專利名稱：4-芐基氨基喹啉、含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及4-芐基氨基喹啉、包含此類喹啉的藥物組合物和此類喹啉用于治療目的的用途。所述喹啉是GlyT1抑制劑。
谷氨酸能途徑的功能障礙牽涉人中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的許多疾病狀態(tài)，包括但不局限于精神分裂癥、認知缺陷、癡呆、帕金森病、阿爾茨海默病和雙相型障礙。在動物模型中的許多研究支持了精神分裂癥的NMDA機能減退假說。
可以通過改變協(xié)同激動劑(co-agonist)甘氨酸的利用率來調(diào)節(jié)NMDA受體功能。這種方法具有保持NMDA受體的活性依賴性活化的關(guān)鍵性優(yōu)點，因為在不存在谷氨酸的情況下，增加甘氨酸的突觸濃度不會引起NMDA受體的活化。由于通過高親和性轉(zhuǎn)運機制嚴密保持突觸谷氨酸水平，因此甘氨酸位點的活化增加將只增加活化突觸的NMDA組分。
兩種具體的甘氨酸轉(zhuǎn)運體(transporter)GlyT1和GlyT2已經(jīng)得到鑒定，并且證明屬于神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體的Na/Cl-依賴性家族，該家族包括?；撬?、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、單胺和孤獨轉(zhuǎn)運體(orphantransporter)。已從不同的物種中分離GlyT1和GlyT2，并且證明在氨基酸水平上僅僅具有50％同一性。它們在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中還具有不同的表達模式，其中GlyT2在脊髓、腦干和小腦中表達，GlyT1存在于這些區(qū)域以及前腦區(qū)域(例如皮層、海馬、隔膜(septum)和丘腦中。在細胞水平上，據(jù)報道，GlyT2通過大鼠脊髓中的甘氨酸能神經(jīng)末梢來表達，而GlyT1似乎優(yōu)先由膠質(zhì)細胞表達。這些表達研究形成以下建議GlyT2主要負責在甘氨酸能突觸處的甘氨酸攝取，而GlyT1牽涉監(jiān)控NMDA受體表達突觸附近的甘氨酸濃度。在大鼠中的最新功能研究表明，用有效抑制劑(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基])肌氨酸(NFPS)來阻斷GlyT1，可在大鼠中增強NMDA受體活性和NMDA受體依賴性的長期增強。
分子克隆進一步揭示，存在三種GlyT1變體，稱為GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c，其各自在腦和周圍組織中顯示獨特的分布。變體通過差別剪接和外顯子使用而產(chǎn)生，并且在它們的N端區(qū)域有差別。
GlyT1在前腦區(qū)域中的生理效應(yīng)，以及顯示GlyT1抑制劑肌氨酸在改善精神分裂癥患者癥狀方面的有益效果的臨床報告揭示選擇性GlyT1抑制劑代表一類新的抗精神病藥物。
甘氨酸轉(zhuǎn)運體抑制劑在本領(lǐng)域是已知的，例如






(參見Hashimoto K.，Recent Patents on CNS Drug Discovery，2006，1，43-53；Harsing L.G.等人，Current Medicinal Chemistry，2006，13，1017-1044；Javitt D.C.，Molecular Psychiatry(2004)9，984-997；Lindsley，C.W.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry，2006，6，771-785；Lindsley C.W.等人，Current Topics in Medicinal Chemistry，2006，6，1883-1896)。
本發(fā)明的一個目的是提供其它甘氨酸轉(zhuǎn)運體抑制劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(I)的4-芐基氨基喹啉或其生理上耐受(physiologicallytolerated)的鹽
其中 R1是氫、烷基、芳基； R2、R3獨立地是氫、烷基、C3-C12-環(huán)烷基、芳基、氨基羰基、氨基或雜環(huán)基； R4是烷基、鹵代烷基、烷氧基、二烷基氨基、芳基氨基或磺酰氨基； R5是氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；被酋；?、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；被?、取代的氨基或雜環(huán)基； R6a、R6b、R6c、R6d、R6e獨立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧羰基、(鹵代烷氧基)羰基、氰基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基、烷硫基、(鹵代烷基)硫基、硝基、氨基、烷基氨基、(鹵代烷基)氨基、二烷基氨基、二-(鹵代烷基)氨基、烷基羰基氨基、(鹵代烷基)羰基氨基、烷基磺酰氨基、(鹵代烷基)磺酰氨基或芳基磺酰氨基；或 R6a、R2一起是亞烷基；或 R6a和R6b或R6b和R6c與它們所連接的碳原子一起形成稠合的(anellated)芳基環(huán)；或 R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亞烷基二氧基(alkylenedioxo)；和 R7、R8、R9、R10獨立地是氫、鹵素、烷基或烷氧基， 其中烷基、亞烷基、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、烷氧基、亞烷基二氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、芳基氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基和雜環(huán)基可以被取代。
所述化合物(即，4-芐基氨基喹啉和其生理上耐受的酸加成鹽)是甘氨酸轉(zhuǎn)運體抑制劑，并因此用作藥物。
因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含惰性載體和式(I)化合物。
尤其，所述化合物(即，4-芐基氨基喹啉和其生理上耐受的酸加成鹽)是甘氨酸轉(zhuǎn)運體GlyT1的抑制劑。
因此，本發(fā)明進一步涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體GlyT1，以及涉及抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體GlyT1的相應(yīng)方法。
已知甘氨酸轉(zhuǎn)運抑制劑(尤其甘氨酸轉(zhuǎn)運體GlyT1的抑制劑)有用于治療各種神經(jīng)和精神病癥。
因此，本發(fā)明進一步涉及用于治療神經(jīng)或精神病癥的式(I)化合物。
因此，本發(fā)明進一步涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療神經(jīng)或精神病癥，以及涉及治療所述病癥的相應(yīng)方法。
本發(fā)明的一方面中，排除下列化合物和其生理上耐受的鹽，但不排除本文所定義的它們的用途 a)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸1，1-二甲基乙酯， b)2-甲基-N-[[2′-[1-(三苯基甲基)-1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺， c)2-甲基-N-[[3′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺， d)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸， e)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-3-羧酸1，1-二甲基乙酯， f)2-甲基-N-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺， g)4′-[[(8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸， h)8-甲氧基-2-甲基-N-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺， i)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-N-(甲基磺?；?-[1，1′-聯(lián)苯]-2-甲酰胺， j)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸， k)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸甲酯， l)N-[(2-甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， m)N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， n)N-[(2-乙基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， o)N-[(2-溴苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， p)N-[(2，6-二氯苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， q)N-[(2，6-二甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， r)N-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， s)N-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， t)N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， u)N-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， v)N-[(2-氯苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， w)N-[(2-氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， x)N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， y)N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， z)N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， aa)4-[[(8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-3-甲基-苯酚， ab)4-[(對氯芐基)氨基]-喹哪啶， ac)N-[(1S)-1-苯乙基]-2-甲基-4-喹啉胺， ad)N-(苯基甲基)-2-甲基-4-喹啉胺， ae)4-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)己基]氨基]-2-甲基-8-羥基喹啉， af)4-[[1-(2-己基-4，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-2-甲基-8-羥基喹啉， ag)4-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)己基]氨基]-2-甲基-8-羥基喹啉， ah)4-[[1-(2-己基-4，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-2-甲基-4-羥基喹啉， ai)N-[1-(3，4-二甲氧基苯基)己基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺， aj)N-[1-(2-己基-4，5-二甲氧基苯基)乙基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺。
發(fā)明詳述 如果給定結(jié)構(gòu)的式(I)的4-芐基氨基喹啉可以不同的空間排列存在，例如，如果它們具有一個或多個不對稱中心、多取代的環(huán)或雙鍵，或作為不同的互變異構(gòu)體，則還可能使用對映體的混合物(尤其外消旋體)、非對映體的混合物和互變異構(gòu)體混合物，然而優(yōu)選，式(I)化合物和/或它們的鹽的各自的基本純的對映體、非對映體和互變異構(gòu)體。
根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的4-芐基氨基喹啉的對映體具有下式(Ia)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10如本文所定義。
根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明的4-芐基氨基喹啉的對映體具有下式(Ib)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10如本文所定義。
式I的4-芐基氨基喹啉的生理上耐受的鹽尤其是與生理上耐受的酸形成的酸加成鹽。合適的生理上耐受的有機酸和無機酸的實例是鹽酸；氫溴酸；磷酸；硫酸；C1-C4-烷基磺酸，例如甲磺酸；脂環(huán)族磺酸，例如S-(+)-10-樟腦磺酸；芳族磺酸，例如苯磺酸和甲苯磺酸；具有2至10個碳原子的二羧酸和三羧酸和羥基羧酸，例如草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、羥基乙酸、己二酸和苯甲酸。其它可利用的酸描述在例如Fortschritte der Arzneimittelforschung(藥物研究進展)，第10卷，第224ff.頁，

Verlag，Basel和Stuttgart，1966。
在所述變量的上述定義中提到的有機部分是對于單獨基團成員的單獨列表的集合術(shù)語(collective term)，例如術(shù)語鹵素。前綴Cn-Cm表示在每種情況下的基團中碳原子的可能數(shù)目。
除非另有指明，術(shù)語“取代的”指基團被1、2或3個(尤其1個)選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-環(huán)烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH2、NH-C1-C6-烷基、N-(C1-C6-烷基)2、NH-(C1-C4-烷基-C6-C12-芳基)、NH-CO-C1-C6-烷基、NH-SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、C6-C12-芳基、O-C6-C12-芳基、O-CH2-C6-C12-芳基、CONH-C6-C12-芳基、SO2NH-C6-C12-芳基、CONH-C5-C12-雜芳基、SO2NH-C5-C12-雜芳基、SO2-C6-C12-芳基、NH-SO2-C6-C12-芳基、NH-CO-C6-C12-芳基、NH-SO2-C5-C12-雜芳基和NH-CO-C5-C12-雜芳基，其中芳基和雜芳基又可以未被取代或被1、2或3個選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-鹵代烷氧基。
在每種情況下，術(shù)語鹵素表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟或氯。
C1-C4-烷基是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的例子是甲基；C2-C4-烷基，例如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基或叔丁基。C1-C2-烷基是甲基或乙基，C1-C3-烷基另外是正丙基或異丙基。
C1-C6-烷基是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。實例包括甲基、本文所提及的C2-C4-烷基以及戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
鹵代C1-C4-烷基是具有1至4個碳原子(優(yōu)選1至3個碳原子，更優(yōu)選1或2個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其中至少1個(例如1、2、3、4或所有氫原子)被1、2、3、4或相應(yīng)數(shù)目的相同或不同鹵素原子置換，例如在下列中鹵代甲基、二鹵代甲基、三鹵代甲基、(R)-1-鹵代乙基、(S)-1-鹵代乙基、2-鹵代乙基、1，1-二鹵代乙基、2，2-二鹵代乙基、2，2，2-三鹵代乙基、(R)-1-鹵代丙基、(S)-1-鹵代丙基、2-鹵代丙基、3-鹵代丙基、1，1-二鹵代丙基、2，2-二鹵代丙基、3，3-二鹵代丙基、3，3，3-三鹵代丙基、(R)-2-鹵代-1-甲基乙基、(S)-2-鹵代-1-甲基乙基、(R)-2，2-二鹵代-1-甲基乙基、(S)-2，2-二鹵代-1-甲基乙基、(R)-1，2-二鹵代-1-甲基乙基、(S)-1，2-二鹵代-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三鹵代-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三鹵代-1-甲基乙基、2-鹵代-1-(鹵代甲基)乙基、1-(二鹵代甲基)-2，2-二鹵代乙基、(R)-1-鹵代丁基、(S)-1-鹵代丁基、2-鹵代丁基、3-鹵代丁基、4-鹵代丁基、1，1-二鹵代丁基、2，2-二鹵代丁基、3，3-二鹵代丁基、4，4-二鹵代丁基、4，4，4-三鹵代丁基等等。具體實例包括所定義的氟代C1-C4烷基，例如三氟甲基。
羥基-C1-C4-烷基是具有1至4個碳原子(優(yōu)選1至3個碳原子，更優(yōu)選1或2個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個氫原子被一個或兩個羥基置換，例如在下列中羥甲基、(R)-1-羥乙基、(S)-1-羥乙基、2-羥乙基、(R)-1-羥基丙基、(S)-1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、(R)-2-羥基-1-甲基乙基、(S)-2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1-(羥甲基)乙基、(R)-1-羥基丁基、(S)-1-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基是具有1至4個碳原子(優(yōu)選1至3個碳原子，更優(yōu)選1或2個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其中一個或兩個氫原子被一個或兩個烷氧基(具有1至6個、優(yōu)選1至4個、尤其是1或2個碳原子)置換，例如在下列中甲氧基甲基、(R)-1-甲氧基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基丙基、(S)-1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基、(R)-1-甲氧基丁基、(S)-1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、(R)-1-乙氧基乙基、(S)-1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、(R)-1-乙氧基丙基、(S)-1-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、(R)-2-乙氧基-1-甲基乙基、(S)-2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、(R)-1-乙氧基丁基、(S)-1-乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-乙氧基丁基。
氨基-C1-C4-烷基是具有1至4個碳原子(優(yōu)選1至3個碳原子，更優(yōu)選1個或2個碳原子，尤其是1個或2個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其中一個氫原子被氨基置換，例如在氨基甲基、2-氨基乙基中。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1至4個碳原子(優(yōu)選1至3個碳原子，更優(yōu)選1個或2個碳原子，尤其是1個或2個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其中一個氫原子被C1-C6-烷基氨基置換，尤其被C1-C4-烷基氨基置換，例如在下列中甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正丙基氨基甲基、異丙基氨基甲基、正丁基氨基甲基、2-丁基氨基甲基、異丁基氨基甲基或叔丁基氨基甲基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1至4個碳原子(優(yōu)選1至3個碳原子，更優(yōu)選1個或2個碳原子，尤其是1個或2個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其中一個氫原子被二-C1-C6-烷基氨基置換，尤其被二-C1-C4-烷基氨基置換，例如在二甲基氨基甲基中。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1至4個碳原子(優(yōu)選1至3個碳原子，更優(yōu)選1個或2個碳原子，尤其是1個或2個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其中一個氫原子被C1-C6-烷基羰基氨基置換，尤其被C1-C4-烷基羰基氨基置換，例如在下列中甲基羰基氨基甲基、乙基羰基氨基甲基、正丙基羰基氨基甲基、異丙基羰基氨基甲基、正丁基羰基氨基甲基、2-丁基羰基氨基甲基、異丁基羰基氨基甲基或叔丁基羰基氨基甲基。
C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷基是具有1至4個碳原子(優(yōu)選1至3個碳原子，更優(yōu)選1個或2個碳原子，尤其是1個或2個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其中一個氫原子被C1-C6-烷基磺酰氨基置換，尤其被C1-C4-烷基磺酰氨基置換，例如在下列中甲基磺酰氨基甲基、乙基磺酰氨基甲基、正丙基磺酰氨基甲基、異丙基磺酰氨基甲基、正丁基磺酰氨基甲基、2-丁基磺酰氨基甲基、異丁基磺酰氨基甲基或叔丁基磺酰氨基甲基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4烷基是具有1至4個碳原子(優(yōu)選1至3個碳原子，更優(yōu)選1個或2個碳原子，尤其是1個或2個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其中一個氫原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基置換，尤其被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基置換，例如在芐基氨基甲基中。
C3-C12-雜環(huán)基-C1-C4-烷基是具有1至4個碳原子(優(yōu)選1至3個碳原子，更優(yōu)選1個或2個碳原子，尤其是1個或2個碳原子)的直鏈或支鏈烷基，其中一個氫原子被C3-C12-雜環(huán)基置換，例如在N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基或N-嗎啉基甲基中。
C3-C12-環(huán)烷基是具有3至12個碳原子的脂環(huán)族基團。尤其，3至6個碳原子形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以未被取代或可以攜帶1、2、3或4個C1-C4烷基，優(yōu)選一個或多個甲基。
C1-C6-烷基羰基是式R-C(O)-的基團，其中R是具有1至6個(優(yōu)選1至4個，尤其是1個或2個)碳原子的本文所定義的烷基。實例包括乙?；?、丙?；?、正丁?；?-甲基丙?；托挛祯；?br> C6-C12-芳基羰基是式R-C(O)-的基團，其中R是具有6至12個碳原子的本文所定義的芳基。實例包括苯甲?；?br> C1-C6-烷氧羰基是式R-O-C(O)-的基團，其中R是具有1至6(優(yōu)選1至4個，尤其是1個或2個)個碳原子的本文所定義的烷基。實例包括甲氧羰基。
鹵代C1-C6-烷氧羰基是本文所定義的C1-C6-烷氧羰基，其中至少一個(例如1、2、3、4個或所有)氫原子被1、2、3、4個或相應(yīng)數(shù)目的相同或不同的氫原子置換。
