR7、-S(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8。
在式I或式II的另一個實施方案中，R2為-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2。
在式I或式II的另一個實施方案中，L2為-O-；和R2為烷基、被取代的烷基、環(huán)基烷基、被取代的環(huán)基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基。
在式I或式II的另一個實施方案中，R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基亞甲基、芐基、或甲氧基芐基。
在式I或式II的另一個實施方案中，L3為-O-。
在式I或式II的另一個實施方案中，R3為烷基、被取代的烷基、雜烷基、或被取代的雜烷基。
在式I或式II的另一個實施方案中，-L3-R3為-O-烷基或-O-亞烷基-O-烷基。
在式I或式II的另一個實施方案中，-L3-R3為-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2CH2CH3。
在式I的另一個實施方案中，R4和R5彼此不同時是H或烷基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，式I由式Ia
或其藥學(xué)可接受的鹽表示，其中 R1為-NR4R5； R2為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8； L3為-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共價鍵； R3為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R4和R5各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或 R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)； R6為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R7和R8各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；或 R7和R8與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)； R9為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基、保護(hù)基、或前藥部分； R10為鹵素、氰基、疊氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羥基、氨基、雜烷基、或被取代的雜烷基；和 n為0-4的整數(shù)。
在式Ia的一個實施方案中，R1為NR4R5；和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)。
在式Ia的另一個實施方案中，R1為NR4R5；和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)為包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和的、部分不飽和的或雜芳基4-8元的單環(huán)；或包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和或部分不飽和的8-12元稠合雙環(huán)。
在式Ia的另一個實施方案中，所述雜環(huán)選自
在式Ia的另一個實施方案中，R1為NR4R5；R4為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基；和R5為碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8。
在式Ia的另一個實施方案中，R4為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、或環(huán)丙基亞甲基、R5為苯基、吡啶基、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-C(O)CH2CH3、或-C(O)OCH2CH3。
在式Ia的另一個實施方案中，R1為NR4R5；R4為H；和R5為烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基。
在式Ia的另一個實施方案中，R1獨立地為-NR4R5； R4為H；和R5為烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基烷基、或被取代的碳環(huán)基烷基。
在式Ia的另一個實施方案中，R1獨立地為-NR4R5； R4為H；和R5選自
在式Ia的另一個實施方案中，R2為H。
在式Ia的另一個實施方案中，R2為-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)OR7、-S(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8。
在式I a的另一個實施方案中，R2為-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2。
在式Ia的另一個實施方案中，R2為烷基、被取代的烷基、環(huán)基烷基、被取代的環(huán)基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基。
在式Ia的另一個實施方案中，R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基亞甲基、芐基、或甲氧基芐基(methoxybezyl)。
在式Ia的另一個實施方案中，L3為-O-。
在式Ia的另一個實施方案中，-L3-R3為-O-烷基、-O-(被取代的烷基)、-O-碳環(huán)基、-O-雜環(huán)基、-O-碳環(huán)基烷基、-O-雜環(huán)基烷基、或-O-亞烷基-O-烷基。在這個實施方案中，優(yōu)選R2為H。進(jìn)一步優(yōu)選的是，R1為NR4R5和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成選自以下的雜環(huán)

在式Ia的另一個實施方案中，-L3-R3為-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH2CF3，
在這個實施方案中，優(yōu)選R2為H。進(jìn)一步優(yōu)選的是，R1為NR4R5和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成選自以下的雜環(huán)
在式Ia的另一個實施方案中，R1為-NR4R5；R2為H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8；L3為-O-；R3為烷基、被取代的烷基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基；和R4和R5各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)。
在式Ia的另一個實施方案中，R4和R5彼此不同時是H或烷基。
在式Ia的另一個實施方案中，-L3-R3為-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-O異丁基、-O環(huán)丁基、-O環(huán)戊基、-OCH2環(huán)丙基、-OCH2環(huán)丁基、-OCH2CH2環(huán)丙基、-OCH2CH2CH2CH2OH、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CF3、或(四氫呋喃-2-基)甲氧基。
在式Ia的另一個實施方案中，-L3-R3為-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CH2OH、-O異丁基、-OCH2CH2環(huán)丙基、或-OCH2環(huán)丙基。在另一個實施方案中，-L3-R3如前述剛剛定義的，R2為H、和R1為NR4R5和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成選自以下的雜環(huán)
在式Ia的另一個實施方案中，-L3-R3為-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CH2OH、或-OCH2環(huán)丙基。在另一個實施方案中，-L3-R3如前述剛剛定義的，R2為H、和R1為NR4R5和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成選自以下的雜環(huán)
在另一個實施方案中，-L3-R3為-OCH2CH2CH2CH3。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式II由式IIa
或其藥學(xué)可接受的鹽表示，其中 R1為-NR4R5； R2為H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8； L3為-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共價鍵； R3為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R4和R5各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或 R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)； R6為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R7和R8各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；或 R7和R8與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)； R9為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基、保護(hù)基、或前藥部分； R10為鹵素、氰基、疊氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羥基、氨基、雜烷基、或被取代的雜烷基；和 n為0、1、2、或3。
在式IIa的一個實施方案中，R1為NR4R5；和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)。
在式IIa的另一個實施方案中，R1為NR4R5；和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和或部分不飽和的4-6元單環(huán)；或包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和或部分不飽和的10-12元稠合雙環(huán)。
在式IIa的另一個實施方案中，所述雜環(huán)選自
在式IIa的另一個實施方案中，R1為NR4R5；R4為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基；和R5為碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8。
在式IIa的另一個實施方案中，R2為-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)OR7、-S(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8。
在式IIa的另一個實施方案中，R4為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、或環(huán)丙基亞甲基，R5為苯基、吡啶基、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-C(O)CH2CH3、或-C(O)OCH2CH3。
在式IIa的另一個實施方案中，R2為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基。
在式IIa的另一個實施方案中，R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基，烯丙基、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基亞甲基、芐基、或甲氧基芐基。
在式IIa的另一個實施方案中，L3為-O-。
在式IIa的另一個實施方案中，-L3-R3為-O-烷基或-O-亞烷基-O-烷基。
在式IIa的另一個實施方案中，-L3-R3為-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2CH2CH3。
在式IIa的另一個實施方案中，R1為-NR4R5；R2為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、環(huán)基烷基、被取代的環(huán)基烷基、環(huán)基烷基烷基、被取代的環(huán)基烷基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；L3為-O-；R3為烷基、被取代的烷基、雜烷基、被取代的雜烷基；和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)。
在式I的一個實施方案中，L2為共價鍵、和R2為氫或鹵素。也就是說，式I由式Ib表示
其中 R1為-NR4R5； R2為H或鹵素； L3為-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共價鍵； R3為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R4和R5各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或 R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)； R6為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基； R7和R8各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；或 R7和R8與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)； R9為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基、保護(hù)基、或前藥部分； R10為鹵素、氰基、疊氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羥基、氨基、雜烷基、或被取代的雜烷基；和 n為0-4的整數(shù)；和 在式Ib的一個實施方案中，R1為NR4R5；和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)為包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和或部分不飽和的4-6元單環(huán)。在這個實施方案中，所述雜環(huán)可以選自
在式Ib的一個實施方案中，-L3-R3為-O-烷基或-O-亞烷基-O-烷基。優(yōu)選-L3-R3為-OCH2CH2OCH3或-OCH2CH2CH2CH3。
在式Ib的一個實施方案中，R1為NR4R5；-L3-R3為-O-烷基或-O-亞烷基-O-烷基；和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)為包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和或部分不飽和的4-6元單環(huán)。
在式(I)或(II)的另一個實施方案中，所述化合物選自








或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯。
在一個實施方案中，本申請?zhí)峁┦絀a的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，其中 -L3-R3為-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-O異丁基、-O環(huán)丁基、-O環(huán)戊基、-OCH2環(huán)丙基、-OCH2環(huán)丁基、-OCH2CH2環(huán)丙基、-OCH2CH2CH2CH2OH、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CF3、或(四氫呋喃-2-基)甲氧基； R2為H； n為0； R1為-NR4R5；和R4和R5與它們都連接的氮合起來形成選自以下的雜環(huán)
在式Ia的一個實施方案中，-L3-R3為-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CH2OH、-O異丁基、-OCH2CH2環(huán)丙基、或-OCH2環(huán)丙基。
在式Ia的一個實施方案中，-L3-R3為-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CH2OH、或-OCH2環(huán)丙基。
在式Ia的一個實施方案中，-L3-R3為-OCH2CH2CH2CH3。
在式Ia的一個實施方案中，R4和R5與它們都連接的氮合起來形成選自以下的雜環(huán)
在又一個實施方案中，式I和II的化合物在以下表格(表5)中命名為通式III的化合物
通式III的化合物被描述為以上述方式連接的四個部分T1、T2、T3和T4。表A-D分別示出了T1、T2、T3和T4部分的結(jié)構(gòu)，以及與相鄰部分的連接點。表A-D中的每個部分T1、T2、T3和T4由包括字母和數(shù)字的“代碼”表示。式III的化合物的每個結(jié)構(gòu)可以通過將代表每個結(jié)構(gòu)部分的“代碼”組合使用體系T1.T2.T3.T4來指明。因此，例如，T1A.T2A.T3A.T4A表示以下結(jié)構(gòu)
其中術(shù)語“亞烷基”、“亞芳基”、“烷基”、“環(huán)烷基烷基”、“亞雜芳基”、“二價碳環(huán)基團(tuán)(carboxcyclylene)”、“碳環(huán)基”、“雜環(huán)基”等如本文中上述定義的。
表1T1結(jié)構(gòu) 表2T2結(jié)構(gòu)
表3T3結(jié)構(gòu) 表4T4結(jié)構(gòu) 表5式III的化合物結(jié)構(gòu)的列表 T1A.T2A.T3A.T4A、T1A.T2A.T3A.T4B、T1A.T2A.T3A.T4C、T1A.T2A.T3A.T4D、T1A.T2A.T3A.T4E、T1A.T2A.T3A.T4F、T1A.T2A.T3A.T4G、T1A.T2A.T3A.T4H、T1A.T2A.T3B.T4A、T1A.T2A.T3B.T4B、T1A.T2A.T3B.T4C、T1A.T2A.T3B.T4D、T1A.T2A.T3B.T4E、T1A.T2A.T3B.T4F、T1A.T2A.T3B.T4G、T1A.T2A.T3B.T4H、T1A.T2A.T3C.T4A、T1A.T2A.T3C.T4B、T1A.T2A.T3C.T4C、T1A.T2A.T3C.T4D、T1A.T2A.T3C.T4E、T1A.T2A.T3C.T4F、T1A.T2A.T3C.T4G、T1A.T2A.T3C.T4H， T1A.T2A.T3D.T4A、T1A.T2A.T3D.T4B、T1A.T2A.T3D.T4C、T1A.T2A.T3D.T4D、T1A.T2A.T3D.T4E、T1A.T2A.T3D.T4F、T1A.T2A.T3D.T4G、T1A.T2A.T3D.T4H， T1A.T2B.T3A.T4A、T1A.T2B.T3A.T4B、T1A.T2B.T3A.T4C、T1A.T2B.T3A.T4D、T1A.T2B.T3A.T4E、T1A.T2B.T3A.T4F、T1A.T2B.T3A.T4G、T1A.T2B.T3A.T4H、T1A.T2B.T3B.T4A、T1A.T2B.T3B.T4B、T1A.T2B.T3B.T4C、T1A.T2B.T3B.T4D、T1A.T2B.T3B.T4E、T1A.T2B.T3B.T4F、T1A.T2B.T3B.T4G、T1A.T2B.T3B.T4H、T1A.T2B.T3C.T4A、T1A.T2B.T3C.T4B、T1A.T2B.T3C.T4C、T1A.T2B.T3C.T4D、T1A.T2B.T3C.T4E、T1A.T2B.T3C.T4F、T1A.T2B.T3C.T4G、T1A.T2B.T3C.T4H， T1A.T2B.T3D.T4A、T1A.T2B.T3D.T4B、T1A.T2B.T3D.T4C、T1A.T2B.T3D.T4D、T1A.T2B.T3D.T4E、T1A.T2B.T3D.T4F、T1A.T2B.T3D.T4G、T1A.T2B.T3D.T4H， T1A.T2C.T3A.T4A、T1A.T2C.T3A.T4B、T1A.T2C.T3A.T4C、T1A.T2C.T3A.T4D、T1A.T2C.T3A.T4E、T1A.T2C.T3A.T4F、T1A.T2C.T3A.T4G、T1A.T2C.T3A.T4H、T1A.T2C.T3B.T4A、T1A.T2C.T3B.T4B、T1A.T2C.T3B.T4C、T1A.T2C.T3B.T4D、T1A.T2C.T3B.T4E、T1A.T2C.T3B.T4F、T1A.T2C.T3B.T4G、T1A.T2C.T3B.T4H、T1A.T2C.T3C.T4A、T1A.T2C.T3C.T4B、T1A.T2C.T3C.T4C、T1A.T2C.T3C.T4D、T1A.T2C.T3C.T4E、T1A.T2C.T3C.T4F、T1A.T2C.T3C.T4G、T1A.T2C.T3C.T4H， T1A.T2C.T3D.T4A、T1A.T2C.T3D.T4B、T1A.T2C.T3D.T4C、T1A.T2C.T3D.T4D、T1A.T2C.T3D.T4E、T1A.T2C.T3D.T4F、T1A.T2C.T3D.T4G、T1A.T2C.T3D.T4H， T1A.T2D.T3A.T4A 