C6-C12-芳氧羰基是式R-O-C(O)-的基團，其中R是具有6至12個碳原子的本文所定義的芳基。實例包括苯氧羰基。
氰基是-C≡N。
氨基羰基是NH2C(O)-。
C1-C6-烷基氨基羰基是式R-NH-C(O)-的基團，其中R是具有1至6個(優(yōu)選1至4個，尤其是1個或2個)碳原子的本文所定義的烷基。實例包括甲基氨基羰基。
(鹵代C1-C4-烷基)氨基羰基是本文所定義的C1-C4-烷基氨基羰基，其中至少一個(例如1、2、3、4個或所有)氫原子被1、2、3、4個或相應(yīng)數(shù)目的相同或不同的氫原子置換。
C6-C12-芳基氨基羰基是式R-NH-C(O)-的基團，其中R是具有6至12個碳原子的本文所定義的芳基。實例包括苯基氨基羰基。
C2-C6-烯基是具有2、3、4、5或6個碳原子的單不飽和烴基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。C3-C4-烯基尤其是烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
C1-C4-亞烷基是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。實例包括亞甲基和亞乙基。
C6-C12-芳基是6至12元(尤其6至10元)芳族環(huán)狀基團。實例包括苯基和萘基。
羥基是-OH。
C1-C6-烷氧基是式R-O-的基團，其中R是具有1至6個(尤其1至4個)碳原子的直鏈或支鏈烷基。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基(2-甲基丙氧基)、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
鹵代C1-C6-烷氧基是具有1至6個(優(yōu)選1至4個，尤其1個或2個)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其中至少1個(例如1、2、3、4或所有)氫原子被1、2、3、4或相應(yīng)數(shù)目的相同或不同鹵素原子置換，例如在下列中鹵代甲氧基、二鹵代甲氧基、三鹵代甲氧基、(R)-1-鹵代乙氧基、(S)-1-鹵代乙氧基、2-鹵代乙氧基、1，1-二鹵代乙氧基、2，2-二鹵代乙氧基、2，2，2-三鹵代乙氧基、(R)-1-鹵代丙氧基、(S)-1-鹵代丙氧基、2-鹵代丙氧基、3-鹵代丙氧基、1，1-二鹵代丙氧基、2，2-二鹵代丙氧基、3，3-二鹵代丙氧基、3，3，3-三鹵代丙氧基、(R)-2-鹵代-1-甲基乙氧基、(S)-2-鹵代-1-甲基乙氧基、(R)-2，2-二鹵代-1-甲基乙氧基、(S)-2，2-二鹵代-1-甲基乙氧基、(R)-1，2-二鹵代-1-甲基乙氧基、(S)-1，2-二鹵代-1-甲基乙氧基、(R)-2，2，2-三鹵代-1-甲基乙氧基、(S)-2，2，2-三鹵代-1-甲基乙氧基、2-鹵代-1-(鹵代甲基)乙氧基、1-(二鹵代甲基)-2，2-二鹵代乙氧基、(R)-1-鹵代丁氧基、(S)-1-鹵代丁氧基、2-鹵代丁氧基、3-鹵代丁氧基、4-鹵代丁氧基、1，1-二鹵代丁氧基、2，2-二鹵代丁氧基、3，3-二鹵代丁氧基、4，4-二鹵代丁氧基、4，4，4-三鹵代丁氧基等等。具體實例包括所定義的氟代C1-C4烷氧基，例如三氟甲氧基。
C1-C6-羥基烷氧基是具有1至6個(優(yōu)選1至4個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個或兩個氫原子被羥基置換。實例包括2-羥乙氧基、3-羥基丙氧基、2-羥基丙氧基、1-甲基-2-羥乙氧基等等。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個碳原子(優(yōu)選1個或2個碳原子)的本文所定義烷氧基團，其中一個或兩個氫原子被一個或兩個本文所定義的烷氧基團(具有1至6個，優(yōu)選1至4個碳原子)置換。實例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。
氨基-C1-C4烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被氨基置換。實例包括2-氨基乙氧基。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被本文所定義的烷基氨基(具有1至6個，優(yōu)選1至4個碳原子)置換。實例包括甲基氨基甲氧基、乙基氨基甲氧基、正丙基氨基甲氧基、異丙基氨基甲氧基、正丁基氨基甲氧基、2-丁基氨基甲氧基、異丁基氨基甲氧基、叔丁基氨基甲氧基、2-(甲基氨基乙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、2-(正丙基氨基)乙氧基、2-(異丙基氨基)乙氧基、2-(正丁基氨基)乙氧基、2-(2-丁基氨基)乙氧基、2-(異丁基氨基)乙氧基、2-(叔丁基氨基)乙氧基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被本文所定義的二-烷基氨基(具有1至6個，優(yōu)選1至4個碳原子)置換。實例包括二甲基氨基甲氧基、二乙基氨基甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被本文所定義的烷基羰基氨基(其中烷基具有1至6個，優(yōu)選1至4個碳原子)置換。實例包括甲基羰基氨基甲氧基、乙基羰基氨基甲氧基、正丙基羰基氨基甲氧基、異丙基羰基氨基甲氧基、正丁基羰基氨基甲氧基、2-丁基羰基氨基甲氧基、異丁基羰基氨基甲氧基、叔丁基羰基氨基甲氧基、2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(乙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙基羰基氨基)乙氧基、2-(異丙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁基羰基氨基)乙氧基、2-(異丁基羰基氨基)乙氧基和2-(叔丁基羰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被本文所定義的C6-C12-芳基羰基氨基置換。實例包括2-(苯甲酰氨基)乙氧基。
C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被本文所定義的烷氧基羰基氨基(其中烷氧基具有1至6個，優(yōu)選1至4個碳原子)置換。實例包括甲氧羰基氨基甲氧基、乙氧羰基氨基甲氧基、正丙氧羰基氨基甲氧基、異丙氧羰基氨基甲氧基、正丁氧羰基氨基甲氧基、2-丁氧羰基氨基甲氧基、異丁氧羰基氨基甲氧基、叔丁氧羰基氨基甲氧基、2-(甲氧羰基氨基)乙氧基、2-(乙氧羰基氨基)乙氧基、2-(正丙氧羰基氨基)乙氧基、2-(異丙氧羰基氨基)乙氧基、2-(正丁氧羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁氧羰基氨基)乙氧基、2-(異丁氧羰基氨基)乙氧基和2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基。
C3-C12-雜環(huán)基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被本文所定義的C3-C12-雜環(huán)基置換。實例包括2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-嗎啉基)乙氧基和2-(N-咪唑基乙氧基。
C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被本文所定義的烷基磺酰氨基(具有1至6個，優(yōu)選1至4個碳原子)置換。實例包括2-(甲基磺酰氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰氨基)乙氧基和2-[(2-甲基丙基)磺酰氨基]乙氧基。
(鹵代C1-C6-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被本文所定義的烷基磺酰氨基(具有1至6個，優(yōu)選1至4個碳原子)置換，其中烷基是鹵代烷基。實例包括2-(三氟甲基磺酰氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被本文所定義的C6-C12芳基磺酰氨基置換。實例包括2-(苯基磺酰氨基)乙氧基和2-(萘基磺酰氨基乙氧基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰氨基置換，優(yōu)選被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)磺酰氨基置換。實例包括2-(芐基磺酰氨基)乙氧基。
C3-C12-雜環(huán)基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被本文所定義的C3-C12-雜環(huán)基磺酰氨基置換。實例包括2-(吡啶-3-基-磺酰氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基是具有1至4個(優(yōu)選1個或2個)碳原子的本文所定義的烷氧基團，其中一個氫原子被本文所定義的C6-C12-芳基置換。實例包括芐氧基。
C1-C2-亞烷基二氧基是式-O-R-O-的基團，其中R是具有1個或2個碳原子的本文所定義的直鏈或支鏈亞烷基。實例包括亞甲二氧基。
C6-C12-芳氧基是式R-O-的基團，其中R是具有6至12個(尤其6個)碳原子的本文所定義的芳基。實例包括苯氧基。
C3-C12-雜環(huán)基氧基是式R-O-的基團，其中R是具有3至12個(尤其3至7個)碳原子的本文所定義的C3-C12-雜環(huán)基。實例包括吡啶-2-基氧基。
C1-C6-烷硫基是式R-S-的基團，其中R是具有1至6個(優(yōu)選1至4個)碳原子的本文所定義的烷基。實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2，2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1，1-二甲基丙硫基、1，2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、3，3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1，1，2-三甲基丙硫基、1，2，2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
鹵代C1-C6-烷硫基是式R-S-的基團，其中R是具有1至6個(優(yōu)選1至4個)碳原子的本文所定義的鹵代烷基。實例包括鹵代甲硫基、二鹵代甲硫基、三鹵代甲硫基、(R)-1-鹵代乙硫基、(S)-1-鹵代乙硫基、2-鹵代乙硫基、1，1-二鹵代乙硫基、2，2-二鹵代乙硫基、2，2，2-三鹵代乙硫基、(R)-1-鹵代丙硫基、(S)-1-鹵代丙硫基、2-鹵代丙硫基、3-鹵代丙硫基、1，1-二鹵代丙硫基、2，2-二鹵代丙硫基、3，3-二鹵代丙硫基、3，3，3-三鹵代丙硫基、(R)-2-鹵代-1-甲基乙硫基、(S)-2-鹵代-1-甲基乙硫基、(R)-2，2-二鹵代-1-甲基乙硫基、(S)-2，2-二鹵代-1-甲基乙硫基、(R)-1，2-二鹵代-1-甲基乙硫基、(S)-1，2-二鹵代-1-甲基乙硫基、(R)-2，2，2-三鹵代-1-甲基乙硫基、(S)-2，2，2-三鹵代-1-甲基乙硫基、2-鹵代-1-(鹵代甲基)乙硫基、1-(二鹵代甲基)-2，2-二鹵代乙硫基、(R)-1-鹵代丁硫基、(S)-1-鹵代丁硫基、2-鹵代丁硫基、3-鹵代丁硫基、4-鹵代丁硫基、1，1-二鹵代丁硫基、2，2-二鹵代丁硫基、3，3-二鹵代丁硫基、4，4-二鹵代丁硫基、4，4，4-三鹵代丁硫基等等。具體實例包括所定義的氟代C1-C4烷硫基，例如三氟甲硫基。
C1-C6-烷基亞硫?；鞘絉-S(O)-的基團，其中R是具有1至6個(優(yōu)選1至4個)碳原子的本文所定義的烷基。實例包括甲基亞硫酰基、乙基亞硫?；?、丙基亞硫酰基、丁基亞硫酰基、戊基亞硫?；?-甲基丁基亞硫?；?-甲基丁基亞硫?；?、3-甲基丁基亞硫酰基、2，2-二甲基丙基亞硫酰基、1-乙基丙基亞硫酰基、己基亞硫?；?，1-二甲基丙基亞硫酰基、1，2-二甲基丙基亞硫?；?、1-甲基戊基亞硫?；?-甲基戊基亞硫?；?、3-甲基戊基亞硫?；?-甲基戊基亞硫?；?，1-二甲基丁基亞硫?；?、1，2-二甲基丁基亞硫?；?、1，3-二甲基丁基亞硫酰基、2，2-二甲基丁基亞硫酰基、2，3-二甲基丁基亞硫?；?，3-二甲基丁基亞硫?；?、1-乙基丁基亞硫?；?-乙基丁基亞硫?；?、1，1，2-三甲基丙基亞硫?；?、1，2，2-三甲基丙基亞硫?；?、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
C1-C6-烷基磺?；鞘絉-S(O)2-的基團，其中R是具有1至6個(優(yōu)選1至4個)碳原子的本文所定義的烷基。實例包括甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺酰基、丁基磺?；?、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺?；?-甲基丁基磺?；?、2，2-二甲基丙基磺?；?-乙基丙基磺?；?、己基磺?；?、1，1-二甲基丙基磺?；?、1，2-二甲基丙基磺?；?、1-甲基戊基磺?；?、2-甲基戊基磺?；?-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺?；?、1，2-二甲基丁基磺?；?、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺?；?、2，3-二甲基丁基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺?；?-乙基丁基磺?；?、2-乙基丁基磺酰基、1，1，2-三甲基丙基磺?；?、1，2，2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
(鹵代C1-C6-烷基)磺?；潜疚乃x的C1-C6-烷基磺?；?，其中至少一個(例如1、2、3、4個或所有)氫原子被1、2、3、4個或相應(yīng)數(shù)目的相同或不同的氫原子置換。
C6-C12-芳基磺?；鞘絉-S(O)2-的基團，其中R是具有6至12個碳原子的本文所定義的芳基。實例包括苯磺酰基。
(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺?；鞘絉-S(O)2-的基團，其中R是本文所定義的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基，尤其是C6-C12-芳基-C1-C2-烷基。實例包括芐基磺?；?。
C3-C12-雜環(huán)基磺?；鞘絉-S(O)2-的基團，其中R是本文所定義的C3-C12-雜環(huán)基。
氨基磺酰基是NH2-S(O)2-。
C1-C6-烷基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-的基團，其中R是具有1至6個(優(yōu)選1至4個)碳原子的本文所定義的烷基。實例包括甲基氨基磺?；?、乙基氨基磺?；?、正丙基氨基磺?；惐被酋；?、正丁基氨基磺酰基、2-丁基氨基磺?；惗』被酋；褪宥』被酋；?。
二-C1-C6-烷基氨基磺?；鞘絉R′N-S(O)2-的基團，其中R和R′彼此獨立地是具有1至6個(優(yōu)選1至4個)碳原子的本文所定義的烷基。實例包括二甲基氨基磺?；⒍一被酋；蚇-甲基-N-乙基氨基磺酰基。
C6-C12-芳基氨基磺?；鞘絉-NH-S(O)2-的基團，其中R是具有6至12個(優(yōu)選6個)碳原子的本文所定義的芳基。
氨基是NH2。
C1-C6-烷基氨基是式R-NH-的基團，其中R是具有1至6個(尤其1至4個)碳原子的本文所定義的烷基。實例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、2-丁基氨基、異丁基氨基和叔丁基氨基。
(鹵代C1-C6-烷基)氨基是本文所定義的C1-C6-烷基氨基，其中至少一個(例如1、2、3、4個或所有)氫原子被1、2、3、4個或相應(yīng)數(shù)目的相同或不同的氫原子置換。
二-C1-C6-烷基氨基是式RR′N-的基團，其中R和R′彼此獨立地是具有1至6個(尤其1至4個)碳原子的本文所定義的烷基。實例包括二甲基氨基，二乙基氨基和N-甲基-N-乙基氨基。
二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基是本文所定義的二-C1-C6-烷基氨基，其中至少一個(例如1、2、3、4個或所有)氫原子被1、2、3、4個或相應(yīng)數(shù)目的相同或不同的氫原子置換。
C1-C6-烷基羰基氨基是式R-C(O)-NH-的基團，其中R是具有1至6個(尤其1至4個)碳原子的本文所定義的烷基。實例包括乙酰氨基(甲基羰基氨基)、丙酰氨基、正丁酰氨基、2-甲基丙酰氨基(異丙基羰基氨基)、2，2-二甲基丙酰氨基等等。
(鹵代C1-C6-烷基)羰基氨基是本文所定義的C1-C6-烷基羰基氨基，其中至少一個(例如1、2、3、4個或所有)氫原子被1、2、3、4個或相應(yīng)數(shù)目的相同或不同的氫原子置換。
C6-C12-芳基羰基氨基是式R-C(O)-NH-的基團，其中R是具有6至12個碳原子的本文所定義的芳基。實例包括苯基羰基氨基。
C1-C6-烷基磺酰氨基是式R-S(O)2-NH-的基團，其中R是具有1至6個(尤其1至4個)碳原子的本文所定義的烷基。實例包括甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、正丙基磺酰氨基、異丙基磺酰氨基、正丁基磺酰氨基、2-丁基磺酰氨基、異丁基磺酰氨基和叔丁基磺酰氨基。
(鹵代C1-C6-烷基)磺酰氨基是本文所定義的C1-C6-烷基磺酰氨基，其中至少一個(例如1、2、3、4個或所有)氫原子被1、2、3、4個或相應(yīng)數(shù)目的相同或不同的氫原子置換。
C6-C12-芳基磺酰氨基是式R-S(O)2-NH-的基團，其中R是具有6至12個碳原子的本文所定義的芳基。實例包括苯基磺酰氨基。
硝基是-NO2。
C3-C12-雜環(huán)基是3至12元雜環(huán)基，包括飽和雜環(huán)基，其通常具有3、4、5、6或7個環(huán)形成原子(環(huán)成員)；不飽和非芳族雜環(huán)基，其通常具有5、6或7個環(huán)形成原子；和雜芳族基團(雜芳基)，其通常具有5、6或7個環(huán)形成原子。雜環(huán)基可以經(jīng)由碳原子結(jié)合(C-結(jié)合)或經(jīng)由氮原子結(jié)合(N-結(jié)合)。優(yōu)選的雜環(huán)基包含1個氮原子作為環(huán)成員原子和任選的1、2或3個另外雜原子作為環(huán)成員，所述另外雜原子彼此獨立地選自O(shè)、S和N。同樣，優(yōu)選的雜環(huán)基包含1個選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)成員，和任選的1、2或3個另外氮原子作為環(huán)成員。
C3-C12-雜環(huán)基的實例包括 C-結(jié)合的3-4-元飽和環(huán)，例如2-環(huán)氧乙基(2-oxiranyl)、2-氧雜環(huán)丁烷基、3-氧雜環(huán)丁烷基、2-氮雜環(huán)丙基、3-thiethanyl、1-氮雜環(huán)丁烷基和2氮雜環(huán)丁烷基； C-結(jié)合的5元飽和環(huán)，例如四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩2-基、四氫噻吩-3-基、四氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3-基、四氫吡唑-3-基、四氫-吡唑-4-基、四氫異噁唑-3-基、四氫異噁唑-4-基、四氫異噁唑-5-基、1，2氧雜硫雜環(huán)戊烷(oxathiolan)-3-基、1，2-氧雜硫雜環(huán)戊烷-4-基、1，2-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基、四氫異噻唑-3-基、四氫異噻唑-4-基、四氫異噻唑-5-基、1，2-二硫雜環(huán)戊烷-3-基、1，2-二硫雜環(huán)戊烷-4-基、四氫咪唑-2-基、四氫咪唑4-基、四氫噁唑-2-基、四氫噁唑-4-基、四氫噁唑-5-基、四氫噻唑-2-基、四氫噻唑-4-基、四氫噻唑-5-基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-2-基、1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-4-基、1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基、1，3-二硫雜環(huán)戊烷-2-基、1，3-二硫雜環(huán)戊烷-4-基和1，3，2-二氧雜硫雜環(huán)戊烷-4-基； C-結(jié)合的6元飽和環(huán)，例如四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-3-基、四氫吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氫噻喃-2-基、四氫噻喃-3-基、四氫噻喃-4-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二噁烷-4-基、1，3-二噁烷-5-基、1，4-二噁烷-2-基、1，3-二噻烷(dithian)-2-基、1，3-二噻烷-4-基、1，3-二噻烷-5-基、1，4-二噻烷-2-基、1，3-氧硫雜環(huán)己烷-2-基、1，3-氧硫雜環(huán)己烷-4-基、1，3-氧硫雜環(huán)己烷-5-基、1，3-氧硫雜環(huán)己烷-6-基、1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基、1，4-氧硫雜環(huán)己烷-3-基、1，2-二噻烷-3-基、1，2-二噻烷-4-基、六氫嘧啶-2-基、六氫嘧啶-4-基、六氫嘧啶-5-基、六氫吡嗪-2-基、六氫噠嗪-3-基、六氫噠嗪-4-基、四氫-1，3-噁嗪-2-基、四氫-1，3-噁嗪-4-基、四氫-1，3-噁嗪-5-基、四氫-1，3-噁嗪-6-基、四氫-1，3-噻嗪-2-基、四氫-1，3-噻嗪-4-基、四氫-1，3-噻嗪-5-基、四氫-1，3-噻嗪-6-基、四氫-1，4-噻嗪-2-基、四氫-1，4-噻嗪-3-基、四氫-1，4-噁嗪-2-基、四氫-1，4-噁嗪-3-基、四氫-1，2-噁嗪-3-基、四氫-1，2-噁嗪-4-基、四氫-1，2-噁嗪-5-基和四氫-1，2-噁嗪-6-基； N-結(jié)合的5元飽和環(huán)，例如四氫吡咯-1-基(吡咯烷-1-基)、四氫吡唑-1-基、四氫異噁唑-2-基、四氫異噻唑-2-基、四氫咪唑-1-基、四氫噁唑-3-基和四氫噻唑-3-基； N-結(jié)合的6元飽和環(huán)，例如哌啶-1-基、六氫嘧啶-1-基、六氫吡嗪-1-基(哌嗪-1-基)、六氫-噠嗪-1-基、四氫-1，3-噁嗪-3-基、四氫-1，3-噻嗪-3-基、四氫-1，4-噻嗪-4-基、四氫-1，4-噁嗪-4-基(嗎啉-1-基)和四氫-1，2-噁嗪-2-基； C-結(jié)合的5元部分不飽和環(huán)，例如2，3-二氫呋喃-2-基、2，3-二氫呋喃-3-基、2，5-二氫呋喃-2-基、2，5-二氫呋喃-3-基、4，5-二氫呋喃-2-基、4，5-二氫呋喃-3-基、2，3-二氫-噻吩-2-基、2，3-二氫噻吩-3-基、2，5-二氫噻吩-2-基、2，5-二氫噻吩-3-基、4，5-二氫噻吩-2-基、4，5-二氫噻吩-3-基、2，3-二氫-1H-吡咯-2-基、2，3-二氫-1H-吡咯-3-基、2，5-二氫-1H-吡咯-2-基、2，5-二氫-1H-吡咯-3-基、4，5-二氫-1H-吡咯-2-基、4，5-二氫-1H-吡咯-3-基、3，4-二氫-2H-吡咯-2-基、3，4-二氫-2H-吡咯-3-基、3，4-二氫-5H-吡咯-2-基、3，4-二氫-5H-吡咯-3-基、4，5-二氫-1H-吡唑-3-基、4，5-二氫-1H-吡唑-4-基、4，5-二氫-1H-吡唑-5-基、2，5-二氫-1H-吡唑-3-基、2，5-二氫-1H-吡唑-4-基、2，5-二氫-1H-吡唑-5-基、4，5-二氫異噁唑-3-基、4，5-二氫異噁唑-4-基、4，5-二氫異噁唑-5-基、2，5-二氫異噁唑-3-基、2，5-二氫異噁唑-4-基、2，5-二氫異噁唑-5-基、2，3-二氫異噁唑-3-基、2，3-二氫異噁唑-4-基、2，3-二氫異噁唑-5-基、4，5-二氫異噻唑-3-基、4，5-二氫異噻唑-4-基、4，5-二氫異噻唑-5-基、2，5-二氫異噻唑-3-基、2，5-二氫異噻唑-4-基、2，5-二氫異噻唑-5-基、2，3-二氫異噻唑-3-基、2，3-二氫異噻唑-4-基、2，3-二氫異噻唑-5-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、4，5-二氫-1H-咪唑-4-基、4，5-二氫-1H-咪唑-5-基、2，5-二氫-1H-咪唑-2-基、2，5-二氫-1H-咪唑-4-基、2，5-二氫-1H-咪唑-5-基、2，3-二氫-1H-咪唑-2-基、2，3-二氫-1H-咪唑-4-基、4，5-二氫-噁唑-2-基、4，5-二氫噁唑-4-基、4，5-二氫噁唑-5-基、2，5-二氫噁唑-2-基、2，5-二氫噁唑-4-基、2，5-二氫噁唑-5-基、2，3-二氫噁唑-2-基、2，3-二氫噁唑-4-基、2，3-二氫噁唑-5-基、4，5-二氫噻唑-2-基、4，5-二氫噻唑-4-基、4，5-二氫噻唑-5-基、2，5-二氫噻唑-2-基、2，5-二氫噻唑-4-基、2，5-二氫噻唑-5-基、2，3-二氫噻唑-2-基、2，3-二氫噻唑-4-基、2，3-二氫噻唑-5-基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯-2-基、1，3-二硫雜環(huán)戊二烯-4-基、1，3-氧硫雜環(huán)戊二烯(oxathiol)-2-基、1，3-氧硫雜環(huán)戊二烯-4-基和1，3-氧硫雜環(huán)戊二烯-5-基； C-結(jié)合的6元部分不飽和環(huán)，例如2H-3，4-二氫吡喃-6-基、2H-3，4-二氫吡喃-5-基、2H-3，4-二氫吡喃-4-基、2H-3，4-二氫吡喃-3-基、2H-3，4-二氫吡喃-2-基、2H-3，4-二氫噻喃-6-基、2H-3，4-二氫噻喃-5-基、2H-3，4-二氫噻喃-4-基、2H-3，4-二氫噻喃-3-基、2H-3，4-二氫噻喃-2-基、1，2，3，4-四氫吡啶-6-基、1，2，3，4-四氫吡啶-5-基、1，2，3，4-四氫吡啶-4-基、1，2，3，4-四氫吡啶-3-基、1，2，3，4-四氫吡啶-2-基、2H-5，6-二氫吡喃-2-基、2H-5，6-二氫吡喃-3-基、2H-5，6-二氫吡喃-4-基、2H-5，6-二氫吡喃-5-基、2H-5，6-二氫吡喃-6-基、2H-5，6-二氫噻喃-2-基、2H-5，6-二氫噻喃-3-基、2H-5，6-二氫噻喃-4-基、2H-5，6-二氫噻喃-5-基、2H-5，6-二氫噻喃-6-基、1，2，5，6-四氫吡啶-2-基、1，2，5，6-四氫吡啶-3-基、1，2，5，6-四氫吡啶-4-基、1，2，5，6-四氫吡啶-5-基、1，2，5，6-四氫吡啶-6-基、2，3，4，5-四氫吡啶-2-基、2，3，4，5-四氫吡啶-3-基、2，3，4，5-四氫吡啶-4-基、2，3，4，5-四氫吡啶-5-基、2，3，4，5-四氫吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基-、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1，4-二氫吡啶-2-基、1，4-二氫吡啶-3-基、1，4-二氫吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1，2-二氫吡啶-2-基、1，2-二氫-吡啶-3-基、1，2-二氫吡啶-4-基、1，2-二氫吡啶-5-基、1，2-二氫-吡啶-6-基、3，4-二氫吡啶-2-基、3，4-二氫吡啶-3-基、3，4-二氫-吡啶-4-基、3，4-二氫吡啶-5-基、3，4-二氫吡啶-6-基、2，5-二氫吡啶-2-基、2，5-二氫吡啶-3-基、2，5-二氫吡啶-4-基、2，5-二氫吡啶-5-基、2，5-二氫吡啶-6-基、2，3-二氫吡啶-2-基、2，3-二氫吡啶-3-基、2，3-二氫吡啶-4-基、2，3-二氫吡啶-5-基、2，3-二氫吡啶-6-基、2H-5，6-二氫-1，2-噁嗪-3-基、2H-5，6-二氫-1，2-噁嗪-4-基、2H-5，6-二氫-1，2-噁嗪-5-基、2H-5，6-二氫-1，2-噁嗪-6-基、2H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-3-基、2H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-4-基、2H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-5-基、2H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-6-基、4H-5，6-二氫-1，2-噁嗪-3-基、4H-5，6-二氫-1，2-噁嗪-4-基、4H-5，6-二氫-1，2-噁嗪-5-基、4H-5，6-二氫-1，2-噁嗪-6-基、4H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-3-基、4H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，6-二氫-1，2-噁嗪-3-基、2H-3，6-二氫-1，2-噁嗪-4-基、2H-3，6-二氫-1，2-噁嗪-5-基、2H-3，6-二氫-1，2-噁嗪-6-基、2H-3，6-二氫-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，6-二氫-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，6-二氫-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，6-二氫-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，4-二氫-1，2-噁嗪-3-基、2H-3，4-二氫-1，2-噁嗪-4-基、2H-3，4-二氫-1，2-噁嗪-5-基、2H-3，4-二氫-1，2-噁嗪-6-基、2H-3，4-二氫-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，4-二氫-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，4-二氫-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，4-二氫-1，2-噻嗪-6-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-3-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-4-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-5-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基、3，4，5，6-四氫噠嗪-3-基、3，4，5，6-四氫噠嗪-4-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-3-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-4-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-5-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-6-基、1，2，3，6-四氫-噠嗪-3-基、1，2，3，6-四氫噠嗪-4-基、4H-5，6-二氫-1，3-噁嗪-2-基、4H-5，6-二氫-1，3-噁嗪-4-基、4H-5，6-二氫-1，3-噁嗪-5-基、4H-5，6-二氫-1，3-噁嗪-6-基、4H-5，6-二氫-1，3-噻嗪-2-基、4H-5，6-二氫-1，3-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氫-1，3-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氫-1，3-噻嗪-6-基、3，4，5-6-四氫嘧啶-2-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-4-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-5-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-6-基、1，2，3，4-四氫吡嗪-2-基、1，2，3，4-四氫吡嗪-5-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-2-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-4-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-6-基、2，3-二氫-1，4-噻嗪-2-基、2，3-二氫-1，4-噻嗪-3-基、2，3-二氫-1，4-噻嗪-5-基、2，3-二氫-1，4-噻嗪-6-基、2H-1，3-噁嗪-2-基、2H-1，3-噁嗪-4-基、2H-1，3-噁嗪-5-基、2H-1，3-噁嗪-6-基、2H-1，3-噻嗪-2-基、2H-1，3-噻嗪-4-基、2H-1，3-噻嗪-5-基、2H-1，3-噻嗪-6-基、4H-1，3-噁嗪-2-基、4H-1，3-噁嗪-4-基、4H-1，3-噁嗪-5-基、4H-1，3-噁嗪-6-基、4H-1，3-噻嗪-2-基、4H-1，3-噻嗪-4-基、4H-1，3-噻嗪-5-基、4H-1，3-噻嗪-6-基、6H-1，3-噁嗪-2-基、6H-1，3-噁嗪-4-基、6H-1，3-噁嗪-5-基、6H-1，3-噁嗪-6-基、6H-1，3-噻嗪-2-基、6H-1，3-噁嗪-4-基、6H-1，3-噁嗪-5-基、6H-1，3-噻嗪-6-基、2H-1，4-噁嗪-2-基、2H-1，4-噁嗪-3-基、2H-1，4-噁嗪-5-基、2H-1，4-噁嗪-6-基、2H-1，4-噻嗪-2-基、2H-1，4-噻嗪-3-基、2H-1，4-噻嗪-5-基、2H-1，4-噻嗪-6-基、4H-1，4-噁嗪-2-基、4H-1，4-噁嗪-3-基、4H-1，4-噻嗪-2-基、4H-1，4-噻嗪-3-基、1，4-二氫噠嗪-3-基、1，4-二氫噠嗪-4-基、1，4-二氫噠嗪-5-基、1，4-二氫噠嗪-6-基、1，4-二氫吡嗪-2-基、1，2-二氫吡嗪-2-基、1，2-二氫吡嗪-3-基、1，2-二氫吡嗪-5-基、1，2-二氫吡嗪-6-基、1，4-二氫嘧啶-2-基、1，4-二氫嘧啶-4-基、1，4-二氫嘧啶-5-基、1，4-二氫嘧啶-6-基、3，4-二氫嘧啶-2-基、3，4-二氫嘧啶-4-基、3，4-二氫嘧啶-5-基和3，4-二氫嘧啶-6-基； N-結(jié)合的5元部分不飽和環(huán)，例如2，3-二氫-1H-吡咯-1-基、2，5-二氫-1H-吡咯-1-基、4，5-二氫-1H-吡唑-1-基、2，5-二氫-1H-吡唑-1-基、2，3-二氫-1H-吡唑-1-基、2，5-二氫異噁唑-2-基、2，3-二氫異噁唑-2-基、2，5-二氫異噻唑-2-基、2，3-二氫異噁唑-2-基、4，5-二氫-1H-咪唑-1-基、2，5-二氫-1H-咪唑-1-基、2，3-二氫-1H-咪唑-1-基、2，3-二氫噁唑-3-基和2，3-二氫噻唑-3-基； N-結(jié)合的6元部分不飽和環(huán)，例如1，2，3，4-四氫吡啶-1-基、1，2，5，6-四氫吡啶-1-基、1，4-二氫-吡啶-1-基、1，2-二氫吡啶-1-基、2H-5，6-二氫-1，2-噁嗪-2-基、2H-5，6-二氫-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，6-二氫-1，2-噁嗪-2-基、2H-3，6-二氫-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，4-二氫-1，2-噁嗪-2-基、2H-3，4-二氫-1，2-噻嗪-2-基、2，3，4，5-四氫噠嗪-2-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-1-基、1，2，5，6-四氫噠嗪-2-基、1，2，3，6-四氫噠嗪-1-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-3-基、1，2，3，4-四氫吡嗪-1-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-1-基、1，2，3，4-四氫嘧啶-3-基、2，3-二氫-1，4-噻嗪-4-基、2H-1，2-噁嗪-2-基、2H-1，2-噻嗪-2-基、4H-1，4-噁嗪-4-基、4H-1，4-噻嗪-4-基、1，4-二氫噠嗪-1-基、1，4-二氫吡嗪-1-基、1，2-二氫吡嗪-1-基、1，4-二氫嘧啶-1-基和3，4-二氫嘧啶-3-基。
C-結(jié)合的5元雜芳環(huán)，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑基-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基和四唑-5-基。
C-結(jié)合的6元雜芳環(huán)，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基(4-吡啶基)、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基和1，2，4，5-四嗪-3-基。
N-結(jié)合的5元雜芳環(huán)，例如吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基和四唑-1-基。
雜環(huán)基還包括雙環(huán)雜環(huán)，其包含所描述的5或6元雜環(huán)之一與另一個稠合的、飽和或不飽和或芳族碳環(huán)，例如苯、環(huán)己烷、環(huán)己烯或環(huán)己二烯環(huán)，或另一個稠合的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)是飽和或不飽和的或為芳香雜環(huán)。這些包括喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含稠合的環(huán)烯基環(huán)的5或6元雜芳族化合物的實例包括二氫吲哚基、二氫吲嗪基、二氫異吲哚基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、色烯基和苯并二氫吡喃基。
關(guān)于它們抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體1的能力，變量R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6a、R7、R8、R9和R10優(yōu)選具有以下含義，當單獨或組合采用時，其表示式(I)的4-芐基氨基喹啉的具體實施方案。
R1是氫、C1-C6-烷基或C6-C12-芳基。優(yōu)選R1是氫。
R2和R3獨立地是氫、C1-C6-烷基、取代的C1-C4-烷基、C3-C12-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基、氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。
更優(yōu)選地，R2和R3獨立地是氫、C1-C6-烷基(例如甲基)、取代的C1-C4烷基、C3-C12-環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)、氨基羰基(例如氨基羰基)或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基(例如哌啶-2-基、N-甲基哌啶-2-基、N-烯丙基哌啶-2-基、吡啶-4-基、N-甲基咪唑-2-基)。優(yōu)選的烷基取代基是C1-C6-烷氧基、氨基(例如氨基甲基)、C1-C6-烷基氨基(例如異丙基氨基甲基)、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲基氨基甲基)、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)氨基(例如芐基氨基甲基)、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基或C3-C12-雜環(huán)基(例如N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-嗎啉基甲基)。更優(yōu)選的烷基取代基是氨基(例如氨基甲基)、C1-C6-烷基氨基(例如異丙基氨基甲基)、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲基氨基甲基)、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)氨基(例如芐基氨基甲基)或C3-C12-雜環(huán)基(例如N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-嗎啉基甲基)。優(yōu)選的雜環(huán)基取代基是C1-C4-烷基和C2-C4-烯基。
根據(jù)一個具體實施方案，R2是氫或C1-C3-烷基，尤其是氫。R3如以上所定義。優(yōu)選地，R3是被下列基團取代的C1-C2-烷基氨基(例如氨基甲基)、C1-C4-烷基氨基(例如異丙基氨基甲基)、二-C1-C4-烷基氨基(例如二甲基氨基甲基)、(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基(例如芐基氨基甲基)或C3-C12-雜環(huán)基(例如N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-嗎啉基甲基)，或R3是任選取代的C3-C12-雜環(huán)基(例如哌啶-2-基、N-甲基哌啶-2-基、N-烯丙基哌啶-2-基)。更優(yōu)選地，R3是氨基甲基(例如氨基甲基)、C1-C4-烷基氨基甲基(例如異丙基氨基甲基)、二-C1-C4-烷基氨基甲基(例如二甲基氨基甲基)、(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基甲基(例如芐基氨基甲基)或C3-C12-雜環(huán)基甲基(例如N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-嗎啉基甲基)，或R3是哌啶基或被C1-C4-烷基或C2-C4-烯丙基取代的哌啶基。
R4是C1-C6-烷基、鹵代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C6-C12-芳基氨基或磺酰氨基。
更優(yōu)選地，R4是甲基或二甲基氨基。
R5是氫、鹵素、C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-雜芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞硫?；?、C1-C6-烷基磺?；?、氨基磺?；?、C1-C6-烷基氨基磺?；?、二-C1-C6-烷基氨基磺?；?、(任選取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基、氨基、取代的氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。優(yōu)選的芳基取代基是鹵素(尤其是氟)、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基(尤其是乙氧基)和C1-C4-鹵代烷氧基(尤其是氯甲氧基)。優(yōu)選的雜環(huán)基取代基是鹵素(尤其是氟和氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基(尤其是乙氧基)和C1-C4-鹵代烷氧基(尤其是氯甲氧基)。
根據(jù)一個具體實施方案，R5是氫或鹵素(例如氟、氯)，優(yōu)選為氫。
根據(jù)另一個具體實施方案，R5是羥基(例如羥基)、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-甲基丙氧基)、鹵代C1-C4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、C6-C12-芳氧基(例如苯氧基)或C6-C12-雜芳氧基(例如吡啶-2-基氧基)、優(yōu)選為C1-C2-烷氧基。
根據(jù)另一個具體實施方案，R5是式(II)的基團 -A1-A2-A3-R5a (II) 其中 A1是O、NR5b； A2是任選取代的C1-C4-亞烷基； A3是O、NR5b； R5a是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C6-烷氧羰基、鹵代C1-C4-烷氧羰基、C6-C12-芳氧羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(鹵代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C1-C6-烷基磺?；?鹵代C1-C6-烷基)磺?；6-C12-芳基磺?；?、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺?；?、C3-C12-雜環(huán)基磺酰基、C6-C12-芳基；和 R5b是氫、C1-C4-烷基；或 R5a和R5b與它們所連接的氮原子一起是C3-C12-雜環(huán)基。
取代的C1-C4-亞烷基優(yōu)選是被鹵素、C1-C4-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C1-C4-亞烷基。
式(II)中，A1優(yōu)選是氧。
式(II)中，A2優(yōu)選是C1-C2-亞烷基。
式(II)中，A3優(yōu)選是NR5b。
式(II)中，R5a和R5b獨立地如上所定義。R5a優(yōu)選是C1-C4-烷基磺酰基。R5b優(yōu)選是氫。
根據(jù)另一個具體實施方案，R5是取代的C1-C4-烷氧基，例如被下列基團取代的C1-C4-烷氧基C1-C6-烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、氨基(例如2-氨基乙氧基)、二-C1-C6-烷基氨基(例如2-(二甲基氨基)乙氧基)、C1-C6-烷基羰基氨基(例如2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(異丙基羰基氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基羰基氨基(例如2-(苯甲酰氨基)乙氧基)、C1-C6-烷氧基羰基氨基(例如2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)、C3-C12-雜環(huán)基(例如2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-嗎啉基)乙氧基、2-(N-咪唑基)乙氧基)、C1-C6-烷基磺酰氨基(例如2-(甲基磺酰氨基)乙氧基、2-(乙基磺?；被?乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰氨基]乙氧基)、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基(例如2-(三氟甲基磺酰氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基磺酰氨基(例如2-(苯基磺酰氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰氨基)乙氧基)、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰氨基(例如2-(芐基磺酰氨基)乙氧基)、C3-C12-雜環(huán)基磺酰氨基(例如2-(吡啶-3-基-磺酰氨基)乙氧基)或C6-C12-芳基(例如芐氧基)；優(yōu)選地，取代的C1-C2-烷氧基，例如被下列基團取代的C1-C2-烷氧基C1-C4-烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、氨基(例如2-氨基乙氧基)、二-C1-C4-烷基氨基(例如2-(二甲基氨基)乙氧基)、C1-C4-烷基羰基氨基(例如2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(異丙基羰基氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基羰基氨基(例如2-(苯甲酰氨基)乙氧基)、C1-C4-烷氧基羰基氨基(例如2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)、C3-C12-雜環(huán)基(例如2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-嗎啉基)乙氧基、2-(N-咪唑基)乙氧基)、C1-C4-烷基磺酰氨基(例如2-(甲基磺酰氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰氨基]乙氧基)、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基(例如2-(三氟甲基磺酰氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基磺酰氨基(例如2-(苯基磺酰氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰氨基)乙氧基)、(C6-C12芳基-C1-C2-烷基)磺酰氨基(例如2-(芐基磺酰氨基)乙氧基)、C3-C12-雜環(huán)基磺酰氨基(例如2-(吡啶-3-基-磺酰氨基)乙氧基)或C6-C12-芳基(例如芐氧基)；甚至更優(yōu)選取代的乙氧基，例如C1-C6-烷氧基-乙氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、氨基-乙氧基(例如2-氨基乙氧基)、二-C1-C6-烷基氨基-乙氧基(例如2(二甲基氨基)乙氧基)、C1-C6-烷基羰基氨基-乙氧基(例如2-(甲基羰基氨基乙氧基、2-(異丙基羰基氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基羰基氨基-乙氧基(例如2(苯甲酰氨基)乙氧基)、C1-C6-烷氧基羰基氨基-乙氧基(例如2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)、C3-C12-雜環(huán)基-乙氧基(例如2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-嗎啉基)乙氧基、2-(N-咪唑基)乙氧基)、C1-C6-烷基磺酰氨基-乙氧基(例如2-(甲基磺酰氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰氨基]乙氧基)、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基-乙氧基(例如2-(三氟甲基磺酰氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基磺酰氨基-乙氧基(例如2-(苯基磺酰氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰氨基)乙氧基)、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰氨基-乙氧基(例如2-(芐基磺酰氨基)乙氧基)、C3-C12-雜環(huán)基磺酰氨基-乙氧基(例如2-(吡啶-3-基-磺酰氨基)乙氧基)。