、T1A.T2D.T3A.T4B、T1A.T2D.T3A.T4C、T1A.T2D.T3A.T4D、T1A.T2D.T3A.T4E、T1A.T2D.T3A.T4F、T1A.T2D.T3A.T4G、T1A.T2D.T3A.T4H、T1A.T2D.T3B.T4A、T1A.T2D.T3B.T4B、T1A.T2D.T3B.T4C、T1A.T2D.T3B.T4D、T1A.T2D.T3B.T4E、T1A.T2D.T3B.T4F、T1A.T2D.T3B.T4G、T1A.T2D.T3B.T4H、T1A.T2D.T3C.T4A、T1A.T2D.T3C.T4B、T1A.T2D.T3C.T4C、T1A.T2D.T3C.T4D、T1A.T2D.T3C.T4E、T1A.T2D.T3C.T4F、T1A.T2D.T3C.T4G、T1A.T2D.T3C.T4H， T1A.T2D.T3D.T4A、T1A.T2D.T3D.T4B、T1A.T2D.T3D.T4C、T1A.T2D.T3D.T4D、T1A.T2D.T3D.T4E、T1A.T2D.T3D.T4F、T1A.T2D.T3D.T4G、T1A.T2D.T3D.T4H， T1B.T2A.T3A.T4A、T1B.T2A.T3A.T4B、T1B.T2A.T3A.T4C、T1B.T2A.T3A.T4D、T1B.T2A.T3A.T4E、T1B.T2A.T3A.T4F、T1B.T2A.T3A.T4G、T1B.T2A.T3A.T4H、T1B.T2A.T3B.T4A、T1B.T2A.T3B.T4B、T1B.T2A.T3B.T4C、T1B.T2A.T3B.T4D、T1B.T2A.T3B.T4E、T1B.T2A.T3B.T4F、T1B.T2A.T3B.T4G、T1B.T2A.T3B.T4H、T1B.T2A.T3C.T4A、T1B.T2A.T3C.T4B、T1B.T2A.T3C.T4C、T1B.T2A.T3C.T4D、T1B.T2A.T3C.T4E、T1B.T2A.T3C.T4F、T1B.T2A.T3C.T4G、T1B.T2A.T3C.T4H， T1B.T2A.T3D.T4A、T1B.T2A.T3D.T4B、T1B.T2A.T3D.T4C、T1B.T2A.T3D.T4D、T1B.T2A.T3D.T4E、T1B.T2A.T3D.T4F、T1B.T2A.T3D.T4G、T1B.T2A.T3D.T4H， T1B.T2B.T3A.T4A、T1B.T2B.T3A.T4B、T1B.T2B.T3A.T4C、T1B.T2B.T3A.T4D、T1B.T2B.T3A.T4E、T1B.T2B.T3A.T4F、T1B.T2B.T3A.T4G、T1B.T2B.T3A.T4H、T1B.T2B.T3B.T4A、T1B.T2B.T3B.T4B、T1B.T2B.T3B.T4C、T1B.T2B.T3B.T4D、T1B.T2B.T3B.T4E、T1B.T2B.T3B.T4F、T1B.T2B.T3B.T4G、T1B.T2B.T3B.T4H、T1B.T2B.T3C.T4A、T1B.T2B.T3C.T4B、T1B.T2B.T3C.T4C、T1B.T2B.T3C.T4D、T1B.T2B.T3C.T4E、T1B.T2B.T3C.T4F、T1B.T2B.T3C.T4G、T1B.T2B.T3C.T4H， T1B.T2B.T3D.T4A、T1B.T2B.T3D.T4B、T1B.T2B.T3D.T4C、T1B.T2B.T3D.T4D、T1B.T2B.T3D.T4E、T1B.T2B.T3D.T4F、T1B.T2B.T3D.T4G、T1B.T2B.T3D.T4H， T1B.T2C.T3A.T4A、T1B.T2C.T3A.T4B、T1B.T2C.T3A.T4C、T1B.T2C.T3A.T4D、T1B.T2C.T3A.T4E、T1B.T2C.T3A.T4F、T1B.T2C.T3A.T4G、T1B.T2C.T3A.T4H、T1B.T2C.T3B.T4A、T1B.T2C.T3B.T4B、T1B.T2C.T3B.T4C、T1B.T2C.T3B.T4D、T1B.T2C.T3B.T4E、T1B.T2C.T3B.T4F、T1B.T2C.T3B.T4G、T1B.T2C.T3B.T4H、T1B.T2C.T3C.T4A、T1B.T2C.T3C.T4B、T1B.T2C.T3C.T4C、T1B.T2C.T3C.T4D、T1B.T2C.T3C.T4E、T1B.T2C.T3C.T4F、T1B.T2C.T3C.T4G、T1B.T2C.T3C.T4H， T1B.T2C.T3D.T4A、T1B.T2C.T3D.T4B、T1B.T2C.T3D.T4C、T1B.T2C.T3D.T4D、T1B.T2C.T3D.T4E、T1B.T2C.T3D.T4F、T1B.T2C.T3D.T4G、T1B.T2C.T3D.T4H， T1B.T2D.T3A.T4A、T1B.T2D.T3A.T4B、T1B.T2D.T3A.T4C、T1B.T2D.T3A.T4D、T1B.T2D.T3A.T4E、T1B.T2D.T3A.T4F、T1B.T2D.T3A.T4G、T1B.T2D.T3A.T4H、T1B.T2D.T3B.T4A、T1B.T2D.T3B.T4B、T1B.T2D.T3B.T4C、T1B.T2D.T3B.T4D、T1B.T2D.T3B.T4E、T1B.T2D.T3B.T4F、T1B.T2D.T3B.T4G、T1B.T2D.T3B.T4H、T1B.T2D.T3C.T4A、T1B.T2D.T3C.T4B、T1B.T2D.T3C.T4C、T1B.T2D.T3C.T4D、T1B.T2D.T3C.T4E、T1B.T2D.T3C.T4F、T1B.T2D.T3C.T4G、T1B.T2D.T3C.T4H， T1B.T2D.T3D.T4A、T1B.T2D.T3D.T4B、T1B.T2D.T3D.T4C、T1B.T2D.T3D.T4D、T1B.T2D.T3D.T4E、T1B.T2D.T3D.T4F、T1B.T2D.T3D.T4G、T1B.T2D.T3D.T4H， T1C.T2A.T3A.T4A、T1C.T2A.T3A.T4B、T1C.T2A.T3A.T4C、T1C.T2A.T3A.T4D、T1C.T2A.T3A.T4E、T1C.T2A.T3A.T4F、T1C.T2A.T3A.T4G、T1C.T2A.T3A.T4H、T1C.T2A.T3B.T4A、T1C.T2A.T3B.T4B、T1C.T2A.T3B.T4C、T1C.T2A.T3B.T4D、T1C.T2A.T3B.T4E、T1C.T2A.T3B.T4F、T1C.T2A.T3B.T4G、T1C.T2A.T3B.T4H、T1C.T2A.T3C.T4A、T1C.T2A.T3C.T4B、T1C.T2A.T3C.T4C、T1C.T2A.T3C.T4D、T1C.T2A.T3C.T4E、T1C.T2A.T3C.T4F、T1C.T2A.T3C.T4G、T1C.T2A.T3C.T4H， T1C.T2A.T3D.T4A、T1C.T2A.T3D.T4B、T1C.T2A.T3D.T4C、T1C.T2A.T3D.T4D、T1C.T2A.T3D.T4E、T1C.T2A.T3D.T4F、T1C.T2A.T3D.T4G、T1C.T2A.T3D.T4H， T1C.T2B.T3A.T4A、T1C.T2B.T3A.T4B、T1C.T2B.T3A.T4C、T1C.T2B.T3A.T4D、T1C.T2B.T3A.T4E、T1C.T2B.T3A.T4F、T1C.T2B.T3A.T4G、T1C.T2B.T3A.T4H、T1C.T2B.T3B.T4A、T1C.T2B.T3B.T4B、T1C.T2B.T3B.T4C、T1C.T2B.T3B.T4D、T1C.T2B.T3B.T4E、T1C.T2B.T3B.T4F、T1C.T2B.T3B.T4G、T1C.T2B.T3B.T4H、T1C.T2B.T3C.T4A、T1C.T2B.T3C.T4B、T1C.T2B.T3C.T4C、T1C.T2B.T3C.T4D、T1C.T2B.T3C.T4E、T1C.T2B.T3C.T4F、T1C.T2B.T3C.T4G、T1C.T2B.T3C.T4H， T1C.T2B.T3D.T4A、T1C.T2B.T3D.T4B、T1C.T2B.T3D.T4C、T1C.T2B.T3D.T4D、T1C.T2B.T3D.T4E、T1C.T2B.T3D.T4F、T1C.T2B.T3D.T4G、T1C.T2B.T3D.T4H， T1C.T2C.T3A.T4A、T1C.T2C.T3A.T4B、T1C.T2C.T3A.T4C、T1C.T2C.T3A.T4D、T1C.T2C.T3A.T4E、T1C.T2C.T3A.T4F、T1C.T2C.T3A.T4G、T1C.T2C.T3A.T4H、T1C.T2C.T3B.T4A、T1C.T2C.T3B.T4B、T1C.T2C.T3B.T4C、T1C.T2C.T3B.T4D、T1C.T2C.T3B.T4E、T1C.T2C.T3B.T4F、T1C.T2C.T3B.T4G、T1C.T2C.T3B.T4H、T1C.T2C.T3C.T4A、T1C.T2C.T3C.T4B、T1C.T2C.T3C.T4C、T1C.T2C.T3C.T4D、T1C.T2C.T3C.T4E、T1C.T2C.T3C.T4F、T1C.T2C.T3C.T4G、T1C.T2C.T3C.T4H， T1C.T2C.T3D.T4A、T1C.T2C.T3D.T4B、T1C.T2C.T3D.T4C、T1C.T2C.T3D.T4D、T1C.T2C.T3D.T4E、T1C.T2C.T3D.T4F、T1C.T2C.T3D.T4G、T1C.T2C.T3D.T4H， T1C.T2D.T3A.T4A、T1C.T2D.T3A.T4B、T1C.T2D.T3A.T4C、T1C.T2D.T3A.T4D、T1C.T2D.T3A.T4E、T1C.T2D.T3A.T4F、T1C.T2D.T3A.T4G、T1C.T2D.T3A.T4H、T1C.T2D.T3B.T4A、T1C.T2D.T3B.T4B、T1C.T2D.T3B.T4C、T1C.T2D.T3B.T4D、T1C.T2D.T3B.T4E、T1C.T2D.T3B.T4F、T1C.T2D.T3B.T4G、T1C.T2D.T3B.T4H、T1C.T2D.T3C.T4A、T1C.T2D.T3C.T4B、T1C.T2D.T3C.T4C、T1C.T2D.T3C.T4D、T1C.T2D.T3C.T4E、T1C.T2D.T3C.T4F、T1C.T2D.T3C.T4G、T1C.T2D.T3C.T4H， T1C.T2D.T3D.T4A、T1C.T2D.T3D.T4B、T1C.T2D.T3D.T4C、T1C.T2D.T3D.T4D、T1C.T2D.T3D.T4E、T1C.T2D.T3D.T4F、T1C.T2D.T3D.T4G、T1C.T2D.T3D.T4H， T1D.T2A.T3A.T4A、T1D.T2A.T3A.T4B、T1D.T2A.T3A.T4C、T1D.T2A.T3A.T4D、T1D.T2A.T3A.T4E、T1D.T2A.T3A.T4F、T1D.T2A.T3A.T4G、T1D.T2A.T3A.T4H、T1D.T2A.T3B.T4A、T1D.T2A.T3B.T4B、T1D.T2A.T3B.T4C、T1D.T2A.T3B.T4D、T1D.T2A.T3B.T4E、T1D.T2A.T3B.T4F、T1D.T2A.T3B.T4G、T1D.T2A.T3B.T4H、T1D.T2A.T3C.T4A、T1D.T2A.T3C.T4B、T1D.T2A.T3C.T4C、T1D.T2A.T3C.T4D、T1D.T2A.T3C.T4E、T1D.T2A.T3C.T4F、T1D.T2A.T3C.T4G、T1D.T2A.T3C.T4H， T1D.T2A.T3D.T4A、T1D.T2A.T3D.T4B、T1D.T2A.T3D.T4C、T1D.T2A.T3D.T4D、T1D.T2A.T3D.T4E、T1D.T2A.T3D.T4F、T1D.T2A.T3D.T4G、T1D.T2A.T3D.T4H， T1D.T2B.T3A.T4A、T1D.T2B.T3A.T4B、T1D.T2B.T3A.T4C、T1D.T2B.T3A.T4D、T1D.T2B.T3A.T4E、T1D.T2B.T3A.T4F、T1D.T2B.T3A.T4G、T1D.T2B.T3A.T4H、T1D.T2B.T3B.T4A、T1D.T2B.T3B.T4B、T1D.T2B.T3B.T4C、T1D.T2B.T3B.T4D、T1D.T2B.T3B.T4E、T1D.T2B.T3B.T4F、T1D.T2B.T3B.T4G、T1D.T2B.T3B.T4H、T1D.T2B.T3C.T4A、T1D.T2B.T3C.T4B、T1D.T2B.T3C.T4C、T1D.T2B.T3C.T4D、T1D.T2B.T3C.T4E、T1D.T2B.T3C.T4F、T1D.T2B.T3C.T4G、T1D.T2B.T3C.T4H， T1D.T2B.T3D.T4A、T1D.T2B.T3D.T4B、T1D.T2B.T3D.T4C、T1D.T2B.T3D.T4D、T1D.T2B.T3D.T4E、T1D.T2B.T3D.T4F、T1D.T2B.T3D.T4G、T1D.T2B.T3D.T4H， T1D.T2C.T3A.T4A、T1D.T2C.T3A.T4B、T1D.T2C.T3A.T4C、T1D.T2C.T3A.T4D、T1D.T2C.T3A.T4E、T1D.T2C.T3A.T4F、T1D.T2C.T3A.T4G、T1D.T2C.T3A.T4H、T1D.T2C.T3B.T4A、T1D.T2C.T3B.T4B、T1D.T2C.T3B.T4C、T1D.T2C.T3B.T4D、T1D.T2C.T3B.T4E、T1D.T2C.T3B.T4F、T1D.T2C.T3B.T4G、T1D.T2C.T3B.T4H、T1D.T2C.T3C.T4A、T1D.T2C.T3C.T4B、T1D.T2C.T3C.T4C、T1D.T2C.T3C.T4D、T1D.T2C.T3C.T4E、T1D.T2C.T3C.T4F、T1D.T2C.T3C.T4G、T1D.T2C.T3C.T4H， T1D.T2C.T3D.T4A、T1D.T2C.T3D.T4B、T1D.T2C.T3D.T4C、T1D.T2C.T3D.T4D、T1D.T2C.T3D.T4E、T1D.T2C.T3D.T4F、T1D.T2C.T3D.T4G、T1D.T2C.T3D.T4H， T1D.T2D.T3A.T4A、T1D.T2D.T3A.T4B、T1D.T2D.T3A.T4C、T1D.T2D.T3A.T4D、T1D.T2D.T3A.T4E、T1D.T2D.T3A.T4F、T1D.T2D.T3A.T4G、T1D.T2D.T3A.T4H、T1D.T2D.T3B.T4A、T1D.T2D.T3B.T4B、T1D.T2D.T3B.T4C、T1D.T2D.T3B.T4D、T1D.T2D.T3B.T4E、T1D.T2D.T3B.T4F、T1D.T2D.T3B.T4G、T1D.T2D.T3B.T4H、T1D.T2D.T3C.T4A、T1D.T2D.T3C.T4B、T1D.T2D.T3C.T4C、T1D.T2D.T3C.T4D、T1D.T2D.T3C.T4E、T1D.T2D.T3C.T4F、T1D.T2D.T3C.T4G、T1D.T2D.T3C.T4H， T1D.T2D.T3D.T4A、T1D.T2D.T3D.T4B、T1D.T2D.T3D.T4C、T1D.T2D.T3D.T4D、T1D.T2D.T3D.T4E、T1D.T2D.T3D.T4F、T1D.T2D.T3D.T4G、T1D.T2D.T3D.T4H， T1E.T2A.T3A.T4A、T1E.T2A.T3A.T4B、T1E.T2A.T3A.T4C、T1E.T2A.T3A.T4D、T1E.T2A.T3A.T4E、T1E.T2A.T3A.T4F、T1E.T2A.T3A.T4G、T1E.T2A.T3A.T4H、T1E.T2A.T3B.T4A、T1E.T2A.T3B.T4B、T1E.T2A.T3B.T4C、T1E.T2A.T3B.T4D、T1E.T2A.T3B.T4E、T1E.T2A.T3B.T4F、T1E.T2A.T3B.T4G、T1E.T2A.T3B.T4H、T1E.T2A.T3C.T4A、T1E.T2A.T3C.T4B、T1E.T2A.T3C.T4C、T1E.T2A.T3C.T4D、T1E.T2A.T3C.T4E、T1E.T2A.T3C.T4F、T1E.T2A.T3C.T4G、T1E.T2A.T3C.T4H， T1E.T2A.T3D.T4A、T1E.T2A.T3D.T4B、T1E.T2A.T3D.T4C、T1E.T2A.T3D.T4D、T1E.T2A.T3D.T4E、T1E.T2A.T3D.T4F、T1E.T2A.T3D.T4G、T1E.T2A.T3D.T4H. T1E.T2B.T3A.T4A、T1E.T2B.T3A.T4B、T1E.T2B.T3A.T4C、T1E.T2B.T3A.T4D、T1E.T2B.T3A.T4E、T1E.T2B.T3A.T4F、T1E.T2B.T3A.T4G、T1E.T2B.T3A.T4H、T1E.T2B.T3B.T4A、T1E.T2B.T3B.T4B、T1E.T2B.T3B.T4C、T1E.T2B.T3B.T4D、T1E.T2B.T3B.T4E、T1E.T2B.T3B.T4F、T1E.T2B.T3B.T4G、T1E.T2B.T3B.T4H、T1E.T2B.T3C.T4A、T1E.T2B.T3C.T4B、T1E.T2B.T3C.T4C、T1E.T2B.T3C.T4D、T1E.T2B.T3C.T4E、T1E.T2B.T3C.T4F、T1E.T2B.T3C.T4G、T1E.T2B.T3C.T4H， T1E.T2B.T3D.T4A 、T1E.T2B.T3D.T4B、T1E.T2B.T3D.T4C、T1E.T2B.T3D.T4D、T1E.T2B.T3D.T4E、T1E.T2B.T3D.T4F、T1E.T2B.T3D.T4G、T1E.T2B.T3D.T4H， T1E.T2C.T3A.T4A、T1E.T2C.T3A.T4B、T1E.T2C.T3A.T4C、T1E.T2C.T3A.T4D、T1E.T2C.T3A.T4E、T1E.T2C.T3A.T4F、T1E.T2C.T3A.T4G、T1E.T2C.T3A.T4H、T1E.T2C.T3B.T4A、T1E.T2C.T3B.T4B、T1E.T2C.T3B.T4C、T1E.T2C.T3B.T4D、T1E.T2C.T3B.T4E、T1E.T2C.T3B.T4F、T1E.T2C.T3B.T4G、T1E.T2C.T3B.T4H、T1E.T2C.T3C.T4A、T1E.T2C.T3C.T4B、T1E.T2C.T3C.T4C、T1E.T2C.T3C.T4D、T1E.T2C.T3C.T4E、T1E.T2C.T3C.T4F、T1E.T2C.T3C.T4G、T1E.T2C.T3C.T4H， T1E.T2C.T3D.T4A、T1E.T2C.T3D.T4B、T1E.T2C.T3D.T4C、T1E.T2C.T3D.T4D、T1E.T2C.T3D.T4E、T1E.T2C.T3D.T4F、T1E.T2C.T3D.T4G、T1E.T2C.T3D.T4H， T1E.T2D.T3A.T4A、T1E.T2D.T3A.T4B、T1E.T2D.T3A.T4C、T1E.T2D.T3A.T4D、T1E.T2D.T3A.T4E、T1E.T2D.T3A.T4F、T1E.T2D.T3A.T4G、T1E.T2D.T3A.T4H、T1E.T2D.T3B.T4A、T1E.T2D.T3B.T4B、T1E.T2D.T3B.T4C、T1E.T2D.T3B.T4D、T1E.T2D.T3B.T4E、T1E.T2D.T3B.T4F、T1E.T2D.T3B.T4G、T1E.T2D.T3B.T4H、T1E.T2D.T3C.T4A、T1E.T2D.T3C.T4B、T1E.T2D.T3C.T4C、T1E.T2D.T3C.T4D、T1E.T2D.T3C.T4E、T1E.T2D.T3C.T4F、T1E.T2D.T3C.T4G、T1E.T2D.T3C.T4H， T1E.T2D.T3D.T4A、T1E.T2D.T3D.T4B、T1E.T2D.T3D.T4C、T1E.T2D.T3D.T4D、T1E.T2D.T3D.T4E、T1E.T2D.T3D.T4F、T1E.T2D.T3D.T4G、T1E.T2D.T3D.T4H， T1F.T2A.T3A.T4A、T1F.T2A.T3A.T4B、T1F.T2A.T3A.T4C、T1F.T2A.T3A.T4D、T1F.T2A.T3A.T4E、T1F.T2A.T3A.T4F、T1F.T2A.T3A.T4G、T1F.T2A.T3A.T4H、T1F.T2A.T3B.T4A、T1F.T2A.T3B.T4B、T1F.T2A.T3B.T4C、T1F.T2A.T3B.T4D、T1F.T2A.T3B.T4E、T1F.T2A.T3B.T4F、T1F.T2A.T3B.T4G、T1F.T2A.T3B.T4H、T1F.T2A.T3C.T4A、T1F.T2A.T3C.T4B、T1F.T2A.T3C.T4C、T1F.T2A.T3C.T4D、T1F.T2A.T3C.T4E、T1F.T2A.T3C.T4F、T1F.T2A.T3C.T4G、T1F.T2A.T3C.T4H， T1F.T2A.T3D.T4A、T1F.T2A.T3D.T4B、T1F.T2A.T3D.T4C、T1F.T2A.T3D.T4D、T1F.T2A.T3D.T4E、T1F.T2A.T3D.T4F、T1F.T2A.T3D.T4G、T1F.T2A.T3D.T4H， T1F.T2B.T3A.T4A、T1F.T2B.T3A.T4B、T1F.T2B.T3A.T4C、T1F.T2B.T3A.T4D、T1F.T2B.T3A.T4E、T1F.T2B.T3A.T4F、T1F.T2B.T3A.T4G、T1F.T2B.T3A.T4H、T1F.T2B.T3B.T4A、T1F.T2B.T3B.T4B、T1F.T2B.T3B.T4C、T1F.T2B.T3B.T4D、T1F.T2B.T3B.T4E、T1F.T2B.T3B.T4F、T1F.T2B.T3B.T4G、T1F.T2B.T3B.T4H、T1F.T2B.T3C.T4A、T1F.T2B.T3C.T4B、T1F.T2B.T3C.T4C、T1F.T2B.T3C.T4D、T1F.T2B.T3C.T4E、T1F.T2B.T3C.T4F、T1F.T2B.T3C.T4G、T1F.T2B.T3C.T4H， T1F.T2B.T3D.T4A、T1F.T2B.T3D.T4B、T1F.T2B.T3D.T4C、T1F.T2B.T3D.T4D、T1F.T2B.T3D.T4E、T1F.T2B.T3D.T4F、T1F.T2B.T3D.T4G、T1F.T2B.T3D.T4H， T1F.T2C.T3A.T4A、T1F.T2C.T3A.T4B、T1F.T2C.T3A.T4C、T1F.T2C.T3A.T4D、T1F.T2C.T3A.T4E、T1F.T2C.T3A.T4F、T1F.T2C.T3A.T4G、T1F.T2C.T3A.T4H、T1F.T2C.T3B.T4A、T1F.T2C.T3B.T4B、T1F.T2C.T3B.T4C、T1F.T2C.T3B.T4D、T1F.T2C.T3B.T4E、T1F.T2C.T3B.T4F、T1F.T2C.T3B.T4G、T1F.T2C.T3B.T4H、T1F.T2C.T3C.T4A、T1F.T2C.T3C.T4B、T1F.T2C.T3C.T4C、T1F.T2C.T3C.T4D、T1F.T2C.T3C.T4E、T1F.T2C.T3C.T4F、T1F.T2C.T3C.T4G、T1F.T2C.T3C.T4H， T1F.T2C.T3D.T4A、T1F.T2C.T3D.T4B、T1F.T2C.T3D.T4C、T1F.T2C.T3D.T4D、T1F.T2C.T3D.T4E、T1F.T2C.T3D.T4F、T1F.T2C.T3D.T4G、T1F.T2C.T3D.T4H， T1F.T2D.T3A.T4A、T1F.T2D.T3A.T4B、T1F.T2D.T3A.T4C、T1F.T2D.T3A.T4D、T1F.T2D.T3A.T4E、T1F.T2D.T3A.T4F、T1F.T2D.T3A.T4G、T1F.T2D.T3A.T4H、T1F.T2D.T3B.T4A、T1F.T2D.T3B.T4B、T1F.T2D.T3B.T4C、T1F.T2D.T3B.T4D、T1F.T2D.T3B.T4E、T1F.T2D.T3B.T4F、T1F.T2D.T3B.T4G、T1F.T2D.T3B.T4H、T1F.T2D.T3C.T4A、T1F.T2D.T3C.T4B、T1F.T2D.T3C.T4C、T1F.T2D.T3C.T4D、T1F.T2D.T3C.T4E、T1F.T2D.T3C.T4F、T1F.T2D.T3C.T4G、T1F.T2D.T3C.T4H， T1F.T2D.T3D.T4A、T1F.T2D.T3D.T4B、T1F.T2D.T3D.T4C、T1F.T2D.T3D.T4D、T1F.T2D.T3D.T4E、T1F.T2D.T3D.T4F、T1F.T2D.T3D.T4G、T1F.T2D.T3D.T4H， T1G.T2A.T3A.T4A、T1G.T2A.T3A.T4B、T1G.T2A.T3A.T4C、T1G.T2A.T3A.T4D、T1G.T2A.T3A.T4E、T1G.T2A.T3A.T4F、T1G.T2A.T3A.T4G、T1G.T2A.T3A.T4H、T1G.T2A.T3B.T4A、T1G.T2A.T3B.T4B、T1G.T2A.T3B.T4C、T1G.T2A.T3B.T4D、T1G.T2A.T3B.T4E、T1G.T2A.T3B.T4F、T1G.T2A.T3B.T4G、T1G.T2A.T3B.T4H、T1G.T2A.T3C.T4A、T1G.T2A.T3C.T4B、T1G.T2A.T3C.T4C、T1G.T2A.T3C.T4D、T1G.T2A.T3C.T4E、T1G.T2A.T3C.T4F、T1G.T2A.T3C.T4G、T1G.T2A.T3C.T4H， T1G.T2A.T3D.T4A、T1G.T2A.T3D.T4B、T1G.T2A.T3D.T4C、T1G.T2A.T3D.T4D、T1G.T2A.T3D.T4E、T1G.T2A.T3D.T4F、T1G.T2A.T3D.T4G、T1G.T2A.T3D.T4H， T1G.T2B.T3A.T4A、T1G.T2B.T3A.T4B、T1G.T2B.T3A.T4C、T1G.T2B.T3A.T4D、T1G.T2B.T3A.T4E、T1G.T2B.T3A.T4F、T1G.T2B.T3A.T4G、T1G.T2B.T3A.T4H、T1G.T2B.T3B.T4A、T1G.T2B.T3B.T4B、T1G.T2B.T3B.T4C、T1G.T2B.T3B.T4D、T1G.T2B.T3B.T4E、T1G.T2B.T3B.T4F、T1G.T2B.T3B.T4G、T1G.T2B.T3B.T4H、T1G.T2B.T3C.T4A、T1G.T2B.T3C.T4B、T1G.T2B.T3C.T4C、T1G.T2B.T3C.T4D、T1G.T2B.T3C.T4E、T1G.T2B.T3C.T4F、T1G.T2B.T3C.T4G、T1G.T2B.T3C.T4H， T1G.T2B.T3D.T4A、T1G.T2B.T3D.T4B、T1G.T2B.T3D.T4C、T1G.T2B.T3D.T4D、T1G.T2B.T3D.T4E、T1G.T2B.T3D.T4F、T1G.T2B.T3D.T4G、T1G.T2B.T3D.T4H， T1G.T2C.T3A.T4A、T1G.T2C.T3A.T4B、T1G.T2C.T3A.T4C、T1G.T2C.T3A.T4D、T1G.T2C.T3A.T4E、T1G.T2C.T3A.T4F、T1G.T2C.T3A.T4G、T1G.T2C.T3A.T4H、T1G.T2C.T3B.T4A、T1G.T2C.T3B.T4B、T1G.T2C.T3B.T4C、T1G.T2C.T3B.T4D、T1G.T2C.T3B.T4E、T1G.T2C.T3B.T4F、T1G.T2C.T3B.T4G、T1G.T2C.T3B.T4H、T1G.T2C.T3C.T4A、T1G.T2C.T3C.T4B、T1G.T2C.T3C.T4C、T1G.T2C.T3C.T4D、T1G.T2C.T3C.T4E、T1G.T2C.T3C.T4F、T1G.T2C.T3C.T4G、T1G.T2C.T3C.T4H， T1G.T2C.T3D.T4A、T1G.T2C.T3D.T4B、T1G.T2C.T3D.T4C、T1G.T2C.T3D.T4D、T1G.T2C.T3D.T4E、T1G.T2C.T3D.T4F、T1G.T2C.T3D.T4G、T1G.T2C.T3D.T4H， T1G.T2D.T3A.T4A、T1G.T2D.T3A.T4B、T1G.T2D.T3A.T4C、T1G.T2D.T3A.T4D、T1G.T2D.T3A.T4E、T1G.T2D.T3A.T4F、T1G.T2D.T3A.T4G、T1G.T2D.T3A.T4H、T1G.T2D.T3B.T4A、T1G.T2D.T3B.T4B、T1G.T2D.T3B.T4C、T1G.T2D.T3B.T4D、T1G.T2D.T3B.T4E、T1G.T2D.T3B.T4F、T1G.T2D.T3B.T4G、T1G.T2D.T3B.T4H、T1G.T2D.T3C.T4A、T1G.T2D.T3C.T4B、T1G.T2D.T3C.T4C、T1G.T2D.T3C.T4D、T1G.T2D.T3C.T4E、T1G.T2D.T3C.T4F、T1G.T2D.T3C.T4G、T1G.T2D.T3C.T4H， T1G.T2D.T3D.T4A、T1G.T2D.T3D.T4B、T1G.T2D.T3D.T4C、T1G.T2D.T3D.T4D、T1G.T2D.T3D.T4E、T1G.T2D.T3D.T4F、T1G.T2D.T3D.T4G、T1G.T2D.T3D.T4H， 在另一個實施方案中，式I和式II的所選化合物在以下表格(表10)中命名為通式IV的化合物(如下) X—A—Y—Z式IV 其中X、A、Y、和Z如以下表6-9中定義的。每個化合物通過將代表每個結(jié)構(gòu)部分的“代碼”組合使用體系X.A.Y.Z以列表形式指明。因此，例如，X1.A1.Y1.Z1代表以下結(jié)構(gòu)
表6“A”結(jié)構(gòu)

表7“X”結(jié)構(gòu)
表8“Y”結(jié)構(gòu)
表9“Z”結(jié)構(gòu)
表10式III的化合物結(jié)構(gòu)的列表 X1.A1.Y1.Z1、X1.A1.Y1.Z2、X1.A1.Y1.Z3、X1.A1.Y1.Z4、X1.A1.Y1.Z5、X1.A1.Y1.Z6、X1.A1.Y1.Z7、X1.A1.Y1.Z8、X1.A1.Y2.Z1、X1.A1.Y2.Z2、X1.A1.Y2.Z3、X1.A1.Y2.Z4、X1.A1.Y2.Z5、X1.A1.Y2.Z6、X1.A1.Y2.Z7、X1.A1.Y2.Z8、X1.A1.Y3.Z1、X1.A1.Y3.Z2、X1.A1.Y3.Z3、X1.A1.Y3.Z4、X1.A1.Y3.Z5、X1.A1.Y3.Z6、X1.A1.Y3.Z7、X1.A1.Y3.Z8， X1.A1.Y4.Z1、X1.A1.Y4.Z2、X1.A1.Y4.Z3、X1.A1.Y4.Z4、X1.A1.Y4.Z5、X1.A1.Y4.Z6、X1.A1.Y4.Z7、X1.A1.Y4.Z8、X1.A2.Y1.Z1、X1.A2.Y1.Z2、X1.A2.Y1.Z3、X1.A2.Y1.Z4、X1.A2.Y1.Z5、X1.A2.Y1.Z6、X1.A2.Y1.Z7、X1.A2.Y1.Z8、X1.A2.Y2.Z1、X1.A2.Y2.Z2、X1.A2.Y2.Z3、X1.A2.Y2.Z4、X1.A2.Y2.Z5、X1.A2.Y2.Z6、X1.A2.Y2.Z7、X1.A2.Y2.Z8、X1.A2.Y3.Z1、X1.A2.Y3.Z2、X1.A2.Y3.Z3、X1.A2.Y3.Z4、X1.A2.Y3.Z5、X1.A2.Y3.Z6、X1.A2.Y3.Z7、X1.A2.Y3.Z8、X1.A2.Y4.Z1、X1.A2.Y4.Z2、X1.A2.Y4.Z3、X1.A2.Y4.Z4、X1.A2.Y4.Z5、X1.A2.Y4.Z6、X1.A2.Y4.Z7、X1.A2.Y4.Z8、X1.A3.Y1.Z1、X1.A3.Y1.Z2、X1.A3.Y1.Z3、X1.A3.Y1.Z4、X1.A3.Y1.Z5、X1.A3.Y1.Z6、X1.A3.Y1.Z7、X1.A3.Y1.Z8、X1.A3.Y2.Z1、X1.A3.Y2.Z2、X1.A3.Y2.Z3、X1.A3.Y2.Z4、X1.A3.Y2.Z5、X1.A3.Y2.Z6、X1.A3.Y2.Z7、X1.A3.Y2.Z8、X1.A3.Y3.Z1、X1.A3.Y3.Z2、X1.A3.Y3.Z3、X1.A3.Y3.Z4、X1.A3.Y3.Z5、X1.A3.Y3.Z6、X1.A3.Y3.Z7、X1.A3.Y3.Z8、X1.A3.Y4.Z1、X1.A3.Y4.Z2、X1.A3.Y4.Z3、X1.A3.Y4.Z4、X1.A3.Y4.Z5、X1.A3.Y4.Z6、X1.A3.Y4.Z7、X1.A3.Y4.Z8， X1.A4.Y1.Z1、X1.A4.Y1.Z2、X1.A4.Y1.Z3、X1.A4.Y1.Z4、X1.A4.Y1.Z5、X1.A4.Y1.Z6、X1.A4.Y1.Z7、X1.A4.Y1.Z8、X1.A4.Y2.Z1、X1.A4.Y2.Z2、X1.A4.Y2.Z3、X1.A4.Y2.Z4、X1.A4.Y2.Z5、X1.A4.Y2.Z6、X1.A4.Y2.Z7、X1.A4.Y2.Z8、X1.A4.Y3.Z1、X1.A4.Y3.Z2、X1.A4.Y3.Z3、X1.A4.Y3.Z4、X1.A4.Y3.Z5、X1.A4.Y3.Z6、X1.A4.Y3.Z7、X1.A4.Y3.Z8， 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X4.A1.Y4.Z1、X4.A1.Y4.Z2、X4.A1.Y4.Z3、X4.A1.Y4.Z4、X4.A1.Y4.Z5、X4.A1.Y4.Z6、X4.A1.Y4.Z7、X4.A1.Y4.Z8、X4.A2.Y1.Z1、X4.A2.Y1.Z2、X4.A2.Y1.Z3、X4.A2.Y1.Z4、X4.A2.Y1.Z5、X4.A2.Y1.Z6、X4.A2.Y1.Z7、X4.A2.Y1.Z8、X4.A2.Y2.Z1、X4.A2.Y2.Z2、X4.A2.Y2.Z3、X4.A2.Y2.Z4、X4.A2.Y2.Z5、X4.A2.Y2.Z6、X4.A2.Y2.Z7、X4.A2.Y2.Z8、X4.A2.Y3.Z1、X4.A2.Y3.Z2、X4.A2.Y3.Z3、X4.A2.Y3.Z4、X4.A2.Y3.Z5、X4.A2.Y3.Z6、X4.A2.Y3.Z7、X4.A2.Y3.Z8、X4.A2.Y4.Z1、X4.A2.Y4.Z2、X4.A2.Y4.Z3、X4.A2.Y4.Z4、X4.A2.Y4.Z5、X4.A2.Y4.Z6、X4.A2.Y4.Z7、X4.A2.Y4.Z8、X4.A3.Y1.Z1、X4.A3.Y1.Z2、X4.A3.Y1.Z3、X4.A3.Y1.Z4、X4.A3.Y1.Z5、X4.A3.Y1.Z6、X4.A3.Y1.Z7、X4.A3.Y1.Z8、X4.A3.Y2.Z1、X4.A3.Y2.Z2、X4.A3.Y2.Z3、X4.A3.Y2.Z4、X4.A3.Y2.Z5、X4.A3.Y2.Z6、X4.A3.Y2.Z7、X4.A3.Y2.Z8、X4.A3.Y3.Z1、X4.A3.Y3.Z2、X4.A3.Y3.Z3、X4.A3.Y3.Z4、X4.A3.Y3.Z5、X4.A3.Y3.Z6、X4.A3.Y3.Z7、X4.A3.Y3.Z8、X4.A3.Y4.Z1、X4.A3.Y4.Z2、X4.A3.Y4.Z3、X4.A3.Y4.Z4、X4.A3.Y4.Z5、X4.A3.Y4.Z6、X4.A3.Y4.Z7、X4.A3.Y4.Z8， X4.A4.Y1.Z1、X4.A4.Y1.Z2、X4.A4.Y1.Z3、X4.A4.Y1.Z4、X4.A4.Y1.Z5、X4.A4.Y1.Z6、X4.A4.Y1.Z7、X4.A4.Y1.Z8、X4.A4.Y2.Z1、X4.A4.Y2.Z2、X4.A4.Y2.Z3、X4.A4.Y2.Z4、X4.A4.Y2.Z5、X4.A4.Y2.Z6、X4.A4.Y2.Z7、X4.A4.Y2.Z8、X4.A4.Y3.Z1、X4.A4.Y3.Z2、X4.A4.Y3.Z3、X4.A4.Y3.Z4、X4.A4.Y3.Z5、X4.A4.Y3.Z6、X4.A4.Y3.Z7、X4.A4.Y3.Z8， X4.A4.Y4.Z1、X4.A4.Y4.Z2、X4.A4.Y4.Z3、X4.A4.Y4.Z4、X4.A4.Y4.Z5、X4.A4.Y4.Z6、X4.A4.Y4.Z7、X4.A4.Y4.Z8、X5.A1.Y1.Z1、X5.A1.Y1.Z2、X5.A1.Y1.Z3、X5.A1.Y1.Z4、X5.A1.Y1.Z5、X5.A1.Y1.Z6、X5.A1.Y1.Z7、X5.A1.Y1.Z8、X5.A1.Y2.Z1、X5.A1.Y2.Z2、X5.A1.Y2.Z3、X5.A1.Y2.Z4、X5.A1.Y2.Z5、X5.A1.Y2.Z6、X5.A1.Y2.Z7、X5.A1.Y2.Z8、X5.A1.Y3.Z1、X5.A1.Y3.Z2、X5.A1.Y3.Z3、X5.A1.Y3.Z4、X5.A1.Y3.Z5、X5.A1.Y3.Z6、X5.A1.Y3.Z7、X5.A1.Y3.Z8、X5.A1.Y4.Z1、X5.A1.Y4.Z2、X5.A1.Y4.Z3、X5.A1.Y4.Z4、X5.A1.Y4.Z5、X5.A1.Y4.Z6、X5.A1.Y4.Z7、X5.A1.Y4.Z8、X5.A2.Y1.Z1、X5.A2.Y1.Z2、X5.A2.Y1.Z3、X5.A2.Y1.Z4、X5.A2.Y1.Z5、X5.A2.Y1.Z6、X5.A2.Y1.Z7、X5.A2.Y1.Z8、X5.A2.Y2.Z1、X5.A2.Y2.Z2、X5.A2.Y2.Z3、X5.A2.Y2.Z4、X5.A2.Y2.Z5、X5.A2.Y2.Z6、X5.A2.Y2.Z7、X5.A2.Y2.Z8、X5.A2.Y3.Z1、X5.A2.Y3.Z2、X5.A2.Y3.Z3、X5.A2.Y3.Z4、X5.A2.Y3.Z5、X5.A2.Y3.Z6、X5.A2.Y3.Z7、X5.A2.Y3.Z8、X5.A2.Y4.Z1、X5.A2.Y4.Z2、X5.A2.Y4.Z3、X5.A2.Y4.Z4、X5.A2.Y4.Z5、X5.A2.Y4.Z6、X5.A2.Y4.Z7、X5.A2.Y4.Z8、X5.A3.Y1.Z1、X5.A3.Y1.Z2、X5.A3.Y1.Z3、X5.A3.Y1.Z4、X5.A3.Y1.Z5、X5.A3.Y1.Z6、X5.A3.Y1.Z7、X5.A3.Y1.Z8、X5.A3.Y2.Z1、X5.A3.Y2.Z2、X5.A3.Y2.Z3、X5.A3.Y2.Z4、X5.A3.Y2.Z5、X5.A3.Y2.Z6、X5.A3.Y2.Z7、X5.A3.Y2.Z8、X5.A3.Y3.Z1、X5.A3.Y3.Z2、X5.A3.Y3.Z3、X5.A3.Y3.Z4、X5.A3.Y3.Z5、X5.A3.Y3.Z6、X5.A3.Y3.Z7、X5.A3.Y3.Z8、X5.A3.Y4.Z1、X5.A3.Y4.Z2、X5.A3.Y4.Z3、X5.A3.Y4.Z4、X5.A3.Y4.Z5、X5.A3.Y4.Z6、X5.A3.Y4.Z7、X5.A3.Y4.Z8、X5.A4.Y1.Z1、X5.A4.Y1.Z2、X5.A4.Y1.Z3、X5.A4.Y1.Z4、X5.A4.Y1.Z5、X5.A4.Y1.Z6、X5.A4.Y1.Z7、X5.A4.Y1.Z8、X5.A4.Y2.Z1、X5.A4.Y2.Z2、X5.A4.Y2.Z3、X5.A4.Y2.Z4、X5.A4.Y2.Z5、X5.A4.Y2.Z6、X5.A4.Y2.Z7、X5.A4.Y2.Z8、X5.A4.Y3.Z1、X5.A4.Y3.Z2、X5.A4.Y3.Z3、X5.A4.Y3.Z4、X5.A4.Y3.Z5、X5.A4.Y3.Z6、X5.A4.Y3.Z7、X5.A4.Y3.Z8、X5.A4.Y4.Z1、X5.A4.Y4.Z2、X5.A4.Y4.Z3、X5.A4.Y4.Z4、X5.A4.Y4.Z5、X5.A4.Y4.Z6、X5.A4.Y4.Z7、X5.A4.Y4.Z8、X6.A1.Y1.Z1、X6.A1.Y1.Z2、X6.A1.Y1.Z3、X6.A1.Y1.Z4、X6.A1.Y1.Z5、X6.A1.Y1.Z6、X6.A1.Y1.Z7、X6.A1.Y1.Z8、X6.A1.Y2.Z1、X6.A1.Y2.Z2、X6.A1.Y2.Z3、X6.A1.Y2.Z4、X6.A1.Y2.Z5、X6.A1.Y2.Z6、X6.A1.Y2.Z7、X6.A1.Y2.Z8、X6.A1.Y3.Z1、X6.A1.Y3.Z2、X6.A1.Y3.Z3、X6.A1.Y3.Z4、X6.A1.Y3.Z5、X6.A1.Y3.Z6、X6.A1.Y3.Z7、X6.A1.Y3.Z8、X6.A1.Y4.Z1、X6.A1.Y4.Z2、X6.A1.Y4.Z3、X6.A1.Y4.Z4、X6.A1.Y4.Z5、X6.A1.Y4.Z6、X6.A1.Y4.Z7、X6.A1.Y4.Z8、X6.A2.Y1.Z1、X6.A2.Y1.Z2、X6.A2.Y1.Z3、X6.A2.Y1.Z4、X6.A2.Y1.Z5、X6.A2.Y1.Z6、X6.A2.Y1.Z7、X6.A2.Y1.Z8、X6.A2.Y2.Z1、X6.A2.Y2.Z2、X6.A2.Y2.Z3、X6.A2.Y2.Z4、X6.A2.Y2.Z5、X6.A2.Y2.Z6、X6.A2.Y2.Z7、X6.A2.Y2.Z8、X6.A2.Y3.Z1、X6.A2.Y3.Z2、X6.A2.Y3.Z3、X6.A2.Y3.Z4、X6.A2.Y3.Z5、X6.A2.Y3.Z6、X6.A2.Y3.Z7、X6.A2.Y3.Z8、X6.A2.Y4.Z1、X6.A2.Y4.Z2、X6.A2.Y4.Z3、X6.A2.Y4.Z4、X6.A2.Y4.Z5、X6.A2.Y4.Z6、X6.A2.Y4.Z7、X6.A2.Y4.Z8、X6.A3.Y1.Z1、X6.A3.Y1.Z2、X6.A3.Y1.Z3、X6.A3.Y1.Z4、X6.A3.Y1.Z5、X6.A3.Y1.Z6、X6.A3.Y1.Z7、X6.A3.Y1.Z8、X6.A3.Y2.Z1、X6.A3.Y2.Z2、X6.A3.Y2.Z3、X6.A3.Y2.Z4、X6.A3.Y2.Z5、X6.A3.Y2.Z6、X6.A3.Y2.Z7、X6.A3.Y2.Z8、X6.A3.Y3.Z1、X6.A3.Y3.Z2、X6.A3.Y3.Z3、X6.A3.Y3.Z4、X6.A3.Y3.Z5、X6.A3.Y3.Z6、X6.A3.Y3.Z7、X6.A3.Y3.Z8、X6.A3.Y4.Z1、X6.A3.Y4.Z2、X6.A3.Y4.Z3、X6.A3.Y4.Z4、X6.A3.Y4.Z5、X6.A3.Y4.Z6、X6.A3.Y4.Z7、X6.A3.Y4.Z8、X6.A4.Y1.Z1、X6.A4.Y1.Z2、X6.A4.Y1.Z3、X6.A4.Y1.Z4、X6.A4.Y1.Z5、X6.A4.Y1.Z6、X6.A4.Y1.Z7、X6.A4.Y1.Z8、X6.A4.Y2.Z1、X6.A4.Y2.Z2、X6.A4.Y2.Z3、X6.A4.Y2.Z4、X6.A4.Y2.Z5、X6.A4.Y2.Z6、X6.A4.Y2.Z7、X6.A4.Y2.Z8、X6.A4.Y3.Z1、X6.A4.Y3.Z2、X6.A4.Y3.Z3、X6.A4.Y3.Z4、X6.A4.Y3.Z5、X6.A4.Y3.Z6、X6.A4.Y3.Z7、X6.A4.Y3.Z8、X6.A4.Y4.Z1、X6.A4.Y4.Z2、X6.A4.Y4.Z3、X6.A4.Y4.Z4、X6.A4.Y4.Z5、X6.A4.Y4.Z6、X6.A4.Y4.Z7、X6.A4.Y4.Z8 藥物制劑 本發(fā)明藥物組合物使用常規(guī)的載體和賦形劑來配制，所述載體和賦形劑根據(jù)常規(guī)的實踐來選擇。片劑可包含賦形劑、助流劑、填料、粘結(jié)劑等。含水制劑制備為無菌形式，并且在設(shè)計用于通過非口服給藥來遞送時，通常是等滲的。所有的制劑任選地包含在Handbook ofPharmaceutical Excipients(1986)中闡述的那些賦形劑，所述文獻(xiàn)被全文并入本文作為參考。賦形劑包括抗壞血酸和其它抗氧化劑、螯合劑例如EDTA，碳水化合物例如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素，硬脂酸等。制劑的pH為約3-約11，但是通常為約7-10。
盡管有可能將活性成分單獨給藥，但是優(yōu)選將它們作為藥物制劑呈現(xiàn)。獸用和人用的本發(fā)明的制劑包括至少一種活性成分，以及一種或多種可接受的載體和任選的其它治療成分。所述載體從與制劑的其它成分相容并且對其接受者為生理學(xué)無毒的意義上而言必須是“可接受的”。
所述制劑包括適合于前述給藥途徑的那些。制劑可以方便地作為單位劑型存在并且可以通過藥劑學(xué)領(lǐng)域中的任何公知方法來制備。技術(shù)和制劑通常在Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，Pa.)中找到，所述文獻(xiàn)被全文并入本文作為參考。這種方法包括使藥物與構(gòu)成一種或多種助劑的載體相結(jié)合的步驟。通常，如下制備本發(fā)明的制劑將活性化合物與液體載體或細(xì)分散的固體載體或其兩者均勻并且密切地混合，如有必要，然后將得到的混合物成型。
適合于口服給藥的本發(fā)明的制劑可以作為離散的單元存在，例如膠囊、扁囊劑或片劑，各自包含預(yù)定量的活性成分；作為粉末或顆粒存在；作為在含水液體或非水液體中的溶液或懸浮液存在；或作為水包油液體乳液或油包水液體乳液存在?；钚猿煞忠部梢宰鳛榇笸鑴⑺幪莿┗蚝齽┙o藥。
可以通過壓縮或模制生產(chǎn)片劑，任選地使用一種或多種助劑。可以通過在適合的機器中壓縮任選地與粘結(jié)劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑和/或分散劑混合的自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分來制備壓制片?？梢酝ㄟ^在適合的機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末活性成分的混合物來制備模制片。片劑可以任選地包衣或者刻痕，并且任選地配制以提供活性成分的緩慢或受控釋放。
對于對眼睛或其它外部組織(例如，口腔和皮膚)給藥來說，優(yōu)選制劑作為局部用膏劑或霜劑使用，包含例如0.075-20％w/w(包括以0.1％w/w的增量介于0.1％-20％的范圍內(nèi)的活性成分，例如0.6％w/w、0.7％w/w等)、優(yōu)選0.2-15％w/w且最優(yōu)選0.5-10％w/w的量的活性成分。在配制為膏劑時，活性成分可以與石蠟膏劑基質(zhì)或與水互溶的膏劑基質(zhì)一起使用。作為選擇，活性成分可以用例如水包油霜劑基質(zhì)配制為霜劑。
如果需要，膏劑基質(zhì)的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇(即，具有兩個或更多個羥基基團(tuán)的醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物)。局部用制劑可以理想地包括增強活性成分通過皮膚或其它患病區(qū)域的吸收或滲透性的化合物。這種皮膚滲透性增強劑的實例包括二甲亞砜和相關(guān)類似物。
本發(fā)明的乳液的油相由已知的成分以已知的方式構(gòu)成。盡管該相可以只包括一種乳化劑(或者稱為利泄劑)，期望它包括至少一種乳化劑與脂肪或與油的混合物，或包括與脂肪和油二者的混合物。優(yōu)選地，包括親水性乳化劑以及作為穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑。還優(yōu)選同時包括油和脂肪。合起來，有或者沒有穩(wěn)定劑的乳化劑構(gòu)成所謂的乳化蠟，而蠟與由油和脂肪合起來構(gòu)成所謂的乳化軟膏基質(zhì)，所述軟膏基質(zhì)形成霜劑制劑的油分散相。
適合在本發(fā)明的制劑中使用的利泄劑和乳液穩(wěn)定劑包括Tween

60、Span

80、十六醇十八醇混合物、芐基醇、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯和十二烷基硫酸鈉。
用于制劑的適合的油或脂肪的選擇基于要實現(xiàn)的化妝品性質(zhì)。優(yōu)選霜劑應(yīng)該為非油膩的、不著色的和可洗的產(chǎn)品，具有適合的稠度以避免從管或其它容器滲漏?？梢允褂弥辨溁蛑ф湹囊辉峄蚨岬耐榛ィ缍?異己二酸酯、硬脂酸異十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸基酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯、或被稱為Crodamol CAP的支鏈酯的混合物，其中后三種是優(yōu)選的酯。這些可以單獨使用或組合使用，取決于需要的性質(zhì)。或者，可以使用高熔點的脂質(zhì)，例如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。
本發(fā)明的藥物制劑包括一種或多種本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑，任選地包括其它治療劑。包含活性成分的藥物制劑可以為適合于預(yù)定的給藥方法的任何形式。在用于經(jīng)口使用時，可以制備例如片劑、糖錠、錠劑、水或油懸浮液、可分散性粉劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。設(shè)計用于經(jīng)口使用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域中已知用于生產(chǎn)藥物組合物的任何方法來制備，并且這種組合物可以包含一種或多種試劑，包括甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑，以便提供適口的制備物。包含與賦形劑相混合的活性成分的片劑是可接受的，所述賦形劑是適合于生產(chǎn)片劑的、無毒的、藥學(xué)可接受的賦形劑。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉、或海藻酸；粘合劑，例如纖維素、微晶纖維素、淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是無包衣的，或者可以通過包括微囊包封在內(nèi)的已知技術(shù)包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供更長時間的持續(xù)作用。例如，可以使用延時材料，例如單獨的或與蠟混用的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
經(jīng)口使用的制劑還可以作為硬膠囊存在，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如磷酸鈣或高嶺土)混合；或者作為軟膠囊存在，其中活性成分與水或油介質(zhì)(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
本發(fā)明的含水懸浮液包含與適合于生產(chǎn)含水懸浮液的賦形劑相混合的活性物質(zhì)。這種賦形劑包括助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；和分散劑或潤濕劑，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如，十七氧化乙烯十六烷醇)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。含水懸浮液還可以包含一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑(例如，蔗糖或糖精)。
可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如，液體石蠟)中來配制油懸浮液?？诜腋∫嚎梢园龀韯绶湎?、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?例如本文中闡述的那些)和調(diào)味劑，以提供適口的口服制備物。這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保存。
適合于通過加入水來制備含水懸浮液的本發(fā)明的可分散性粉末和顆粒提供與分散劑或潤濕劑、助懸劑、和一種或多種防腐劑相混合的活性成分。適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑由本文中公開的那些來舉例說明。還可以存在有另外的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油(例如，橄欖油或花生油)、礦物油(例如，液體石蠟)、或這些油的混合物。適合的乳化劑包括天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠和黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如單油酸山梨坦；以及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳液還可以包含甜味劑和調(diào)味劑。糖漿和酏劑可以使用甜味劑來配制，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。這種制劑還可以包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以為無菌的可注射制備物的形式，例如無菌的可注射含水懸浮液或油脂性懸浮液。這種懸浮液可以根據(jù)已知的方法配制，使用本文中上述那些適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑。無菌的可注射制備物還可以是在無毒的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液(例如，在1，3-丁二醇中的溶液)或制備為低壓凍干的粉末?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑為水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通?？梢詫o菌的固定油類用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，可以將脂肪酸例如油酸同樣用于可注射的制備物中。
可以與載體物質(zhì)組合來生產(chǎn)單個劑型的活性成分的量取決于治療的宿主和具體的給藥模式。例如，設(shè)計用于對人口服給藥的定時釋放制劑可以包含與適當(dāng)和方便的量的載體物質(zhì)相混合的大約1-1000mg的活性物質(zhì)，所述載體物質(zhì)可以占總組合物的約5-約95％(重量∶重量)?？梢灾苽渌幬锝M合物為提供用于給藥的可以容易衡量的量。例如，設(shè)計用于靜脈內(nèi)輸注的水溶液可以包含每毫升溶液約3-500μg的活性成分，以便可以以約30mL/hr的速率輸注適合的體積。
適合于對眼睛給藥的制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮于適合的載體中，所述載體特別是用于活性成分的含水溶劑。活性成分優(yōu)選以0.5-20％、有利地為0.5-10％、特別是約1.5％w/w的濃度存在于這種制劑中。
適合于在口中局部給藥的制劑包括錠劑，其包括在經(jīng)過調(diào)味的基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的活性成分；軟錠劑，包括在惰性基質(zhì)(例如，明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)中的活性成分；和嗽口水，其包括在適合的液體載體中的活性成分。
用于直腸給藥的制劑可以作為栓劑存在，包含適合的基質(zhì)，包括例如可可脂或水楊酸酯。