根據(jù)另一個具體實施方案，R5是經(jīng)由硫原子與喹啉核結(jié)合的基團，例如C1-C6-烷硫基(例如甲硫基)、C1-C6-烷基亞硫?；?例如甲基亞硫酰基)、C1-C6-烷基磺酰基(例如甲基磺?；?、氨基磺?；?例如氨基磺?；?、C1-C6-烷基氨基磺酰基(例如異丙基氨基磺?；?、二-C1-C6-烷基氨基磺?；?例如二甲基氨基磺?；?或(任選取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基(例如(4-氯苯基)氨基磺?；?。
根據(jù)另一個具體實施方案，R5是氨基(例如氨基)。
根據(jù)另一個具體實施方案，R5是取代的氨基，例如C1-C6-烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基)、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲基氨基)、C1-C6-烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基、異丙基羰基氨基)、C6-C12-芳基羰基氨基(例如苯基羰基氨基)、C1-C6-烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基)、C6-C12-芳基磺酰氨基(例如苯基磺酰氨基)、二-(C1-C6-烷基磺?；?氨基(例如二(甲基磺?；?氨基)、任選取代的C3-C12-雜環(huán)基(例如N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌嗪基、嗎啉-1-基)。優(yōu)選的雜環(huán)基取代基是鹵素(尤其氟和氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基(尤其乙氧基)和C1-C4-鹵代烷氧基(尤其氯甲氧基)。
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、C1-C6-烷氧羰基、(鹵代C1-C4-烷氧基)羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、鹵代C1-C4-烷氧基、任選取代的C6-C12-芳基、C1-C4-烷硫基、(鹵代C1-C4-烷基)硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基。
R6a優(yōu)選是氫、鹵素(例如氟、溴、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)、鹵代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C4-羥烷基、氰基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、任選取代的C6-C12-芳基(例如3，5-二氯苯基)、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基，更優(yōu)選為氫、鹵素(例如氟、溴、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)、鹵代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)或任選取代的C6-C12-芳基(例如3，5-二氯苯基)。優(yōu)選的芳基取代基是鹵素(尤其氟和氯)、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基(尤其乙氧基)和C1-C4-鹵代烷氧基(尤其氯甲氧基)。
R6b優(yōu)選是氫、鹵素(例如氟、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)、鹵代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C4-羥烷基、氰基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、硝基(例如硝基)、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基，更優(yōu)選為氫、鹵素(例如氟、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)、鹵代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)或硝基(例如硝基)。
R6c優(yōu)選是氫、鹵素(例如氟、溴、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基、叔丁基)、鹵代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C4-羥烷基、C1-C6-烷氧羰基(例如甲氧羰基)、氰基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、鹵代C1-C4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、鹵代C1-C4-烷硫基(例如三氟甲硫基)、硝基(例如硝基)、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基，更優(yōu)選為氫、鹵素(例如氟、溴、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基、叔丁基)、鹵代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C6-烷氧羰基(例如甲氧羰基)、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、鹵代C1-C4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、鹵代C1-C4-烷硫基(例如三氟甲硫基)或硝基(例如硝基)。
R6d優(yōu)選是氫、鹵素(例如氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、氰基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基，更優(yōu)選為氫、鹵素(例如氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)或C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)。
R6e優(yōu)選是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、氰基、C1-C6-烷氧基、任選取代的C6-C12-芳基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基，更優(yōu)選為氫。
或者，R6a和R2一起是任選取代的C1-C4-亞烷基，優(yōu)選為未取代的C1-C4-亞烷基(例如亞乙基)，由此形成式(III)的基團
其中R1、R3、R6b、R6c、R6d、R6e如以上所定義(式(III)基團與喹啉核結(jié)合)。
或者，R6a和R6b或R6b和R6c(優(yōu)選R6a和R6b)與它們所連接的碳原子一起形成稠合的芳基環(huán)，優(yōu)選為稠合的C5-C10-芳基環(huán)(例如苯環(huán))，R6a或R6c和R6d和R6e如本文所定義。
或者，R6a和R6b或R6b和R6c(優(yōu)選R6b和R6e)一起是C1-C2-亞烷基二氧基(例如亞甲基二氧代)，由此形成式(IVa)或(IVb)的基團
其中R1、R2、R3、R6a或R6c、R6d和R6e如以上所定義(式(IIIa)或(IIIb)的基團與喹啉核結(jié)合)。
根據(jù)一個具體實施方案，R6a、R6b、R6c、R6d、R6e中的至少一個與氫不同。優(yōu)選地，R6a、R6b、R6c、R6d、R6e中的至少一個是鹵素(例如氟、溴、氯)、C1-C4-羥烷基、氰基或硝基(例如硝基)。更優(yōu)選地，R6a、R6b、R6c、R6d、R6e中的至少一個是鹵素(例如氟、溴、氯)或硝基(例如硝基)。
根據(jù)另一個具體實施方案，R6a、R6c中的至少一個與氫不同。優(yōu)選地，R6a、R6c中的至少一個是鹵素(例如氟、溴、氯)、C1-C4-羥烷基、氰基或硝基(例如硝基)。更優(yōu)選地，R6a、R6c中的至少一個是鹵素(例如氟、溴、氯)或硝基(例如硝基)。
根據(jù)另一個具體實施方案，R6b、R6c、R6d中的至少一個與氫不同。優(yōu)選地，R6b、R6c、R6d中的至少一個是鹵素(例如氟、溴、氯)、C1-C4-羥烷基、氰基或硝基(例如硝基)。更優(yōu)選地，R6b、R6c、R6d中的至少一個是鹵素(例如氟、溴、氯)或硝基(例如硝基)。
根據(jù)另一個具體實施方案，R6b、R6c中的至少一個與氫不同。優(yōu)選地，R6b、R6c中的至少一個是鹵素(例如氟、溴、氯)、C1-C4-羥烷基、氰基或硝基(例如硝基)。更優(yōu)選地，R6b、R6c中的至少一個是鹵素(例如氟、溴、氯)或硝基(例如硝基)。
根據(jù)另一個具體實施方案，R6c與氫不同。優(yōu)選地，R6c是鹵素(例如氟、溴、氯)、C1-C4-羥烷基、氰基或硝基(例如硝基)。更優(yōu)選地，R6c是鹵素(例如氟、溴、氯)或硝基(例如硝基)。
根據(jù)另一個具體實施方案，R6a、R6e都是氫。
R7、R8、R9、R10獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。優(yōu)選地，R7、R8、R9、R10全部是氫。
式(I)的4-芐基氨基喹啉或其生理上耐受的酸加成鹽(例如三氟乙酸鹽、溴化物、氯化物)是尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物
其中，R1是氫； R2是氫、C1-C4-烷基(例如甲基)、氨基-C1-C4-烷基(例如氨基甲基)、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如異丙基氨基甲基)、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基(例如二甲基氨基甲基)、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基(例如芐基氨基甲基)、C3-C12-雜環(huán)基-C1-C4-烷基(例如N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-嗎啉基甲基)、C3-C12-環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)、C6-C12-芳基(例如苯基)、氨基羰基(例如氨基羰基)、C3-C12-雜環(huán)基(例如哌啶-2-基、N-甲基哌啶-2-基、N-烯丙基哌啶-2-基、吡啶-4-基或N-甲基咪唑-2-基)； R3是氫； R4是甲基或二甲基氨基； R5是氫、鹵素(例如氟、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基)、羥基(例如羥基)、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基、正丙氧基、異丙氧基、2-甲基丙氧基)、鹵代C1-C4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-氨基乙氧基)、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(二甲基氨基)乙氧基)、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(異丙基羰基氨基)乙氧基)、(C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(苯甲酰氨基)乙氧基)、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)、C3-C12-雜環(huán)基-C1-C4-烷氧基(例如2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-嗎啉基)乙氧基、2-(N-咪唑基)乙氧基)、C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(甲基磺酰氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰氨基]乙氧基)、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(三氟甲基磺酰氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(苯基磺酰氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰氨基)乙氧基)、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(芐基磺酰氨基)乙氧基)、C3-C12-雜環(huán)基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基(例如2-(吡啶-3-基-磺酰氨基)乙氧基)、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基(例如芐氧基)、C6-C12-芳氧基(例如苯氧基)、C6-C12-雜芳氧基(例如吡啶-2-基氧基)、C1-C6-烷硫基(例如甲硫基)、C1-C6-烷基亞硫?；?例如甲基亞硫酰基)、C1-C6-烷基磺?；?例如甲基磺酰基)、氨基磺酰基(例如氨基磺?；?、C1-C6-烷基氨基磺?；?例如異丙基氨基磺酰基)、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基(例如二甲基氨基磺?；?、(任選取代的C6-C12-芳基)氨基磺?；?例如(4-氯苯基)氨基磺酰基)、氨基(例如氨基)、C1-C6-烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基)、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲基氨基)、C1-C6-烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基、異丙基羰基氨基)、C6-C12-芳基羰基氨基(例如苯基羰基氨基)、C1-C6-烷基磺酰氨基(例如甲基磺酰氨基)、C6-C12-芳基磺酰氨基(例如苯基磺酰氨基)、二-(C1-C6-烷基磺?；?氨基(例如二(甲基磺酰基)氨基)、任選取代的C3-C12-雜環(huán)基(例如N-吡咯烷基、N-哌嗪基或4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪基、嗎啉-1-基)； R6a、R6e是氫； R6b、R6c、R6d獨立地是氫、鹵素(例如氟、溴、氯)、C1-C6-烷基(例如甲基、叔丁基)、鹵代C1-C4-烷基(例如三氟甲基)、C1-C6-烷氧羰基(例如甲氧羰基)、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、鹵代C1-C4-烷氧基(例如三氟甲氧基)、鹵代C1-C4-烷硫基(例如三氟甲硫基)或硝基(例如硝基)，R6b、R6c、R6d中的至少一個與氫不同，和 R7、R8、R9、R10全部是氫。
本發(fā)明的具體化合物是在實施例1至96中公開的4-芐基氨基喹啉和其生理上耐受的酸加成鹽。
可通過類似于本領(lǐng)域眾所周知的方法的方法來制備式(I)化合物。制備式(I)化合物的合適方法概述在以下方案中。
方案1中所描述的方法有用于獲得4-芐基氨基喹啉，其在8位具有N-烷基、N-芳基、酰胺或磺酰胺基團。
方案1
在方案1中，變量R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e如本文所定義(除非另有說明)。鹵素是氯或溴。R、R′獨立地是氫、C1-C6-烷基或本文所定義的任選取代的C6-C12-芳基。
方案2中所描述的方法有用于獲得4-芐基氨基喹啉，其在8位具有醚基團。
方案2
在方案2中，變量R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e如本文所定義(除非另有說明)。鹵素是氯或溴。R、R′獨立地是氫、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烯基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、(鹵代C1-C6-烷基)磺酰基、C6-C12-芳基磺?；?C6-C12-芳基C1-C4-烷基)磺?；駽3-C12-雜環(huán)基磺?；?。
通過方案3中描述的方法，可獲得在2位具有二甲胺基團的4-芐基氨基喹啉。
方案3
在方案3中，變量R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e如本文所定義(除非另有說明)。R、R′獨立地是C1-C6-烷基。
以常規(guī)方式通過將游離堿與相應(yīng)的酸任選在有機溶劑中的溶液中混合來制備式(I)的4-芐基氨基喹啉的酸加成鹽，所述有機溶劑例如為低級醇，例如甲醇、乙醇或丙醇；醚，例如甲基叔丁基醚或二異丙醚；酮，例如丙酮或甲基乙基酮；或酯，例如乙酸乙酯。
式(I)化合物能夠抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體(尤其甘氨酸轉(zhuǎn)運體1(GlyT1))的活性。
根據(jù)本發(fā)明的化合物在抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體活性(尤其是GlyT1活性)方面的應(yīng)用可以通過本領(lǐng)域已知的方法來證明。例如，可以使用人GlyT1c表達重組體hGlyT1c_5_CHO細胞來測定甘氨酸攝取和式(I)化合物對其的抑制(IC50)。
在式(I)化合物之中，優(yōu)選以低濃度實現(xiàn)有效抑制的那些化合物。尤其，優(yōu)選以IC50＜1μMol的水平(更優(yōu)選以IC50＜0.5μMol的水平，尤其優(yōu)選以IC50＜0.2μMol的水平，最優(yōu)選以IC50＜0.1μMol的水平)來抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體1(GlyT1)的式(I)化合物。
因此，根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物用作藥物。
因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含載體和式(I)化合物。所述載體優(yōu)選為惰性載體。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物在制備用于抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體GlyT1的藥物中的用途，以及涉及抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體GlyT1的相應(yīng)方法。
對于各種各樣的CNS過程，NMDA受體是主要的受體，并且已經(jīng)描述了它在人或其它物種的各種疾病中的作用。GlyT1抑制劑減緩從突觸中去除甘氨酸，導致突觸甘氨酸水平升高。這進而增加NMDA受體上的甘氨酸結(jié)合位點的占有率，這在從突觸末端釋放谷氨酸之后增加NMDA受體的活化。因此，已知甘氨酸轉(zhuǎn)運抑制劑(尤其甘氨酸轉(zhuǎn)運體GlyT1的抑制劑)有用于治療各種神經(jīng)和精神病癥。
因此，本發(fā)明進一步涉及式(I)化合物在制備用于治療神經(jīng)或精神病癥的藥物中的用途，以及涉及治療所述病癥的相應(yīng)方法。
根據(jù)一個具體實施方案，所述病癥與甘氨酸能或谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能障礙有關(guān)。
根據(jù)另一個具體實施方案，所述病癥是以下病癥或疾病中的一種或多種精神分裂癥或精神病癥，包括精神分裂癥(偏執(zhí)型、混亂型、緊張型或未定型(undifferentiated))、精神分裂癥樣障礙(schizophreniformdisorder)、分裂情感性障礙(schizoaffective disorder)、妄想癥、短期精神病(brief psychotic disorder)、共有型精神病(shared psychoticdisorder)、由于一般醫(yī)學狀況造成的精神病和物質(zhì)誘發(fā)的精神病，包括精神分裂癥的陽性和陰性癥狀兩者及其它精神異常；認知病癥，包括癡呆(與下列相關(guān)阿爾茨海默氏病、缺血、多梗塞性癡呆(multi-infarctdementia)、創(chuàng)傷、血管問題或中風、HIV疾病、帕金森氏癥、亨延頓病、皮克病、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob Disease)、圍產(chǎn)期缺氧、其它一般醫(yī)學狀況或物質(zhì)濫用)；譫妄(delirium)、遺忘癥或認知損害，包括年齡相關(guān)的認知衰退；焦慮癥，包括急性應(yīng)激障礙(acute stress disorder)、廣場恐怖癥、一般焦慮癥、強迫癥、恐慌發(fā)作、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、分離焦慮癥、社交恐懼癥、特異性恐懼癥、藥物(substance)誘發(fā)的焦慮癥和由于一般醫(yī)學狀況造成的焦慮；藥物相關(guān)的病癥和成癮行為(包括藥物誘發(fā)的譫妄、持續(xù)性(persisting)癡呆、持續(xù)性遺忘癥、精神病或焦慮癥；對下列物質(zhì)的耐受性、依賴性或戒除包括醇、安非他明、大麻、可卡因、致幻藥、吸入劑、煙堿、阿片樣物質(zhì)、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥或抗焦慮藥)；肥胖癥、神經(jīng)性貪食癥(bulimia nervosa)和強制性進食障礙；雙相型障礙、情緒障礙(包括抑郁癥)；抑郁癥，包括單相抑郁癥、季節(jié)性抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥、經(jīng)前期綜合癥(PMS)和經(jīng)前煩躁癥(premenstrualdysphoric disorder，PDD)、由于一般醫(yī)學狀況造成的情緒障礙以及物質(zhì)誘發(fā)的情緒障礙；學習障礙、廣泛性發(fā)育障礙，包括孤獨癥、注意缺陷障礙(包括注意缺陷多動障礙(ADHD))和品行障礙(conduct disorder)；運動障礙，包括運動不能癥(akinesias)和運動不能僵化綜合癥(akinetic-rigidsyndromes)(包括帕金森氏癥、藥物誘發(fā)的帕金森氏癥、腦炎后帕金森氏癥、進行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasaldegeneration)、帕金森氏癥-ALS癡呆復(fù)合癥(parkinsonism-ALSdementia complex)和基底神經(jīng)節(jié)鈣化)、藥物誘發(fā)的帕金森氏癥(例如抗精神病藥誘發(fā)的帕金森氏癥、抗精神病藥惡性綜合征、抗精神病藥誘發(fā)的急性肌張力障礙、抗精神病藥誘發(fā)的急性靜坐不能、抗精神病藥誘發(fā)的遲發(fā)性運動障礙和藥物誘發(fā)的姿勢性震顫(postural tremor))、抽動-穢語綜合征、癲癇、與肌痙攣狀態(tài)或虛弱有關(guān)的肌痙攣和病癥(包括震顫)；運動障礙(dyskinesias)[包括震顫(例如靜止性震顫、姿勢性震顫和意向性震顫)、舞蹈病(例如薛登漢氏舞蹈病、亨廷頓病、良性遺傳性舞蹈病、神經(jīng)棘紅細胞增多癥、癥狀性舞蹈病、藥物誘發(fā)的舞蹈病和偏側(cè)顫搐(hemiballism))、肌陣攣(包括廣泛性肌陣孿(generalised myoclonus)和局灶性肌陣孿)、抽搐(包括單純性抽搐、復(fù)雜性抽搐和癥狀性抽搐)和肌張力障礙(包括廣泛性(generalized)肌張力障礙，例如特發(fā)性肌張力障礙、藥物誘發(fā)的肌張力障礙、癥狀性肌張力障礙和發(fā)作性肌張力障礙；和局灶性肌張力障礙，例如眼瞼痙攣、口下頜肌張力障礙、痙攣性發(fā)音障礙、痙孿性斜頸、軸向肌張力障礙(axial dystonia)、肌張力障礙性書寫痙攣和偏癱性肌張力障礙)]；尿失禁；神經(jīng)元損傷，包括眼損傷、眼睛的視網(wǎng)膜病變或黃斑變性、耳鳴、聽力損傷和損失、和腦水腫；嘔吐；和睡眠障礙，包括失眠和發(fā)作性睡病。
式(I)化合物尤其有用于治療下列病癥精神分裂癥、雙相型障礙、抑郁癥(包括單極抑郁癥、季節(jié)性抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥)、經(jīng)前期綜合癥(PMS)和經(jīng)前煩躁癥(PDD)、學習障礙、廣泛性發(fā)育障礙(包括孤獨癥)、注意缺陷障礙(包括注意缺陷/多動癥)、抽動障礙(包括Tourette′s癥)、焦慮癥(包括恐懼癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)、與癡呆有關(guān)的認知障礙、AIDS癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、亨廷頓病、痙攣、肌陣孿、肌痙攣、耳鳴以及聽力損傷和損失。
具體的認知障礙是癡呆、譫妄、遺忘癥和認知損害，包括年齡相關(guān)的認知衰退。
具體的焦慮癥是一般焦慮癥、強迫癥和恐慌發(fā)作。
具體的精神分裂癥或精神異常病變是偏執(zhí)型、混亂型、緊張型或未定型精神分裂癥和物質(zhì)引發(fā)的精神病。
可以用式(I)化合物治療的具體神經(jīng)病癥尤其包括認知障礙，例如癡呆、認知損害、注意缺陷多動障礙。
可以用式(I)化合物治療的具體精神病癥尤其包括焦慮癥、情緒障礙，例如抑郁癥或雙相型障礙、精神分裂癥、精神病。
在治療情況(context)中，根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的用途涉及方法。在該方法中，將按照藥物和獸醫(yī)實踐規(guī)范(rule)配制的有效量的一種或多種式(I)化合物給予所治療的個體，優(yōu)選哺乳動物，尤其是人。不論是否指明這種治療和進行治療的形式，取決于個體病例，并經(jīng)受醫(yī)學評價(診斷)，其考慮所存在的征兆、癥狀和/或機能障礙，發(fā)展具體征兆、癥狀和/或機能障礙的風險，及其它因素。
通常，治療受到每天單一或重復(fù)給藥的手段的影響，如果合適的話，與其它藥物或含有藥物的制劑一起或交替給予。
本發(fā)明還涉及治療個體(優(yōu)選哺乳動物，尤其是人)的藥物組合物的制備。因此，通常以藥物組合物形式給予式(I)化合物，所述藥物組合物包含惰性載體(例如可藥用賦形劑)以及至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物，如果合適的話，還包含其它藥物。這些組合物可以例如口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)給予。
合適的藥物制劑的例子是固體藥物形式，例如散劑、顆粒、片劑(尤其薄膜衣片劑)、錠劑、小藥袋、扁囊劑、糖衣片劑、膠囊(例如硬明膠膠囊和軟明膠膠囊)、栓劑或陰道藥物形式；半固體藥物形式，例如軟膏劑、乳膏劑、水凝膠、糊劑或硬膏劑，以及液體藥物形式，例如溶液、乳劑(尤其水包油乳劑)、混懸劑(例如洗劑)、注射制劑和輸注制劑、以及眼用滴劑和耳用滴劑。植入的釋放裝置也可以用于給予根據(jù)本發(fā)明的抑制劑。此外，還可能使用脂質(zhì)體或微球體。
當制備組合物時，任選將根據(jù)本發(fā)明的化合物與一種或多種載體(賦形劑)混合或用其稀釋。載體(賦形劑)可以是充當活性化合物的賦形劑、載體或介質(zhì)的固體、半固體或液體物質(zhì)。
合適載體(賦形劑)列舉于專業(yè)的醫(yī)藥專著中。此外，制劑可以包含可藥用輔助物質(zhì)，例如濕潤劑；乳化和懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；包衣助劑；乳化穩(wěn)定劑；成膜劑；凝膠形成劑；氣味掩蔽劑；矯味劑；樹脂；水膠體；溶劑；增溶劑；中和劑；擴散促進劑；顏料；季銨化合物；加脂劑和增脂劑(overfatting agents)；軟膏劑、乳膏劑或油類用原料；硅氧烷衍生物；鋪展助劑；穩(wěn)定劑；殺菌劑；栓劑基料；片劑助劑，例如粘合劑、填料、助流劑、崩解劑或包衣；發(fā)射劑；干燥劑；遮光劑；增稠劑；石蠟；增塑劑和白色礦物油。在這方面，制劑基于專業(yè)知識，例如描述在下列中Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetikund angrenzende Gebiete[用于藥物、化妝品和有關(guān)領(lǐng)域的輔助物質(zhì)百科全書]，第四版，AulendorfECV-Editio-Cantor-Verlag，1996。
下列實施例用來解釋本發(fā)明，并不是對其進行限制。
化合物通過質(zhì)譜表征，通常通過HPLC-MS、在C18-材料上以快速梯度來記錄(電噴霧-電離ESI)模式)。
制備實施例 實施例1 4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-二甲基磺酰胺(sulfonic dimethyl-amide) 1.1 4-氯-2-甲基喹啉-8-磺酰氯
在攪拌下，于室溫，將4-氯-2-甲基喹啉(10.0g，0.056摩爾)逐滴加入到氯磺酸(61.3g，0.526摩爾)中，進行放熱反應(yīng)。將混合物在110℃下攪拌18小時。然后將燒瓶的內(nèi)含物倒入冰冷的水中，用二氯甲烷萃取。將合并的有機相濃縮，使用硅膠色譜(用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(80∶20)洗脫)純化。將殘余物用環(huán)己烷萃取，得到1.7g(11％)淺黃色固體。
ESI-MS[M+H]+＝276.0/278.0 C10H7Cl2NO2S的計算值＝276g/摩爾 1.2 4-氯-2-甲基喹啉-8-二甲基磺酰胺
將4-氯-2-甲基喹啉-8-磺酰氯(100mg，0.362毫摩爾)和40％二甲胺水(408mg，3.62毫摩爾)溶液在60℃下攪拌1小時。濾出燒瓶中的內(nèi)含物，獲得白色固體(103mg，100％)。
ESI-MS[M+H]+＝285.1 C12H13ClN2O2S的計算值＝285g/摩爾 1.3 4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-二甲基磺酰胺
在微波爐中，將4-氯-2-甲基喹啉-8-二甲基磺酰胺(80mg，0.281毫摩爾)和3，4-二氯芐胺(100mg，0.568毫摩爾)在155℃下攪拌10分鐘。加入甲醇，濃縮混合物，與二氯甲烷混合，然后過濾。使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫)純化殘余物。在乙酸乙酯中沉淀，得到粉紅色固體(15mg，13％)。
ESI-MS[M+H]+＝424.1/428.1 C19H19Cl2N3O2S的計算值＝424g/摩爾 實施例2 4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-磺酰胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序的類似程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉-8-磺酰胺和二氯芐胺。產(chǎn)率29％。
ESI-MS[M+H]+＝396.1/398.1 C17H15Cl2N3O2S的計算值＝396g/摩爾 實施例3 4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-異丙基磺酰胺(sulfonic isopro-pylamide)
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序的類似程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉-8-異丙基磺酰胺和二氯芐胺。產(chǎn)率53％。
ESI-MS[M+H]+＝438.4/440.4 C20H21Cl2N3O2S的計算值＝438g/摩爾 實施例4 4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-(4-氯苯基)磺酰胺(sulfonic(4-chlorophenyl)-amide)
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序的類似程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉-8-(4-氯苯基)磺酰胺和二氯芐胺。產(chǎn)率25％。
ESI-MS[M+H]+＝506.1/510.0 C23H18Cl3N3O2S的計算值＝507g/摩爾 實施例5 N*4*-(3，4-二氯芐基)-2-甲基喹啉-4，8-二胺 5.1 (8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺
在微波爐中，于140℃，將8-溴-4-氯-2-甲基喹啉(4.50g，17.5毫摩爾)和3，4-二氯芐胺(6.30g，35.8毫摩爾)在二甲亞砜(6ml)中攪拌2小時。加入水，將混合物進行傾析(decant)，獲得油性殘余物。用乙酸乙酯洗滌殘余物，得到白色固體(1.40g，20％)。
ESI-MS[M+H]+＝395.1/397.1 C17H13BrCl2N2的計算值＝396g/摩爾 5.2.N*4*-(3，4-二氯芐基)-2-甲基喹啉-4，8-二胺
在微波爐中，于150℃，將(8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺(500mg，1.26毫摩爾)、五水硫酸銅(II)(316mg，1.27毫摩爾)和氨(20％，在水/乙醇1∶1中，20ml)攪拌5小時。將反應(yīng)混合物溶于水中，用二氯甲烷萃取。將得到的有機相干燥，使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶水(99∶1)洗脫)純化。在異丙醚中沉淀，得到淡褐色(brownish)固體(220mg，52％)。
ESI-MS[M+H]+＝332.1/334.1 C17H15Cl2N3的計算值＝332g/摩爾 實施例6 (3，4-二氯芐基)-(2-甲基-8-嗎啉-4-基-喹啉-4-基)-胺氫溴酸鹽
在微波爐中，于100℃，將N*4*-(3，4-二氯芐基)-2-甲基喹啉-4，8-二胺(60.0mg，0.181毫摩爾)和二(2-溴乙基)醚(83.7mg，0.361毫摩爾)在二甲基甲酰胺(1ml)中攪拌90分鐘。加入水，用二氯甲烷萃取混合物。用飽和NaCl溶液洗滌有機相，干燥，除去溶劑。使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶水(90∶10)洗脫)純化由此獲得的殘余物。在乙酸乙酯中沉淀，得到淡褐色固體(15mg，17％)。
ESI-MS[M+H]+＝402.1/406.0 C21H21Cl2N3O的計算值＝402g/摩爾 實施例7 (3，4-二氯芐基)-(2-甲基-8-吡咯烷-1-基-喹啉-4-基)-胺鹽酸鹽
使用與實施例6中所描述程序的類似程序進行制備。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺和1，4-二溴丁烷。產(chǎn)率28％。
ESI-MS[M+H]+＝386.1/390.1 C21H21Cl2N3的計算值＝386g/摩爾 實施例8 N-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基]-苯基磺酰胺
將N*4*-(3，4-二氯芐基)-2-甲基喹啉-4，8-二胺(60mg，0.181毫摩爾，實施例5.1)和苯基磺酰氯(33.4mg，0.190毫摩爾)溶于吡啶中，并在室溫下攪拌76小時。將燒瓶中的內(nèi)含物濃縮，加入1N NaOH，使用二氯甲烷萃取混合物。用水和飽和NaCl溶液洗滌有機相，濃縮。使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶水(95∶5)洗脫)純化由此獲得的殘余物。從乙酸乙酯∶異丙醚(1∶1)中結(jié)晶，得到黃色固體(21mg，25％)。
ESI-MS[M+H]+＝472.3/474.3 C23H19Cl2N3O2S的計算值＝472g/摩爾 實施例9 N*4*-(3，4-二氯芐基)-N*8*-乙基-2-甲基喹啉-4，8-二胺
使用與實施例6中所描述程序的類似程序進行制備。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺和溴乙烷。產(chǎn)率17％。
ESI-MS[M+H]+＝360.1/364.0 C19H19Cl2N3的計算值＝360g/摩爾 實施例10 N-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基]-苯甲酰胺
使用與實施例8中所描述程序的類似程序進行制備。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺和苯甲酰氯。產(chǎn)率63％。
ESI-MS[M+H]+＝436.1/440.1 C24H19Cl2N3O的計算值＝436g/摩爾 實施例11 N-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基]-二甲磺酰胺
使用與實施例8中所描述程序的類似程序進行制備。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺和甲磺酰氯。產(chǎn)率15％。
ESI-MS[M+H]+＝488.1/490.1 C19H19Cl2N3O4S2的計算值＝488g/摩爾 實施例12 N-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基]-甲磺酰胺
使用與實施例8中所描述程序的類似程序進行制備。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺和甲磺酰氯。產(chǎn)率17％。
ESI-MS[M+H]+＝410.1/414.1 C18H17Cl2N3O2S的計算值＝410g/摩爾 實施例13 N-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基]-乙酰胺
使用與實施例8中所描述程序的類似程序進行制備。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺和乙酰氯。產(chǎn)率53％。
ESI-MS[M+H]+＝374.1/378.1 C19H17Cl2N3O的計算值＝374g/摩爾 實施例14 N-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基]-異丁酰胺
使用與實施例8中所描述程序的類似程序進行制備。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺和異丁酰氯。產(chǎn)率58％。
ESI-MS[M+H]+＝402.1/406.1 C21H21Cl2N3O的計算值＝402g/摩爾 實施例15 N*4*-(3，4-二氯芐基)-N*8*-甲基-2-甲基喹啉-4，8-二胺
使用與實施例6中所描述程序的類似程序進行制備。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺和碘甲烷。產(chǎn)率19％。
ESI-MS[M+H]+＝346.2 C18H17Cl2N3的計算值＝346g/摩爾 實施例16 N*4*-(3，4-二氯芐基)-N*8*-二甲基-2-甲基喹啉-4，8-二胺鹽酸鹽
將(3，4-二氯芐基)-(8-氟-2-甲基-喹啉-4-基)-胺(100mg，0.298毫摩爾)、二甲胺水溶液(40％，4ml)、氯化銅(I)(59mg，0.596毫摩爾)和五水硫酸銅(II)(150mg，0.601毫摩爾)用無水乙醇(0.5ml)懸浮，并在微波爐中、于155℃攪拌7小時。加入水，使用二氯甲烷萃取混合物。用飽和NaCl溶液洗滌有機相，干燥，除去溶劑。使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶水(99∶1)洗脫)純化由此獲得的殘余物，得到黃色鹽(12mg，10％)。
ESI-MS[M+H]+＝360.2/3.2 C19H19Cl2N3的計算值＝360g/摩爾 實施例17 (3，4-二氯芐基)-{2-甲基-8-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-喹啉-4-基}-胺
使用與實施例6中所描述程序的類似程序進行制備。原料是8-溴-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺和N，N-二(2-氯乙基)-對甲苯磺酰胺。產(chǎn)率26％。
ESI-MS[M+H]+＝555.2/557.2 C28H28Cl2N4O2S的計算值＝556g/摩爾 實施例18 (3，4-二氯芐基)-(2-甲基-8-哌嗪-1-基-喹啉-4-基)-胺二鹽酸鹽
將(3，4-二氯芐基)-{2-甲基-8-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-喹啉-4-基}-胺(實施例17，40mg，0.072毫摩爾)和HBr/冰醋酸(33％，1ml)/0.2ml)的混合物于70℃攪拌3小時。將燒瓶的內(nèi)含物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將水相堿化，用二氯甲烷萃取。用飽和NaCl溶液洗滌有機相，濃縮。將殘余物從異丙醇/異丙醚/乙醇/HCl中結(jié)晶為鹽酸鹽，得到淡黃褐色(light fawn)鹽(17mg，50％)。
ESI-MS[M+H]+＝401.1/405.1 C21H22Cl2N4的計算值＝401g/摩爾 實施例19 {2-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 19.1 [2-(4-氯-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
將0.6g氫化鈉(不含鏈烷烴(paraffin))懸浮在二甲基乙酰胺(50ml)中，然后在室溫下加入4-氯-2-甲基喹啉-8-醇(1,6g，8.26毫摩爾)，并將混合物攪拌1小時。逐滴加入2-(boc-氨基)乙基溴，并持續(xù)攪拌混合物48小時。將燒瓶的內(nèi)含物倒入半濃縮的NaCl溶液中，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和NaCl溶液洗滌有機相，干燥，濃縮。真空除去二甲基乙酰胺，從異丙醚中沉淀殘余物，得到淡黃褐色固體(2.50g，90％)。
ESI-MS[M+H]+＝337.2 C17H21ClN2O3的計算值＝337g/摩爾 19.2 {2-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
在微波爐中，于155℃，將[2-(4-氯-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.30g，3.86毫摩爾)、3，4-二氯芐胺(1.36g，7.72毫摩爾)和催化有效量的五水硫酸銅(II)在二甲亞砜(0.2ml)中攪拌30分鐘。用水和飽和NaCl溶液洗滌有機相，干燥，除去溶劑。使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶水(90∶10)洗脫)純化由此獲得的殘余物。在乙酸乙酯中沉淀，得到淡褐色固體(230mg，13％)。
ESI-MS[M+H]+＝476.2/478.2 C24H27Cl2N3O3的計算值＝476g/摩爾 實施例20 [8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽
在室溫下，將[2-(4-氯-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例19，230mg，0.483毫摩爾)在異丙醇/HCl(5-6N，10ml)中攪拌過夜。用異丙醚稀釋燒瓶中的內(nèi)含物，濾出沉淀的固體，獲得白色鹽(215mg，99％)。
ESI-MS[M+H]+＝377.0/379.0 C19H19Cl2N3O的計算值＝376g/摩爾 實施例21 N-{2-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙磺酰胺
將[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽(實施例20，60mg，0.160毫摩爾)和甲磺酰氯(33.8mg，0.30毫摩爾)溶于吡啶中，并在室溫下攪拌12小時。將燒瓶的內(nèi)含物濃縮，與1N NaOH混合，用二氯甲烷萃取。用水和飽和NaCl溶液洗滌有機層，濃縮。使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫)純化由此獲得的殘余物。在乙酸乙酯中沉淀之后，獲得白色固體(12mg，17％)。
ESI-MS[M+H]+＝454.0/458.1 C20H21Cl2N3O3S的計算值＝454g/摩爾 實施例22 N-{2-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-苯基酰胺
使用與實施例21中所描述程序的類似程序進行制備。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽和苯甲酰氯。產(chǎn)率37％。
ESI-MS[M+H]+＝480.1/484.1 C26H23Cl2N3O2的計算值＝480g/摩爾 實施例23 N-{2-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-苯甲酰胺鹽酸鹽
使用與實施例21中所描述程序的類似程序進行制備。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽和苯磺酰氯。產(chǎn)率8％。
ESI-MS[M+H]+＝516.1/520.0 C25H23Cl2N3O3S的計算值＝516g/摩爾 實施例24 N-{2-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙酰胺
使用與實施例21中所描述程序的類似程序進行制備。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽和乙酰氯。產(chǎn)率65％。
ESI-MS[M+H]+＝418.1/422.1 C21H21Cl2N3O2的計算值＝418g/摩爾 實施例26 N-{2-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-異丁酰胺
使用與實施例21中所描述程序的類似程序進行制備。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽和異丁酰氯。產(chǎn)率11％。
ESI-MS[M+H]+＝446.1/450.1 C23H25Cl2N3O2的計算值＝446g/摩爾 實施例27 {2-[4-(3，4-二氯-芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-乙磺酰胺
使用與實施例21中所描述程序的類似程序進行制備。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽和乙磺酰氯。產(chǎn)率19％。
ESI-MS[M+H]+＝468.0/472.0 C21H23Cl2N3O3S的計算值＝468g/摩爾 實施例28 {2-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-萘基-2-磺酰胺
使用與實施例21中所描述程序的類似程序進行制備。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽和萘基-2-磺酰氯。產(chǎn)率27％。
ESI-MS[M+H]+＝566.1/570.1 C29H25Cl2N3O3S的計算值＝566g/摩爾 實施例29 N-{2-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
使用與實施例21中所描述程序的類似程序進行制備。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽和三氟甲磺酰氯。產(chǎn)率40％。
ESI-MS[M+H]+＝508.0/512.0 C20H18Cl2F3N3O3S的計算值＝508g/摩爾 實施例30 {2-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}吡啶-3-磺酰胺