適合于肺內(nèi)或經(jīng)鼻給藥的制劑具有例如0.1-500μm(包括以例如0.5μm、1μm、30μm、35μm等增量介于0.1-500μm之間的粒徑)范圍內(nèi)的粒徑，其通過經(jīng)由鼻部通道快速吸入或者通過口腔吸入以便到達(dá)肺泡囊來給藥。適合的制劑包括活性成分的水溶液或油溶液。適合于氣霧劑或干粉給藥的制劑可以根據(jù)常規(guī)方法制備，并且可以與其它治療劑(例如在此以前用于治療或預(yù)防本文中所述感染的化合物)一起遞送。
適合于陰道給藥的組合物可以作為陰道栓、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑存在，其包含除活性成分之外的諸如本領(lǐng)域中已知適合的載體。
適合于非腸道給藥的制劑包括含水或非水的無菌注射溶液，其可以包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)定接受者的血液等滲的溶質(zhì)；以及含水和非水的無菌懸浮液，其可以包括助懸劑和增稠劑。
組合物可以存在于單元劑量或多劑量容器中，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以儲存在凍干(低壓凍干)條件下，僅需要在即將使用前加入無菌的液體載體例如注射用水?？梢詮那笆鲱愋偷臒o菌粉末、顆粒、和片劑來制備即用的注射溶液和懸浮液。優(yōu)選的單元劑量制劑是包含如本文中上述列舉的活性成分的日劑量或日單位亞劑量(unitdaily sub-dose)、或其適當(dāng)部分的那些。
應(yīng)該理解，除了上述具體提及的成分之外，本發(fā)明的制劑可以包括與所述制劑類型有關(guān)的本領(lǐng)域中慣用的其它試劑，例如適合于口服給藥的那些可以包括調(diào)味劑。
本發(fā)明另外提供獸醫(yī)學(xué)組合物，其包括至少一種如上定義的活性成分以及獸醫(yī)學(xué)載體。
獸醫(yī)學(xué)載體是可用于給予組合物的物質(zhì)，并且可以是固體、液體或氣體物質(zhì)，其另外在獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中是惰性的或可接受的并且與活性成分相容。這些獸醫(yī)學(xué)組合物可以經(jīng)口、非腸道或通過任何其它期望的途徑給藥。
本發(fā)明的化合物還可以配制為提供活性成分的受控釋放，以便允許較低頻率的給藥，或用于改善活性成分的藥代動力學(xué)或毒性特征。因此，本發(fā)明還提供如下的組合物，其包括被配制為持續(xù)釋放或受控釋放的本發(fā)明的一種或多種化合物。
活性成分的有效劑量至少取決于要治療的病況的性質(zhì)、毒性、是預(yù)防性使用化合物(較低劑量)還是針對活動的疾病或病況使用化合物、遞送方法、以及藥物制劑，并且由臨床醫(yī)師使用常規(guī)的劑量遞增研究來確定。有效劑量可以預(yù)期為約0.0001-約10mg/kg體重/天，典型地為約0.001-約1mg/kg體重/天，更典型地為約0.01-約1mg/kg體重/天，更典型地為約0.05-約0.5mg/kg體重/天。例如，用于大約70kg體重的成年人的候選日劑量為約0.05mg-約100mg，或為約0.1mg-約25mg，或為約0.4mg-約4mg，并且可以為單劑量或多劑量的形式。
在又一個實施方案中，本申請公開了包括式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
在又一個實施方案中，本申請公開了藥物組合物，其包括與至少一種另外的活性劑相組合的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
在又一個實施方案中，本申請公開了藥物組合物，其包括與至少一種另外的活性劑相組合的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。另外的活性劑的實例還包括但不限于干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護(hù)劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑和治療HCV的其它藥物、或其混合物。
更具體地，可以將本發(fā)明的一種或多種化合物與選自以下的一種或多種化合物組合 (1)選自以下的干擾素聚乙二醇化的rIFN-α 2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α 2a(Pegasys)、rIFN-α 2b(Intron A)、rIFN-α 2a(Roferon-A)、干擾素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干擾素αcon-1(Infergen)、干擾素α-n1(Wellferon)、干擾素α-n3(Alferon)、干擾素-β(Avonex、DL-8234)、干擾素-ω(ωDUROS、Biomed 510)、albinterferon α-2b(Albuferon)、IFN α-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干擾素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化的干擾素λ-1(聚乙二醇化的IL-29)、belerofon(belerofon)、及其混合物； (2)利巴韋林及其類似物，選自利巴韋林(Rebetol、Copegus)、他立韋林(taribavirin)(Viramidine)、及其混合物； (3)HCV NS3蛋白酶抑制劑，選自boceprevir(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韋(telaprevir)(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191、及其混合物； (4)α-葡糖苷酶1抑制劑，選自西戈韋(celgosivir)(MX-3253)、米格列醇、UT-231B、及其混合物； (5)肝保護(hù)劑，選自IDN-6556、ME 3738、LB-84451、水飛薊賓(silibilin)、MitoQ、及其混合物； (6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑，選自R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他濱(valopicitabine)(NM-283)、MK-0608、及其混合物； (7)HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑，選自PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190、及其混合物； (8)HCV NS5A抑制劑，選自AZD-2836(A-831)、A-689、及其混合物； (9)TLR-7激動劑，選自ANA-975、SM-360320、及其混合物； (10)親環(huán)蛋白抑制劑，選自DEBIO-025、SCY-635、NIM811、及其混合物； (11)HCV IRES抑制劑，選自MCI-067， (12)藥代動力學(xué)增強劑選自BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、羅紅霉素、及其混合物；和 (13)用于治療HCV的其它藥物，選自胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴土昔單抗、MDX-1106(ONO-4538)、奧谷法奈、VX-497(美泊地布)、及其混合物。
在又一個實施方案中，本申請?zhí)峁┙M合藥物制劑，包括 a)第一藥物組合物，包括式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯；和 b)包括至少一種另外的活性劑的第二藥物組合物，所述另外的活性劑選自干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護(hù)劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑和治療HCV的其它藥物、或其混合物。
給藥途徑 本發(fā)明的一種或多種化合物(在本文中被稱為活性成分)通過適合于被治療病況的任何途徑給藥。適合的途徑包括經(jīng)口給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、局部給藥(包括經(jīng)頰給藥和舌下給藥)、陰道給藥和非腸道給藥(包括皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥和硬膜外給藥)等。應(yīng)該理解，優(yōu)選的給藥途徑可以隨例如接受者的狀況而變化。本發(fā)明的化合物的優(yōu)點在于它們是口服生物可利用的，并且可以經(jīng)口給藥。
聯(lián)合治療 在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物用于與其它活性治療的成分或治療劑聯(lián)合?？梢赃x擇式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物與另外的活性劑的聯(lián)合來治療患有病毒感染(例如，HBV、HCV、或HI V感染)的患者。
優(yōu)選地，其它活性治療的成分或治療劑是干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護(hù)劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑和治療HCV的其它藥物、或其混合物。
式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物的聯(lián)合典型地基于要治療的病況、各成分的交叉反應(yīng)性和聯(lián)合的藥學(xué)性質(zhì)來選擇。例如，在治療感染(例如，HCV)時，將本發(fā)明的組合物與其它活性劑(例如，本文中描述的那些)聯(lián)合。
可以與式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物聯(lián)合的適合的活性劑或活性成分可以包括選自以下的一種或多種化合物 (1)干擾素，選自聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α 2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干擾素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干擾素α con-1(Infergen)、干擾素α-n1(Wellferon)、干擾素α-n3(Alferon)、干擾素-β(Avonex、DL-8234)、干擾素-ω(ω DUROS、Biomed 510)、albinterferon α-2b(Albuferon)、IFN α-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干擾素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化的干擾素λ-1(聚乙二醇化的IL-29)、belerofon、及其混合物； (2)利巴韋林及其類似物，選自利巴韋林(Rebetol、Copegus)、他立韋林(Viramidine)、及其混合物； (3)HCV NS3蛋白酶抑制劑，選自boceprevir(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韋(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191、及其混合物； (4)α-葡糖苷酶1抑制劑，選自西戈韋(MX-3253)、米格列醇、UT-231B、及其混合物； (5)肝保護(hù)劑，選自IDN-6556、ME 3738、LB-84451、水飛薊賓、MitoQ、及其混合物； (6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑，選自R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他濱(NM-283)、MK-0608、及其混合物； (7)HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑，選自PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190、及其混合物； (8)HCV NS5A抑制劑，選自AZD-2836(A-831)、A-689、及其混合物； (9)TLR-7激動劑，選自ANA-975、SM-360320、及其混合物； (10)親環(huán)蛋白抑制劑，選自DEBIO-025、SCY-635、NIM811、及其混合物； (11)HCV IRES抑制劑，選自MCI-067， (12)藥代動力學(xué)增強劑，選自BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、羅紅霉素、及其混合物；和 (13)用于治療HCV的其它藥物，選自胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴土昔單抗、MDX-1106(ONO-4538)、奧谷法奈、VX-497(美泊地布)、及其混合物。
在又一個實施方案中，本申請公開了藥物組合物，其包括與至少一種另外的活性劑相組合的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯以及藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明，用于與本發(fā)明的化合物相組合的活性劑可以是在與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用時具有治療作用的任何藥物。例如，用于與本發(fā)明的化合物相組合的活性劑可以是干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護(hù)劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑和治療HCV的其它藥物、或其混合物。
在另一個實施方案中，本申請?zhí)峁┝怂幬锝M合物，包括與至少一種另外的活性劑相組合的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，所述另外的活性劑選自 (1)干擾素，選自聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干擾素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干擾素αcon-1(Infergen)、干擾素α-n1(Wellferon)、干擾素α-n3(Alferon)、干擾素-β(Avonex、DL-8234)、干擾素-ω(ω DUROS、Biomed 510)、albinterferon α-2b(Albuferon)、IFN α-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干擾素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化的干擾素λ-1(聚乙二醇化的IL-29)、belerofon、及其混合物； (2)利巴韋林及其類似物，選自利巴韋林(Rebetol、Copegus)、他立韋林(Viramidine)、及其混合物； (3)HCV NS3蛋白酶抑制劑，選自boceprevir(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韋(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191、及其混合物； (4)α-葡糖苷酶1抑制劑，選自西戈韋(MX-3253)、米格列醇、UT-231B、及其混合物； (5)肝保護(hù)劑，選自IDN-6556、ME 3738、LB-84451、水飛薊賓、MitoQ、及其混合物； (6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑，選自R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他濱(NM-283)、MK-0608、及其混合物； (7)HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑，選自PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190、及其混合物； (8)HCV NS5A抑制劑，選自AZD-2836(A-831)、A-689、及其混合物； (9)TLR-7激動劑，選自ANA-975、SM-360320、及其混合物； (10)親環(huán)蛋白抑制劑，選自DEBIO-025、SCY-635、NIM811、及其混合物； (11)HCV IRES抑制劑，選自MCI-067， (12)藥代動力學(xué)增強劑選自BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、羅紅霉素、及其混合物；和 (13)用于治療HCV的其它藥物，選自胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴土昔單抗、MDX-1106(ONO-4538)、奧谷法奈、VX-497(美泊地布)、及其混合物。
在又一個實施方案中，本申請?zhí)峁┙M合藥物制劑，包括 a)第一藥物組合物，包括本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或酯；和 b)包括至少一種另外的活性劑的第二藥物組合物，所述另外的活性劑選自干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護(hù)劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑和治療HCV的其它藥物、或其混合物。
還有可能將本發(fā)明的任何化合物與一種或多種其它活性劑組合在單一的劑型中，用于對患者同時給藥或順序給藥。所述聯(lián)合治療可以以同時或順序的方案給藥。在順序給藥時，所述聯(lián)合可以分為兩次或更多次給藥。
本發(fā)明的化合物與一種或多種其它活性劑的共同給藥通常涉及將本發(fā)明的化合物和一種或多種其它活性劑同時或順序給藥，使得在患者體內(nèi)同時存在有治療有效量的本發(fā)明的化合物和一種或多種其它活性劑。
共同給藥包括在給予一種或多種其它活性劑的單位劑量之前或之后給予本發(fā)明化合物的單位劑量，例如，在給予一種或多種其它活性劑的數(shù)秒、數(shù)分鐘、或數(shù)小時內(nèi)給予本發(fā)明的化合物。例如，可以首先給予本發(fā)明化合物的單位劑量，隨后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)給予一種或多種其它活性劑的單位劑量。或者，可以首先給予一種或多種其它活性劑的單位劑量，隨后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)給予本發(fā)明化合物的單位劑量。在一些情況中，可能期望首先給予本發(fā)明化合物的單位劑量，隨后在數(shù)小時(例如，1-12小時)的時間段之后給予一種或多種其它活性劑的單位劑量。在其它情況中，可能期望首先給予一種或多種其它活性劑的單位劑量，隨后在數(shù)小時(例如，1-12小時)的時間段之后給予本發(fā)明化合物的單位劑量。
所述聯(lián)合治療可以提供“協(xié)同作用”和“協(xié)同效應(yīng)”，即在將活性成分共同使用時實現(xiàn)的作用大于分別使用所述化合物所產(chǎn)生的作用之和。在活性成分為(1)共同配制并在組合制劑中同時給藥或遞送時；(2)作為單獨的制劑交替或并行遞送時；或(3)通過某種其它方案遞送時，有可能實現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。在以交替的療法遞送時，協(xié)同效應(yīng)可以在將化合物(例如在單獨的片劑、丸劑或膠囊中)順序給藥或遞送時實現(xiàn)，或者通過在單獨的注射器中的不同注射劑來實現(xiàn)。一般來說，在交替療法期間，將每個活性成分的有效劑量順序給藥(即依次地)，而在聯(lián)合治療中，將兩種或更多種活性成分的有效劑量一起給藥。
在又一個實施方案中，本申請?zhí)峁┝酥委熁颊叩牟《靖腥镜姆椒?，包括對患者給予治療有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯。
在又一個實施方案中，本申請?zhí)峁┝酥委熁颊叩牟《靖腥镜姆椒?，包括對患者給予治療有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，以及至少一種另外的活性劑。
在又一個實施方案中，本申請?zhí)峁┝酥委熁颊叩腍CV的方法，包括對患者給予治療有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯。
在又一個實施方案中，本申請?zhí)峁┝酥委熁颊叩腍CV的方法，包括對患者給予治療有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，以及至少一種抑制HCV聚合酶的另外的活性劑。
在又一個實施方案中，本申請?zhí)峁┝酥委熁颊叩腍CV的方法，包括對患者給予治療有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，以及至少一種另外的活性劑，所述另外的活性劑選自干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護(hù)劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑和治療HCV的其它藥物、或其混合物。
在又一個實施方案中，本申請?zhí)峁┝吮景l(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療病毒感染，例如，HBV/HCV感染。
在又一個實施方案中，本申請?zhí)峁┝酥委熁蝾A(yù)防病毒感染的方法， 包括對有此需要的患者共同給予治療有效量的至少一種式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物，以及至少一種另外的活性劑，所述另外的活性劑選自 (1)干擾素，選自聚乙二醇化的rIFN-α 2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α 2a(Pegasys)、rIFN-α 2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干擾素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干擾素αcon-1(Infergen)、干擾素α-n1(Wellferon)、干擾素α-n3(Alferon)、干擾素-β(Avonex、DL-8234)、干擾素-ω(ωDUROS、Biomed 510)、albinterferon α-2b(Albuferon)、IFN α-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干擾素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化的干擾素λ-1(聚乙二醇化的IL-29)、belerofon、及其混合物； (2)利巴韋林及其類似物選自利巴韋林(Rebetol、Copegus)、他立韋林(Viramidine)、及其混合物； (3)HCV NS3蛋白酶抑制劑，選自boceprevir(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韋(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191、及其混合物； (4)α-葡糖苷酶1抑制劑，選自西戈韋(MX-3253)、米格列醇、UT-231B、及其混合物； (5)肝保護(hù)劑，選自IDN-6556、ME 3738、LB-84451、水飛薊賓、MitoQ、及其混合物； (6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑，選自R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他濱(NM-283)、MK-0608、及其混合物； (7)HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑，選自PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190、及其混合物； (8)HCV NS5A抑制劑，選自AZD-2836(A-831)、A-689、及其混合物； (9)TLR-7激動劑，選自ANA-975、SM-360320、及其混合物； (10)親環(huán)蛋白抑制劑，選自DEBIO-025、SCY-635、NIM811、及其混合物； (11)HCV IRES抑制劑，選自MCI-067， (12)藥代動力學(xué)增強劑選自BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、羅紅霉素、及其混合物；和 (13)用于治療HCV的其它藥物，選自胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴土昔單抗、MDX-1106(ONO-4538)、奧谷法奈、VX-497(美泊地布)、及其混合物。