使用與實施例21中所描述程序的類似程序進行制備。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽和吡啶-3-磺酰氯。產(chǎn)率28％。
ESI-MS[M+H]+＝517.0/521.0 C24H22Cl2N4O3S的計算值＝517g/摩爾 實施例31 {2-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
使用與實施例21中所描述程序的類似程序進行制備。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽和異丁磺酰氯。產(chǎn)率14％。
ESI-MS[M+H]+＝496.1/500.1 C23H27Cl2N3O3S的計算值＝496g/摩爾 實施例32 N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-C-苯基-甲磺酰胺
使用與實施例21中所描述程序的類似程序進行制備。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(3，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽和苯基甲磺酰氯。產(chǎn)率3％。
ESI-MS[M+H]+＝530.1/534.1 C26H25Cl2N3O3S的計算值＝530g/摩爾 實施例33 [2-(4-{[(S)-((S)-1-烯丙基-哌啶-2-基)-苯基甲基]-氨基}-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
使用與實施例19的方法19.2中所描述程序的類似程序進行制備。原料是2-(4-氯-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.594毫摩爾)和C-[(S)-C-((S)-1-烯丙基-哌啶-2-基)-C-苯基]-甲胺(274mg，1.19毫摩爾)。產(chǎn)率18％。
ESI-MS[M+H]+＝531.4 C32H42N4O3的計算值＝531g/摩爾 實施例34 [(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-胺
使用與實施例19的方法19.2中所描述程序的類似程序進行制備。原料是2-(4-氯-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.594毫摩爾)和C-[(S)-C-((S)-1-烯丙基-哌啶-2-基)-C-苯基]-甲胺(274mg，1.19毫摩爾)。產(chǎn)率78％。
ESI-MS[M+H]+＝431.4 C27H34N4O的計算值＝431g/摩爾 實施例35 N-[2-(4-{[(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-氨基}-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-甲磺酰胺
使用與實施例21中所描述程序的類似程序進行制備。原料是[(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-胺(實施例34)和甲磺酰氯。產(chǎn)率33％。
ESI-MS[M+H]+＝509.3 C27H35ClN4的計算值＝509g/摩爾 實施例36 [8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(2，4-二氯芐基)-胺
使用與實施例20中所描述程序的類似程序進行制備。原料是[2-(4-氯-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和2，4-二氯芐胺。產(chǎn)率30％。
ESI-MS[M+H]+＝376.2/378.2 C19H19Cl2N3O的計算值＝376g/摩爾 實施例37 N-(2-{2-甲基-4-[((S)-苯基-(S)-哌啶-2-基-甲基)-氨基]-喹啉-8-基氧基}-乙基)-甲磺酰胺二鹽酸鹽
將三-(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(19.0mg，0.021毫摩爾)和1，4-二(二苯基膦基)丁烷(9mg，0.021毫摩爾)與THF(10ml)混合。加入N-[2-(4-{[(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-氨基}-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-甲磺酰胺(實施例35，130mg，0.256毫摩爾)(在THF(5ml)中)和2-巰基苯甲酸(86.7mg，0.562毫摩爾)中)(在THF(5ml)中)，并在室溫下攪拌混合物2小時。將燒瓶的內(nèi)含物與1N NaOH混合，用二氯甲烷萃取。用水和飽和NaCl溶液洗滌有機層，濃縮。將由此獲得的殘余物從異丙醇/水/HCl中結(jié)晶，獲得白色固體(42mg，30％)。
ESI-MS[M+H]+＝469.3 C25H32N4O3S的計算值＝469g/摩爾 實施例38 N-{2-[4-(2，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-甲磺酰胺
使用與實施例21中所描述程序類似的程序進行制備。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(2，4-二氯芐基)-胺(實施例36)和甲磺酰氯。產(chǎn)率32％。
ESI-MS[M+H]+＝454.2/456.2 C20H20Cl2N3O3S的計算值＝454g/摩爾 實施例39 {2-[4-(2，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-基氧基]-乙基}-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
使用與實施例21中所描述程序類似的程序進行制備。原料是[8-(2-氨基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-(2，4-二氯芐基)-胺二鹽酸鹽(實施例36)和異丁磺酰氯。產(chǎn)率25％。
ESI-MS[M+H]+＝496.3/498.2 C23H27Cl2N3O3S的計算值＝496g/摩爾 實施例40 (2-{2-甲基-4-[((S)-苯基-(S)-哌啶-2-基-甲基)-氨基]-喹啉-8-基氧基}-乙基)-吡啶-3-磺酰胺二鹽酸鹽
使用與實施例37中所描述程序類似的程序進行制備。原料是[2-(4-{[(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-氨基}-2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-吡啶-3-磺酰胺。產(chǎn)率34％。
ESI-MS[M+H]+＝532.2 C29H33N5O3S的計算值＝532g/摩爾 實施例41 4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-醇
在微波爐中，于140℃，將4-氯-8-羥基-2-甲基喹啉(500mg，2.58毫摩爾)和3，4-二氯芐胺(910mg，5.16毫摩爾)在二甲亞砜(5ml)中攪拌90分鐘。加入水，將混合物進行傾析，獲得油性殘余物。用乙酸乙酯洗滌殘余物，得到淡褐色固體(350mg，41％)。
ESI-MS[M+H]+＝333.1/337.0 C17H14Cl2N2O的計算值＝333g/摩爾 實施例42 (3，4-二氯芐基)-(8-異丙氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺鹽酸鹽
將4-(3，4-二氯芐基氨基)-2-甲基喹啉-8-醇(實施例41，70.0mg，0.210毫摩爾)懸浮在二甲基甲酰胺(5ml)中，并與氫化鈉(60％，在鏈烷烴液體中，9.24mg)混合。攪拌30分鐘之后，逐滴加入異丙基碘(37.5mg，0.221毫摩爾)，在室溫下持續(xù)攪拌混合物16小時。加入稀釋的NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥有機相，濃縮，使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脫)純化由此獲得的殘余物。在異丙醇/異丙醚/HCl中沉淀，得到淡褐色鹽(15mg，17％)。
ESI-MS[M+H]+＝375.1/379.2 C20H20Cl2N2O的計算值＝375g/摩爾 實施例43 (3，4-二氯芐基)-(2-甲基-8-丙氧基喹啉-4-基)-胺 43.1 4-氯-2-甲基-8-丙氧基喹啉
將4-氯-8-羥基-2-甲基喹啉(500mg，2.58毫摩爾)懸浮在二甲基甲酰胺(4ml)中，并與氫化鈉(60％，在鏈烷烴液體中，113mg)混合。攪拌1小時之后，逐滴加入丙基碘(461mg，2.71毫摩爾)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液，并在室溫下持續(xù)攪拌混合物16小時。加入稀釋的NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥有機相，濃縮，使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫)純化由此獲得的殘余物。在異丙醇/異丙醚/HCl中沉淀，得到產(chǎn)物(300mg，49％)。
43.2 (3，4-二氯芐基)-(2-甲基-8-丙氧基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例5的方法5.1中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基-8-丙氧基喹啉和3，4-二氯芐胺。將催化有效量的硫酸銅(II)水合物加入到反應(yīng)混合物中。使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脫)純化產(chǎn)物。產(chǎn)率8％。
ESI-MS[M+H]+＝375.1/377.1 C20H20Cl2N2O的計算值＝375g/摩爾 實施例44 (3，4-二氯芐基)-(2-甲基-8-苯氧基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例43中所描述程序類似的程序進行制備，使用4-氯-8-羥基-2-甲基喹啉。產(chǎn)率25％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝409.1/411.1 C23H18Cl2N2O的計算值＝409g/摩爾 實施例45 (3-氯-4-三氟甲基芐基)-(2-甲基-8-丙氧基喹啉-4-基)-胺鹽酸鹽
使用與實施例43中所描述程序類似的程序進行制備，使用4-氯-8-羥基-2-甲基喹啉。產(chǎn)率25％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝409.2 C21H20ClF3N2O的計算值＝409g/摩爾 實施例46 (8-芐氧基-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺
使用與實施例43中所描述程序類似的程序進行制備，使用4-氯-8-羥基-2-甲基喹啉。產(chǎn)率11％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝423.3/425.3 C24H20Cl2N2O的計算值＝423g/摩爾 實施例47 (3，4-二氯芐基)-[2-甲基-8-(2-吡唑-1-基-乙氧基)-喹啉-4-基]-胺鹽酸鹽
使用與實施例43中所描述程序類似的程序進行制備，使用4-氯-8-羥基-2-甲基喹啉。產(chǎn)率35％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝427.4/429.4 C22H21Cl3N4O的計算值＝427g/摩爾 實施例48 (3，4-二氯芐基)-[2-甲基-8-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基]-胺二鹽酸鹽
使用與實施例43中所描述程序類似的程序進行制備，使用4-氯-8-羥基-2-甲基喹啉。產(chǎn)率19％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝446.3/448.4 C23H27Cl4N3O2的計算值＝446g/摩爾 實施例49 (3，4-二氯芐基)-[8-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-胺
使用與實施例43中所描述程序類似的程序進行制備，使用4-氯-8-羥基-2-甲基喹啉。產(chǎn)率28％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝391.1/393.1 C20H20Cl2N2O2的計算值＝391g/摩爾 實施例50 (3，4-二氯芐基)-[8-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-甲基喹啉-4-基]-胺二鹽酸鹽
使用與實施例43中所描述程序類似的程序進行制備，使用4-氯-8-羥基-2-甲基喹啉。產(chǎn)率20％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝404.2/406.2 C21H25Cl4N3O的計算值＝404g/摩爾 實施例51 (3，4-二氯芐基)-(8-異丁氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例43中所描述程序類似的程序進行制備，使用4-氯-8-羥基-2-甲基喹啉。產(chǎn)率48％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝389.2/391.2 C21H22Cl2N2O的計算值＝389g/摩爾 實施例52 (3，4-二氯芐基)-[2-甲基-8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉-4-基]-胺
使用與實施例43中所描述程序類似的程序進行制備，使用4-氯-8-羥基-2-甲基喹啉。產(chǎn)率32％(最后一步)。
ESI-MS[M+H]+＝430.2/432.2 C23H25Cl2N3O的計算值＝430g/摩爾 實施例53 [(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例5的方法5.1中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-8-羥基-2-甲基喹啉和C-[(S)-C-((S)-1-烯丙基-哌啶-2-基)-C-苯基]-甲胺。使用乙腈代替二甲基甲酰胺作為溶劑。產(chǎn)率32％。
ESI-MS[M+H]+＝402.2 C26H31N3O的計算值＝402g/摩爾 實施例54 (8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-((S)-苯基-(S)-哌啶-2-基-甲基)-胺
使用實施例37中所描述程序類似的程序進行制備，使用[(S)-((S)-1-烯丙基-哌啶-2-基)-苯基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺(實施例53)。產(chǎn)率37％。
ESI-MS[M+H]+＝362.1 C23H29Cl2N3O的計算值＝402g/摩爾 實施例55 (3，4-二氯芐基)-[2-甲基-8-(吡啶-2-基氧基)-喹啉-4-基]-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基-8-(吡啶-2-基氧基)-喹啉和3，4-二氯芐胺。產(chǎn)率7％。
ESI-MS[M+H]+＝410.1/414.1 C22H17Cl2N3O的計算值＝410g/摩爾 實施例56 (3，4-二氯-芐基)-(2-甲基-8-三氟甲氧基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基-8-三氟甲氧基喹啉和3，4-二氯芐胺。產(chǎn)率5％。
ESI-MS[M+H]+＝401.1/405.1 C18H13Cl2F3N2O的計算值＝401g/摩爾 實施例57 [(S)-1-(4-氯苯基)-乙基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例41中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-8-甲氧基-2-甲基喹啉和(S)-1-(4-氯-苯基)-乙胺。產(chǎn)率28％。
ESI-MS[M+H]+＝327.1/329.1 C19H19ClN2O的計算值＝327g/摩爾 實施例58 [(R)-1-(4-氯苯基)-乙基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例41中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-8-甲氧基-2-甲基喹啉和(R)-1-(4-氯-苯基)-乙胺。產(chǎn)率64％。
ESI-MS[M+H]+＝327.2 C19H19ClN2O的計算值＝327g/摩爾 實施例59 [(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-(2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例5的方法5.1中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和C-[(S)-C-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-C-苯基]-甲胺。使用乙腈代替二甲基甲酰胺作為溶劑。產(chǎn)率64％。
ESI-MS[M+H]+＝372,3/373,3 C25H29N3的計算值＝372g/摩爾 實施例60 (2-甲基喹啉-4-基)-((S)-苯基-(S)-哌啶-2-基-甲基)-胺
使用實施例37中所描述程序類似的程序進行制備，使用[(S)-((S)-1-烯丙基哌啶-2-基)-苯基甲基]-(2-甲基喹啉-4-基)-胺(實施例59)。產(chǎn)率60％。
ESI-MS[M+H]+＝332,2/333,3 C22H25N3的計算值＝331g/摩爾 實施例61 (S)-((S)-1-甲基哌啶-2-基)-苯基甲基]-(2-甲基喹啉-4-基)-胺二鹽酸鹽
將(2-甲基喹啉-4-基)-((S)-苯基-(S)-哌啶-2-基-甲基)-胺(實施例60，27mg，0.08毫摩爾)懸浮在二氯甲烷中，并與低聚甲醛(37％，7mg)和一滴乙酸混合。加入三乙酰氧基硼氫化鈉，并將混合物攪拌14小時。用飽和NaHCO3溶液洗滌反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗滌水相，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。使用硅膠色譜純化(用二氯甲烷∶甲醇80∶20洗脫)之后，在二乙醚中沉淀產(chǎn)物，為鹽酸鹽(8,40mg，25％)。
ESI-MS[M+H]+＝346,3/347,2 C21H27N3·2HCl的計算值＝418g/摩爾 實施例62 (8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-(2-嗎啉-4-基-1-苯基)-乙胺
使用與實施例68中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和2-嗎啉-4-基-1-苯基-乙胺。產(chǎn)率17％。
ESI-MS[M+H]+＝378,1/379,1 C23H27N3O2的計算值＝377g/摩爾 實施例63 (8-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-(1-苯基-2-哌啶-1-基)-乙胺
使用與實施例68中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和1-苯基-2-哌啶-1-基-乙胺。產(chǎn)率34％。
ESI-MS[M+H]+＝376,3/377,2 C24H29N3O的計算值＝376g/摩爾 實施例64 [(4-氯苯基)-苯基甲基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例5的方法5.1中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和C-(4-氯-苯基)-C-苯基-甲胺。產(chǎn)率57％。
ESI-MS[M+H]+＝389.2 C24H21ClN2O的計算值＝389g/摩爾 實施例65 [1-(4-氯苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例68中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和1-(4-氯苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。產(chǎn)率29％。
ESI-MS[M+H]+＝412,1/414,1 C23H26ClN3O2的計算值＝412g/摩爾 實施例66 [1-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例68中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和1-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基-乙胺。產(chǎn)率84％。
ESI-MS[M+H]+＝331,2/332,3 C24H28ClN3O的計算值＝410g/摩爾 實施例67 [1-(4-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-(8-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-胺
使用與實施例68中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和1-(4-氯苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙胺。產(chǎn)率28％。
ESI-MS[M+H]+＝396,3/398,3 C23H26ClN3O的計算值＝396g/摩爾 實施例68 (外消旋)-1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽
在微波爐中，于150℃，在氮氣氛下，將4-氯-8-甲氧基-2-甲基喹啉(2.00g，9.63毫摩爾)、1-(4-氯苯基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺(2.30g，11.6毫摩爾)、叔丁酸鈉(1.3g，13.5毫摩爾)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)(0.18g，0.193毫摩爾)和2-二環(huán)己基-膦基-2(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯(0.27g，0.674毫摩爾)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯中，過濾。用水萃取濾液。干燥有機相，濃縮，使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脫)純化由此獲得的殘余物。在異丙醇/HCl和在乙酸乙酯中沉淀，得到產(chǎn)物(1.55g，36％)。
ESI-MS[M+H]+＝370.1/372,1 C21H24ClN3O·2HCl的計算值＝442g/摩爾 實施例69 (8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-(1-苯基-2-吡咯烷-1-基乙基)-胺
使用與實施例68中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙胺。產(chǎn)率41％。
ESI-MS[M+H]+＝362,1/363,2 C23H27N3O的計算值＝361g/摩爾 實施例70 [(4-氯苯基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例68中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和C-(4-氯苯基)-C-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲胺。產(chǎn)率4％。
ESI-MS[M+H]+＝393.2/395.2 C22H21ClN4O的計算值＝393g/摩爾 實施例71 N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺
使用與實施例68中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和N*2*，N*2*-二甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺。產(chǎn)率11％。
ESI-MS[M+H]+＝336,2/337,2 C21H25N3O的計算值＝335g/摩爾 實施例72 [(4-氯苯基)-環(huán)丙基甲基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例68中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和N*2*，N*2*-二甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺。產(chǎn)率8％。
ESI-MS[M+H]+＝353.2/355.2 C21H22Cl2N2O的計算值＝353g/摩爾 實施例73 [(4-氯苯基)-吡啶-4-基甲基]-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例19的方法19.2中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-8-甲氧基-2-甲基喹啉和C-(4-氯-苯基)-C-吡啶-4-基-甲胺。使用乙腈代替二甲基甲酰胺作為溶劑。產(chǎn)率2％。
ESI-MS[M+H]+＝390.2 C23H20ClN3O的計算值＝390g/摩爾 實施例74 2-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基氨基)-2-苯乙酰胺
使用與實施例19的方法19.2中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-8-甲氧基-2-甲基喹啉和2-氨基-2-苯基-乙酰胺。使用乙腈代替二甲基甲酰胺作為溶劑。產(chǎn)率59％。
ESI-MS[M+H]+＝322.3 C19H19N3O2的計算值＝321g/摩爾 實施例75 N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺
將2-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基氨基)-2-苯基乙酰胺(實施例74，430mg，1.33毫摩爾)懸浮在四氫呋喃(20ml)中，并逐滴加入BH3xSMe2(2M，在四氫呋喃中)。將混合物在攪拌下回流1小時，然后在室溫下攪拌12小時。將燒瓶的內(nèi)含物小心地與2N HCl混合，并回流2小時。將反應(yīng)混合物堿化，用二氯甲烷萃取。干燥有機相，濃縮。使用HPLC(RP-18，用水/乙腈洗脫)純化由此獲得的殘余物，獲得產(chǎn)物(12％，83mg)。
ESI-MS[M+H]+＝294.1 C22H21F6N3O5的計算值＝293g/摩爾 實施例76 (S)-1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺
使用制備手性色譜(Chiracel-OD，OD85-15)將1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽(實施例68，200mg)分離為它的對映體。獲得42mg(25％)(S)-1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺。
ESI-MS[M+H]+＝370.1/372,1 C21H24ClN3O的計算值＝370g/摩爾 實施例77 (R)-1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺
使用制備手性色譜(Chiracel-OD，OD85-15，正己烷∶異丙醇/NEt3850∶150∶1)將1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽(實施例68，200mg)分離為它的對映體。獲得37mg(22％)(R)-1-(4-氯苯基)-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-N*2*，N*2*-二甲基乙烷-1，2-二胺。
ESI-MS[M+H]+＝370.1/372,1 C21H24ClN3O的計算值＝370g/摩爾 實施例78 N*2*-芐基-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺
將N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺(實施例75，150mg，0.488毫摩爾)和苯甲醛在室溫下攪拌20小時。加入分子篩(4A)，并在2小時內(nèi)將混合物加熱到60℃。加入NaBH4，將混合物在室溫下攪拌1小時。將得到的混合物過濾，用二氯甲烷萃取。干燥有機相，濃縮。使用制備HPLC(RP-18，水/乙腈)純化殘余物，獲得產(chǎn)物(21mg，11％)。
ESI-MS[M+H]+＝398.3 C26H27N3O的計算值＝398g/摩爾 實施例79 N*2*-異丙基-N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺
使用與實施例79中所描述程序類似的程序進行制備。原料是N*1*-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-1-苯基乙烷-1，2-二胺(實施例75)和丙酮。產(chǎn)率27％。
ESI-MS[M+H]+＝350.3 C22H27N3O的計算值＝349g/摩爾 實施例80 (3-氯-4-三氟甲基芐基)-(8-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-8-甲氧基-2-甲基喹啉和3-氯-4-三氟甲基芐胺。產(chǎn)率39％。
ESI-MS[M+H]+＝381.2 C19H16ClF3N2O的計算值＝380g/摩爾 實施例81 (8-氯-2-甲基喹啉-4-基)-(3，4-二氯芐基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4，8-二-氯-2-甲基喹啉和3，4-二氯芐胺。產(chǎn)率6％。
ESI-MS[M+H]+＝351.1/353.1 C17H13Cl3N2的計算值＝352g/摩爾 實施例82 (3，4-二氯芐基)-(8-氟-2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-8-氟-2-甲基喹啉和3，4-二氯芐胺。產(chǎn)率24％。
ESI-MS[M+H]+＝335.1/337.1 C17H13Cl2FN2的計算值＝335g/摩爾 實施例83 (4-氯芐基)-(2-甲基-8-甲基硫烷基(sulfanyl)喹啉-4-基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基-8-甲基硫烷基喹啉和4-氯-芐胺。產(chǎn)率19％。
ESI-MS[M+H]+＝329,1 C18H17ClN2S的計算值＝329g/摩爾 實施例84 (4-氯芐基)-(2-甲基-8-甲氧基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基-8-甲氧基喹啉和4-氯芐胺。產(chǎn)率72％。
ESI-MS[M+H]+＝313,0 C18H17ClN2O的計算值＝313g/摩爾 實施例85 (3，4-二氟-芐基)-(2，8-二甲基-喹啉-4-基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基-8-甲基喹啉和3，4-二氟芐胺。產(chǎn)率19％。
ESI-MS[M+H]+＝299,1 C18H16F2N2的計算值＝298g/摩爾 實施例86 (3，4-二氟芐基)-(2-甲基-8-甲基硫烷基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基-8-甲基硫烷基喹啉和3，4-二氟芐胺.產(chǎn)率24％。
ESI-MS[M+H]+＝331,0 C18H16F2N2S的計算值＝330g/摩爾 實施例87 (3，4-二氯芐基)-(2-甲基-8-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基-8-甲基喹啉和3，4-二氯芐胺。產(chǎn)率24％。
ESI-MS[M+H]+＝331,0/333,0 C18H16Cl2N2的計算值＝331g/摩爾 實施例88 (3，4-二氯芐基)-(2-甲基-8-甲基硫烷基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基-8-甲基硫烷基喹啉和3，4-二氯芐胺。產(chǎn)率48％。
ESI-MS[M+H]+＝313,0 C18H16Cl2N2S的計算值＝363g/摩爾 實施例89 (3，4-二氯芐基)-(2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和3，4-二氯芐胺。產(chǎn)率10％。
ESI-MS[M+H]+＝317,0/319,0 C17H14Cl2N2的計算值＝317g/摩爾 實施例90 (4-氟芐基)-(2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和4-氟芐胺。產(chǎn)率47％。
ESI-MS[M+H]+＝267,1 C17H15FN2的計算值＝266g/摩爾 實施例91 (2，3-二氯-芐基)-(2-甲基喹啉-4-基)-胺
使用與實施例1的方法1.3中所描述程序類似的程序進行制備。原料是4-氯-2-甲基喹啉和2，3-二氯芐胺。產(chǎn)率47％。
ESI-MS[M+H]+＝317,0/319,0 C17H14Cl2N2的計算值＝317g/摩爾 實施例92 (3，4-二氯芐基)-(8-甲基亞硫?；?2-甲基喹啉-4-基)-胺
在0℃下，將H2O2(30％，20.0mg，0.55毫摩爾)逐滴加入到(3，4-二氯芐基)-(2-甲基-8-甲基硫烷基喹啉-4-基)-胺(100mg，0.275毫摩爾)的乙酸(3.5ml)溶液中。在室溫下攪拌混合物16小時，濃縮一半，加入2N NaOH，用乙酸乙酯萃取得到的混合物。干燥有機相，濃縮。在異丙醚中沉淀，得到產(chǎn)物(37mg，35％)，為白色固體。
ESI-MS[M+H]+＝379.1/383.1 C18H16Cl2N2OS的計算值＝379g/摩爾 實施例93 (3，4-二氯芐基)-(8-甲磺?；?2-甲基喹啉-4-基)-胺
在0℃下，將H2O2(30％，18.0mg，0.53毫摩爾)逐滴加入到(3，4-二氯芐基)-(8-甲基亞硫?；?2-甲基喹啉-4-基)-胺(50mg，0.132毫摩爾)的乙酸(3,5ml)溶液中。在70℃下攪拌混合物16小時，濃縮一半，加入2NNaOH，用乙酸乙酯萃取得到的混合物。干燥有機相，濃縮。在乙酸乙酯中沉淀，得到產(chǎn)物(32mg，61％)，為白色固體。
ESI-MS[M+H]+＝395.1/399.0 C18H16Cl2N2O2S的計算值＝395g/摩爾 實施例94 N*4*-芐基-N*2*，N*2*-二甲基喹啉-2，4-二胺 94.1 芐基-(2-氯喹啉-4-基)-胺
在微波爐中，在110℃下，將2，4-二氯喹啉(0.70g，3,53毫摩爾)和芐胺(3,79g，35,3毫摩爾)在乙醇(2ml)中攪拌1小時。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和NaCl溶液洗滌有機相，干燥，濃縮。使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫)純化由此獲得的殘余物，得到白色固體(330mg，35％)。
ESI-MS[M+H]+＝269.1/271.0 C16H13ClN2的計算值＝269g/摩爾 94.2 N*4*-芐基-N*2*，N*2*-二甲基喹啉-2，4-二胺
在微波爐中，于150℃，將芐基-(2-氯喹啉-4-基)-胺(100mg，0.372毫摩爾)、五水硫酸銅(II)(92.9mg，0.372毫摩爾)和二甲胺(1M，在MeOH中，3ml)攪拌5小時。將反應(yīng)混合物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。使用硅膠色譜(用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脫)將得自有機相的殘余物純化。在異丙醚中沉淀，得到淺黃色(yellowish)固體(70.0mg，68％)。
ESI-MS[M+H]+＝278.2/279.2 C18H19N3的計算值＝277g/摩爾 實施例95 N*4*-(3，4-二氯芐基)-N*2*，N*2*-二甲基喹啉-2，4-二胺
使用類似于實施例94的程序進行制備。在最后一步，所需產(chǎn)物的產(chǎn)率是31％。
ESI-MS[M+H]+＝346.1/350.1 C18H17Cl2N3的計算值＝346g/摩爾 實施例96 N*4*-(2，4-二氯芐基)-N*2*，N*2*-二甲基喹啉-2，4-二胺
使用類似于實施例94的程序進行制備。在最后一步，所需產(chǎn)物的產(chǎn)率是5％。
ESI-MS[M+H]+＝346.1/350.1 C18H17Cl2N3的計算值＝346g/摩爾 生物學試驗 1.重組體hGlyT1表達細胞中的甘氨酸攝取 以每孔20,000個細胞將人GlyT1c表達重組體hGlyT1c_5_CHO細胞涂覆(plated)在96孔Cytostar-T閃爍微板(Amersham Biosciences)中，并培養(yǎng)至亞融合，保持24小時。對于甘氨酸攝取試驗，抽吸培養(yǎng)基，用100μlHBSS(Gibco BRL，#14025-050)(含有5mM L-丙氨酸(Merck#1007))將細胞洗滌一次。先后加入80μl HBSS緩沖液和10μl抑制劑或賦形劑(10％DMSO)以及10μl[3H]-甘氨酸(TRK71，Amersham Biosciences)至終濃度為200，用于起始甘氨酸的攝取。將板放置在Wallac Microbeta(PerkinElmer)中，在至多3小時期間，通過固相閃爍光譜法連續(xù)進行計數(shù)。在10μM Org24598的存在下，測定非特異性攝取。使用在60與120分鐘之間摻入的[3H]-甘氨酸的線性增加的范圍內(nèi)的測定數(shù)據(jù)，通過四參數(shù)對數(shù)非線性回歸分析(GraphPad Prism)計算IC50。
2.使用重組體hGlyT1表達細胞膜的[3H]-(R)-NPTS放射配體結(jié)合試驗 在96孔板中，以200μl的總體積，測定與人GlyT1c轉(zhuǎn)運體-表達膜結(jié)合的放射配體(重復(fù)兩次)。向100μl膜的試驗緩沖液(120mM NaCl，2mM KCl，10mM Hepes，1mM MgCl2，1mM CaCl2，pH7.5)懸浮液(得到50μg/ml的最終膜蛋白濃度)中加入80μl[3H]-(R)-NPTS(0.5nM終濃度)(在試驗緩沖液中)。對于競爭實驗，而后加入10μl緩沖液或未標記的化合物溶液(得自試驗化合物在DMSO中的稀釋系列)。在試驗緩沖液中將中間體進行1∶10稀釋，得到1％的最終DMSO濃度。在10μM Org24598(或它的外消旋體Org24461)的存在下，測定對[3H]-(R)-NPTS的非特異性結(jié)合。在室溫下孵育1小時之后，通過96孔GF/B濾板(PerkinElmer)收獲(Tomtec MachIII U收獲器)孵育混合物，每孔用40μl 0.1％聚乙烯-亞胺(PEI)預(yù)浸漬1小時。用冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.4)緩沖液洗滌兩次之后，干燥，而后每孔加入35μl閃爍劑(BetaplateScint，PerkinElmer)。在MicroBeta(PerkinElmer)平板計數(shù)器中，通過液體閃爍光譜測定放射性。
數(shù)據(jù)分析對于[3H]-(R)-NPTS與細胞膜的結(jié)合，從飽和結(jié)合試驗來計算Kd和Bmax值，通過修改自‘配體’程序(Munson和Rodbard，1980)的迭代(iterative)非線性回歸分析進行得自置換結(jié)合的IC50值計算。不存在或存在提高的試驗化合物濃度時，使用單-位點擬合法(one-site fit)將放射性配體置換曲線擬合，且使用Cheng-Prusoff方程式(Cheng和Prusoff1973)從IC50值計算表觀Ki值。
下列結(jié)果是用實施例1至96的化合物獲得 表1
權(quán)利要求
1.式(I)的4-芐基氨基喹啉或其生理上耐受的鹽
其中
R1是氫、C1-C6-烷基或C6-C12-芳基；
R2、R3獨立地是氫、C1-C6-烷基、取代的C1-C4-烷基、C3-C12-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基、氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基；
R4是C1-C6-烷基、鹵代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C6-C12-芳基氨基或磺酰氨基；
R5是氫、鹵素、C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-雜芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞硫?；?、C1-C6-烷基磺?；被酋；1-C6-烷基氨基磺?；?、二-C1-C6-烷基氨基磺?；?、(任選取代的C6-C12-芳基)氨基磺?；?、氨基、取代的氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、C1-C6-烷氧羰基、(鹵代C1-C4-烷氧基)羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、鹵代C1-C4-烷氧基、任選取代的C6-C12-芳基、C1-C4-烷硫基、(鹵代C1-C4-烷基)硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基；或
R6a、R2一起是任選取代的C1-C4-亞烷基；或
R6a和R6b或R6b和R6c與它們所連接的碳原子一起形成稠合的芳基環(huán)；或
R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亞烷基二氧基；和
R7、R8、R9、R10獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，
條件是，排除下列化合物和其生理上耐受的鹽
a)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸1，1-二甲基乙酯，
b)2-甲基-N-[[2′-[1-(三苯基甲基)-1H-四唑-5-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺，
c)2-甲基-N-[[3′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺，
d)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸，
e)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-3-羧酸1，1-二甲基乙酯，
f)2-甲基-N-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺，
g)4′-[[(8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸，
h)8-甲氧基-2-甲基-N-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-4-喹啉胺，
i)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-N-(甲基磺?；?-[1，1′-聯(lián)苯]-2-甲酰胺，
j)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸，
k)4′-[[(2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-羧酸甲酯，
l)N-[(2-甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
m)N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
n)N-[(2-乙基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
o)N-[(2-溴苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
p)N-[(2，6-二氯苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
q)N-[(2，6-二甲氧基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
r)N-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
s)N-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
t)N-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
u)N-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
v)N-[(2-氯苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
w)N-[(2-氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
x)N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
y)N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
z)N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
aa)4-[[(8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉基)氨基]甲基]-3-甲基-苯酚，
ab)4-[(對氯芐基)氨基]-喹哪啶，
ac)N-[(1S)-1-苯乙基]-2-甲基-4-喹啉胺，
ad)N-(苯基甲基)-2-甲基-4-喹啉胺，
ae)4-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)己基]氨基]-2-甲基-8-羥基喹啉，
af)4-[[1-(2-己基-4，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-2-甲基-8-羥基喹啉，
ag)4-[[1-(3，4-二甲氧基苯基)己基]氨基]-2-甲基-8-羥基喹啉，
ah)4-[[1-(2-己基-4，5-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-2-甲基-4-羥基喹啉，
ai)N-[1-(3，4-二甲氧基苯基)己基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺，
aj)N-[1-(2-己基-4，5-二甲氧基苯基)乙基]-8-甲氧基-2-甲基-4-喹啉胺。
2.權(quán)利要求1所要求保護的化合物，其中R1是氫。
3.權(quán)利要求1或2所要求保護的化合物，其中R2和R3獨立地是氫、C1-C6-烷基、被C1-C6-烷氧基取代的C1-C4-烷基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基或C3-C12-雜環(huán)基、或C3-C12-環(huán)烷基、氨基羰基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求3所要求保護的化合物，其中R2和R3獨立地是氫、C1-C6-烷基、被氨基取代的C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)氨基或C3-C12-雜環(huán)基、或C3-C12-環(huán)烷基、氨基羰基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求1至4中任一項所要求保護的化合物，其中R2是氫或C1-C3-烷基，R3如權(quán)利要求1至4中任一項所定義。
6.權(quán)利要求1至5中任一項所要求保護的化合物，其中R2是氫。
7.權(quán)利要求5或6所要求保護的化合物，其中R3是被氨基取代的C1-C2-烷基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基或C3-C12-雜環(huán)基。
8.權(quán)利要求7所要求保護的化合物，其中R3是氨基甲基、C1-C4-烷基氨基甲基、二-C1-C4-烷基氨基甲基、(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基甲基或C3-C12-雜環(huán)基甲基。
9.權(quán)利要求5或6所要求保護的化合物，其中R3是任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。