在又一個實施方案中，本申請?zhí)峁┝擞糜谡{(diào)節(jié)toll樣受體7的方法，包括使具有toll樣受體7的細(xì)胞接觸有效量的式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物和/或酯。術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指使toll樣受體7與式I、Ia、Ib、II、III、或IV的化合物接觸，所述化合物為例如，toll樣受體7的激動劑或部分激動劑。
在又一個實施方案中，本申請?zhí)峁┝嗽谟写诵枰幕颊咧姓T導(dǎo)干擾素(或IFN-a)產(chǎn)生的方法，包括對患者給予治療有效量的至少一種式I、Ia、Ib、II、IIa、III、或IV的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯。
實施例 實施例A的合成 反應(yīng)路線1
化合物2 將2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺(1g、4.78mmol)(1)、α，α’-二溴-間二甲苯(2.52g、9.56mmol)和無水碳酸鉀(1.32g、9.56mmol)在DMF(10mL)中合并并在室溫攪拌5小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(120mL)稀釋，用水(2x)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠上的色譜法純化，使用含0-10％甲醇的乙酸乙酯作為洗脫劑。將適當(dāng)?shù)募壏终舭l(fā)，得到9-(3-溴甲基-芐基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺(2)(1.1g，2.80mmol，59％)。MS392/394(MH+)。
化合物3 將9-(3-溴甲基-芐基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺(2)(1g，2.54mmol)溶解于乙腈(10mL)中。在5分鐘內(nèi)分多個部分加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.5g，8.4mmol)。將混合物室溫攪拌1小時，然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用10％Na2S2O3水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發(fā)。粗的8-溴-9-(3-溴甲基-芐基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺(3)(～1g)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
實施例A 將粗的8-溴-9-(3-溴甲基-芐基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺(3)(～1g)溶解于二氯甲烷(10mL)中并加入吡咯烷(1mL)。將反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜，然后真空蒸發(fā)。將殘余物(4)溶解于甲醇(20mL)中并加入50％KOH水溶液(2mL)?；旌衔锛訜峄亓鳎钡紿PLC分析顯示起始原料完全消失(～3小時)。然后將混合物冷卻到環(huán)境溫度并加入濃HCl水溶液(5mL)。繼續(xù)加熱回流1小時，其后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)到干燥。固體殘余物用甲醇提取三次以與鹽分離。將甲醇溶液真空蒸發(fā)并將粗產(chǎn)物通過反相制備性HPLC純化(5-45％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-(3-吡咯烷-1-基甲基-芐基)-9H-嘌呤-8-醇(實施例A)(450mg，1.13mmol)，為帶黃色的固體，為其鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO)δ10.09(s，1H)，9.78(br，1H)，7.47-7.33(m，4H)，6.54(br，2H)，4.87(s，2H)，4.32(d，J＝5.1，2H)，4.23(t，J＝4.5Hz，2H)，3.56(t，J＝4.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.38-3.00(m，4H)，2.05-1.75(m，4H)。MS399(MH+)。
實施例B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、和N使用與用于制備實施例A的那些相似的方法制備，不同之處在于將吡咯烷替換為用于這些實施例中各自適當(dāng)?shù)陌贰?br> 實施例B
6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-(3-嗎啉-4-基甲基-芐基)-9H-嘌呤-8-醇 1H-NMR(DMSO)δ10.08(s，1H)，9.85(br，1H)，7.55-7.35(m，4H)，6.53(br，2H)，4.89(s，2H)，4.32(s，2H)，4.23(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.66-3.52(m，4H)，3.25(s，3H)，3.25-3.02(m，4H)。MS415(MH+)。
實施例C
6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-芐基]-9H-嘌呤-8-醇 1H-NMR(DMSO)δ11.6(br，2H)，10.75(s，1H)，7.59-7.33(m，4H)，4.89(s，2H)，4.37-4.28(m，4H)，3.60-3.27(m，10H)，3.26(s，3H)，2.80(s，3H)。MS428(MH+)。
實施例D
6-氨基-9-{3-[(環(huán)丙基甲基-氨基)-甲基]-芐基}-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇 1H-NMR(DMSO)δ10.89(s，1H)，9.18(br，2H)，7.50-7.32(m，4H)，5.58(br，2H)，4.89(s，2H)，4.32(t，J＝4Hz，2H)，4.09(t，J＝4.5Hz，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.80-2.74(m，2H)，1.10-1.03(m，1H)，0.57-0.52(m，2H)，0.34-0.30(m，2H)。MS399(MH+)。
實施例E
6-氨基-9-(3-咪唑-1-基甲基-芐基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇 1H-NMR(DMSO)δ10.85(s，1H)，9.28(s，1H)，7.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.40-7.26(m，4H)，5.42(s，2H)，5.40(br，2H)，4.87(s，2H)，4.29(t，J＝4.5Hz，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)。MS396(MH+)。
實施例F
6-氨基-9-[3-(3，5-二甲基-哌啶-1-基甲基)-芐基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇(順式和反式的混合物)；MS441(MH+)。
實施例G
6-氨基-9-[3-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-芐基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇 1H-NMR(DMSO)δ11.31(br，1H)，10.90(s，1H)，7.60-7.36(m，4H)，5.10(br，2H)，4.91(s，2H)，4.33(t，J＝4.5Hz，2H)，4.26(m，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.18(d，J＝11.7Hz，2H)，2.65-2.50(m，2H)，1.07(d，J＝6.3Hz，6H)。MS443(MH+)。
實施例H
6-氨基-9-[3-(2，3-二氫-吲哚-1-基甲基)-芐基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇 1H-NMR(DMSO)δ9.94(s，1H)，7.32-7.15(m，4H)，7.01(d，J＝6.9Hz，1H)，6.93(t，J＝7.2Hz，1H)，6.59-6.49(m，2H)，6.46(s，2H)，4.84(s，2H)，4.23(t，J＝4.5Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.55(t，J＝4.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.19(t，J＝8.4Hz，2H)，2.85(t，J＝8.4Hz，2H)。MS447(MH+)。
實施例I
6-氨基-9-[3-(1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-芐基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇 1H-NMR(DMSO)δ11.31(br，1H)，10.42(s，1H)，7.63-7.34(m，8H)，6.77(br，2H)，4.91(s，2H)，4.60-4.52(m，6H)，4.26(t，J＝4.5Hz，2H)，3.56(t，J＝4.5Hz，2H)，3.24(s，3H)。MS447(MH+)。
實施例J
6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-(3-哌啶-1-基甲基-芐基)-9H-嘌呤-8-醇 1H-NMR(DMSO)δ10.67(s，1H)，10.08(br，1H)，7.51-7.34(m，4H)，4.90(s，2H)，4.51(br，2H)，4.30-4.20(m，4H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.30-3.20(m，2H)，2.87-2.74(m，2H)，1.80-1.25(m，6H)。MS413(MH+)。
實施例K
6-氨基-9-[3-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-芐基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇 1H-NMR(DMSO)δ10.90(s，1H)，10.85(br，1H)，7.58-7.34(m，4H)，4.91(s，2H)，4.30-4.20(m，4H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.30-2.90(m，5H)，2.25-1.95(m，4H)。MS431(MH+)。
實施例L
6-氨基-9-[3-(3，3-二氟-哌啶-1-基甲基)-芐基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇 1H-NMR(DMSO)δ11.05(br，1H)，11.00(s，1H)，7.53-7.38(m，4H)，4.92(s，2H)，4.38-4.29(m，4H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.26(s，3H)，3.05-2.90(m，2H)，2.20-1.85(m，4H)。MS449(MH+)。
實施例M
9-(3-((吡啶-2-基氨基)甲基)芐基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇 1H-NMR(DMSO)δ10.47(s，1H)，8.53(br，2H)，8.09(d，J＝6.3Hz，1H)，7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)7.28(d，J＝7.5Hz，1H)7.12-7.03(m，3H)，6.91(t，J＝7.5Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.84(s，2H)，4.25(t，J＝4.5Hz，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.27(s，3H)。MS422(MH+)。
實施例N
9-(3-(氮雜環(huán)丁烷基-1-基甲基)芐基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-醇 1H NMR(DMSO)δ2.17-2.41(m，2H)，3.25(s，3H)，3.59(t，3H，J＝4.5Hz)，3.82-4.02(m，4H)，4.28(d，2H，J＝6Hz)，4.39(t，2H，J＝4.5Hz)，4.90(s，2H)，7.35-7.44(m，4H)，11.32(s，1H)。LCMSm/z，C19H24N6O3++H，在3.5分鐘運行的第1.61分鐘觀察到385.2，梯度為含5-95％CH3CN的H2O。
實施例O的合成 反應(yīng)路線2
化合物5 將粗的8-溴-9-(3-溴甲基-芐基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺(～70mg)溶解于DMF(2mL)中。加入2-羥基吡啶(100mg)和無水碳酸鉀(100mg)并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在用乙酸乙酯(100mL)稀釋之后，溶液用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。使用與用于將化合物4轉(zhuǎn)化為實施例A相似的方法將粗產(chǎn)物(5)轉(zhuǎn)化為1-((3-((6-氨基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(實施例O，41mg)。
1H-NMR(DMSO)δ10.54(s，1H)，7.72(d，J＝7Hz，1H)，7.40(t，J＝7Hz，1H)，7.29(t，J＝7.2Hz，1H)，7.22-7.11(m，3H)，6.38(d，J＝9Hz，1H)，6.20(t，J＝6.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.84(s，2H)，4.31(t，J＝4.5Hz，2H)，3.60(t，J＝4.5Hz，2H)，3.27(s，3H)。MS423(MH+)。
實施例P的合成 反應(yīng)路線3
實施例P 將6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-(3-吡咯烷-1-基甲基-芐基)-9H-嘌呤-8-醇(實施例A)(31mg，0.078mmol)溶解于DMF(2mL)中。加入無水碳酸鉀(50mg)，隨后加入對甲氧基芐基氯(13.7μL，0.101mmol)。將混合物室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。通過制備性HPLC純化(5-60％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到6-氨基-7-(4-甲氧基-芐基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-(3-吡咯烷-1-基甲基-芐基)-7，9-二氫-嘌呤-8-酮(實施例P)(6mg)，為其鹽酸鹽。
1H-NMR(CDCl3)δ12.54(br，1H)，7.85-6.88(m，10H)，5.24(s，2H)，5.14(s，2H)，4.66(s，2H)，4.20(br，2H)，3.81(s，3H)，3.72(br，2H)，3.58(br，2H)，3.36(s，3H)，2.85(br，2H)，2.25-2.00(m，4H)。MS519(MH+)。
實施例Q的合成 反應(yīng)路線4
將6-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-9-(3-吡咯烷-1-基甲基-芐基)-9H-嘌呤-8-醇(實施例A)(60mg，0.15mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。加入N，N-二異丙基乙基胺(0.1mL)并將混合物冷卻到0℃。加入氯甲酸乙酯(0.04mL，0.42mmol)。在攪拌30分鐘之后，反應(yīng)用水淬滅并真空濃縮。通過制備性反相HPLC純化(5-45％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)芐基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-基乙基碳酸酯(實施例Q)(24mg)為白色玻璃狀固體，為其鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO)δ9.99(br，1H)，7.45-7.32(m，4H)，7.08(br，2H)，4.89(s，2H)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H)，4.29(t，J＝4.5Hz，2H)，4.20(br，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.15-2.85(m，4H)，1.92-1.78(m，4H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。MS471(MH+)。
實施例R，S，T，U，和V使用與用于制備實施例Q的那些相似的方法制備，不同之處在于將氯甲酸乙酯替換為氯甲酸異丙基酯并為這些實施例中的每一個使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚稀?br> 實施例R
9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)芐基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-基異丙基碳酸酯從實施例A制備。
1H-NMR(DMSO)δ10.65(br，1H)，7.55-7.37(m，4H)，7.10(b r，2H)，5.11(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.33-4.25(m，4H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.36-3.26(m，2H)，3.26(s，3H)，3.08-2.95(m，2H)，2.05-1.80(m，4H)，1.33(d，J＝6.3Hz，6H)。MS485(MH+)。
實施例S
9-(3-((4-氟哌啶-1-基)甲基)芐基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-基異丙基碳酸酯從實施例K制備。
1H-NMR(DMSO)δ10.95(br，1H)，7.59-7.38(m，4H)，7.10(br，2H)，5.10(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.33-4.23(m，4H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.36-2.87(m，5H)，3.26(s，3H)，2.25-1.95(m，4H)，1.33(d，J＝6.3Hz，6H)。MS517(MH+)。
實施例T
9-(3-(哌啶-1-基甲基)芐基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-基異丙基碳酸酯從實施例J制備。
1H NMR(CD3OD)δ1.43(d，6H，J＝6Hz)，1.72-1.97(m，6H)，2.95(t，4H，J＝9.3Hz)，3.38(s，3H)，3.75(t，2H，J＝4.5，9Hz)，4.28(s，2H)，4.62(t，2H，J＝4.5，9Hz)，5.11(s，2H)，5.21-5.31(m，1H)，7.48(d，2H，J ＝4.2Hz)，7.56(d，1H，J＝3.6Hz)，7.66(s，1H)。LCMSm/z，C25H34N6O5++H，在3.5分鐘運行的第2.31分鐘觀察到499.2，梯度為含5-95％CH3CN的H2O。
實施例U
9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)芐基)-6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-8-基異丙基碳酸酯從實施例C制備。
1H NMR(CD3OD)δ1.43(d，6H，J＝6Hz)，3.0(s，4H)，3.39(s，3H)，3.64(s，2H)，3.77(t，2H，J＝4.5Hz)，4.49(s，2H)，4.63(t，2H，J ＝4.5Hz)，5.11(s，2H)，5.23-5.31(m，1H)，7.46-7.62(m，3H)，7.72(s，1H)。LCMSm/z，C25H35N7O5++H，在3.5分鐘運行的第2.09分鐘觀察到514.2，梯度為含5-95％CH3CN的H2O。
實施例V
9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)芐基)-6-氨基-2-丁氧基-9H-嘌呤-8-基異丙基碳酸酯從實施例W制備。
1H NMR(DMSO)δ0.89(t，3H，J＝7.2Hz)，3.17(d，6H)，1.29-42(m，2H)，1.62(q，2H，J＝7.5)，1.79-2.02(m，4H)，2.91-3.08(m，2H)，3.21-3.36(m，2H)，4.17(t，2H，J＝6.6)，4.29(d，2H，J＝6)，4.89(s，2H)，5.06-5.15(m，1H)，7.38-7.57(m，4H)，10.95(s，1H)。LCMSm/z，C25H34N6O4++H，在3.5分鐘運行的第2.64分鐘觀察到483.2，梯度為含5-95％CH3CN的H2O。
實施例W的合成 反應(yīng)路線5
化合物6 將2-氯腺嘌呤(1.53g，9.03mmol)分到三個微波管(10-20mL)中，每個微波管包含1-丁醇(10mL)和t-BuOK(5mL，1M，在THF中)。將各微波管加熱到170℃，保持40分鐘。將三個反應(yīng)混合物合并，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑并在閃蒸塔(flash colum)上純化產(chǎn)物，用含10％甲醇的乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)溶劑，得到1.33g(70％)的2-丁氧基-9H-嘌呤-6-胺(6)，為灰白色固體。1H NMR(DMSO)δ0.919(t，3H)，1.39(m，2H)，1.62(m，2H)，4.09(t，2H)，6.00(s，2H)，7.44(s，1H)。LCMSm/z，C9H13N5O++H，在3.5分鐘運行的第1.34分鐘觀察到208.1，梯度為含5-95％CH3CN的H2O。
實施例W從化合物6制備，使用與用于制備實施例A相似的方法。
1H NMR(DMSO)δ0.89(t，3H，J＝7.2Hz)，1.29-1.42(m，2H)，1.60(q，2H，J ＝7.2)，1.77-2.04(m，4H)，2.97-3.10(m，2H)，3.26-3.37(m，2H)，4.12(t，2H，J＝7)，4.30(d，2H，J＝6)，4.89(s，2H)，7.30-7.50(m，4H)，10.26(s，1H)。LCMSm/z，C21H28N6O2++H，在3.5分鐘運行的第2.50分鐘觀察到397.2，梯度為含5-95％CH3CN的H2O。
實施例X的合成 反應(yīng)路線6
實施例X 將實施例D(40mg，0.100mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中并冷卻到0℃。加入二異丙基乙基胺(0.1mL)，然后依次加入甲烷磺酰氯(0.012mL，0.154mmol)。在0℃攪拌1小時之后，反應(yīng)混合物用水(1mL)淬滅并蒸發(fā)到干燥。通過反相制備性HPLC純化(5-60％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到實施例X(23mg)。
1H-NMR(DMSO)δ9.96(s，1H)，7.34-7.18(m，4H)，6.45(br，2H)，4.85(s，2H)，4.37(s，2H)，4.24(t，J＝4.5Hz，2H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.94(s，3H)，2.91(d，J＝6.9Hz，2H)，0.88-0.78(m，1H)，0.35-0.29(m，2H)，0.04-0.00(m，2H)。MS477(MH+)。
實施例Y的合成 反應(yīng)路線7