10.權(quán)利要求9所要求保護的化合物，其中R3是哌啶基或被C1-C4-烷基或C2-C4-烯丙基取代的哌啶基。
11.權(quán)利要求1至10中任一項所要求保護的化合物，其中R4是甲基或二甲基氨基。
12.權(quán)利要求1至11中任一項所要求保護的化合物，其中R5是氫或鹵素。
13.權(quán)利要求12所要求保護的化合物，其中R5是氫。
14.權(quán)利要求1至11中任一項所要求保護的化合物，其中R5是羥基、C1-C6-烷氧基、鹵代C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基或C6-C12-雜芳氧基。
15.權(quán)利要求14所要求保護的化合物，其中R5是C1-C2-烷氧基。
16.權(quán)利要求1至11中任一項所要求保護的化合物，其中R5是式(II)的基團
-A1-A2-A3-R5a(II)
其中
A1是O、NR5b；
A2是任選取代的C1-C4-亞烷基；
A3是O、NR5b；
R5a是氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C6-烷氧羰基、鹵代C1-C4-烷氧羰基、C6-C12-芳氧羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(鹵代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C1-C6-烷基磺?；?鹵代C1-C6-烷基)磺?；6-C12-芳基磺?；?C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺?；?、C3-C12-雜環(huán)基磺酰基或C6-C12-芳基；和
R5b是氫或C1-C4-烷基；或
R5a和R5b與它們所連接的氮原子一起是C3-C12-雜環(huán)基。
17.權(quán)利要求16所要求保護的化合物，其中取代的C1-C4-亞烷基是被鹵素、C1-C4-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C1-C4-亞烷基。
18.權(quán)利要求16所要求保護的化合物，其中A1是O，A2是C1-C2-亞烷基，A3是NR5b，R5a和R5b如權(quán)利要求16中所定義。
19.權(quán)利要求16至18中任一項所要求保護的化合物，其中R5a是C1-C4-烷基磺酰基，R5b是氫。
20.權(quán)利要求1至11中任一項所要求保護的化合物，其中R5是被以下基團取代的C1-C4-烷氧基C1-C6-烷氧基、氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、C3-C12-雜環(huán)基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基、C6-C12-芳基磺酰氨基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰氨基、C3-C12-雜環(huán)基磺酰氨基或C6-C12-芳基。
21.權(quán)利要求20所要求保護的化合物，其中R5是被以下基團取代的C1-C2-烷氧基C1-C4-烷氧基、氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C4-烷氧基羰基氨基、C3-C12-雜環(huán)基、C1-C4-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基、C6-C12-芳基磺酰氨基、(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)磺酰氨基、C3-C12-雜環(huán)基磺酰氨基或C6-C12-芳基。
22.權(quán)利要求21所要求保護的化合物，其中R5是C1-C6-烷氧基-乙氧基、氨基-乙氧基、二-C1-C6-烷基氨基-乙氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-乙氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-乙氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-乙氧基、C3-C12-雜環(huán)基-乙氧基、C1-C6-烷基磺酰氨基-乙氧基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基-乙氧基、C6-C12-芳基磺酰氨基-乙氧基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰氨基-乙氧基或C3-C12-雜環(huán)基磺酰氨基-乙氧基。
23.權(quán)利要求1至11中任一項所要求保護的化合物，其中R5是C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞硫?；1-C6-烷基磺?；?、氨基磺?；?、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺?；?任選取代的C6-C12-芳基)氨基磺?；?。
24.權(quán)利要求1至11中任一項所要求保護的化合物，其中R5是氨基。
25.權(quán)利要求1至11中任一項所要求保護的化合物，其中R5是C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、C6-C12-芳基磺酰氨基、二-(C1-C6-烷基磺?；?氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基。
26.權(quán)利要求1至25中任一項所要求保護的化合物，其中R6a是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、氰基、C1-C6-烷氧基、任選取代的C6-C12-芳基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基。
27.權(quán)利要求26所要求保護的化合物，其中R6a是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基或任選取代的C6-C12-芳基。
28.權(quán)利要求1至27中任一項所要求保護的化合物，其中R6b是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、氰基、C1-C6-烷氧基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基。
29.權(quán)利要求28所要求保護的化合物，其中R6b是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基或硝基。
30.權(quán)利要求1至29中任一項所要求保護的化合物，其中R6c是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、C1-C6-烷氧羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、鹵代C1-C4-烷氧基、鹵代C1-C4-烷硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基。
31.權(quán)利要求30所要求保護的化合物，其中R6c是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷氧基、鹵代C1-C4-烷氧基、鹵代C1-C4-烷硫基或硝基。
32.權(quán)利要求1至31中任一項所要求保護的化合物，其中R6d是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、氰基、C1-C6-烷氧基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基。
33.權(quán)利要求32所要求保護的化合物，其中R6d是氫、鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
34.權(quán)利要求1至33中任一項所要求保護的化合物，其中R6e是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、氰基、C1-C6-烷氧基、任選取代的C6-C12-芳基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基。
35.權(quán)利要求34所要求保護的化合物，其中R6e是氫。
36.權(quán)利要求1至25中任一項所要求保護的化合物，其中R6a和R2一起是C1-C4-亞烷基。
37.權(quán)利要求1至25中任一項所要求保護的化合物，其中R6a和R6b與它們所連接的碳原子一起形成稠合的C5-C10-芳基環(huán)。
38.權(quán)利要求1至25中任一項所要求保護的化合物，其中R6b和R6c一起是C1-C2-亞烷基二氧基。
39.權(quán)利要求1至35中任一項所要求保護的化合物，其中R6a、R6b、R6c、R6d、R6e中的至少一個與氫不同。
40.權(quán)利要求39所要求保護的化合物，其中R6a、R6b、R6c、R6d、R6e中的至少一個是鹵素、C1-C4-羥烷基、氰基或硝基。
41.權(quán)利要求40所要求保護的化合物，其中R6a、R6b、R6c、R6d、R6e中的至少一個是鹵素或硝基。
42.權(quán)利要求1至35中任一項所要求保護的化合物，其中R6a、R6c中的至少一個與氫不同。
43.權(quán)利要求42所要求保護的化合物，其中R6a、R6c中的至少一個是鹵素、C1-C4-羥烷基、氰基或硝基。
44.權(quán)利要求43所要求保護的化合物，其中R6a、R6c中的至少一個是鹵素或硝基。
45.權(quán)利要求1至35中任一項所要求保護的化合物，其中R6b、R6c、R6d中的至少一個與氫不同。
46.權(quán)利要求45所要求保護的化合物，其中R6b、R6c、R6d中的至少一個是鹵素、C1-C4-羥烷基、氰基或硝基。
47.權(quán)利要求46所要求保護的化合物，其中R6b、R6c、R6d中的至少一個是鹵素或硝基。
48.權(quán)利要求1至35中任一項所要求保護的化合物，其中R6b、R6c中的至少一個與氫不同。
49.權(quán)利要求48所要求保護的化合物，其中R6b、R6c中的至少一個是鹵素、C1-C4-羥烷基、氰基或硝基。
50.權(quán)利要求49所要求保護的化合物，其中R6b、R6c中的至少一個是鹵素或硝基。
51.權(quán)利要求1至35中任一項所要求保護的化合物，其中R6c與氫不同。
52.權(quán)利要求51所要求保護的化合物，其中R6c是鹵素、C1-C4-羥烷基、氰基或硝基。
53.權(quán)利要求52所要求保護的化合物，其中R6c是鹵素或硝基。
54.權(quán)利要求1至35中任一項所要求保護的化合物，其中R6a、R6e都是氫。
55.權(quán)利要求1至54中任一項所要求保護的化合物，其中R7、R8、R9、R10都是氫。
56.式(I)的4-芐基氨基喹啉或其生理上耐受的酸加成鹽
其中
R1是氫；
R2是氫、C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-雜環(huán)基-C1-C4-烷基、C3-C12-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基或C3-C12-雜環(huán)基；
R3是氫；
R4是甲基或二甲基氨基；
R5是氫、鹵素、C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、鹵代C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、-二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-雜環(huán)基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-雜環(huán)基磺酰氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-雜芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞硫酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺?；⒍?C1-C6-烷基氨基磺?；?、(任選取代的C6-C12-芳基)氨基磺?；?、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、C6-C12-芳基磺酰氨基、二-(C1-C6-烷基磺?；?氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基；
R6a、R6e是氫；
R6b、R6c、R6d獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷氧基、鹵代C1-C4-烷氧基、鹵代C1-C4-烷硫基、硝基，R6b、R6c、R6d中的至少一個與氫不同；和
R7、R8、R9、R10都是氫。
條件是，排除4-[(對氯芐基)氨基]-喹哪啶。
57.權(quán)利要求1至56中任一項所要求保護的化合物，其具有下式(Ia)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10如權(quán)利要求1至56中任一項所定義。
58.權(quán)利要求1至56中任一項所要求保護的化合物，其具有下式(Ib)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10如權(quán)利要求1至56中任一項所定義。
59.權(quán)利要求1至58中任一項所要求保護的化合物，其用于治療。
60.藥物組合物，其包含載體和權(quán)利要求1至58中任一項的化合物。
61.在有需要的哺乳動物中抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體GlyT1的方法，該方法包括給予有效量的式(I)的4-芐基氨基喹啉或其生理上耐受的鹽
其中
R1是氫、C1-C6-烷基或C6-C12-芳基；
R2、R3獨立地是氫、C1-C6-烷基、取代的C1-C4-烷基、C3-C12-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基、氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基；
R4是C1-C6-烷基、鹵代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C6-C12-芳基氨基或磺酰氨基；
R5是氫、鹵素、C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-雜芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞硫?；?、C1-C6-烷基磺?；?、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺?；⒍?C1-C6-烷基氨基磺?；?、(任選取代的C6-C12-芳基)氨基磺?；?、氨基、取代的氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、C1-C6-烷氧羰基、(鹵代C1-C4-烷氧基)羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、鹵代C1-C4-烷氧基、任選取代的C6-C12-芳基、C1-C4-烷硫基、(鹵代C1-C4-烷基)硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基；或
R6a、R2一起是任選取代的C1-C4-亞烷基；或
R6a和R6b或R6b和R6c與它們所連接的碳原子一起形成稠合的芳基環(huán)；或
R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亞烷基二氧基；和
R7、R8、R9、R10獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
62.式(I)的4-芐基氨基喹啉或其生理上耐受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體GlyT1
其中
R1是氫、C1-C6-烷基或C6-C12-芳基；
R2、R3獨立地是氫、C1-C6-烷基、取代的C1-C4-烷基、C3-C12-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基、氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基；
R4是C1-C6-烷基、鹵代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C6-C12-芳基氨基或磺酰氨基；
R5是氫、鹵素、C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-雜芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞硫?；?、C1-C6-烷基磺?；?、氨基磺?；?、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺?；?、(任選取代的C6-C12-芳基)氨基磺酰基、氨基、取代的氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、C1-C6-烷氧羰基、(鹵代C1-C4-烷氧基)羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、鹵代C1-C4-烷氧基、任選取代的C6-C12-芳基、C1-C4-烷硫基、(鹵代C1-C4-烷基)硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基；或
R6a、R2一起是任選取代的C1-C4-亞烷基；或
R6a和R6b或R6b和R6c與它們所連接的碳原子一起形成稠合的芳基環(huán)；或
R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亞烷基二氧基；和
R7、R8、R9、R10獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
63.在有需要的哺乳動物患者中治療神經(jīng)或精神病癥的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的式(I)的4-芐基氨基喹啉或其生理上耐受的鹽
其中
R1是氫、C1-C6-烷基或C6-C12-芳基；
R2、R3獨立地是氫、C1-C6-烷基、取代的C1-C4-烷基、C3-C12-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基、氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基；
R4是C1-C6-烷基、鹵代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C6-C12-芳基氨基或磺酰氨基；
R5是氫、鹵素、C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-雜芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞硫?；1-C6-烷基磺?；被酋；?、C1-C6-烷基氨基磺?；?、二-C1-C6-烷基氨基磺?；?、(任選取代的C6-C12-芳基)氨基磺?；?、氨基、取代的氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、C1-C6-烷氧羰基、(鹵代C1-C4-烷氧基)羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、鹵代C1-C4-烷氧基、任選取代的C6-C12-芳基、C1-C4-烷硫基、(鹵代C1-C4-烷基)硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基；或
R6a、R2一起是任選取代的C1-C4-亞烷基；或
R6a和R6b或R6b和R6c與它們所連接的碳原子一起形成稠合的芳基環(huán)；或
R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亞烷基二氧基；和
R7、R8、R9、R10獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
64.式(I)的4-芐基氨基喹啉或其生理上耐受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療神經(jīng)或精神病癥
其中
R1是氫、C1-C6-烷基或C6-C12-芳基；
R2、R3獨立地是氫、C1-C6-烷基、取代的C1-C4-烷基、C3-C12-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、氨基羰基、氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基；
R4是C1-C6-烷基、鹵代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C6-C12-芳基氨基或磺酰氨基；
R5是氫、鹵素、C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、取代的C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-雜芳氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞硫?；?、C1-C6-烷基磺?；?、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、二-C1-C6-烷基氨基磺酰基、(任選取代的C6-C12-芳基)氨基磺?；?、氨基、取代的氨基或任選取代的C3-C12-雜環(huán)基；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代C1-C4-烷基、C1-C4-羥烷基、C1-C6-烷氧羰基、(鹵代C1-C4-烷氧基)羰基、氰基、C1-C6-烷氧基、鹵代C1-C4-烷氧基、任選取代的C6-C12-芳基、C1-C4-烷硫基、(鹵代C1-C4-烷基)硫基、硝基、氨基、C1-C6-烷基氨基、(鹵代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(鹵代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(鹵代C1-C4-烷基)羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰氨基、(鹵代C1-C4-烷基)磺酰氨基或C6-C12-芳基磺酰氨基；或
R6a、R2一起是任選取代的C1-C4-亞烷基；或
R6a和R6b或R6b和R6c與它們所連接的碳原子一起形成稠合的芳基環(huán)；或
R6a和R6b或R6b和R6c一起是C1-C2-亞烷基二氧基；和
R7、R8、R9、R10獨立地是氫、鹵素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
65.權(quán)利要求61至64所要求保護的方法或用途，其中所述4-芐基氨基喹啉是式(I)、(Ia)或(Ib)的4-芐基氨基喹啉，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、R10如權(quán)利要求1至56中任一項所定義。
66.權(quán)利要求63至65中任一項所要求保護的方法或用途，其中所述病癥與甘氨酸能或谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能不良有關(guān)。
67.權(quán)利要求63至65中任一項所要求保護的方法或用途，其中所述神經(jīng)病癥是認知障礙，例如癡呆、認知損害、注意缺陷障礙。
68.權(quán)利要求67所要求保護的方法或用途，其中所述注意缺陷障礙是注意缺陷障礙伴多動。
69.權(quán)利要求63至65中任一項所要求保護的方法或用途，其中所述精神病癥是焦慮癥、情緒障礙例如抑郁癥、雙相型障礙、精神分裂癥或精神病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的4-芐基氨基喹啉或其生理上耐受的鹽本發(fā)明涉及包含此類喹啉的藥物組合物和此類喹啉用于治療目的的用途。該喹啉是GlyT1抑制劑。
文檔編號C07D215/46GK101784533SQ200880103951
公開日2010年7月21日 申請日期2008年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月22日
發(fā)明者W·阿姆伯格, M·奧克斯, W·布拉杰, B·貝爾, W·霍恩伯格, M·梅茲勒, C·W·赫琴斯 申請人:艾博特股份有限兩合公司