實施例Y 將實施例A(30mg，0.075mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。加入二異丙基乙基胺(0.1mL)，然后加入異氰酸乙酯(0.05mL)。在環(huán)境溫度攪拌過夜之后，將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)到干燥。通過反相制備性HPLC純化(5-60％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到實施例Y(23mg)，為白色固體，為其鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO)δ10.96(br，1H)，8.87(t，J＝5.7Hz，1H)，7.57-7.36(m，4H)，4.95(s，2H)，4.32-4.25(m，4H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.36-3.25(m，4H)，3.05-2.92(m，2H)，2.02-1.80(m，4H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)。MS470(MH+)。
實施例Z的合成 反應(yīng)路線8
實施例Z 將實施例D(40mg，0.10mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。加入N，N-二異丙基乙基胺(0.1mL)并將混合物冷卻到0℃。加入氯甲酸乙酯(0.021mL，0.22mmol)。在攪拌30分鐘之后，反應(yīng)用水淬滅并真空濃縮。通過制備性反相HPLC純化(5-60％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到實施例Z(17mg)，為白色固體。
1H-NMR(DMSO)δ7.32-7.11(m，4H)，7.06(br，2H)，4.85(s，2H)，4.45(s，2H)，4.36(q，J＝7.5Hz，2H)，4.28(t，J＝4.5Hz，2H)，4.02(br，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.06-2.97(m，2H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，1.22-1.02(m，3H)，0.93-0.81(m，1H)，0.38-0.29(m，2H)，0.12-0.05(m，2H)。MS543(MH+) 實施例AA和實施例AB的合成 反應(yīng)路線9
實施例AA和AB 將實施例D(40mg，0.10mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。加入N，N-二異丙基乙基胺(0.1mL)，然后加入異氰酸乙酯(0.05mL)。在環(huán)境溫度攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)到干燥。通過反相制備性HPLC純化(5-60％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到實施例AA(4mg)和實施例AB(6.5mg)，為白色固體。
實施例AA1H-NMR(DMSO)δ9.93(s，1H)，7.30-7.09(m，4H)，6.44(br，2H)，6.30(m，1H)，4.82(s，2H)，4.46(s，2H)，4.24(t，J＝4.5Hz，2H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.10-2.94(m，4H)，0.96(t，J＝6.9Hz，3H)，0.93-0.81(m，1H)，0.34-0.25(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)。MS470(MH+)。
實施例AB1H-NMR(DMSO)δ8.88(m，1H)，7.30-7.05(m，4H)，6.29(m，1H)，4.90(s，2H)，4.46(s，2H)，4.29(t，J＝4.5Hz，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.30(m，2H)，3.26(s，3H)，3.08-2.94(m，4H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)，0.90-0.80(m，1H)，0.34-0.25(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)。MS541(MH+)。
AC的合成 反應(yīng)路線10
化合物7 將2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-6-胺(1)(1.28g，6.12mmol)，δ-溴-間甲苯基氰(1.37g，7.0mmol)，和碳酸鉀(0.97g，7.0mmol)在DMF(10mL)中合并并在室溫攪拌4小時?；旌衔镉靡宜嵋阴?200mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。殘余物從乙酸乙酯結(jié)晶，得到3-((6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(7)(1.0g)，為白色固體。
化合物9 將3-((6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(7)(1.0g)懸浮于乙腈中。在10分鐘內(nèi)分多個小的部分加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.0g)。在攪拌1小時之后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用10％Na2S2O3水溶液，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)到干燥。將粗的3-((6-氨基-8-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(8)溶解于甲醇(50mL)中并加入50％KOH水溶液(1mL)。將混合物加熱回流3小時，然后真空濃縮。產(chǎn)物用乙酸乙酯提取，合并的有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。通過硅膠上的快速色譜法純化(洗脫劑含0-10％MeOH的乙酸乙酯)，得到3-((6-氨基-8-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(9)(0.45g)，為粉紅色的固體。
化合物10 將3-((6-氨基-8-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(9)(50mg)溶解于乙腈(2mL)中。加入6N HCl水溶液(2mL)并將混合物室溫攪拌過夜。在蒸發(fā)到干燥之后，將殘余物溶解于DMF(1mL)中。加入碳酸鉀(100mg)和碘乙烷(0.02mL)并將混合物室溫攪拌5小時。在用水(20mL)稀釋之后，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。通過硅膠上的快速色譜法純化(洗脫劑含0-10％MeOH的乙酸乙酯)，得到3-((6-氨基-7-乙基-2-(2-甲氧基乙氧基)-8-氧代-7，8-二氫嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(10)(35mg)，為無色玻璃狀物。
實施例AC 將3-((6-氨基-7-乙基-2-(2-甲氧基乙氧基)-8-氧代-7，8-二氫嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈(35mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中并冷卻到0℃。加入1M DIBAL的甲苯溶液(0.5mL)。在攪拌1小時之后，反應(yīng)用水淬滅并加入飽和的Rochelle鹽溶液。在劇烈攪拌30分鐘之后，混合物用二氯甲烷提取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物(11)溶解于甲醇(1mL)和乙酸(0.5mL)中。加入吡咯烷(0.1mL)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(100mg)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時，然后蒸發(fā)到干燥。將殘余物溶解于HCl水溶液/乙腈中并且通過制備性反相HPLC純化(5-60％乙腈/40mM HCl水溶液)，得到實施例AC(9mg)，為其鹽酸鹽，為無色玻璃狀物。
1H-NMR(DMSO)δ10.66(br，1H)，7.54-7.29(m，4H)，6.74(br，2H)，4.92(s，2H)，4.31-4.25(m，4H)，3.97(m，2H，在水峰下)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.35-3.25(m，2H)，3.07-2.95(m，2H)，2.05-1.80(m，4H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。MS427(MH+)。
實施例AD的合成 反應(yīng)路線11
化合物12 向2-氯腺嘌呤(1.7g，10.18mmol)在DMF(10mL)的懸浮液中加入K2CO3(1.4g，10.18mmol)，2-溴甲基苯甲腈(2g，10.18mmol)。使反應(yīng)在80℃反應(yīng)。在反應(yīng)完成之后，反應(yīng)混合物用水稀釋，然后收集沉淀物。固體用水洗滌，然后用醚酯洗滌。將產(chǎn)物(12)高真空干燥。MS285(MH+)。
化合物13 在室溫向含正-BuOH(10ml)的燒瓶加入NaH(60％，840mg，21mmol)。將反應(yīng)混合物室溫攪拌5分鐘。然后加入化合物12(2.4g，8.4mmol)。使混合物在120℃反應(yīng)約半小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用NH4Cl飽和溶液洗滌并用DCM提取。有機層用Na2SO4干燥并過濾。將濾液濃縮，并通過硅膠柱純化殘余物(13)，使用DCM/MeOH作為溶劑。
1H NMR(d6-DMSO)δ0.90(t，3H)，1.33-1.41(m，2H)，1.58-1.67(m，2H)，4.19(t，2H)，5.32(s，2H)，7.22(s，2H)，7.52-7.84(m，4H)，8.06(s，1H)；323(MH+)。
實施例AD從化合物13制備，使用與用于制備實施例AC相似的方法，不同之處在于將化合物10替換為化合物13。
1H NMR(CD3OD)δ0.99(t，3H)，1.46-1.54(m，2H)，1.76-1.1.83(m，2H)，2.01-2.11(m，2H)，2.15-2.17(m，2H)，3.16-3.18(m，2H)，3.45-3.47(m，2H)，3.61(s，3H)，4.36(s，2H)，4.54(t，2H)，5.14(s，2H)，7.48-7.60(m，4H)；MS411(MH+)。
實施例AE，AF，AG和AH使用與用于制備實施例AD的那些相似的方法制備，不同之處在于在7-N烷基化步驟中使用適當(dāng)?shù)牡饣飦碇苽湎鄳?yīng)的化合物。
實施例AE
1H NMR(CD3OD)δ0.99(t，3H)，1.47-1.54(m，2H)，1.77-1.86(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，2.10-2.16(m，2H)，3.15-3.19(m，2H)，3.44-3.47(m，2H)，4.37(s，2H)，4.56(t，2H)，4.70(s，2H)，5.08-5.26(m，4H)，5.98-6.07(m，1H)，7.44-7.63(m，4H)；MS437(MH+)。
實施例AF
1H NMR(CD3OD)δ0.41-0.42(m，2H)，0.53-0.56(m，2H)，0.99(t，3H)，1.53-1.57(m，1H)，1.47-1.55(m，2H)，1.78-1.84(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)，2.14-2.17(m，2H)，3.15-3.19(m，2H)，3.44-3.47(m，2H)，3.97(d，2H)，4.38(s，2H)，4.55(t，2H)，5.16(s，2H)，7.50-7.61(m，4H)；MS451(MH+)。
實施例AG
1H(CD3OD)δ0.90-1.01(m，6H)，1.46-1.54(m，2H)，1.69-1.84(m，4H)，2.00-2.04(m，2H)，2.15-2.17(m，2H)，3.16-3.19(m，2H)，3.44-3.47(m，2H)，4.04(m，2H)，4.37(s，2H)，4.56(t，2H)，5.16(s，2H)，7.46-7.61(m，2H)；MS439(MH+)。
實施例AH
1H NMR(CD3OD)δ0.99(t，3H)，1.46-1.54(m，2H)，1.59(d，6H)，1.77-1.82(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，2.15-2.18(m，2H)，3.16-3.20(m，2H)，3.45-3.49(m，2H)，4.38(s，2H)，4.55(t，3H)，5.11(s，2H)，7.48-7.60(m，4H)；MS439(MH+)。
實施例AI的合成 反應(yīng)路線12
化合物14使用與用于制備化合物13相似的方法制備，不同之處在于使用環(huán)丁醇代替正-BuOH。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.95(m，2H)，2.14-2.44(m，4H)，5.13-5.18(m，1H)，5.30(s，2H)，5.94(s，2H)，7.44-7.64(m，5H)；MS321(MH+)。
實施例AI使用反應(yīng)路線12中所示并與用于制備實施例AC的方法相似的方法制備。中間體和實施例AC的光譜數(shù)據(jù)如下所示。
化合物15 1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.88(m，2H)，2.11-2.45(m，4H)，5.14-5.16(m，1H)，5.30(s，2H)，6.23(s，2H)，7.44-7.65(m，4H)；MS399(MH+)。
化合物16 1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.77(m，2H)，1.96-2.17(m，2H)，2.29-2.38(m，2H)，4.02(s，3H)，5.01-5.08(m，3H)，5.91(s，2H)，7.32-7.56(m，4H)；MS351(MH+)。
化合物17 1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.88(m，2H)，3.20-3.37(m，4H)，5.00-5.02(m，2H)，5.19-5.20(m，1H)，7.45-7.68(m，4H)；MS337(MH+)。
實施例AI 1H NMR(CD3OD)δ1.73-2.28(m，8H)，2.44-2.48(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，4.44-4.48(m，2H)，4.37(s，2H)，5.10(s，2H)，5.25-5.34(m，1H)，7.49-7.59(m，4H)；MS395(MH+)。
實施例AJ的合成 反應(yīng)路線13
實施例AJ使用反應(yīng)路線13中所示并與用于制備實施例AC的方法相似的方法制備。中間體和實施例AJ的光譜數(shù)據(jù)如下所示。
化合物18 1H NMR(DMSO)δ1.47-1.56(m，2H)，1.64-1.74(m，2H)，3.33-3.43(m，2H)，4.16(t，2H)，7.05(s，2H)，7.87(s，1H)，12.55(bs，1H)；MS224(MH+)。
化合物19 1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.74(m，2H)，1.81-1.87(m，2H)，3.69(t，2H)，5.27(s，2H)，6.52(s，2H)，7.39-7.68(m，5H)；MS339(MH+)。
化合物20 1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.76(m，2H)，1.82-1.87(m，2H)，3.69(t，2H)，4.32(t，2H)，5.28(s，2H)，6.57(s，2H)，7.39-7.63(m，4H)；MS419(MH+)。
化合物21 1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.74(m，2H)，1.81-1.87(m，2H)，3.69(t，2H)，4.07(s，3H)，4.29(t，2H)，5.08(s，2H)，5.81(s，2H)，7.37-7.61(m，4H)；MS369(MH+)。
化合物22 1H NMR(CD3OD)δ1.69-1.70(m.2H)，1.87-1.91(m，2H)，3.63(t，2H)，4.56(t，2H)，5.11(s，2H)，7.56-7.82(4H)；MS355(MH+)。
實施例AJ 1H NMR(CD3OD)δ1.66-1.72(m，2H)，1.87-1.93(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)，2.15-2.18(m，2H)，3.15-3.19(m，2H)，3.45-3.49(m，2H)，3.62(t，2H)，4.38(t，2H)，4.58(t，2H)，5.12(s，2H)，7.47-7.61(m，4H)；MS413(MH+)。
實施例AK和實施例AL的合成 反應(yīng)路線14
實施例AK和實施例AL使用反應(yīng)路線14中所示并與用于制備實施例AC的方法相似的方法制備。在第一個步驟中使用的溴化物(23)是通過在室溫下或在40℃用在乙腈中的NBS處理相應(yīng)的苯甲基化合物制備的。中間體和實施例AK和實施例AL的光譜數(shù)據(jù)如下所示。
化合物23 1H NMR(CDCl3)δ3.43(s，3H)，3.75(t，2H)，4.47(s，2H)，5.28(s，2H)，5.85(s，2H)，7.47-7.65(m，4H)；MS359(MH+)。
化合物24 1H NMR(CD3OD)δ3.40(s，3H)，3.73(s，2H)，4.47(s，2H)，5.38(s，2H)，7.58-7.62(m，2H)，7.84(s，1H)；MS437(MH+)。
化合物25 1H NMR(CDCl3)δ3.41(s，3H)，3.74(t，2H)，4.09(s，3H)，4.44(t，2H)，5.06(s，2H)，5.48(s，2H)，7.42-7.61(m，3H)；MS389(MH+)。
化合物26 1H NMR(CDCl3)δ3.41(s，3H)，3.72-3.76(m，2H)，3.89(s，3H)，4.09(s，3H)，3.42-3.47(m，2H)，5.00(s，2H)，5.48(s，2H)，7.45-7.62(m，3H)；MS385(MH+)。
實施例AK 1H NMR(CD3OD)δ2.02-2.06(m，2H)，2.20-2.23(m，2H)，3.10-3.16(m，2H)，3.40(s，3H)，3.54-3.58(m，2H)，3.76(t，2H)，4.63(t，2H)，5.10(s，2H)，7.52-7.59(m，2H)，7.74(s，1H)；MS433(MH+)。
實施例AL 1H NMR(CD3OD)δ2.01-2.03(m，2H)，2.15-2.19(m，2H)，3.18-3.23(m，2H)，3.41(s，3H)，4.44-3.49(m，2H)，3.77(t，2H)，3.93(s，3H)，4.36(s，2H)，4.66(t，2H)，5.03(s，2H)，7.11(d，1H)，7.52-7.58(m，2H)；MS429(MH+)。
實施例AM的合成 反應(yīng)路線15
實施例AM使用反應(yīng)路線15中所示并與用于制備實施例AC的方法相似的方法制備。中間體和實施例AM的光譜數(shù)據(jù)如下所示。
化合物27 1H NMR(CD3OD)δ3.39(s，3H)，3.73(t，2H)，4.45(t，2H)，5.44(s，2H)，7.36(t，1H)，7.78-7.87(m，2H)，8.01(s，1H)；MS343(MH+)。
化合物28 1H NMR(CD3OD)δ3.39(s，3H)，3.72(t，2H)，4.44(t，2H)，5.44(s，2H)，7.37(t，1H)，7.67-7.79(m，2H)；MS421(MH+)。
化合物29 1H NMR(CDCl3)δ3.40(s，3H)，3.73(t，2H)，3.92(s，3H)，4.11(s，3H)，4.46(t，2H)，5.12(s，2H)，6.94(d，1H)，7.14(s，1H)，7.60(dd，1H)；MS385(MH+)。
實施例AM 1H NMR(CD3OD)δ1.97-1.99(m，2H)，2.13-2.16(m，2H)，3.12-3.17(m，2H)，3.37(s，3H)，3.38-3.44(m，2H)，3.72(t，2H)，3.89(s，3H)，4.27(s，2H)，4.56(t，2H)，5.08(s，2H)，7.09(d，1H)，7.33(s，1H)，7.45(dd，1H)；MS429(MH+)。
實施例AN的合成 實施例AN使用反應(yīng)路線16中所示并與用于制備實施例AC的方法相似的方法制備。中間體和實施例AN的光譜數(shù)據(jù)如下所示。
反應(yīng)路線16
化合物30 1H NMR(CD3OD)δ3.40(s.3H)，3.73(t，2H)，4.47(t，2H)，5.36(s，2H)，7.35(t，1H)，7.72-7.86(m，2H)，8.03(s，1H)；MS343(MH+)。
化合物31 1H NMR(CDCl3)δ3.44(s，3H)，3.77(t，2H)，4.53(s，2H)，5.30(s，2H)，6.11(b s，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.64-7.68(m，2H)；MS421(MH+)。
化合物32 1H NMR(CD3OD)δ2.00-2.12(m，2H)，2.13-2.17(m，2H)，3.19-3.22(m，2H)，3.40(s，3H)，3.42-3.54(m，2H)，3.74(t，2H)，4.45(s，2H)，4.54(t，2H)，5.39(s，2H)，7.29(t，1H)，7.52-7.56(m，2H)；MS479(MH+)。
實施例AN 1H NMR(CD3OD)δ2.01-2.06(m，2H)，2.18-2.20(m，2H)，3.18-3.24(m，2H)，3.40(s，3H)，3.51-3.55(m，2H)，3.76-3.79(m，2H)，4.46(s，2H)，4.66-4.69(m，2H)，5.10(s，2H)，7.27(t，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)；MS417(MH+)。
實施例AO使用與用于制備實施例AM(反應(yīng)路線15)相似的方法制備，不同之處在于在第一個步驟中，使用1-溴-(3-氰基苯基)乙烷來將化合物1烷基化。然后使用得自第一個步驟的產(chǎn)物進(jìn)行在反應(yīng)路線15中描述的其余步驟，得到實施例AO。1-溴-(3-氰基苯基)乙烷使用兩步驟操作合成，首先將3-乙?；郊纂孢€原為1-(3-氰基苯基)-乙醇，隨后轉(zhuǎn)化為1-溴-(3-氰基苯基)乙烷。實施例AP、AQ、AR、和AS使用與用于制備實施例AN(反應(yīng)路線16)的那些相似的方法制備，在第一個烷基化步驟中使用適當(dāng)?shù)匿寤铩τ诨衔顰P，在還原胺化過程中使用Na(CN)3BH代替Na(OAc)3BH。這些化合物的結(jié)構(gòu)和光譜數(shù)據(jù)如下所示。
實施例AO
1H NMR(CD3OD)δ2.00-2.20(m，7H)，3.12-3.20(m，2H)，3.38(S，3H)，3.44-3.50(m，2H)，3.74(t，2H)，4.39(s，2H)，4.56-4.64(m，2H)，5.78(q，1H)，7.48-7.69(m，4H)；MS413(MH+)。
實施例AP
1H NMR(CD3OD)δ1.72(d，3H)，1.92-2.18(m，4H)，2.92-3.04(m，2H)，3.19-3.29(m，2H)，3.39(s，3H)，3.75-3.84(m，3H)，4.40(q，1H)，4.64-4.67(m，2H)，5.10-5.13(m，2H)，7.47-7.64(m，4H)；MS413(MH+)。
實施例AQ
1H NMR(CD3OD)δ2.00-2.05(m，2H)，2.08-2.19(m，2H)，3.16-3.21(m，2H)，3.38(s，3H)，3.47-3.52(m，2H)，3.74-3.77(m，2H)，4.49(s，2H)，4.65(t，2H)，5.20(s，2H)，7.90-7.92(m，3H)；MS467(MH+)。
實施例AR
1H NMR(CD3OD)δ3.20-3.35(m，4H)，3.39(s，3H)，3.75-3.78(m，4H)，3.86-3.87(m，2H)，4.00-4.04(m，2H)，4.46(s，2H)，4.65-4.68(m，2H)，5.20(s，2H)，7.90-7.97(m，3H)；MS483(MH+)。
實施例AS
1H NMR(CD3OD)δ1.54-1.58(m，1H)，1.80-1.90(m，5H)，2.99(t，2H)，3.39(s，3H)，3.42(s，2H)，3.76(m，2H)，4.39(s，2H)，4.66(t，2H)，5.20(2H)，7.87-7.93(m，3H)；MS481(MH+)。
實施例AT、AU、AV、和AW使用與用于制備實施例W的那些相似的方法制備，不同之處在于使用NMP作為溶劑并使用不同的醇代替丁醇。對于實施例AT，第一個步驟在200℃進(jìn)行。
實施例AT
1H NMR(DMSO)δ1.84-1.97(m，4H)，2.98-3.00(m，2H)，3.27-3.29(m，2H)，4.30(dd，2H)，4.80-4.90(m，4H)，7.33-7.54(m，4H)，10.70(s，1H)；MS423(MH+)。
實施例AU
1H NMR(DMSO)δ0.05-0.07(m，2H)，0.38-0.40(m，2H)，0.73-0.76(m，1H)，1.51-1.58(m，2H)，1.82-1.98(m，4H)，2.97-3.02(m，2H)，3.26-3.30(m，2H)，4.22-4.30(m，4H)，10.65(s，1H)；MS409(MH+)。
實施例AV
1H NMR(CD3OD)δ1.92-2.20(m，11H)，3.15-3.21(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，4.38(s，2H)，4.50(d，2H)，5.12(s，2H)，7.49-7.60(m，4H)；MS409(MH+)。
實施例AW
1H NMR(DMSO)δ0.27-0.31(m，2H)，0.49-0.61(m，2H)，1.64-1.84(m，1H)，1.84-1.98(m，4H)，2.98-3.01(m，2H)，3.27-3.29(m，2H)，4.29-4.31(m，4H)，5.01(s，2H)，7.34-7.55(m，4H)，10.65(s，1H)；MS395(MH+)。
實施例AX
實施例AX使用與用于制備實施例AC相似的方法制備，不同之處在于將化合物1替換為化合物6.1H NMR(DMSO)δ0.89(t，J＝7.5Hz，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.63(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.80-2.02(m，4H)，2.91-3.04(m，2H)，3.20-3.31(m，2H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，4.21-4.30(m，4H)，4.94(s，2H)，7.00(br，2H)，7.30-7.58(m，4H)，11.23(s，1H)；MS425(MH+)。
實施例AY、AZ和BA使用與用于制備實施例A的那些相似的法制備，不同之處在于將吡咯烷替換為適當(dāng)?shù)陌?。例如，在實施例AZ中將吡咯烷替換為環(huán)己基甲胺。
實施例AY
1H MNR(DMSO)δ1.13(s，6H)，2.68-2.74(m，2H)，3.25(s，3H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，4.05-4.15(m，2H)，4.29(t，J＝4.5Hz，2H)，4.89(s，2H)，7.10(br，2H)，7.49-7.32(m，4H)，8.84(br，2H)，10.71(s，1H)；MS417(MH+)。
實施例AZ
1H NMR(DMSO)δ0.94-0.81(m，2H)，1.08-1.26(m，2H)，1.55-1.77(m，6H)，2.66-2.74(m，2H)，3.25(s，3H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，4.05-4.15(m，2H)，4.26(t，J ＝4.5Hz，2H)，4.88(s，2H)，6.84(br，2H)，7.32-7.48(m，4H)，8.87(br，2H)，10.53(s，1H)；MS441(MH+)。
實施例BA
1H NMR(DMSO)δ1.12-1.57(m，10H)，2.68-2.76(m，2H)，3.25(s，3H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，4.06-4.14(m，2H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，4.89(s，2H)，7.30(br，2H)，7.32-7.51(m，4H)，8.88(br，2H)，10.96(s，1H)；MS457(MH+)。
實施例BB和BC使用與用于制備實施例W的那些相似的方法制備，不同之處在于為不同的化合物使用適當(dāng)?shù)陌贰?br> 實施例BB
1H NMR(DMSO)δ0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.64(五重峰，J＝6.6Hz，2H)，2.96-3.19(m，4H)，3.72-3.92(m，4H)，4.22-4.34(m，4H)，4.92(s，2H)，7.30(br，2H)，7.36-7.58(m，4H)，11.6(s，1H)，11.35(br，1H)；MS314(MH+)。
實施例BC
1H NMR(DMSO)δ0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.62(五重峰，J＝6.6Hz，2H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，4.87(s，2H)，5.42(s，2H)，7.20(br，2H)，7.25-7.40(m，4H)，7.68(s，1H)，7.76(s，H)，8.29(s，1H)，10.90(s，1H)；MS394(MH+)。
實施例BD的合成 反應(yīng)路線17
化合物33 將2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺TFA鹽的樣品(7.58g)溶解于CH3CN(400mL)中并在23℃用Cs2CO3(21.1g)處理5分鐘。然后加入3-(溴甲基)-苯甲醛(4.27g)。一旦使用LCMS和HPLC確定反應(yīng)完成，將其過濾通過玻璃燒結(jié)漏斗上的Na2SO4短柱。將濾液濃縮為橙色固體。在80℃油浴中在攪拌下使用最小量的溫?zé)岬谋鵄cOH(30mL)來溶解固體。緩慢加入H2O(54mL)，并進(jìn)行溫和的攪拌?；鞚岢掷m(xù)存在，如此使反應(yīng)在油浴中冷卻到23℃。開始有橙色油狀物從母液中凝結(jié)出來。加入更多的冰AcOH(5mL)，但是所述油狀物沒有被再吸收回到母液中。將混合物在冰箱中冷卻過夜，橙色油狀物固化。將母液傾析掉，幾乎立即開始長出白色晶體。這些晶體被證明是95％純的化合物33(～1.5g)，通過過濾將其收集。所述橙色的固化的油狀物可以在硅膠上純化(DCM∶MeOH，98∶2，等強度梯度)，得到90％純的33(收率未確定)。1H NMR(CDCl3)δ0.97(t，3H)，1.46-1.55(m，2H)，1.73-1.81(m，2H)，4.11(s，3H)，4.31(t，2H)，5.18(d，4H)，7.47-7.60(m，2H)，7.79-7.86(m，2H)，9.99(s，1H)；MS356(MH+)。
實施例BD 向醛33(90mg)的DMF(1.5mL)溶液加入4-氟哌啶鹽酸鹽(106mg)。加入冰AcOH(90μL)和NaBH(OAc)3(270mg)并將反應(yīng)在23℃攪拌1.5小時。在使用LCMS和HPLC分析確定反應(yīng)完成后，加入12M HCl水溶液(300μL)。第二天，加入1.0M HCl水溶液(1.0mL)以幫助轉(zhuǎn)化。在反應(yīng)完成后，將整個反應(yīng)在C-18反相HPLC柱(洗脫劑0.5％w/vHCl水溶液+CH3CN；5/90到100∶0)上純化，得到胺BD(85.5mg，81％收率)，低壓凍干后作為黃色膠狀物。1H NMR(DMSO)δ0.89(t，3H)，1.32-1.38(m，2H)，1.57-1.63(m，2H)，1.90-2.12(m，5H)，3.07-3.21(m，4H)，4.12(t，2H)，4.28-4.32(m，2H)，4.89(s，2H)，7.36-7.44(m，4H)，10.04(bs，1H)，10.28(s，1H)；MS429(MH+)。
實施例BE和BF使用與用于制備實施例BD的那些相似的方法制備，不同之處在于對于不同的實施例使用適當(dāng)?shù)陌?，并且制備實施例BF的還原胺化步驟在80℃進(jìn)行。
實施例BE
1H NMR(DMSO)δ0.88(t，3H)，1.33-1.40(m，2H)，1.59-1.68(m，2H)，2.26-2.38(m，2H)，3.87-3.99(m，4H)，4.28(t，2H)，4.91(s，2H)，7.30-7.42(m，4H)，11.01(bs，1H)，11.13(s，1H)；MS383(MH+)。
實施例BF
1H NMR(DMSO)δ0.89(t，3H)，1.35-1.42(m，2H)，1.58-1.62(m，2H)，4.13(t，2H)，4.29(d，2H)，4.86(s，2H)，6.49-7.97(m，7H)，10.02(s，1H)；MS420(MH+)。
實施例BG的合成 反應(yīng)路線18
化合物34 將氫化鈉(170mg)加入到過量的異丁醇(10mL)中，直到完全溶解。加入腈12(1.26g)并將混合物在83℃攪拌過夜。將混合物傾倒在含2mL冰醋酸的冰水上并攪拌5分鐘。用EtOAc(3x100mL)提取，用Na2SO4干燥并濃縮。在40G柱上使用ISCO combiflash進(jìn)行色譜分離法，采用固體加載并使用DCM/含20％MeOH的DCM洗脫液，在10倍柱體積內(nèi)進(jìn)行4-40％的梯度，得到異丁基醚34(333mg)。(產(chǎn)物為與相應(yīng)酯的混合物，所述相應(yīng)酯得自腈的還原，其被攜帶并在隨后的反應(yīng)程序中除去)。MS323(MH+)。
實施例BG從化合物34制備，使用與用于制備實施例AI相似的方法。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ0.91-0.93(d J＝6.6Hz，6H)；1.81-2.04(m，5H)；3.00(m，2H)；3.28(m，2H)；3.98-4.01(d J＝6.6Hz，2H)；4.28-4.31(d J＝6.3Hz，2H)；4.91(s，2H)；7.34-7.45(m，3H)；7.51-7.53(d J＝7.2Hz，1H)10.75，(bs，1H)；10.92(s，1H)。MS397(MH+)。
實施例BH使用與用于制備實施例BG相似的方法制備，不同之處在于在第一個步驟中使用3，3，3-三氟丙烷-1-醇，并使混合物在密封管中在94℃反應(yīng)2.5小時。

1H NMR(300MHz，d6 DMSO)δ1.82-1.98(bd，8H)；2.68-2.76(m，2H)；3.02(bm，2H)；3.29(bm，2H)；4.29-4.37(ddd，4H)；4.90(s，2H)，7.36-7.50(m，4H)；10.40(bs，1H)；10.53(s，1H)；MS437(MH+)。
實施例BI的合成 反應(yīng)路線19
向含醛33(230mg)的MeOH(～10mL)溶液中加入高哌啶(又稱為六亞甲基亞胺)(270μL)。加入冰AcOH(100μL)和NaHB(OAc)3(307mg)并將反應(yīng)在23℃攪拌12小時。在使用LCMS和HPLC分析確定反應(yīng)完成后，粗的席夫堿通過PREP HPLC純化。將所有的產(chǎn)物級分合并，用過量的K2CO3中和，濃縮以除去乙腈，并用EtOAc提取(3x30mL)。合并的有機提取物用Na2SO4干燥并且真空濃縮為固體。將得到的固體溶解于溶解于最少量的CH3CN中并加入濃HCl(900μL)，在23℃攪拌30分鐘，然后將整個反應(yīng)直接在制備性C-18反相HPLC柱上純化(洗脫劑0.5％w/v HCl水溶液+CH3CN；在20分鐘內(nèi)為含1-40％ CH3CN的水)，得到胺實施例BI(18mg)，為其凍干的鹽酸鹽。1H NMR(300MHz，d6 DMSO)δ0.89(t，3H)，1.32-1.40(m，2H)，1.54-1.64(m，6H)，1.75-1.77(m，4H)，2.98-3.03(m，2H)，3.21-3.26(m，2H)，4.18(t，2H)，4.27(d，2H)，7.35-7.54(m，4H)，10.22(bs，1H)，10.71(S，1H)；MS425(MH+)。
實施例BJ使用與用于制備實施例BG相似的方法制備，不同之處在于，在第一個步驟中使用四氫呋喃-3-醇并使反應(yīng)混合物在94℃反應(yīng)2小時。

1H NMR(300MHz，d6 DMSO)δ1.81-1.98(bd，8H)；2.09-2.21(m，2H)；3.01(bm，2H)；3.31(bm，2H)；3.66-3.88(m，4H)；4.29-4.31(dJ＝6.0Hz，2H)；4.89，(s，2H)；5.27(bm，1H)；7.35-7.50(m，4H)；10.45(bs，1H)；10.59(s，1H)；MS410(MH+)。
實施例BK使用與用于制備實施例BG相似的方法制備，不同之處在于，在第一個步驟中使用(四氫呋喃-2-基)甲醇并將反應(yīng)混合物在密封管中在94℃反應(yīng)2小時。

1H NMR(300MHz，d6 DMSO)δ1.58-2.01(m，8H)，2.87-3.17(m，2H)，3.37-3.35(m，2H)，3.60-3.77(m，2H)，4.04-4.14(m，3H)，4.30(d，2H)，4.90(s，2H)，7.24-7.50(m，4H)，10.20(bs，1H)，10.39(s，1H)；MS425(MH+)。
實施例BL使用與用于制備實施例BG相似的方法制備，不同之處在于，在第一個步驟中使用2，2，3，3，3-五氟丙醇并將反應(yīng)混合物在密封管中在95℃反應(yīng)9小時。

1H NMR(300MHz，d6 DMSO)δ1.80-1.99(m，4H)，3.01-3.18(m，2H)，3.27-3.32(m，2H)，4.30(d，2H)，4.91-4.99(m，4H)，7.33-7.52(m，4H)，10.48(bs，1h)，10.69(s，1H)；MS472(MH+)。
實施例BM使用與用于制備實施例BG相似的方法制備，不同之處在于在第一個步驟中使用環(huán)戊醇。

1H-NMR(300MHz，DMSO)δ1.54-1.67(m，6H)，1.82-1.98(m，6H)，3.01(m，2H)，3.29(m，2H)，4.29-4.31(d，2H)，4.89(s，2H)，5.32(m，1H)，7.35-7.56(m，4H)，10.49(bs，1H)，10.63(s，1H)；MS409(MH+)。
實施例BN使用與用于制備實施例A相似的方法制備，不同之處在于使化合物2直接與1-甲基哌嗪反應(yīng)(即，沒有進(jìn)行嘌呤環(huán)8位的溴化)。

1H-NMR(DMSO)δ8.04(s，1H)，7.33-7.17(m，6H)，5.24(s，2H)，4.31(t，J＝4.5Hz，2H)，3.60(t，J＝4.5Hz，2H)，3.46(s，2H)，3.27(s，3H)，2.75-2.30(m，8H)，2.40(s，3H)。MS412(MH+) 類似地，實施例BO使用與用于制備實施例A相似的方法制備，不同之處在于，化合物2直接與吡咯烷反應(yīng)(并且沒有進(jìn)行嘌呤環(huán)8位的溴化)。

1H-NMR(DMSO)δ0.33-0.34(m，2H)，0.51-0.55(m，2H)，1.20-1.23(m，1H)，1.81-1.96(m，4H)，2.96-3.01(m，2H)，3.25-3.28(m，2H)，4.15-4.29(m，4H)，5.37(s，2H)，7.40-7.59(m，4H)，8.54(s，1H)；MS379(MH+)。
實施例BP，BQ，BR，BS，和BT使用與用于制備實施例A的那些相似的方法制備，不同之處在于將吡咯烷替換為用于這些實施例中各自適當(dāng)?shù)陌贰?br>
1H-NMR(DMSO)δ11.23(br，1H)，10.69(s，1H)，7.54-7.36(m，4H)，7.10(br，2H)，4.87(s，2H)，4.32(s，2H)，4.27(t，J＝4.5Hz，2H)，3.56(t，J＝4.5Hz，2H)，3.40-3.30(m，2H)，3.23(s，3H)，3.12-3.01(m，2H)，2.50-2.22(m，4H)。MS449(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ10.63(s，1H)，9.94(br，2H)，7.49-7.34(m，4H)，6.94(br，2H)，4.89(s，2H)，4.27(t，J＝4.5Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.99(q，J＝18.9Hz，2H)，3.57(t，J＝4.5Hz，2H)，3.25(s，3H)。MS427(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ10.80(s，1H)，9.79(br，2H)，7.56-7.43(m，4H)，7.05(br，2H)，4.92(s，2H)，4.68-4.58(m，2H)，4.28(t，J＝4.5Hz，2H)，3.83-3.45(m，8H)，3.27(s，3H)，3.22-3.13(m，2H)，2.99(s，3H)，2.20-2.12(m，2H)。MS442(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ11.41(br，1H)，10.75(s，1H)，9.58(br，1H)，9.42(br，1H)，7.60-7.34(m，4H)，7.10(br，2H)，4.89(s，2H)，4.35(s，2H)，4.30(t，J＝4.5Hz，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.68-3.10(m，8H)，3.26(s，3H)，2.18-2.10(m，2H)。MS428(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ11.95(br，1H)，10.88(s，1H)，9.69(br，2H)，7.60-7.35(m，4H)，7.20(br，2H)，4.90(s，2H)，4.38(s，2H)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.55-3.10(m，8H)，3.26(s，3H)。MS414(MH+) 實施例BU和BV使用與用于制備實施例AC的那些相似的方法制備，不同之處在于使用雙(環(huán)丙基甲基)胺或環(huán)丙基甲胺代替吡咯烷。

1H-NMR(DMSO)δ10.46(br，1H)，7.60-7.33(m，4H)，6.80(br，2H)，4.93(s，2H)，4.39(d，J＝4.5Hz，2H)，4.29(t，J＝4.8Hz，2H)，3.98(q，J＝6.6Hz，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.05-2.84(m，4H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.05(m，2H)，0.62-0.53(m，4H)，0.38-0.28(m，4H)。MS481(MH+)
1H-NMR(DMSO)δ9.14(br，2H)，7.50-7.28(m，4H)，6.71(br，2H)，4.92(s，2H)，4.27(t，J＝4.5Hz，2H)4.05-3.93(m，4H)，3.58(t，J＝4.5Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.82-2.72(m，2H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.15-1.00(m，1H)，0.58-0.51(m，2H)，0.35-0.29(m，2H)。MS427(MH+) 實施例BW使用與用于制備實施例AC相似的方法制備，不同之處在于使用4-(溴甲基)苯甲腈代替3-(溴甲基)苯甲腈將化合物1烷基化并隨后將化合物8的相應(yīng)類似物水解為4-((6-氨基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲腈而不與碘乙烷反應(yīng)，并使4-((6-氨基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)苯甲醛與吡咯烷反應(yīng)。

1H-NMR(300MHz，DMSO)δ1.82-1.99(m，4H)，3.01-3.03(m，2H)，3.24-3.28(m，5H)，3.59(t，2H)，4.28-4.31(m，4H)，4.90(s，2H)，7.34-7.55(m，4H)，10.59(bs，2H)；MS399(MH+)。
TLR7報道基因測定方案 A.HEK293測定 1.細(xì)胞培養(yǎng) 用人TLR7基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞和pNiFtyTMNF-kB可誘導(dǎo)的熒光素酶報道基因質(zhì)粒得自Invivogen(San Diego，CA)。DMEM/F12培養(yǎng)基、胎牛血清(FBS)、青霉素-鏈霉素(Pen-Strep)，殺稻瘟菌素和Zeocine得自Invitrogen(Carlsbad，CA)。通過用pNiFty質(zhì)粒穩(wěn)定轉(zhuǎn)染HEK293/TLR7細(xì)胞建立HEK293/TLR7/熒光素酶細(xì)胞系。使細(xì)胞生長在含10％熱滅活FBS的DMEM/F12培養(yǎng)基中，補充有1X Pen-Strep，10μg/mL殺稻瘟菌素和5μg/mL Zeocin。
2.測定程序 為了在報道基因測定中測定TLR7激動劑的EC50和Emax值，將20μL的2X試驗濃度的在細(xì)胞培養(yǎng)基中系列稀釋的化合物加入到得自Corning(Corning，NY)的白色透明底的384孔細(xì)胞培養(yǎng)板的每個孔中。向這個板的每個孔分配包含12,000HEK293/TLR7/熒光素酶細(xì)胞的20μL細(xì)胞培養(yǎng)基。然后將板置于保溫箱(37℃和5％CO2)中并培養(yǎng)2天。在培養(yǎng)之后，將40μL的預(yù)混合的裂解緩沖液/熒光素酶底物溶液分配到每個孔中。裂解緩沖液(5X)和熒光素酶底物得自Promega(Madison，WI)并在即將使用之前將它們以2∶3(v/v)的比例混合。在室溫下培養(yǎng)10分鐘之后，使用VictorLight讀板器(Perkin Elmer，Wellesley，MA)測量熒光信號，每個樣品進(jìn)行0.1秒的積分時間。
使用單位點結(jié)合算法用得自GraphPad(San Diego，CA)的Prism軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。將每種試驗化合物的最大信號(Emax)相對于每個板上的陽性對照(瑞喹莫德)的最大信號標(biāo)準(zhǔn)化。對應(yīng)于最大信號50％的化合物濃度定義為EC50。
本發(fā)明的化合物具有在約0.01-約1000，或約0.1-約500，或約0.1-約300，或約0.1-約200，或約0.1-約100，或約0.1-約50，或低于約500，或低于約400，或低于約300，或低于約200，或低于約100，或低于約50，或低于約20，或低于約10的范圍內(nèi)的HCV EC50值(μM)。
B.PBMC測定 進(jìn)行試驗來確定本發(fā)明的化合物在24小時對人外周血單核細(xì)胞(PMBC)的細(xì)胞因子刺激。該試驗以一式兩份進(jìn)行，使用8點、半對數(shù)稀釋曲線。本發(fā)明的化合物從10μM的DMSO溶液開始稀釋。對細(xì)胞上清液直接進(jìn)行IFNα的測定，并用1∶10稀釋物進(jìn)行TNFα的測定。試驗以類似于Bioorg.Med.Chem.Lett.16，4559，(2006)中所述的方式進(jìn)行。具體地，將冷凍保存的PBMCs解凍，并以750,000細(xì)胞/孔接種在96孔板上的190μL/孔細(xì)胞培養(yǎng)基中。然后將PBMC在37℃、5％ CO2培養(yǎng)1小時。然后，本發(fā)明的化合物以8點、半對數(shù)稀釋滴定加入在10μL細(xì)胞培養(yǎng)基中。將板在37℃和5％CO2培養(yǎng)24小時，然后以1200rpm旋轉(zhuǎn)10min，隨后收集上清液并將其儲存在-80℃。使用Luminex測定儀器，用Luminex和Upstatemulti-plex試劑盒測定細(xì)胞因子分泌?；衔锏腎FN ECmax值是使用上述測定方法測定的化合物在刺激最大IFNα產(chǎn)生時的濃度。
本發(fā)明的化合物的IFN ECmax值在約0.1-約10,000，或約0.1-約1,000，或約0.1-約300，或約0.1-約100，或約0.1-約10，或約0.1-約5，或約0.1-約1，或低于約5000，或低于約3000，或低于約1000，或低于約500，或低于約400，或低于約300，或低于約200，或低于約100，或低于約50，或低于約20，或低于約10，或低于約5，或低于約1。實施例A、C、D、F、J、N、R、W、Y、AI、AJ、AQ、AS、AU、AV、AW、AZ、BE、BG、BH、和BM具有低于約5的IFN ECmax值(nM)。
權(quán)利要求
1.式I或式II的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
X1為-NH-、-O-、亞烷基、被取代的亞烷基、亞烯基、被取代的亞烯基、亞炔基、被取代的亞炔基、二價碳環(huán)基團(tuán)、被取代的二價碳環(huán)基團(tuán)、二價雜環(huán)基團(tuán)、或被取代的二價雜環(huán)基團(tuán)；
D為二價碳環(huán)基團(tuán)或二價雜環(huán)基團(tuán)；
每個L1獨立地為亞烷基或被取代的亞烷基；
每個R1獨立地為-NR4R5；
m為1或2；
L2為共價鍵、-NH-、-O-、或-S-；
R2為H、鹵素、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基，
-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)OR7、-S(O)NR7R8、-S(O)2R7，
-S(O)R7、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8；
L3為-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共價鍵；
R3為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；
R4和R5各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或
R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；
R6為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；
R7和R8各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；或
R7和R8與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；
R9為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；
R10為鹵素、氰基、疊氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羥基、氨基、雜烷基、或被取代的雜烷基；
n為0-5的整數(shù)；和
條件是
(a)在X1為-CH2-、D為1，4-亞苯基、R3-L3-為CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1時，則NR4R5不是(1)4-取代的或4，4-二取代的哌啶或哌嗪(2)-NHCH3；
(b)在X1為-CH2-、D為1，4-亞苯基或1，4-亞哌啶基、R3-L3-為CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1時，則R4和R5都不是被取代的烷基、被取代的雜環(huán)基、被取代的芐基；和
(c)在X1為-CH2-、D為2，5-亞吡啶基、R3-L3-為CH3CH2CH2CH2O-或CH3-O-CH2CH2-O、n＝0、m＝1時，則NR4R5不是吡咯基、哌嗪基、N(CH3)2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
X1為亞烷基或被取代的亞烷基；其中所述被取代的亞烷基包括被一個或多個取代基取代的亞烷基，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、雜烷基、被取代的雜烷基、氰基、疊氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、及其組合。
3.權(quán)利要求1或2中任一項的化合物，其中
m為1；
D為D為亞芳基或亞雜芳基；
式I的L2-R1為-OH；
R1為-NR4R5；和
R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)為包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和或部分不飽和的4-6元單環(huán)；或包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和或部分不飽和的10-12元稠合雙環(huán)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中
-L3-R3為-O-烷基或-O-亞烷基-O-烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中式I由式Ia表示
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
R1為-NR4R5；
R2為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)OR7、-S(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8；
L3為-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共價鍵；
R3為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；
R4和R5各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或
R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；
R6為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；
R7和R8各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；或
R7和R8與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；
R9為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基、保護(hù)基、或前藥部分；
R10為鹵素、氰基、疊氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羥基、氨基、雜烷基、或被取代的雜烷基；和
n為0-4的整數(shù)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中
R1為NR4R5；和
R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)為包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和的、部分不飽和的、或雜芳基的4-6元單環(huán)；或包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和或部分不飽和的10-12元稠合雙環(huán)。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述雜環(huán)選自
8.權(quán)利要求1、2或5中任一項的化合物，其中
R1為NR4R5；
R4為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基烷基、或被取代的碳環(huán)基烷基；和
R5為烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中
R2為H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)OR7、-S(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8。
10.權(quán)利要求1-3或5-8中任一項的化合物，其中
-L3-R3為-O-烷基、-O-(被取代的烷基)、-O-碳環(huán)基、-O-雜環(huán)基、-O-碳環(huán)基烷基、-O-雜環(huán)基烷基、或-O-亞烷基-O-烷基；和
R2為H。
11.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中R1為NR4R5，且R4和R5與它們都連接的氮合起來形成選自以下的雜環(huán)
12.權(quán)利要求1-7或10中任一項的化合物，其中R1為NR4R5，且R4和R5與它們都連接的氮合起來形成選自以下的雜環(huán)
13.權(quán)利要求1、2或5中任一項的化合物，其中
R1為-NR4R5；
R2為H、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8；L3為-O-；
R3為烷基、被取代的烷基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基；和
R4和R5各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或
R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)。
14.權(quán)利要求1-3或5中任一項的化合物，其中-L3-R3為-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-O-異丁基、-O-環(huán)丁基、-O-環(huán)戊基、-OCH2-環(huán)丙基、-OCH2-環(huán)丁基、-OCH2CH2-環(huán)丙基、-OCH2CH2CH2CH2OH、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CF3、或(四氫呋喃-2-基)甲氧基；和
R2為H。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為NR4R5，且R4和R5與它們都連接的氮合起來形成選自以下的雜環(huán)
16.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為NR4R5，且R4和R5與它們都連接的氮合起來形成選自以下的雜環(huán)
17.權(quán)利要求16的化合物，其中-L3-R3為-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CH2OH、或-OCH2-環(huán)丙基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中式II由式IIa表示
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中
R1為-NR4R5；
R2為H、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2OR7、或-S(O)2NR7R8；
L3為-NH-、-O-、-S-、-N(R9)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、或共價鍵；
R3為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；
R4和R5各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8；或
R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；
R6為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、雜烷基、被取代的雜烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；
R7和R8各自獨立地為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；或
R7和R8與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；
R9為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、雜環(huán)基、被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基、保護(hù)基、或前藥部分；
R10為鹵素、氰基、疊氮基、硝基、烷基、被取代的烷基、羥基、氨基、雜烷基、或被取代的雜烷基；和
n為0、1、2、或3。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中
R1為NR4R5；和
R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)為包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和或部分不飽和的4-6元單環(huán)；或包含至少一個選自N、O、和S的雜原子的完全飽和或部分不飽和的10-12元稠合雙環(huán)。
20.權(quán)利要求的化合物19，其中所述雜環(huán)選自
21.權(quán)利要求18的化合物，其中
R1為NR4R5；
R4為H、烷基、被取代的烷基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基；和
R5為碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環(huán)基烷基、被取代的雜環(huán)基烷基、-C(O)H、-C(O)R3、-C(O)OR3、或-C(O)NR7R8。
22.權(quán)利要求18-21中任一項的化合物，其中
R2為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、碳環(huán)基、被取代的碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、被取代的碳環(huán)基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基。
23.權(quán)利要求18-22中任一項的化合物，其中
-L3-R3為-O-烷基或-O-亞烷基-O-烷基。
24.權(quán)利要求18的化合物，其中
R1為-NR4R5；
R2為烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、環(huán)基烷基、被取代的環(huán)基烷基、環(huán)基烷基烷基、被取代的環(huán)基烷基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、雜環(huán)基烷基、或被取代的雜環(huán)基烷基；
L3為-O-；
R3為烷基、被取代的烷基、雜烷基、被取代的雜烷基；和
R4和R5與它們都連接的氮合起來形成被取代的或未被取代的雜環(huán)。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中
L2為共價鍵；和R2為H或鹵素。
26.權(quán)利要求1的化合物，選自
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯。
27.式Ia的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，其中
-L3-R3為-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-O-異丁基、-O-環(huán)丁基、-O-環(huán)戊基、-OCH2-環(huán)丙基、-OCH2-環(huán)丁基、-OCH2CH2-環(huán)丙基、-OCH2CH2CH2CH2OH、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CF3、或(四氫呋喃-2-基)甲氧基；
R2為H；
n為0；
R1為-NR4R5；且R4和R5與它們都連接的氮合起來形成選自以下的雜環(huán)
28.權(quán)利要求27的化合物，其中-L3-R3為-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CH2OH、或-OCH2-環(huán)丙基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中-L3-R3為-OCH2CH2CH2CH3。
30.權(quán)利要求27-29中任一項的化合物，其中R4和R5與它們都連接的氮合起來形成選自以下的雜環(huán)
31.權(quán)利要求1的化合物，選自
或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯。
32.藥物組合物，包括
權(quán)利要求1-31中任一項的至少一種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯；和
藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，另外包括
至少一種另外的活性劑。
34.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中
所述至少一種另外的活性劑選自干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護(hù)劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑和治療HCV的其它藥物、或其混合物。
35.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述至少一種另外的活性劑選自
(1)干擾素，選自聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干擾素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干擾素αcon-1(Infergen)、干擾素α-n1(Wellferon)、干擾素α-n3(Alferon)、干擾素-β(AVonex、DL-8234)、干擾素-ω(ωDUROS、Biomed 510)、albinterferonα-2b(Albuferon)、IFNα-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干擾素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化的干擾素λ-1(聚乙二醇化的IL-29)、belerofon、及其混合物；
(2)利巴韋林及其類似物，選自利巴韋林(Rebetol、Copegus)、他立韋林(Viramidine)、及其混合物；
(3)HCV NS3蛋白酶抑制劑，選自boceprevir(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韋(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191、及其混合物；
(4)α-葡糖苷酶1抑制劑，選自西戈韋(MX-3253)、米格列醇、UT-231B、及其混合物；
(5)肝保護(hù)劑，選自IDN-6556、ME 3738、LB-84451、水飛薊賓、MitoQ、及其混合物；
(6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑，選自R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他濱(NM-283)、MK-0608、及其混合物；
(7)HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑，選自PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190、及其混合物；
(8)HCV NS5A抑制劑，選自AZD-2836(A-831)、A-689、及其混合物；
(9)TLR-7激動劑，選自ANA-975、SM-360320、及其混合物；
(10)親環(huán)蛋白抑制劑，選自DEBIO-025、SCY-635、NIM811、及其混合物；
(11)HCV IRES抑制劑，選自MCI-067，
(12)藥代動力學(xué)增強劑，選自BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、羅紅霉素、及其混合物；和
(13)用于治療HCV的其它藥物，選自胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、BMS-650032、BMS-791325、巴土昔單抗、MDX-1106(ONO-4538)、奧谷法奈、VX-497(美泊地布)、及其混合物。
36.激動toll樣受體7的方法，包括
使具有toll樣受體7的細(xì)胞接觸有效量的權(quán)利要求1-31中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯。
37.組合藥物制劑，包括
a)第一藥物組合物，包括權(quán)利要求1-31中任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或酯；和
b)第二藥物組合物，包括至少一種另外的活性劑，所述另外的活性劑選自干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護(hù)劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑和治療HCV的其它藥物、或其混合物。
38.基本上如本文中所述的新的化合物。
39.基本上如本文中描述和舉例說明的權(quán)利要求1-31中任一項所述的化合物。
40.基本上如本文中所述的新的藥物組合物或用于制備藥物的用途。
41.權(quán)利要求1-31中任一項的化合物，作為治療用物質(zhì)。
42.權(quán)利要求1-31中任一項的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療患者的病毒感染。
43.權(quán)利要求42的用途，其中所述藥物另外包括至少一種另外的活性劑。
44.權(quán)利要求43的用途，其中所述至少一種另外的活性劑選自
一種或多種干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護(hù)劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增強劑和治療HCV的其它藥物、或其混合物。
45.權(quán)利要求44的用途，其中該至少一種另外的活性劑選自
(1)干擾素，選自聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化的rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干擾素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干擾素αcon-1(Infergen)、干擾素α-n1(Wellferon)、干擾素α-n3(Alferon)、干擾素-β(Avonex、DL-8234)、干擾素-ω(ωDUROS、Biomed 510)、albinterferonα-2b(Albuferon)、IFNα-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干擾素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化的干擾素λ-1(聚乙二醇化的IL-29)、belerofon、及其混合物；
(2)利巴韋林及其類似物，選自利巴韋林(Rebetol、Copegus)、他立韋林(Viramidine)、及其混合物；
(3)HCV NS3蛋白酶抑制劑，選自boceprevir(SCH-503034、SCH-7)、替拉瑞韋(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191、及其混合物；
(4)α-葡糖苷酶1抑制劑，選自西戈韋(MX-3253)、米格列醇、UT-231B、及其混合物；
(5)肝保護(hù)劑，選自IDN-6556、ME 3738、LB-84451、水飛薊賓、MitoQ、及其混合物；
(6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸類抑制劑，選自R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、伐洛他濱(NM-283)、MK-0608、及其混合物；
(7)HCV NS5B聚合酶的非核苷類抑制劑，選自PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190、及其混合物；
(8)HCV NS5A抑制劑，選自AZD-2836(A-831)、A-689、及其混合物；
(9)TLR-7激動劑，選自ANA-975、SM-360320、及其混合物；
(10)親環(huán)蛋白抑制劑，選自DEBIO-025、SCY-635、NIM811、及其混合物；
(11)HCV IRES抑制劑，選自MCI-067，
(12)藥代動力學(xué)增強劑選自BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、羅紅霉素、及其混合物；和
(13)用于治療HCV的其它藥物，選自胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴土昔單抗、MDX-1106(ONO-4538)、奧谷法奈、VX-497(美泊地布)、及其混合物。
全文摘要
本申請包括式I或式II的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，包含這種化合物的組合物，包括給予這種化合物的治療方法，以及包括將這種化合物與至少一種另外的活性劑一起給予的治療方法。所述化合物用作Toll樣受體7的調(diào)節(jié)劑。
文檔編號C07D473/18GK101784548SQ200880104326
公開日2010年7月21日 申請日期2008年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日
發(fā)明者M·格勞佩, R·L·哈爾庫姆 申請人:吉里德科學(xué)公司